Farmakoterapevtska skupina: difosfonati (difosfonat = bisfosfonat) Oznaka ATC: M05BA07. Mehanizem delovanja

Natrijev risedronat je piridinilski bisfosfonat, ki se veže na hidroksiapatit v kosteh in zavre osteoklastno

resorpcijo kosti. Kostna premena se zmanjša, dejavnost osteoblastov in mineralizacija kosti pa se ohranita.

Farmakodinamični učinki

V predkliničnih študijah je natrijev risedronat pokazal močno protiosteoklastno in protiresorpcijsko delovanje in je od odmerka odvisno povečal kostno maso in biomehansko moč okostja. Delovanje natrijevega risedronata so med farmakodinamičnimi in kliničnimi študijami potrdili z merjenjem biokemičnih označevalcev kostne premene. V študijah žensk po menopavzi so zmanjšanje biokemičnih označevalcev kostne premene ugotovili v 1 mesecu in je bilo najizrazitejše po 3 do 6 mesecih. V 2-letni študiji je bilo zmanjšanje biokemičnih označevalcev kostne premene (s kolagenom prečno povezan

N telopeptid v urinu in kostno specifična alkalna fosfataza v serumu) po 24 mesecih uporabe natrijevega risedronata v obliki 75 mg tablet dva zaporedna dneva na mesec podobno kot pri uporabi natrijevega risedronata v obliki 5 mg tablet na dan.

Klinična učinkovitost in varnost

Zdravljenje pomenopavzne osteoporoze:

S pomenopavzno osteoporozo so povezani številni dejavniki tveganja, med drugim majhna kostna masa, majhna mineralna kostna gostota, zlomi v preteklosti, zgodnja menopavza, anamneza kajenja, pitje alkohola in družinska anamneza osteoporoze. Klinična posledica osteoporoze so zlomi. Tveganje za zlome se povečuje s številom dejavnikov tveganja.

Na podlagi učinkov na povprečni odstotek spremembe mineralne kostne gostote (MKG) v ledveni hrbtenici so v 2-letni dvojno slepi multicentrični študiji žensk po menopavzi z osteoporozo dokazali, da je bila uporaba natrijevega risedronata v odmerku 75 mg dva zaporedna dneva na mesec (n = 524)

enakovredna uporabi natrijevega risedronata v odmerku 5 mg na dan (n = 527). Pri obeh skupinah so po 6,12 in 24 mesecih ugotovili statistično pomembno povečanje povprečnega odstotka MKG v ledveni hrbtenici v primerjavi z izhodiščem.

Klinični program z natrijevim risedronatom enkrat na dan je proučeval učinek natrijevega risedronata na tveganje za zlome kolka in vretenc; vključil je ženske zgodaj in pozno po menopavzi, z zlomom in brez. Proučevali so dnevna odmerka 2,5 mg in 5 mg; vse skupine, tudi kontrolne, so dobivale kalcij in vitamin D (če je bila izhodiščna koncentracija nizka). Absolutno in relativno tveganje novih zlomov vretenc oz. kolka so ocenili z analizo časa do prvega dogodka.

Dve s placebom nadzorovani študiji (n = 3.661) sta zajeli ženske po menopavzi, mlajše od 85 let,

ki so izhodiščno imele zlome vretenc. Natrijev risedronat v odmerku 5 mg na dan, uporabljan

3 leta, je v primerjavi s kontrolno skupino zmanjšal tveganje za nove zlome vretenc. Pri ženskah, ki so imele vsaj 2 zloma vretenc, se je relativno tveganje zmanjšalo za 49 %, pri tistih z vsaj

1 zlomom vretenc pa za 41 % (z natrijevim risedronatom je bila pojavnost novih zlomov vretenc pri prvih 18,1 % in pri drugih 11,3 %, s placebom pa pri prvih 29,0 % in pri drugih 16,3 %).

Učinek zdravljenja je bil opazen že ob koncu prvega leta zdravljenja. Koristi so dokazali tudi pri ženskah, ki so izhodiščno imele multiple zlome. Natrijev risedronat v odmerku 5 mg na dan je v primerjavi s kontrolno skupino zmanjšal tudi letno zmanjševanje telesne višine.
Dve nadaljnji s placebom nadzorovani študiji sta vključili ženske po menopavzi, starejše od 70 let, z zlomi vretenc v izhodišču ali brez. Ženske v starosti od 70 do 79 let so bile vključene, če so imele vrednost T MKG stegneničnega vratu < –3 SD (izdelovalčev razpon, tj. –2,5 SD z uporabo NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) in vsaj en dodaten dejavnik tveganja. Ženske ≥ 80 let so lahko vključili na podlagi vsaj enega neskeletnega dejavnika tveganja za zlom kolka ali majhne mineralne kostne gostote v stegneničnem vratu. Statistično pomembna učinkovitosti risedronata v primerjavi s placebom je dosežena le s hkratnim zajetjem obeh (2,5 mg in 5 mg) terapevtskih skupin. Naslednji rezultati temeljijo le na a posteriori analizi podskupin, opredeljenih po klinični praksi in trenutnih definicijah osteoporoze:
- V podskupini bolnic z vrednostjo T MKG stegneničnega vratu ≤ –2,5 SD (NHANES III) in vsaj enim zlomom vretenc ob izhodišču je 3 leta uporabljani natrijev risedronat zmanjšal tveganje za zlome kolka za 46 % v primerjavi s kontrolno skupino (pojavnost zlomov kolka v kombinirani skupini z 2,5 mg in 5 mg natrijevega risedronata je bila 3,8 %, v placebni pa 7,4 %).
- Podatki kažejo, da je zaščita pri zelo starih osebah (≥ 80 let) lahko manjša. Vzrok tega je morda dejstvo, da se z večjo starostjo povečuje pomen neskeletnih dejavnikov za zlom kolka.
- V teh študijah so podatki, analizirani kot sekundarni opazovani dogodki, pokazali zmanjšanje tveganja za nove zlome vretenc pri bolnicah z majhno MKG stegneničnega vratu brez zloma vretenc in pri bolnicah z majhno MKG stegneničnega vratu z zlomi vretenc ali brez.
Natrijev risedronat v odmerku 5 mg na dan, uporabljan 3 leta, je v primerjavi s kontrolo povečal mineralno kostno gostoto (MKG) v ledveni hrbtenici, stegneničnem vratu, trohantru in zapestju ter je ohranil kostno gostoto v srednjem delu koželjnice.
Med enoletnim spremljanjem brez zdravljenja po treh letih zdravljenja s 5 mg natrijevega risedronata na dan, je zaviralni učinek natrijevega risedronata na kostno premeno hitro izginil.
Bioptični vzorci kosti žensk po menopavzi, ki so se 2 do 3 leta zdravile s 5 mg natrijevega risedronata na dan, so pokazali pričakovano zmerno zmanjšanje kostne premene. Kost, nastala med zdravljenjem z natrijevim risedronatom, je bila normalne lamelarne strukture in kostne mineralizacije. Ti podatki skupaj z zmanjšano pojavnostjo osteoporoznih zlomov vretenc pri ženskah z osteoporozo kažejo, da ni nobenega škodljivega učinka na kakovost kosti.
Endoskopski izvidi številnih bolnic s številnimi zmernimi do hudimi gastrointestinalnimi težavami niso niti pri prejemnicah natrijevega risedronata niti pri kontrolnih bolnicah pokazali znakov z zdravljenjem povezanih želodčnih razjed ter razjed dvanajstnika ali požiralnika, čeprav so v redkih primerih pri prejemnicah natrijevega risedronata ugotovili duodenitis.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost natrijevega risedronata so preučevali v 3-letni študiji (randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano, multicentrično preskušanje dveh paralelnih skupin, ki je trajalo 1 leto, nato pa je sledilo 2-letno obdobje odprtega zdravljenja) pri pediatričnih bolnikih, starih od 4 do manj kot 16 let, ki so imeli blago do zmerno imperfektno osteogenezo. Bolniki, težki 10-30 kg, so dobivali 2,5 mg risedronata na dan, bolniki, ki so bili težji od 30 kg, pa so dobivali 5 mg risedronata na dan.

Po zaključku eno leto trajajoče randomizirane, dvojno slepe, s placebom nadzorovane faze te študije so v skupini, ki je dobivala risedronat, ugotovili statistično pomembno povečanje mineralne gostote kosti v ledveni hrbtenici v primerjavi s skupino, ki je dobivala placebo. Vendar pa so v skupini, ki je dobivala risedronat, ugotovili povečano število bolnikov z vsaj 1 novim morfometričnim (rentgenografsko ugotovljen) zlomom vretenc v primerjavi s skupino, ki je dobivala placebo. V eno leto trajajoči

dvojno-slepi fazi študije je v skupini, ki je dobivala risedronat, zlome imelo 30,9 % bolnikov, v skupini, ki je dobivala placebo, pa 49 % bolnikov. V fazi odprtega preskušanja, ko so vsi bolniki dobivali risedronat (od 12. do 36. meseca), so zlome ugotovili pri 65,3 % bolnikov, ki so bili v začetku randomizirani v skupino, ki je dobivala placebo in pri 52,9 % bolnikov, ki so na začetku jemali risedronat. V celoti rezultati ne podpirajo uporabe natrijevega risedronata pri pediatričnih bolnikih z blago do zmerno imperfektno osteogenezo.