Synjardy 12,5 mg/850 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje diabetesa, kombinacije peroralnih antidiabetikov, oznaka ATC: A10BD20

Mehanizem delovanja

Zdravilo Synjardy vsebuje kombinacijo dveh antihiperglikemičnih učinkovin s komplementarnima mehanizmoma delovanja za boljšo urejenost glikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2: empagliflozin, zaviralec prenašalca natrija in glukoze 2 (SGLT2 – sodium glucose co-transporter 2), in metforminijev klorid, ki spada med bigvanide.

Empagliflozin

Empagliflozin je reverzibilen, izjemno močan (IC50 1,3 nmol) in selektiven kompetitiven zaviralec SGLT2. Empagliflozin ne zavira drugih prenašalcev glukoze, pomembnih za prenašanje glukoze v periferna tkiva, in je 5000-krat bolj selektiven za SGLT2 v primerjavi z SGLT1, glavnim prenašalcem, odgovornim za absorpcijo glukoze v črevesju. SGLT2 je v ledvicah močno izražen, medtem ko je izraženost v drugih tkivih odsotna ali zelo majhna. Kot prevladujoči prenašalec je odgovoren za reabsorpcijo glukoze iz glomerulnega filtrata nazaj v obtok. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in hiperglikemijo se filtrira in ponovno absorbira večja količina glukoze.

Empagliflozin izboljša urejenost glikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z zmanjšanjem reabsorpcije glukoze v ledvicah. Količina glukoze, ki jo ledvice izločijo s pomočjo tega glukuretičnega mehanizma, je odvisna od koncentracije glukoze v krvi in hitrosti glomerulne filtracije (GFR). Zaviranje SGLT2 pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in hiperglikemijo povzroči izločanje presežne glukoze z urinom. Dodatno pa zdravljenje z empagliflozinom poveča izločanje natrija, kar povzroči osmotsko diurezo in zmanjšanje intravaskularnega volumna.

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 se je izločanje glukoze z urinom povečalo takoj po prvem odmerku empagliflozina in je ostalo v 24-urnem intervalu odmerjanja stalno. Povečano izločanje glukoze z urinom se je ohranilo do konca 4-tedenskega obdobja zdravljenja in je bilo pri empagliflozinu 25 mg povprečno 78 g/dan. Povečano izločanje glukoze z urinom je pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 povzročilo takojšnje zmanjšanje ravni glukoze v plazmi.

Empagliflozin izboljša ravni glukoze v plazmi na tešče in po jedi. Mehanizem delovanja empagliflozina je neodvisen od delovanja beta celic in poti insulina, kar prispeva k nižjemu tveganju za hipoglikemijo. Opazili so izboljšanje surogatnih markerjev delovanja beta-celic, vključno z oceno

modela homeostaze delovanja celic β (HOMA-β – homeostasis model assessment-β). Izločanje glukoze z urinom povzroči tudi izgubo kalorij, ki je povezana z izgubo telesne maščobe in zmanjšanjem telesne mase. Glukozurijo, ki so jo opazili pri empagliflozinu, spremlja blaga diureza, ki lahko prispeva k trajnemu in zmernemu znižanju krvnega tlaka. Glukozurija, natriureza in osmotska diureza, ki jih opažamo pri empagliflozinu, lahko prispevajo k izboljšanju srčno-žilnih izidov.

Metformin

Metformin je bigvanid z antihiperglikemičnimi učinki, ki znižuje raven bazalne glukoze in glukoze v plazmi po jedi. Ne stimulira izločanja insulina in tako ne povzroča hipoglikemije.

Metformin lahko deluje na tri načine:

• z zaviranjem glukoneogeneze in glikogenolize zmanjša nastajanje glukoze v jetrih;

• v mišicah s povečanjem občutljivosti za insulin izboljša periferni privzem glukoze in njeno izkoriščenje;

• upočasni absorpcijo glukoze v črevesju.

Metformin z delovanjem na glikogen-sintazo spodbuja intracelularno sintezo glikogena. Metformin poveča sposobnost prenosa vseh doslej znanih membranskih prenašalcev glukoze (GLUT – glucose transporter).

Metformin pri ljudeh neodvisno od učinka na glikemijo ugodno vpliva na presnovo lipidov, kar je bilo dokazano v nadzorovanih, srednje dolgih in dolgotrajnih kliničnih študijah terapevtskih odmerkov: metformin znižuje ravni celokupnega holesterola, holesterola LDL in ravni trigliceridov.

Klinična učinkovitost in varnost

Izboljšanje urejenosti glikemije ter zmanjšanje srčno-žilnih obolenj in umrljivosti sta ključni pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2.

Glikemično učinkovitost in srčno-žilne izide so proučevali v 9 dvojno slepih, s placebom ali učinkovino nadzorovanih kliničnih študijah, v katerih je bilo zdravljenih skupaj 10 366 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 najmanj 24 tednov, od tega jih je 2950 prejemalo empagliflozin 10 mg in 3701 empagliflozin 25 mg kot dodatno zdravljenje k metforminu. Od teh je bilo 266 oziroma

264 bolnikov zdravljenih z empagliflozinom 10 mg oziroma z empagliflozinom 25 mg kot dodatnim zdravljenjem k metforminu in insulinu.

Zdravljenje z empagliflozinom v kombinaciji z metforminom z drugimi antidiabetičnimi zdravili (pioglitazonom, sulfonilsečnino, zaviralci DPP-4 in insulinom) ali brez njih je povzročilo klinično pomembna izboljšanja HbA1c, glukoze v plazmi na tešče (FPG – fasting plasma glucose), telesne mase ter sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka. Pri dajanju empagliflozina po 25 mg je bil delež bolnikov, ki so dosegli ciljno vrednost HbA1c, in sicer manj kot 7 %, večji, število bolnikov, ki so za ureditev glikemije potrebovali reševalno zdravilo, pa manjše kot pri uporabi empagliflozina po 10 mg ali placeba. Pri bolnikih, starih 75 let in več, so pri zdravljenju z empagliflozinom opazili številčno manjše znižanje HbA1c. Znižanje vrednosti HbA1c je bilo večje pri bolnikih z višjo izhodiščno vrednostjo HbA1c. Poleg tega je empagliflozin kot dodatek k standardnemu zdravljenju zmanjšal

srčno-žilno umrljivost pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in znanim srčno-žilnim obolenjem.

Empagliflozin kot dodatno zdravljenje k metforminu, sulfonilsečnini, pioglitazonu

Empagliflozin kot dodatno zdravljenje k metforminu, metforminu s sulfonilsečnino ali pioglitazonu z metforminom je povzročilo statistično značilno (p < 0,0001) znižanje vrednosti HbA1c in telesne mase v primerjavi s placebom (preglednica 3). Povzročilo je tudi klinično pomembno znižanje vrednosti FPG, sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka v primerjavi s placebom.

V dvojno slepih, s placebom nadzorovanih podaljških teh študij, so se znižane vrednosti HbA1c, telesne mase in krvnega tlaka ohranile do 76. tedna.

Preglednica 3: Rezultati učinkovitosti 24-tedenskih s placebom nadzorovanih študij

^a Celoten nabor podatkov za analizo (FAS – full analysis set) z uporabo zadnjega opažanja, prenesenega naprej (LOCF – last observation carried forward) pred uporabo reševalnega zdravljenja za ureditev glikemije.

b Analiza pri podskupinah bolnikov ob prisotnosti metformina (FAS, LOCF).

1 Povprečje, prilagojeno za izhodiščno vrednost.

2 Statistična značilnost ni bila ocenjena, saj ni bila del postopka potrditvenega zaporednega testiranja.

3 LOCF, vrednosti po krnjenju antihipertenzivnega reševanja.

* vrednost p < 0,0001

** vrednost p < 0,01

Empagliflozin v kombinaciji z metforminom pri predhodno nezdravljenih bolnikih

Izvedena je bila 24-tedenska študija s faktorsko analizo za oceno učinkovitosti in varnosti empagliflozina pri predhodno nezdravljenih bolnikih. Zdravljenje z empagliflozinom v kombinaciji z metforminom (5 mg in 500 mg; 5 mg in 1000 mg; 12,5 mg in 500 mg ter 12,5 mg in 1000 mg dvakrat dnevno) je povzročilo statistično pomembno izboljšanje ravni HbA1c (preglednica 4) in je vodilo v večje znižanje vrednosti FPG (v primerjavi s posameznimi učinkovinami) ter telesne mase (v primerjavi z metforminom).

Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti pri 24-tedenski primerjavi empagliflozina v kombinaciji z metforminom z zdravljenjem le s posameznimi učinkovinami^a

met = metformin; empa = empagliflozin

1 Povprečje, prilagojeno za izhodiščno vrednost.

^a Analize so bile izvedene na celotnem naboru podatkov za analizo (FAS – full analysis set) s pristopom opazovanih primerov (OC – observed cases).

b Dano v dveh enakomerno razdeljenih dnevnih odmerkih skupaj z metforminom.

c Dano v dveh enakomerno razdeljenih dnevnih odmerkih.

* p ≤ 0,0062 za HbA1c

Uporaba empagliflozina pri bolnikih, pri katerih bolezen ni ustrezno urejena z metforminom in linagliptinom

Pri bolnikih, pri katerih bolezen ni ustrezno urejena z metforminom in linagliptinom 5 mg, je zdravljenje z empagliflozinom 10 mg ali 25 mg povzročilo statistično pomembno (p < 0,0001) znižanje vrednosti HbA1c in telesne mase v primerjavi s placebom (preglednica 5). Dodatno je povzročilo klinično pomembno znižanje vrednosti FPG ter sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka v primerjavi s placebom.

Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti 24-tedenske, s placebom nadzorovane študije pri bolnikih, pri katerih bolezen ni ustrezno urejena z metforminom in linagliptinom 5 mg

1 Povprečje, prilagojeno za izhodiščno vrednost.

2 Statistična značilnost ni bila ocenjena; ni bila del postopka zaporednega testiranja za sekundarne opazovane dogodke.

³ Mešani model za ponovljene meritve (MMRM – mixed model for repeated measures), izveden na celotnem naboru podatkov za analizo (FAS – full analysis set) s pristopom opazovanih primerov (OC – observed ^{cases), je vključeval izhodiščno vrednost HbA}1c^{, izhodiščno vrednost oGF (spremembo prehrane pri ledvični} bolezni MDRD – modification of diet in renal disease), geografsko območje, obisk pri zdravniku, zdravljenje in zdravljenje glede na obisk pri zdravniku. Za telesno maso so upoštevali izhodiščno telesno maso.

⁴ Mešani model za ponovljene meritve (MMRM) je vključeval izhodiščni SBP (sistolični krvni tlak) in izhodiščno vrednost HbA1c kot linearni spremenljivki in izhodiščno vrednost oGF, geografsko območje, zdravljenje, obisk zdravnika ter obisk zdravnika glede na vrsto zdravljenja kot fiksne učinke.

5 Bolniki, ki so jih naključno razvrstili v skupino s placebom, so prejemali placebo in linagliptin 5 mg k metforminu.

6 Bolniki, ki so jih naključno razvrstili v skupini z empagliflozinom 10 mg ali 25 mg, so prejemali empagliflozin 10 mg ali 25 mg in linagliptin 5 mg k metforminu.

* vrednost p < 0,0001

V vnaprej določeni podskupini bolnikov z izhodiščno vrednostjo HbA1c, ki je bila večja ali enaka

8,5 %, je bilo znižanje vrednosti HbA1c od izhodiščne vrednosti po 24 tednih pri empagliflozinu 10 mg ali 25 mg -1,3 % (p < 0,0001) v primerjavi s placebom.

Podatki o 24-mesečni uporabi empagliflozina kot dodatnega zdravljenja k metforminu v primerjavi z glimepiridom

V študiji, v kateri so primerjali učinkovitost in varnost empagliflozina 25 mg z glimepiridom (do 4 mg na dan) pri bolnikih z neustrezno urejeno glikemijo, ki so dobivali samo metformin, je dnevno zdravljenje z empagliflozinom povzročilo večje znižanje vrednosti HbA1c (preglednica 6) in klinično pomembno znižanje vrednosti FPG v primerjavi z glimepiridom. Dnevno zdravljenje z empagliflozinom je povzročilo statistično značilno zmanjšanje telesne mase, sistoličnega in

diastoličnega krvnega tlaka in statistično značilno manjši delež bolnikov s hipoglikemičnimi dogodki v primerjavi z glimepiridom (2,5 % za empagliflozin, 24,2 % za glimepirid, p < 0,0001).

Preglednica 6: Rezultati učinkovitosti v 104. tednu v z učinkovino nadzorovani študiji, v kateri so empagliflozin primerjali z glimepiridom kot dodatnim zdravljenjem k metforminu^a

^a Celoten nabor podatkov za analizo (FAS – full analysis set) z uporabo zadnjega opažanja, prenesenega naprej (LOCF – last observation carried forward) pred uporabo reševalnega zdravljenja za ureditev glikemije.

b Do 4 mg glimepirida.

1 Povprečje, prilagojeno za izhodiščno vrednost.

2 Statistična značilnost ni bila ocenjena, saj ni bila del postopka potrditvenega zaporednega testiranja.

3 LOCF, vrednosti po krnjenju antihipertenzivnega reševanja.

* vrednost p < 0,0001 za enakovrednost in vrednost p = 0,0153 za superiornost

** vrednost p < 0,0001

Dodatno zdravljenje k insulinu

Empagliflozin kot dodatno zdravljenje k večkratnim dnevnim odmerkom insulina

Učinkovitost in varnost empagliflozina kot dodatnega zdravljenja k večkratnim dnevnim odmerkom insulina s sočasnim zdravljenjem z metforminom so ocenili v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem 52-tedenskem preskušanju. V prvih 18 tednih in zadnjih 12 tednih je bil odmerek insulina stabilen, a je bil med 19. in 40. tednom prilagojen za doseganje preprandialnih ravni glukoze

< 5,5 mmol/l (< 100 mg/dl) in postprandialnih ravni glukoze < 7,8 mmol/l (< 140 mg/dl).

V 18. tednu je pri empagliflozinu prišlo do statistično značilnega izboljšanja vrednosti HbA1c v primerjavi s placebom (preglednica 7).

V 52. tednu je zdravljenje z empagliflozinom povzročilo statistično značilno znižanje vrednosti HbA1c in varčevanje z insulinom v primerjavi s placebom in zmanjšanje telesne mase.

Preglednica 7: Rezultati učinkovitosti v 18. in 52. tednu v s placebom nadzorovani študiji z empagliflozinom kot dodatnim zdravljenjem k večkratnim dnevnim odmerkom insulina sočasno z metforminom

^a Analiza pri podskupinah bolnikov ob dodatni prisotnosti metformina (celoten nabor podatkov za analizo (FAS – full analysis set), zadnje opažanje, preneseno naprej (LOCF – last observation carried forward)).

^b Analiza pri podskupinah bolnikov ob dodatni prisotnosti metformina (bolniki, ki so zaključili zdravljenje v populaciji po protokolu (PPS – per protocol (population) set), LOCF).

1 Povprečje, prilagojeno za izhodiščno vrednost.

2 Statistična značilnost ni bila ocenjena, saj ni bila del postopka potrditvenega zaporednega testiranja.

³ 19.-40. teden: usmerjen (treat-to-target) režim prilagajanja odmerka insulina za doseganje vnaprej določenih ciljnih ravni glukoze (preprandialna < 5,5 mmol/l [< 100 mg/dl], postprandialna < 7,8 mmol/l [< 140 mg/dl]).

* vrednost p ≤ 0,0005

** vrednost p < 0,005

Empagliflozin kot dodatno zdravljenje k bazalnemu insulinu

Učinkovitost in varnost empagliflozina kot dodatnega zdravljenja k bazalnemu insulinu s sočasnim metforminom so ocenili v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem 78-tedenskem preskušanju. V prvih 18 tednih je bil odmerek insulina stabilen, a prilagojen tako, da je bila v naslednjih 60 tednih dosežena vrednost FPG < 110 mg/dl.

V 18. tednu je pri empagliflozinu prišlo do statistično značilnega izboljšanja vrednosti HbA1c. V primerjavi s placebom je večji delež bolnikov, zdravljenih z empagliflozinom in z izhodiščno vrednostjo HbA1c ≥ 7,0 %, dosegel ciljno vrednost HbA1c < 7 % (preglednica 8).

V 78. tednu se je znižanje vrednosti HbA1c in varčevanje z insulinom zaradi empagliflozina ohranilo. Empagliflozin je nadalje povzročil znižanje vrednosti FPG, zmanjšanje telesne mase in znižanje krvnega tlaka.

Preglednica 8: Rezultati učinkovitosti v 18. in 78. tednu v s placebom nadzorovani študiji empagliflozina kot dodatnega zdravljenja k bazalnemu insulinu z metforminom^a

^a Analiza podskupine bolnikov iz celotnega nabora podatkov za analizo (FAS – full analysis set) ki so se dodatno zdravili z metforminom in so študijo končali, z uporabo zadnjega opažanja, prenesenega naprej (LOCF – last observation carried forward) pred uporabo reševalnega zdravljenja za ureditev glikemije.

1 Povprečje, prilagojeno za izhodiščno vrednost.

* vrednost p < 0,0001

** vrednost p ≤ 0,025

Empagliflozin in linagliptin kot dodatno zdravljenje k metforminu

V dvojno slepem preskušanju pri bolnikih z neustrezno urejeno glikemijo so pri 24-tedenskem zdravljenju z obema odmerkoma empagliflozina skupaj z linagliptinom kot dodatnim zdravljenjem k metforminu odkrili statistično značilno (p < 0,0001) znižanje vrednosti HbA1c (sprememba glede na izhodiščno vrednost -1,08 % za empagliflozin 10 mg in linagliptin 5 mg, -1,19 % za empagliflozin 25 mg in linagliptin 5 mg ter -0,70 % za linagliptin 5 mg). V primerjavi z linagliptinom 5 mg sta oba odmerka empagliflozina z linagliptinom 5 mg nadalje povzročila statistično značilno znižanje vrednosti FPG in krvnega tlaka. Pri obeh odmerkih je bilo opaženo podobno statistično značilno zmanjšanje telesne mase s spremembo, izraženo v kilogramih in odstotni vrednosti. V primerjavi z linagliptinom 5 mg je večji delež bolnikov, zdravljenih z empagliflozinom z linagliptinom in z izhodiščno vrednostjo HbA1c ≥ 7,0 %, dosegel ciljno vrednost HbA1c < 7 %. Klinično pomembna znižanja vrednosti HbA1c so se ohranila 52 tednov.

Empagliflozin dvakrat dnevno v primerjavi z empagliflozinom enkrat dnevno kot dodatnim zdravljenjem k metforminu

Učinkovitost in varnost empagliflozina dvakrat dnevno v primerjavi z empagliflozinom enkrat dnevno (dnevni odmerek 10 mg in 25 mg) kot dodatnim zdravljenjem k metforminu pri bolnikih z nezadostno urejeno glikemijo, ki prejemajo metformin v monoterapiji, so ocenili v dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji, ki je trajala 16 tednov. V 16 tednih so vse oblike zdravljenja z empagliflozinom

povzročile statistično značilno znižanje vrednosti HbA1c od izhodišča (skupno povprečje 7,8 %) v primerjavi s placebom. Pri režimu odmerjanja z empagliflozinom dvakrat dnevno ob prisotnosti metformina je bilo v primerjavi z režimom odmerjanja enkrat dnevno opaženo primerljivo znižanje vrednosti HbA1c, pri čemer so bile razlike v znižanju vrednosti HbA1c pri obeh oblikah zdravljenja od izhodišča do 16. tedna -0,02 % (95-odstotni IZ -0,16; 0,13) za empagliflozin 5 mg dvakrat dnevno v primerjavi z empagliflozinom 10 mg enkrat dnevno ter -0,11 % (95-odstotni IZ -0,26; 0,03) za empagliflozin 12,5 mg dvakrat dnevno v primerjavi z empagliflozinom 25 mg enkrat dnevno.

Srčno-žilni izidi

V dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji EMPA-REG OUTCOME so primerjali združene podatke odmerjanja empagliflozina 10 mg in 25 mg kot dodatka k standardnemu zdravljenju pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in znano boleznijo srca in ožilja s placebom. Skupno so zdravili in spremljali 7020 bolnikov (empagliflozin 10 mg: 2345, empagliflozin 25 mg: 2342, placebo: 2333) za mediano 3,1 leta. Povprečna starost bolnikov je bila 63 let, povprečna vrednost HbA1c 8,1 %,

71,5 % bolnikov je bilo moških. Ob izhodišču je bilo 74 % bolnikov zdravljenih z metforminom, 48 % z insulinom in 43 % s sulfonilsečnino. Približno polovica bolnikov (52,2 %) je imela vrednost oGF

60-90 ml/min/1,73 m², 17,8 % 45-60 ml/min/1,73 m² in 7,7 % jih je imelo vrednost oGF 30-45 ml/min/1,73 m².

V 12. tednu so opazili prilagojeno povprečje (standardna napaka (SE – standard error)) izboljšanja vrednosti HbA1c glede na izhodiščno vrednost 0,11 % (0,02) v skupini s placebom ter 0,65 % (0,02) oziroma 0,71 % (0,02) v skupinah z empagliflozinom 10 mg oziroma 25 mg. Po prvih 12 tednih se je urejenost glikemije optimizirala neodvisno od preskušanega zdravljenja. Zato je učinek oslabel v

94. tednu s prilagojenim povprečjem (SE) izboljšanja vrednosti HbA1c 0,08 % (0,02) v skupini s placebom ter 0,50 % (0,02) oziroma 0,55 % (0,02) v skupinah z empagliflozinom 10 mg oziroma

25 mg.

V primerjavi s placebom je bil empagliflozin boljši pri preprečevanju primarnega opazovanega dogodka kombinacije srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida. Vodilo učinkov zdravljenja je bilo statistično pomembno zmanjšanje srčno-žilne smrti, pri čemer pri miokardnem infarktu brez smrtnega izida in možganski kapi brez smrtnega izida ni prišlo do statistično značilnih sprememb. Znižanje srčno-žilne smrtnosti je bilo primerljivo za empagliflozin 10 mg in 25 mg (glejte sliko 1) in dokazano z izboljšanjem celokupnega preživetja (preglednica 9). V študiji EMPA-REG OUTCOME je bil učinek empagliflozina na primarni opazovani dogodek kombinacije srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida večinoma neodvisen od glikemičnega nadzora ali delovanja ledvic (oGF) in na splošno skladen pri vseh kategorijah oGF do vrednosti oGF 30 ml/min/1,73 m².

Učinkovitosti pri preprečevanju srčno-žilne umrljivosti niso neizpodbitno dokazali pri bolnikih, ki so sočasno prejemali empagliflozin in zaviralce DPP-4, ali pri temnopoltih bolnikih, ker je bila zastopanost teh skupin v študiji EMPA-REG OUTCOME omejena.

Preglednica 9: Učinek zdravljenja na primarni sestavljeni opazovani dogodek, njegovi sestavni deli in umrljivost^a

a Zdravljeni, tj. bolniki, ki so prejeli vsaj en odmerek preskušanega zdravila.

b Združeni odmerki empagliflozina 10 mg in 25 mg.

* Ker so podatke iz študije vključili v vmesno analizo, so uporabili dvostranski 95,02-odstotni interval zaupanja, kar ustreza vrednosti p s stopnjo značilnosti manj kot 0,0498.

Slika 1: Čas do pojava srčno-žilne smrti v študiji EMPA-REG OUTCOME

Srčno popuščanje, ki zahteva hospitalizacijo

V študiji EMPA-REG-OUTCOME je empagliflozin v primerjavi s placebom zmanjšal tveganje za srčno popuščanje, zaradi katerega bi bolnik moral biti hospitaliziran (empagliflozin 2,7 %; placebo 4,1 %) (RO 0,65; 95-odstotni IZ 0,50; 0,85).

Nevropatija

V študiji EMPA-REG-OUTCOME je bilo v obdobju do prvega pojava nevropatije razmerje ogroženosti 0,61 (95-odstotni IZ 0,53; 0,70) za empagliflozin (12,7 %) v primerjavi s placebom (18,8 %).

Poleg tega je empagliflozin pokazal večjo (RO 1,82; 95-odstotni IZ 1,40; 2,37) pojavnost ohranjene normo- ali mikroalbuminurije (49,7 %) pri bolnikih z izhodiščno makroalbuminurijo v primerjavi s placebom (28,8 %).

Vrednost glukoze 2 uri po jedi

Zdravljenje z empagliflozinom kot dodatno zdravljenje k metforminu ali metforminu s sulfonilsečnino je povzročilo klinično pomembno izboljšanje vrednosti glukoze 2 uri po jedi (tolerančni test po jedi) v

24. tednu (dodatno zdravljenje k metforminu, placebo +5,9 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl, dodatno zdravljenje k metforminu s sulfonilsečnino:

placebo -2,3 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl).

Bolniki z izhodiščno vrednostjo HbA1c ≥ 9 %

V predhodno specificirani analizi bolnikov z izhodiščno vrednostjo HbA1c ≥ 9,0 % je zdravljenje z empagliflozinom 10 mg ali 25 mg kot dodatno zdravljenje k metforminu povzročilo statistično značilno znižanje vrednosti HbA1c v 24. tednu (prilagojena povprečna sprememba od

izhodišča: -1,49 % za empagliflozin 25 mg, -1,40 % za empagliflozin 10 mg in -0,44 % za placebo).

Telesna masa

V predhodno specificirani analizi združenih podatkov 4 s placebom nadzorovanih študij je zdravljenje z empagliflozinom (68 % vseh bolnikov je ob tem prejemalo metformin) v primerjavi s placebom

v 24. tednu povzročilo zmanjšanje telesne mase (-2,04 kg za empagliflozin 10 mg, -2,26 kg za empagliflozin 25 mg in -0,24 kg za placebo), ki se je ohranilo do 52. tedna (-1,96 kg za empagliflozin 10 mg in -2,25 kg za empagliflozin 25 mg in -0,16 kg za placebo).

Krvni tlak

Učinkovitost in varnost empagliflozina so ocenili v dvojno slepi, s placebom nadzorovani 12-tedenski študiji pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in visokim krvnim tlakom, ki so uporabljali različne antidiabetike in do 2 antihipertenzivni zdravili. Zdravljenje z empagliflozinom enkrat na dan je povzročilo statistično značilno izboljšanje vrednosti HbA1c in 24-urnega povprečnega sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka, kot je bilo ugotovljeno z ambulantnim spremljanjem krvnega tlaka (preglednica 10). Zdravljenje z empagliflozinom je povzročilo zmanjšanje sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka, merjenega sede.

Preglednica 10: Rezultati učinkovitosti v 12. tednu v s placebom nadzorovani študiji empagliflozina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in nekontroliranim krvnim tlakom^a

^a Celoten nabor podatkov za analizo (FAS – full analysis set).

¹ zadnje opažanje, preneseno naprej (LOCF – last observation carried forward), vrednosti po krnjenju uporabe antidiabetičnega reševalnega zdravljenja.

² Povprečje, prilagojeno za vrednost HbA1c ob izhodišču, vrednost oGF ob izhodišču, geografsko regijo in število antihipertenzivnih zdravil.

3 LOCF, vrednosti po cenzuriranju uporabe antidiabetičnega reševalnega zdravljenja ali spremembe antihipertenzivnega reševalnega zdravljenja.

⁴ Povprečje, prilagojeno za vrednost sistoličnega krvnega tlaka ob izhodišču, vrednost HbA1c ob izhodišču, vrednost oGF ob izhodišču, geografsko regijo in število antihipertenzivnih zdravil.

⁵ Povprečje, prilagojeno za vrednost diastoličnega krvnega tlaka ob izhodišču, vrednost HbA1c ob izhodišču, vrednost oGF ob izhodišču, geografsko regijo in število antihipertenzivnih zdravil.

* vrednost p < 0,0001

** vrednost p < 0,001

V predhodno specificirani analizi združenih podatkov 4 s placebom nadzorovanih študij je zdravljenje z empagliflozinom (68 % vseh bolnikov je ob tem prejemalo metformin) povzročilo znižanje sistoličnega krvnega tlaka (empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) v primerjavi s placebom (-0,5 mmHg) in diastoličnega krvnega tlaka (empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg;

empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) v primerjavi s placebom (-0,5 mmHg) v 24. tednu, kar se je ohranilo do 52. tedna.

Metformin

V prospektivni randomizirani študiji (UKDPS) je bila dokazana dolgoročna korist intenzivnega urejanja glukoze v krvi pri sladkorni bolezni tipa 2. Analiza rezultatov pri bolnikih s preveliko telesno maso, ki so se zdravili z metforminom po neučinkovitosti same diete, je pokazala:

• pomembno zmanjšanje absolutnega tveganja za kateri koli s sladkorno boleznijo povezan zaplet v skupini z metforminom (29,8 dogodka/1000 bolnikov-let), v primerjavi s samo dieto

  (43,3 dogodka/1000 bolnikov-let), p = 0,0023, in v primerjavi z obema skupinama s sulfonilsečnino ali insulinom v monoterapiji (40,1 dogodka/1000 bolnikov-let), p = 0,0034;

• pomembno zmanjšanje absolutnega tveganja za kateri koli s sladkorno boleznijo povezan smrtni dogodek: za metformin 7,5 dogodka/1000 bolnikov-let, za samo dieto

  12,7 dogodka/1000 bolnikov-let, p = 0,017;

• pomembno zmanjšanje absolutnega tveganja celokupne umrljivosti: metformin

  13,5 dogodka/1000 bolnikov-let v primerjavi s samo dieto 20,6 dogodka/1000 bolnikov-let (p = 0,011) in v primerjavi z obema skupinama, v katerih so bolniki prejemali sulfonilsečnino ali insulin v monoterapiji, 18,9 dogodka/1000 bolnikov-let (p = 0,021);

• pomembno zmanjšanje absolutnega tveganja pojava miokardnega infarkta: metformin 11 dogodkov/1000 bolnikov-let in sama dieta 18 dogodkov/1000 bolnikov-let (p = 0,01).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Synjardy za vse podskupine pediatrične populacije, od rojstva do starosti manj kot 10 let, s sladkorno boleznijo tipa 2 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Klinično učinkovitost in varnost empagliflozina (10 mg z možnim povečanjem odmerka na 25 mg) in (5 mg) linagliptina enkrat na dan so pri otrocih in mladostnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih od 10 do 17 let, preučevali v s placebom nadzorovani študiji (DINAMO), ki je trajala 26 tednov, z obdobjem varnostnega podaljšanja v trajanju do 52 tednov. Zdravljenje ob izhodišču, kot dodatek k dieti in telesni aktivnosti, je vključevalo metformin (51 %), kombinacijo metformina in insulina (40,1 %), insulin (3,2 %) ali nič od tega (5,7 %).

Prilagojena povprečna sprememba vrednosti HbA1c v 26. tednu med empagliflozinom (N = 52) in placebom (N = 53), ki je znašala -0,84 %, je bila klinično in statistično pomembna (95-%

IZ -1,50, -0,19; p = 0,0116). Poleg tega je zdravljenje z empagliflozinom v primerjavi s placebom povzročilo klinično pomembno prilagojeno srednjo spremembo FPG -1,95 mmol/l (95-% IZ: od -3,25 do -0,65) (-35,2 mg/dl [95-% IZ: -58,6, -11,7]). V podskupini z metforminom je bila vrednost

HbA1c -0,76 % (95-% IZ: -1,45 %, -0,08 %), vrednost FPG pa -2,12 mmol/l (95-% IZ: od -3,36

do -0,89) (-38,28 mg/dl [95-% IZ: od -60,47 do -16,10]) (N = 48 empagliflozin, N = 47 placebo).

Zdravilo Synjardy

Rezultati bioekvivalenčnih študij pri zdravih preiskovancih so pokazali, da so kombinirane tablete zdravila Synjardy (empagliflozin/metforminijev klorid) 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg, 12,5 mg/850 mg in 12,5 mg/1000 mg bioekvivalentne sočasno danim posamičnim tabletam empagliflozina in metformina v enakih odmerkih.

Po dajanju empagliflozina/metformina 12,5 mg/1000 mg s hrano se je v primerjavi s stanjem na tešče vrednost AUC empagliflozina zmanjšala za 9 % in vrednost Cmax za 28 %. Za metformin se je vrednost AUC zmanjšala za 12 %, vrednost Cmax pa za 26 % v primerjavi s stanjem na tešče. Opaženi učinek hrane na farmakokinetiko empagliflozina in metformina ni bil klinično pomemben. Vendar, ker se priporoča dajanje metformina s hrano, se tudi za zdravilo Synjardy priporoča dajanje s hrano.

Spodnje trditve temeljijo na farmakokinetičnih lastnostih posameznih učinkovin zdravila Synjardy.

Empagliflozin

Absorpcija

Farmakokinetika empagliflozina je bila izčrpno opisana pri zdravih prostovoljcih in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Po peroralnem jemanju se je empagliflozin hitro absorbiral in dosegel največjo koncentracijo v plazmi z mediano tmax 1,5 ure po odmerku. Koncentracije v plazmi so se nato zmanjševale na bifazni način s hitro fazo razporeditve in relativno počasno končno fazo. Z enkratno dnevno uporabo empagliflozina so bile v stanju dinamičnega ravnovesja vrednosti v plazmi AUC 1870 nmol.h/l in Cmax 259 nmol/l za empagliflozin 10 mg ter AUC 4740 nmol.h/l in Cmax 687 nmol/l za empagliflozin 25 mg. Sistemska izpostavljenost empagliflozinu se je večala sorazmerno z odmerkom. Farmakokinetični parametri po enkratnem odmerku empagliflozina in v stanju dinamičnega ravnovesja so bili podobni, kar kaže na linearno farmakokinetiko glede na čas. Med zdravimi prostovoljci in bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki empagliflozina.

Farmakokinetiko empagliflozina 5 mg dvakrat dnevno in empagliflozina 10 mg enkrat dnevno so primerjali pri zdravih preiskovancih. Skupna izpostavljenost (AUCss) empagliflozinu v 24 urah je bila pri dajanju empagliflozina 5 mg dvakrat dnevno podobna kot pri dajanju empagliflozina 10 mg enkrat dnevno. Kot je pričakovano, je empagliflozin 5 mg dvakrat dnevno v primerjavi z empagliflozinom 10 mg enkrat dnevno povzročil nižjo Cmax in višje najnižje plazemske koncentracije empagliflozina pred naslednjim odmerjanjem (Cmin).

Uporaba empagliflozina 25 mg po zaužitju visokokaloričnega obroka z visoko vsebnostjo maščob je povzročila nekoliko nižjo izpostavljenost; vrednost AUC se je zmanjšala za približno 16 %, vrednost Cmax pa za približno 37 % v primerjavi s stanjem na tešče. Opaženi učinek hrane na farmakokinetiko empagliflozina ni bil klinično pomemben, zato se empagliflozin lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Rezultati so bili podobni pri dajanju kombiniranih tablet zdravila Synjardy (empagliflozin/metformin) sočasno z obrokom z visoko vsebnostjo maščob in kalorij.

Porazdelitev

Navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je bil na podlagi populacijske farmakokinetične analize ocenjen na 73,8 l. Po peroralnemu zaužitju raztopine [¹⁴C]-empagliflozina je bila pri zdravih prostovoljcih porazdelitev v eritrocite približno 37 %, vezava na beljakovine v plazmi pa 86 %.

Biotransformacija

V plazmi pri človeku niso našli nobenih pomembnih presnovkov empagliflozina, ki so opredeljeni kot vsaj 10 % vseh z zdravilom povezanih snovi. Prevladujoči presnovki so bili trije konjugati glukuronida (2-, 3- in 6-O-glukuronid). Študije in vitro so pokazale, da je glavna presnovna pot empagliflozina pri človeku glukuronidacija z uridin-5’-difosfo-glukuronoziltransferazami UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 in UGT1A9.

Izločanje

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bil navidezni končni razpolovni čas empagliflozina ocenjen na 12,4 ure, navidezni peroralni očistek pa je bil 10,6 l/uro. Za peroralni očistek je bila variabilnost empagliflozina med posamezniki 39,1 %, rezidualna variabilnost pa

35,8 %. Koncentracije v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja so bile pri odmerjanju enkrat na dan dosežene s petim odmerkom. Skladno z razpolovnim časom so v stanju dinamičnega ravnovesja opazili do 22-odstotno kopičenje glede na vrednost AUC v plazmi. Po peroralnem zaužitju raztopine [¹⁴C]-empagliflozina se je pri zdravih prostovoljcih približno 96 % radioaktivnosti, povezane z zdravilom, izločilo v blato (41 %) ali urin (54 %). Večina radioaktivnosti v blatu, povezane z

zdravilom, je bila nespremenjena izhodna učinkovina in približno polovica radioaktivnosti v urinu, povezane z zdravilom, je bila nespremenjena izhodna učinkovina.

Posebne populacije

Ledvična okvara

Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina od < 30 do < 90 ml/min) in pri bolnikih z ledvično odpovedjo/končno ledvično odpovedjo (ESRD – end stage renal disease) se je vrednost AUC empagliflozina povečala za približno 18 %, 20 %, 66 % oz. 48 % v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem ledvic. Najvišje vrednosti empagliflozina v plazmi so bile podobne pri preiskovancih z zmerno ledvično okvaro in ledvično odpovedjo/ESRD v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Najvišje ravni empagliflozina v plazmi so bile približno 20 % večje pri preiskovancih z blago in hudo okvaro ledvic v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem ledvic. Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da se je navidezni peroralni očistek empagliflozina zmanjšal z zmanjšanjem očistka kreatinina, kar je povzročilo večjo izpostavljenost zdravilu.

Jetrna okvara

Pri preiskovancih z blago, zmerno in hudo jetrno okvaro po razvrstitvi Child-Pugh, se je vrednost AUC empagliflozina povečala za približno 23 %, 47 % oz. 75 %, vrednost Cmax pa za približno 4 %, 23 % oz. 48 % v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter.

Indeks telesne mase

Indeks telesne mase ni imel klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko empagliflozina na podlagi populacijske farmakokinetične analize. V tej analizi so ocenili, da je vrednost AUC za 5,82 %, 10,4 % oz. 17,3 % nižja pri preiskovancih z ITM 30, 35 oz. 45 kg/m² v primerjavi s preiskovanci z indeksom telesne mase 25 kg/m².

Spol

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize spol ni imel klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko empagliflozina.

Rasa

V populacijski farmakokinetični analizi so ocenili, da je vrednost AUC za 13,5 % večja pri Azijcih z indeksom telesne mase 25 kg/m² v primerjavi z ne-Azijci z indeksom telesne mase 25 kg/m².

Starejši

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize starost ni imela klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko empagliflozina.

Pediatrična populacija

V pediatrični študiji faze 1 so preučevali farmakokinetiko in farmakodinamiko empagliflozina (5 mg, 10 mg in 25 mg) pri otrocih in mladostnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih ≥ 10 do < 18 let.

Opaženi farmakokinetični in farmakodinamični odzivi so bili skladni s tistimi, ki so jih opazili pri odraslih preiskovancih.

V pediatrični študiji faze 3 so preučevali farmakokinetiko in farmakodinamiko (sprememba vrednosti HbA1c od izhodišča) 10 mg empagliflozina z možnim povečanjem odmerka na 25 mg pri otrocih in mladostnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih od 10 do 17 let. Opaženo razmerje med izpostavljenostjo in odzivom je bilo pri odraslih in otrocih ter mladostnikih na splošno primerljivo.

Peroralno dajanje empagliflozina je povzročilo izpostavljenost v razponu, ki je bil opažen pri odraslih bolnikih.

Opažena geometrična srednja vrednost najnižje koncentracije oz. geometrična sredina koncentracije 1,5 ure po dajanju v stanju dinamičnega ravnovesja sta bili v skupini, ki je prejemala 10 mg empagliflozina enkrat na dan, 26,6 nmol/l oz. 308 nmol/l, v skupini, ki je prejemala 25 mg empagliflozina enkrat na dan, pa 67,0 nmol/l oz. 525 nmol/l.

Metformin

Absorpcija

Vrednost tmax se doseže v 2,5 ure po peroralnem odmerku metformina. Absolutna biološka uporabnost tablet metforminijevega klorida po 500 mg ali 850 mg je pri zdravih preiskovancih približno 50-60 %. Po peroralnem odmerjanju je bil neabsorbirani delež v blatu 20-30 %. Po peroralnem dajanju je absorpcija metformina nepopolna in poteka do zasičenja. Domneva se, da je farmakokinetika absorpcije metformina nelinearna. Pri uporabi priporočenih odmerkov in shem odmerjanja doseže metformin koncentracijo v stanju dinamičnega ravnovesja v plazmi v 24 do 48 urah, in je na splošno manjša od 1 mikrograma/ml. Največja koncentracija metformina v plazmi (Cmax) v nadzorovanih kliničnih preskušanjih tudi ob največjih odmerkih ni presegla 5 mikrogramov/ml.

Hrana zmanjša obseg absorpcije metformina in jo nekoliko upočasni. Po dajanju odmerka metforminijevega klorida 850 mg so izmerili za 40 % manjšo največjo koncentracijo v plazmi, za

25 % manjšo vrednost AUC in za 35 minut podaljšan čas do največje koncentracije v plazmi. Klinični pomen teh zmanjšanj ni znan.

Porazdelitev

Vezava na beljakovine v plazmi je zanemarljiva. Metformin se porazdeli v eritrocite. Največja koncentracija v krvi je manjša od največje koncentracije v plazmi in se pojavi ob približno istem času. Rdeče krvne celice najverjetneje predstavljajo sekundarni prostor porazdelitve. Povprečni volumen porazdelitve (Vd) je med 63 in 276 l.

Biotransformacija

Metformin se nespremenjen izloči z urinom. Pri ljudeh niso identificirali nobenih presnovkov.

Izločanje

Ledvični očistek metformina je > 400 ml/min, kar nakazuje, da se metformin izloča z glomerulno filtracijo in tubulno sekrecijo. Po peroralnem odmerku je navidezni končni razpolovni čas izločanja približno 6,5 ure.

Če je delovanje ledvic okvarjeno, se ledvični očistek zmanjša sorazmerno z očistkom kreatinina. Razpolovni čas izločanja se tako podaljša, kar povzroči povečanje koncentracije metformina v plazmi.

Posebne populacije

Pediatrična populacija

Študija z enkratnim odmerkom: po dajanju enkratnih odmerkov metforminijevega klorida 500 mg je bil farmakokinetični profil pri pediatričnih bolnikih podoben tistemu pri zdravih odraslih.

Študija z večkratnimi odmerki: po ponavljajočih odmerkih 500 mg, ki so jih dvakrat dnevno 7 dni prejemali pediatrični bolniki, sta bili pri njih največja koncentracija v plazmi (Cmax) za približno 33 % in sistemska izpostavljenost (AUC0-t) za približno 40 % manjši v primerjavi z vrednostmi pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo, ki so prejemali ponavljajoče odmerke po 500 mg dvakrat dnevno

14 dni. Ta rezultat ima majhen klinični pomen, saj se odmerki titrirajo individualno na podlagi urejenosti glikemije.

Synjardy 5 mg/850 mg filmsko obložene tablete in Synjardy 5 mg/1000 mg filmsko obložene tablete

Jedro tablete

koruzni škrob

kopovidon (nazivna K-vrednost 28) koloidni brezvodni silicijev dioksid magnezijev stearat

Filmska obloga

hipromeloza makrogol 400

titanov dioksid (E171) smukec

rumeni železov oksid (E172)

Synjardy 12,5 mg/850 mg filmsko obložene tablete in Synjardy 12,5 mg/1000 mg filmsko obložene tablete

Jedro tablete

koruzni škrob

kopovidon (nazivna K-vrednost 28) koloidni brezvodni silicijev dioksid magnezijev stearat

Filmska obloga

hipromeloza makrogol 400

titanov dioksid (E171) smukec

črni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)

Navedba smiselno ni potrebna.

3 leta

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Perforiran deljivi pretisni omoti s posameznimi odmerki iz PVC/PVDC/aluminija.

Velikosti pakiranja:10 × 1, 14 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1 in 100 × 1 filmsko obložena tableta

in skupna pakiranja, ki vsebujejo 120 (2 pakiranjipo 60 × 1), 180 (2 pakiranji po 90 × 1) in 200

(2 pakiranji po 100 × 1) filmsko obloženih tablet. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.