Piperacilin/tazobaktam Teva 4 g/0,5 g prašek za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
tazobaktam 0,5 g / 1 prašek
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Piperacilin/tazobaktam 4 g/0,5 g
Zdravilo Piperacilin/tazobaktam Teva je indicirano za zdravljenje naslednjih okužb pri odraslih in otrocih, starih več kot 2 leti (glejte poglavji 4.2 in 5.1):
Odrasli in mladostniki
-
huda pljučnica, vključno z bolnišnično pridobljeno in ventilacijsko pljučnico,
-
zapletene okužbe sečil (vključno s pielonefritisom),
-
zapletene okužbe v trebušni votlini,
-
zapletene okužbe kože in mehkih tkiv (vključno z okužbo diabetičnega stopala).
Zdravljenje bolnikov z bakteriemijo, ki je povezana ali pa sumimo, da je povezana s katero koli od
naštetih okužb.
Zdravilo Piperacilin/tazobaktam Teva se lahko uporablja za zdravljenje nevtropeničnih bolnikov s povišano telesno temperaturo, za katero sumimo, da je posledica bakterijske okužbe.
Opomba: Uporaba zdravila za zdravljenje bakteriemije, ki jo povzročata E. coli in K. pneumoniae (neobčutljiva za ceftriakson), ki proizvajata laktamaze beta z razširjenim spektrom delovanja (ESBL), pri odraslih bolnikih ni priporočena. Glejte poglavje 5.1.
Otroci, stari od 2 do 12 let
-
zapletene okužbe v trebušni votlini.
Zdravilo Piperacilin/tazobaktam Teva se lahko uporablja za zdravljenje nevtropeničnih otrok s povišano telesno temperaturo, za katero sumimo, da je posledica bakterijske okužbe.
Upoštevati je treba uradne smernice o ustrezni uporabi protibakterijskih učinkovin.
Odmerjanje
Odmerek in pogostost odmerjanja zdravila Piperacilin/tazobaktam Teva sta odvisna od resnosti
okužbe, telesnega predela, na katerem se je razvila, in pričakovanih patogenov.
Odrasli in mladostniki
Okužbe
Običajni odmerek je 4 g piperacilina in 0,5 g tazobaktama; pogostost odmerjanja je vsakih 8 ur.
Za zdravljenje bolnišnične pljučnice in bakterijskih okužb pri nevtropeničnih bolnikih se priporoča odmerek 4 g piperacilina in 0,5 g tazobaktama, ki se daje vsakih 6 ur. Ta režim odmerjanja pride v poštev tudi pri zdravljenju bolnikov z drugimi indiciranimi okužbami, če so te posebej resne.
V spodnji razpredelnici je povzetek pogostosti odmerjanja in priporočenega odmerka za odrasle in mladostnike glede na indikacijo oziroma vrsto okužbe.
| Pogostost odmerjanja | Piperacilin/tazobaktam Teva 4 g/0,5 g |
| Vsakih 6 ur | huda pljučnica |
| nevtropenični odrasli s povišano telesno temperaturo, za katero sumimo, da je posledica bakterijske okužbe | |
| Vsakih 8 ur | zapletene okužbe sečil (vključno spielonefritisom) |
| zapletene okužbe v trebušni votlini | |
| okužbe kože in mehkih tkiv (vključno z okužbo diabetičnega stopala) |
Bolniki z okvaro ledvic
Intravenski odmerek je treba prilagoditi stopnji dejanske okvare ledvic, kot je prikazano v spodnji razpredelnici. Pri vseh bolnikih je potrebna pozornost na morebitne znake toksičnega delovanja, odmerek zdravila in premore med odmerki pa je treba ustrezno prilagoditi.
| Očistek kreatinina(ml/min) | Piperacilin/tazobaktam Teva (priporočeni odmerek) |
| > 40 | prilagoditev odmerka ni potrebna |
| 20–40 | največji priporočeni odmerek: 4 g/0,5 g vsakih 8 ur |
| < 20 | največji priporočeni odmerek: 4 g/0,5 g vsakih 12 ur |
Bolniki, ki se zdravijo s hemodializo, morajo po vsaki dializi dobiti dodaten odmerek 2 g piperacilina in 0,25 g tazobaktama, saj se s hemodializo v 4 urah odstrani 30–50 % piperacilina.
Bolniki z okvaro jeter
Odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Starejši bolniki
Pri starejših z normalnim delovanjem ledvic ali z vrednostmi kreatininskega očistka, večjimi od 40
ml/min, odmerka ni treba prilagajati.
Pediatrična populacija (od 2 do 12 let) Okužbe
V spodnji razpredelnici je povzetek pogostosti odmerjanja in odmerkov, preračunanih na telesno maso, ki se priporočajo za pediatrične bolnike, stare od 2 do 12 let, glede na indikacijo oziroma vrsto okužbe.
| Odmerek glede na telesno maso in pogostost zdravljenja | Indikacija/bolezen |
| 80 mg piperacilina/10 mg tazobaktama na kg telesne mase/vsakih 6 ur | nevtropenični otroci s povišano telesnotemperaturo, za katero sumimo, da je posledicabakterijske okužbe* |
| 100 mg piperacilina/12,5 mg tazobaktama na kg telesne mase/vsakih 8 ur | zapletene okužbe v trebušni votlini* |
* Največja količina 4 g/0,5 g na odmerek, apliciran v 30 minutah, se ne sme preseči.
Okvara ledvic
Intravenski odmerek je treba prilagoditi stopnji dejanske okvare ledvic, kot je prikazano v spodnji razpredelnici. Pri vseh bolnikih je potrebna pozornost na morebitne znake toksičnega delovanja, odmerek zdravila in premore med odmerki pa je treba ustrezno prilagoditi.
| Očistek kreatinina(ml/min) | Piperacilin/tazobaktam Teva(priporočeni odmerek) |
| > 50 | prilagoditev odmerka ni potrebna |
| ≤ 50 | 70 mg piperacilina/8,75 mg tazobaktama na kg vsakih 8 ur |
Otroci, ki se zdravijo s hemodializo, morajo po vsaki dializi dobiti dodaten odmerek 40 mg piperacilina in 5 mg tazobaktama na kg telesne mase.
Uporaba pri otrocih, mlajših od 2 let
Varnost in učinkovitost zdravila Piperacilin/tazobaktam Teva pri otrocih, starih od 0 do 2 leti, nista bili dokazani.
Na voljo ni nobenih podatkov iz nadzorovanih kliničnih študij.
Trajanje zdravljenja
Za večino indikacij je običajno trajanje zdravljenja v razponu 5–14 dni. Vendar je treba trajanje zdravljenja določiti na podlagi resnosti okužbe, njenih povzročiteljev ter izboljšanja bolnikovega kliničnega in bakteriološkega stanja.
Način uporabe
Zdravilo Piperacilin/tazobaktam Teva 4 g/0,5 g se uporablja v obliki intravenske infuzije, ki traja 30 minut.
Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem, glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovini, kateri koli drug penicilinski antibiotik ali katero koli sestavino tega zdravila navedeno v poglavju 6.1.
Anamneza akutne hude alergijske reakcije na katero koli drugo betalaktamsko učinkovino (npr.
cefalosporin, monobaktam ali karbapenem).
Pri izbiranju kombinacije piperacilina in tazobaktama za zdravljenje posameznega bolnika je treba upoštevati, ali je uporaba polsintetičnega penicilinskega antibiotika s širokim spektrom delovanja ustrezna; to je odvisno od dejavnikov, kot sta resnost okužbe in prevalenca odpornosti proti drugim ustreznim protibakterijskim učinkovinam.
Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Piperacilin/tazobaktam Teva je treba natančno preveriti, ali je bolnik v preteklosti imel preobčutljivostne reakcije na peniciline, druge betalaktamske učinkovine (npr. cefalosporin, monobaktam ali karbapenem) ali druge alergene. Pri bolnikih, ki so se zdravili s penicilini, tudi s kombinacijo piperacilina in tazobaktama, so poročali o resnih in občasno smrtnih preobčutljivostnih reakcijah (anafilaktičnih/anafilaktoidnih reakcijah, vključno s šokom). Verjetneje je, da se bodo te reakcije pojavile pri osebah, ki so v preteklosti že bile preobčutljive na več alergenov. Bolniki, pri katerih se razvijejo resne preobčutljivostne reakcije, ne smejo več dobivati antibiotika, ter bodo morda potrebovali odmerek adrenalina in druge nujne ukrepe.
Poročali so o preobčutljivostnih reakcijah, ki so napredovale v Kounisov sindrom (akutni alergijski koronarni arteriospazem, ki lahko povzroči miokardni infarkt, glejte poglavje 4.8).
Zdravilo Piperacilin/tazobaktam Teva lahko povzroči hude kožne reakcije, kot so Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi ter akutna generalizirana eksantematozna pustuloza (glejte poglavje 4.8). V primeru, da se pri bolnikih razvije kožni izpuščaj, jih je treba skrbno spremljati in zdravljenje z zdravilom Piperacilin/tazobaktam Teva prekiniti, če lezije napredujejo.
Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)
Pri bolnikih, zdravljenih s piperacilinom/tazobaktamom, so poročali o primerih HLH, pogosto po zdravljenju, daljšem od deset dni. HLH je življenje ogrožajoč sindrom patološke imunske aktivacije, za katerega so značilni klinični znaki in simptomi čezmernega sistemskega vnetja (npr. povišana telesna temperatura, hepatosplenomegalija, hipertrigliceridemija, hipofibrinogenemija, zvišane vrednosti feritina v serumu, citopenije in hemofagocitoza). Bolnike, pri katerih se pojavijo zgodnji znaki patološke imunske aktivacije, je treba takoj pregledati. Če je hemofagocitna limfohistiocitoza diagnosticirana, je treba zdravljenje s piperacilinom/tazobaktamom prekiniti.
Pri uporabi zdravila Piperacilina/tazobaktama Teva so poročali o rabdomiolizi. Če opazite znake ali simptome rabdomiolize, je treba zdravljenje z zdravilom Piperacilinom/tazobaktamom Teva prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.
Psevdomembranski kolitis, ki ga sproži antibiotik, se lahko kaže kot huda, dolgotrajna driska, ki je lahko smrtno nevarna. Simptomi psevdomembranskega kolitisa lahko nastopijo med zdravljenjem z antibiotikom ali po njem. V takih primerih je treba prekiniti uporabo zdravila Piperacilin/tazobaktam Teva.
Zaradi zdravljenja z zdravilom Piperacilin/tazobaktam Teva se lahko pojavijo odporni
mikroorganizmi, ki utegnejo povzročiti superinfekcije.
Pri nekaterih bolnikih, ki so dobivali betalaktamske antibiotike, so se pojavile krvavitve. Te reakcije so bile včasih povezane z nenormalnimi parametri strjevanja krvi, kot so čas strjevanja, agregacija trombocitov in protrombinski čas, verjetnost njihovega pojava pa je večja pri bolnikih z odpovedjo ledvic. Če ima bolnik nepojasnjeno krvavitev, je treba prekiniti uporabo antibiotika in uvesti ustrezno zdravljenje.
Možen je pojav levkopenije in nevtropenije, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem, zato je treba redno
ocenjevati delovanje hematopoetskega sistema.
Kakor pri zdravljenju z drugimi penicilini so med uporabo velikih odmerkov možni nevrološki zapleti v obliki konvulzij (epileptični napadi), zlasti pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih, ki imajo majhne zaloge kalija, ali pri tistih, ki se sočasno zdravijo z zdravili, ki lahko znižajo ravni kalija, se lahko pojavi hipokaliemija. Zato se pri njih priporoča redno spremljanje koncentracije elektrolitov.
Okvara ledvic
Zaradi potencialne nefrotoksičnosti (glejte poglavje 4.8) je treba piperacilin/tazobaktam uporabljati previdno pri bolnikih z okvaro ledvic ali pri bolnikih na hemodializi. Intravenske odmerke in intervale odmerjanja je treba ustrezno prilagoditi glede na stopnjo okvare ledvične funkcije (glejte poglavje 4.2).
V sekundarni analizi, v kateri so uporabili podatke, pridobljene v velikem multicentričnem, randomiziranem kontroliranem preskušanju, kjer so raziskali stopnjo glomerularne filtracije (GFR) po dajanju pogosto uporabljanih antibiotikov kritično bolnim, so uporabo piperacilina/tazobaktama povezali z nižjo stopnjo reverzibilnega izboljšanja GFR v primerjavi z drugimi antibiotiki. Ta sekundarna analiza je sklenila, da je piperacilin/tazobaktam povzročil zakasnjeno izboljšanje ledvične funkcije pri teh bolnikih.
Kombinirana uporaba piperacilina/tazobaktama in vankomicina je lahko povezana s povečano incidenco akutne poškodbe ledvic (glejte poglavje 4.5).
Natrij
To zdravilo vsebuje 216 mg natrija na vialo, kar je enako 10,8 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Nedepolarizirajoči mišični relaksanti
Ko so ga uporabljali sočasno z vekuronijem, je piperacilin povzročil podaljšanje živčnomišične blokade, ki jo je sprožil vekuronij. Ker imata zdravili podoben mehanizem delovanja, je treba upoštevati, da se v prisotnosti piperacilina lahko podaljša živčnomišična blokada, ki je posledica delovanja katerega koli nedepolarizirajočega mišičnega relaksanta.
Antikoagulanti
Med sočasno uporabo heparina, peroralnih antikoagulantov in drugih snovi, ki lahko vplivajo na strjevanje krvi, vključno z delovanjem trombocitov, je treba pogosteje ustrezno preverjati parametre strjevanja krvi in pozorno spremljati bolnike.
Metotreksat
Piperacilin lahko zmanjša izločanje metotreksata; zato je treba pri bolnikih spremljati ravni metotreksata v serumu, da bi preprečili njegove toksične učinke.
Probenecid
Kakor velja za druge peniciline, se tudi ob sočasni uporabi probenecida ter kombinacije piperacilina in tazobaktama podaljša razpolovni čas piperacilina in tazobaktama, ledvični očistek obeh pa se zmanjša. Vendar to ne vpliva na koncentracije nobene od učinkovin v plazmi.
Aminoglikozidi
Piperacilin ni pomembno vplival na farmakokinetiko tobramicina pri osebah z normalno delujočimi ledvicami ter pri tistih z blago ali zmerno okvaro ledvic, ne glede na to, ali so ga uporabljali samega ali s tazobaktamom. Uporaba tobramicina tudi ni pomembno spremenila farmakokinetike piperacilina, tazobaktama in presnovka M1.
Ugotovili so, da piperacilin pri bolnikih s hudo okvaro ledvic povzroča inaktivacijo tobramicina in
gentamicina.
Informacije o uporabi piperacilina in tazobaktama z aminoglikozidi so v poglavjih 6.2 in 6.6. Vankomicin
V študijah so zaznali povečano pojavnost akutne poškodbe ledvic pri bolnikih, ki so sočasno prejemali
piperacilin/tazobaktam in vankomicin v primerjavi s samim vankomicinom (glejte poglavje 4.4). V
nekaterih od teh študij so poročali, da je medsebojno delovanje odvisno od odmerka vankomicina.
Med kombinacijo piperacilin/tazobaktam ter vankomicin niso opazili farmakokinetičnega
medsebojnega delovanja.
Učinki na rezultate laboratorijskih preiskav
Pri neencimskih metodah določanja ravni glukoze v urinu so rezultati lahko lažno pozitivni, kakor pri drugih penicilinih. Zato je pri bolnikih, ki se zdravijo s piperacilinom in tazobaktamom, treba uporabljati encimsko metodo merjenja ravni glukoze v urinu.
Rezultati nekaterih kemijskih metod določanja ravni beljakovin v urinu so lahko lažno pozitivni, vendar to ne velja za merjenje prisotnosti beljakovin s testnimi lističi.
Možen je pozitiven rezultat direktnega Coombsovega testa.
Rezultati preizkusov EIA izdelovalca Bio-Rad Laboratories za vrsto Platelia Aspergillus so lahko pri bolnikih, ki se zdravijo s piperacilinom in tazobaktamom, lažno pozitivni. Poročali so tudi o navzkrižnih reakcijah z neaspergilnimi polisaharidi in polifuranozami ter preizkusi EIA izdelovalca Bio-Rad Laboratories za vrsto Platelia Aspergillus.
Pozitivne rezultate naštetih preizkusov je treba pri bolnikih, ki dobivajo piperacilin in tazobaktam, potrditi z drugimi diagnostičnimi metodami.
Nosečnost
O uporabi kombinacije piperacilina in tazobaktama pri nosečnicah ni podatkov ali pa jih je malo.
V študijah na živalih so se pri odmerkih, ki so bili škodljivi za matere, pokazali škodljivi učinki na
razvoj, vendar ni bilo dokazov o teratogenosti (glejte poglavje 5.3).
Piperacilin in tazobaktam prehajata skozi placento. Piperacilin in tazobaktam se smeta uporabljati v nosečnosti, če je to nedvomno indicirano, tj. samo, kadar pričakovane koristi zdravljenja odtehtajo morebitno tveganje za nosečnico in plod.
Dojenje
Pri ljudeh se majhne koncentracije piperacilina izločajo v materino mleko; koncentracij tazobaktama v materinem mleku pa niso preučili. Ženske, ki dojijo, se smejo zdraviti samo, če pričakovane koristi odtehtajo morebitno tveganje za žensko in otroka.
Plodnost
Študija o plodnosti, opravljena pri podganah, ni pokazala nobenega učinka na plodnost in parjenje po intraperitonealni uporabi tazobaktama ali kombinacije piperacilina in tazobaktama (glejte poglavje 5.3).
Najpogosteje poročani neželeni učinek je driska (pojavi se pri 1 od 10 bolnikov).
Med najbolj resnimi neželenimi učinki sta psevdomembranski kolitis in toksična epidermalna nekroliza, ki se lahko pojavita pri 1 do 10 od 10.000 bolnikov. Pogostnosti pancitopenije, anafilaktičnega šoka in Stevens-Johnsovega sindroma iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti.
V spodnji preglednici so neželeni učinki navedeni po organskem sistemu in s prednostnimi izrazi
MedDRA. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Zelo pogosti(≥ 1/10) | Pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) | Občasni(≥ 1/1.000 do< 1/100) | Redki(≥ 1/10.000 do< 1/1.000) | Neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogočeoceniti) |
| Infekcijske inparazitske bolezni | okužba skandido* | psevdo-membranski kolitis | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | trombocito-penija, anemija* | levkopenija | agranulocitoza | pancitope-nija*, nevtropenija, hemolitična anemija*, trombo-citoza*,eozinofilija* | |
| Srčne bolezni | Kounisov sindrom*, ** | ||||
| Bolezni imunskega sistema | anafilaktoidni šok*, anafilaktični šok*, anafilaktoidna reakcija*, anafilaktična reakcija*, preobčutlji-vost* | ||||
| Presnovne in prehranske motnje | hipokaliemija | ||||
| Psihiatričnemotnje | nespečnost | delirij* | |||
| Bolezniživčevja | glavobol | epileptičninapadi* | |||
| Žilne bolezni | hipotenzija, flebitis, tromboflebitis,rdečina | ||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinal-nega prostora | epistaksa | eozinofilnapljučnica | |||
| Bolezni prebavil | driska | bolečina v trebuhu, bruhanje, zaprtost,navzea, dispepsija | stomatitis | ||
| Bolezni jeter,žolčnika in žolčevodov | hepatitis*, zlatenica |
| Organski sistem | Zelo pogosti(≥ 1/10) | Pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) | Občasni(≥ 1/1.000 do< 1/100) | Redki(≥ 1/10.000 do< 1/1.000) | Neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogočeoceniti) |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj,srbenje | multiformni eritem*, urtikarija, makulo-papulozni izpuščaj* | toksična epidermalna nekroliza | Stevens-Johnsonov sindrom*, eksfoliativni dermatitis, reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS)*,akutna generalizirana eksantematoz na pustuloza (AGEP)*,bulozni dermatitis, linearna IgAbolezen*, purpura | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnegatkiva | artralgija, mialgija | rabdomioliza* | |||
| Bolezni sečil | odpoved ledvic, tubulo-intersticijskinefritis* | ||||
| Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije | zvišana telesna temperatura, reakcija namestu injiciranja | mrzlica |
| Organski sistem | Zelo pogosti(≥ 1/10) | Pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) | Občasni(≥ 1/1.000 do< 1/100) | Redki(≥ 1/10.000 do< 1/1.000) | Neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogočeoceniti) |
| Preiskave | povečane koncentracije alanin amino-transferaze, povečane koncentracije aspartat amino-transferaze, zmanjšane koncentracije celokupnih beljakovin, zmanjšane koncentracije albumina v krvi, pozitiven direktni Coombsov test, povečane koncentracije kreatinina vkrvi, povečane koncentracije alkalne fosfataze v krvi, povečane koncentracije sečnine v krvi, podaljšan aktivirani parcialni tromboplastin-ski čas | zmanjšane koncentracije glukoze v krvi, povečane koncentracije bilirubina v krvi, podaljšan protrombinski čas | podaljšan čas krvavitve, povečane koncentracije gama glutamil transferaze |
* Neželeni učinki, ugotovljeni v obdobju trženja zdravila.
** Akutni koronarni sindrom, povezan z alergijsko reakcijo.
Zdravljenje s piperacilinom je povezano s povečano pojavnostjo povišane telesne temperature in izpuščajev pri bolnikih s cistično fibrozo.
Učinki razreda beta-laktamskih antibiotikov
Betalaktamski anktibiotiki, vključno s piperacilinom/tazobaktamom, lahko vodijo do pojava encefalopatije in konvulzij (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco
Nacionalni center za farmakovigilanco
Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.
Simptomi
O prevelikem odmerjanju piperacilina in tazobaktama so poročali v obdobju po začetku trženja zdravila. Večino teh neželenih učinkov zaradi prevelikega odmerjanja, vključno z navzeo, bruhanjem in drisko, so opisali tudi pri zdravljenju s priporočenimi odmerki. Pri bolnikih se lahko pri intravenski uporabi odmerkov, večjih od priporočenih, pojavijo povečana nevromuskularna vzdražljivost ali konvulzije (zlasti pri tistih z odpovedjo ledvic).
Zdravljenje
Pri prevelikem odmerjanju je treba zdravljenje s piperacilinom in tazobaktamom prekiniti. Specifičen
antidot ni znan.
Treba je uvesti podporno in simptomatsko zdravljenje ob upoštevanju bolnikovega kliničnega stanja. Prevelike koncentracije piperacilina ali tazobaktama v serumu je mogoče zmanjšati s hemodializo
(glejte poglavje 4.4).
Farmakološke lastnosti - Piperacilin/tazobaktam 4 g/0,5 g
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje bakterijskih infekcij; kombinacije
penicilinov, vključno z zaviralci laktamaz beta.
Oznaka ATC: J01C R05.
Mehanizem delovanja
Piperacilin, ki je polsintetični penicilin s širokim spektrom delovanja, deluje baktericidno tako, da zavira sintezo septuma in celične stene.
Tazobaktam, betalaktamski antibiotik, ki je po zgradbi podoben penicilinom, je zaviralec številnih betalaktamaz, ki ponavadi povzročajo odpornost proti penicilinom in cefalosporinom, vendar ne zavira encimov AmpC ali metalobetalaktamaz. Tazobaktam razširja antibiotični spekter piperacilina, saj vključuje številne bakterije, ki tvorijo betalaktamazo in ki so pridobile odpornost proti samemu piperacilinu.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Čas nad minimalno zaviralno koncentracijo (t > MIC) velja za glavno farmakodinamično determinanto učinkovitosti piperacilina.
Mehanizem odpornosti
Dva glavna mehanizma odpornosti proti kombinaciji piperacilina in tazobaktama:
-
betalaktamaze, ki jih tazobaktam ne zavira, inaktivirajo piperacilinsko komponento: betalaktamaze v molekulskih razredih B, C in D.
-
sprememba beljakovin, ki vežejo penicilin (PBP), zaradi česar se zmanjša piperacilinova
afiniteta za ciljno molekulo v bakteriji.
Poleg tega lahko odpornost bakterij proti kombinaciji piperacilina in tazobaktama povzročijo ali k njej prispevajo spremembe v prepustnosti bakterijske membrane in prisotnost iztočnih črpalk za več zdravil, zlasti pri po Gramu negativnih bakterijah.
Razmejitvene vrednosti za določanje občutljivosti
Kriterije za interpretacijo testiranja občutljivosti, MIK (minimalna inhibitorna koncentracija), za piperacilin/tazobaktam je določil Evropski odbor za testiranje občutljivosti na protimikrobna zdravila (EUCAST) in so navedeni tukaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/ minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.
Občutljivost
Prevalenca pridobljene odpornosti se lahko pri izbrani vrsti mikroorganizmov razlikuje glede na geografsko območje in se tudi spreminja skozi čas, zato so zaželeni lokalni podatki o odpornosti, zlasti pri zdravljenju hudih okužb. Če je lokalna prevalenca odpornosti tolikšna, da je koristnost uporabe zdravila pri vsaj nekaterih vrstah okužb vprašljiva, se po potrebi poišče strokovni nasvet.
| Razvrstitev ustreznih vrst po občutljivosti za piperacilin/tazobaktam |
| MIKROORGANIZMI, KI SO PONAVADI OBČUTLJIVI |
| Aerobni, po Gramu pozitivni mikroorganizmiEnterococcus faecalis (samo izolati, občutljivi za ampicilin ali penicilin)Listeria monocytogenesStaphylococcus aureus, (samo izolati občutljivi za meticilin)Staphylococcus spp., koagulazno neaktivni (samo izolati občutljivi za meticilin)Streptococcus agalactiae (Streptokoki skupine B) †Streptococcus pyogenes (Streptokoki skupine A) † |
| Aerobni, po Gramu negativni mikroorganizmiCitrobacter koseri Haemophilus influenzaMoraxella catarrhalis Proteus mirabilis |
| Anaerobni, po Gramu pozitivni mikroorganizmiClostridium spp.Eubacterium spp.Skupina Streptococcus viridans†† |
| Anaerobni, po Gramu negativni mikroorganizmi skupina Bacteroides fragilis Fusobacterium spp.Porphyromonas spp.Prevotella spp. |
| VRSTE, PRI KATERIH JE PRIDOBLJENA ODPORNOST LAHKO PROBLEM |
| Aerobni, po Gramu pozitivni mikroorganizmiEnterococcus faecium Streptococcus pneumoniae†streptokoki skupine viridans† |
| Aerobni, po Gramu negativni mikroorganizmiAcinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter spp.Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia spp.Pseudomonas aeruginosa Serratia spp. |
| NARAVNO ODPORNI MIKROORGANIZMI |
| Aerobni, po Gramu pozitivni mikroorganizmiCorynebacterium jeikeiumAerobni, po Gramu negativni mikroorganizmiBurkholderia cepacia Legionella spp.Ochrobactrum anthropiStenotrophomonas maltophilia |
| Drugi mikroorganizmi |
| Chlamydophilia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae |
| † Streptokoki so bakterije, ki ne proizvajajo laktamaz beta; ti mikroorganizmi so odporni zaradi sprememb v beljakovinah, ki vežejo penicilin, zato so občutljivi izolati občutljivi le za piperacilin.Pri S. pyogenes niso poročali o odpornosti na penicilin.†† Vključno z Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus in Peptostreptococcus spp. |
Preskušanje Merino (okužbe krvnega obtoka zaradi proizvajalcev ESBL)
V prospektivnem, ne-inferiornem, objavljenem randomiziranem kliničnem preskušanju s paralelnimi skupinami, se definitivno (t.j. na osnovi občutljivosti, potrjeni in-vitro) zdravljenje s piperacilinom/tazobaktamom, v primerjavi z meropenemom, ni končalo z ne-inferiorno 30-dnevno smrtnostjo pri odraslih bolnikih z okužbami krvnega obtoka z na ceftriakson-neobčutljivimi E. coli ali
K. pneumoniae.
Skupno 23 od 187 bolnikov (12,3 %), randomiziranih v skupino, zdravljeno s piperacilinom/tazobaktamom, je izpolnilo primarni cilj smrtnost po 30-ih dneh, v primerjavi s
7 bolniki od 191 (3,7 %), randomiziranimi v skupino, zdravljeno meropenemom (razlika tveganja, 8,6 % [1-stranski 97,5 % IZ − ∞ do 14,5 %]; P = 0,90 za ne-inferiornost). Razlika ni izpolnila meje neinferiornosti 5 %.
Učinki so bili skladni v analizi populacije po protokolu, z 18 od 170 bolnikov (10,6 %), ki so izpolnili primarni cilj v skupini s piperacilinom/tazobaktamom, v primerjavi s 7 od 186 bolnikov (3,8 %) v skupini z meropenemom (razlika tveganja, 6,8 % [1-stranski 97,5 % IZ, - ∞ do 12,8 %]; P = 0,76 za ne-inferiornost).
Klinična in mikrobiološka ločljivost (sekundarni cilj) do 4. dne se je pojavila pri 121 od 177 bolnikov (68,4 %) v skupini s pipracilinom/tazobaktamom, v primerjavi s 138 od 185 bolnikov (74,6 %), ki so bili randomizirani v skupino za meropenem (razlika tveganja, 6,2 % [95 % IZ – 15,5 do 3,1 %]; P = 0,19). Za sekundarne cilje so bili statistični testi 2-stranski, za pomembno se je smatral P < 0,05.
V tem preskušanju je bilo ugotovljeno neravnovesje smrtnosti med opazovanima skupinama bolnikov. Menili so, da so bile smrti v skupini s pipracilinom/tazobaktamom bolj verjetno povezane s spremljajočimi boleznimi, kot pa s sočasno okužbo.
Absorpcija
Po 30-minutni intravenski infuziji 4 g piperacilina in 0,5 g tazobaktama je najvišja koncentracija piperacilina 298 μg/ml in najvišja koncentracija tazobaktama 34 μg/ml.
Porazdelitev
Piperacilin in tazobaktam se vežeta na beljakovine v plazmi v enakem deležu – približno 30 %. Prisotnost druge učinkovine ne vpliva na vezavo na beljakovine niti piperacilina niti tazobaktama. Vezava tazobaktamovega presnovka na beljakovine je zanemarljiva.
Piperacilin in tazobaktam se obsežno razporedita po tkivih in telesnih tekočinah, tudi črevesni sluznici, žolčniku, pljučih, žolču in kosteh. Povprečne koncentracije v tkivih ponavadi ustrezajo 50–
100 % koncentracij v plazmi. Kakor pri drugih penicilinih je porazdelitev v cerebrospinalni tekočini majhna pri bolnikih, ki nimajo vnete možganske ovojnice.
Biotransformacija
Piperacilin se presnovi v manj pomemben mikrobiološko aktiven desetilni presnovek. Tazobaktam se presnovi v en sam presnovek, za katerega so ugotovili, da mikrobiološko ni aktiven.
Izločanje
Piperacilin in tazobaktam se izločata skozi ledvice z glomerulno filtracijo in tubulno sekrecijo.
Piperacilin se izloča hitro v nespremenjeni obliki; v urinu se pojavi 68 % uporabljenega odmerka. Tazobaktam in njegov presnovek se izločata predvsem skozi ledvice. 80 % uporabljenega odmerka se pojavi v urinu v nespremenjeni obliki, preostanek pa v obliki edinega presnovka. Piperacilin, tazobaktam in desetilpiperacilin se izločajo tudi z žolčem.
Pri zdravih prostovoljcih je po posameznem ali večkratnih odmerkih razpolovni čas piperacilina in tazobaktama v plazmi od 0,7 do 1,2 ure. Razpolovni čas se ne spreminja v odvisnosti od velikosti odmerka in trajanja infuzije. Razpolovna časa izločanja obeh učinkovin, piperacilina in tazobaktama, se ob zmanjšanem očistku kreatinina podaljšata.
Zaradi prisotnosti tazobaktama ni v farmakokinetiki piperacilina nobenih pomembnih sprememb. Zdi
se, da piperacilin rahlo znižuje stopnjo izločanja tazobaktama.
Posebne skupine bolnikov
Pri bolnikih s cirozo jeter je razpolovni čas piperacilina podaljšan za približno 25 % in razpolovni čas tazobaktama za približno 18 % v primerjavi z zdravimi osebami.
Razpolovna časa obeh učinkovin, piperacilina in tazobaktama, se ob zmanjšanem očistku kreatinina podaljšata. V primerjavi z bolniki z normalno delujočimi ledvicami je pri bolnikih, ki imajo očistek kreatinina manjši od 20 ml/min, razpolovni čas piperacilina za dvakrat daljši in razpolovni čas tazobaktama za štirikrat daljši.
Hemodializa odstrani 30–50 % piperacilina in tazobaktama. Poleg tega se 5 % odmerka tazobaktama odstrani v obliki tazobaktamovega presnovka. Peritonealna dializa odstrani približno 6 % odmerka piperacilina in približno 21% odmerka tazobaktama, poleg tega se do 18 % odmerka tazobaktama odstrani v obliki presnovka.
Pediatrična populacija
V analizi farmakokinetičnih parametrov pri populaciji je bil ocenjeni očistek pri bolnikih, starih od 9 mesecev do 12 let, primerljiv s tistim pri odraslih. Povprečna vrednost v populaciji (SN) je 5,64 (0,34) ml/min/kg. Pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 do 9 mesecev, je očistek piperacilina ocenjen na 80 % te vrednosti. Povprečna vrednost (SN) volumna porazdelitve piperacilina je 0,243 (0,011) l/kg in je neodvisna od starosti.
Starejši bolniki
Povprečna razpolovna časa piperacilina in tazobaktama sta pri starejših podaljšana za 32 oziroma za 55 % v primerjavi z mlajšimi. Ta razlika je morda posledica s starostjo povezanih sprememb v očistku kreatinina.
Rasa
Med zdravimi prostovoljci bele rase (n=9) in tistimi azijskega porekla (n=9), ki so dobili posamezen odmerek 4 g/0,5 g, ni bilo razlik v farmakokinetiki piperacilina ali tazobaktama.
Farmacevtski podatki - Piperacilin/tazobaktam 4 g/0,5 g
Zdravilo se ne sme mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Kadar se piperacilin in tazobaktam uporabljata sočasno z drugim antibiotikom (npr. iz skupine aminoglikozidov), je treba učinkovini odmerjati ločeno. Mešanje betalaktamskih antibiotikov z aminoglikozidom in vitro lahko povzroči pomembno zmanjšanje učinkovitosti aminoglikozida.
Piperacilin in tazobaktam se ne smeta mešati z drugimi snovmi v brizgi ali infuzijski steklenici, ker združljivost ni ugotovljena.
Zaradi kemijske nestabilnosti se piperacilin in tazobaktam ne smeta uporabljati v raztopinah, ki vsebujejo samo natrijev bikarbonat. Piperacilin/tazobaktam se ne sme dodajati krvnim pripravkom ali hidrolizatom albumina.
Raztopina Ringerjevega laktata ni združljiva z piperacilin/tazobaktamom.
Neodprta viala
3 leta
Rekonstituirana raztopina v viali
Dokazano je, da je raztopina kemijsko in fizikalno stabilna 8 ur, če je shranjena pri temperaturi do 25 °C, in 48 ur, če je shranjena v hladilniku (2–8 °C), pod pogojem, da je rekonstituirana z enim od ustreznih topil (glejte poglavje 6.6).
Razredčena raztopina za infundiranje
Po rekonstituciji je razredčena raztopina za infundiranje kemijsko in fizikalno stabilna 24 ur, če je shranjena pri temperaturi 25 °C, in 48 ur, če je shranjena v hladilniku (2–8 °C), pod pogojem, da je
rekonstituirana z eno od ustreznih raztopin za dodatno redčenje v priporočeni količini (glejte poglavje
6.6).
Z mikrobiološkega vidika je treba rekonstituirano in razredčeno raztopino uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj, je za čas in pogoje hranjenja pred uporabo odgovoren uporabnik. Raztopina se praviloma ne sme hraniti dlje kot 24 ur, če je shranjena v hladilniku (2–8 °C), razen če je bila rekonstituirana in razredčena v nadzorovanih in preverjeno aseptičnih pogojih.
Neodprte viale
Za shranjevanje zdravila niso potrebni posebni pogoji.
Rekonstituirana raztopina
Pogoji shranjevanja rekonstituiranega in razredčenega zdravila so opisani v poglavju 6.3.
Zdravilo Piperacilin/tazobaktam Teva 4 g/0,5 g
50 ml steklena viala (tipa II) z zaporko iz brombutilne gume in (zelenim) pokrovčkom Flip Off iz
aluminija in polipropilena.
Velikosti pakiranj: 1 viala ali 10 vial v kartonski škatli.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Zdravilo Piperacilin/tazobaktam Teva se daje v obliki intravenske infuzije (30-minutni dotok v veno). Priprava rekonstituirane raztopine
Združljivi topili za rekonstitucijo:
-
sterilna voda za injekcije,
-
0,9-odstotna raztopina natrijevega klorida (9 mg/ml) za injiciranje.
Ena viala zdravila Piperacilin/tazobaktam Teva 4 g/0,5 g mora biti rekonstituirana z 20 ml enega od
zgoraj naštetih topil.
Priprava za intravensko uporabo
Rekonstituirane raztopine lahko dodatno razredčite z enim od naslednjih združljivih topil, da dobite želeno količino (npr. 50 ml do 150 ml):
-
sterilna voda za injekcije (največja priporočena količina na odmerek je 50 ml),
-
0,9-odstotna raztopina natrijevega klorida (9 mg/ml) za infundiranje,
-
5-odstotna raztopina glukoze v vodi za injekcije (50 mg/ml),
-
5 % glukoze (50 mg/ml) v 0,9-odstotni raztopini natrijevega klorida (9 mg/ml),
-
6 % dekstrana (60 mg/ml) v 0,9-odstotni raztopini natrijevega klorida (9 mg/ml). Zdravilo je samo za enkratno uporabo. Neporabljeno raztopino zavrzite.
Rekonstitucijo in razredčitev je treba opraviti v aseptičnih pogojih.
Da bi zagotovili popolno rekonstitucijo raztopine, ko ste dodali topilo, je potrebno vialo obrniti in jo pretresati, tako dolgo dokler se popolnoma ne raztopi.
Raztopino je treba pred uporabo pregledati in se prepričati, da ne vsebuje nobenih delcev in da se
njena barva ni spremenila.
Uporabiti smete samo bistro raztopino brez delcev.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite skladno z lokalnimi predpisi.