Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij (nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze), oznaka ATC: J05AG04.

Mehanizem delovanja

Etravirin je nenukleozidni zaviralec virusnega (HIV-1) encima reverzna transkriptaza. Etravirin se veže naravnost na reverzno transkriptazo (RT) in zavira od RNK in od DNK odvisno aktivnost DNK polimeraze tako, da povzroči motnje na katalitičnem mestu encima.

Protivirusno delovanje in vitro

Etravirin deluje proti divjemu tipu HIV-1 v linijah celic T in v primarnih celicah, pri čemer se njegova mediana vrednost EC50 giblje v razponu od 0,9 do 5,5 nM (nmol/l). Etravirin je pokazal delovanje tudi proti primarnim izolatom HIV-1 iz skupine M (podtipi A, B, C, D, E, F in G) z vrednostmi EC50 v razponu od 0,3 do 1,7 nM (nmol/l) ter primarnim izolatom HIV-1 iz skupine O z vrednostmi EC50 v razponu od 11,5 do 21,7 nM (nmol/l). Čeprav je in vitro etravirin pokazal delovanje tudi proti divjemu tipu HIV-2 z mediano vrednostjo EC50 v razponu od 5,7 do 7,2 µM (µmol/l), zdravljenje okužbe s HIV-2 z etravirinom ni priporočljivo, ker ni kliničnih podatkov. Etravirin je ohranil tudi delovanje proti virusnim sevom HIV-1, ki so odporni za zaviralce nukleozidne reverzne transkriptaze in/ali zaviralce proteaze. Poleg tega je etravirin pokazal spremembo stopnje (FC - fold change) v vrednosti EC50 ≤ 3 proti 60% od 6.171 kliničnih izolatov, odpornih za NNRTI.

Odpornost

Učinkovitost etravirina glede na razvoj odpornosti za NNRTI na začetku zdravljenja so preučevali v glavnem z dajanjem etravirina skupaj s kombinacijo darunavir/ritonavir (DUET-1 in DUET-2). V primerjavi z ostalimi protiretrovirusnimi zdravili, imajo okrepljeni zaviralci proteaze (npr.

darunavir/ritonavir), višjo mejo za razvoj odpornosti. Mejne vrednosti zmanjšane učinkovitosti etravirina (> 2 z etravirinom-povezane mutacije na začetku zdravljenja, glejte odstavek o kliničnih izkušnjah) se nanašajo na dajanje etravirina v kombinaciji z okrepljenimi zaviralci proteaze. Navedene mejne vrednosti so v kombiniranem protiretrovirusnem zdravljenju, ki ne vključuje okrepljenega zaviralca proteaz, lahko nižje.

V preskušanjih III. faze DUET-1 in DUET-2 so bile mutacije, ki so se najpogosteje razvile pri bolnikih, pri katerih je bila shema zdravljenja z etravirinom virološko neuspešna, naslednje: V108I, V179F, V179I, Y181C in Y181I in so se običajno pojavile ob več drugih osnovnih mutacijah, povezanih z odpornostjo na NNRTI (RAM - Resistance-Associated Mutation). V vseh drugih preskušanjih, opravljenih z etravirinom pri bolnikih, okuženih s HIV-1, so se najpogosteje pojavljale naslednje mutacije: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C in H221Y.

Navzkrižna odpornost

Po ugotovljeni virološki neuspešnosti sheme zdravljenja z etravirinom ni priporočljivo, da bi bolnike zdravili z efavirenzom in/ali nevirapinom.

Klinična učinkovitost in varnost

Že zdravljeni odrasli bolniki Ključne študije

Dokazi za učinkovitost etravirina temeljijo na podatkih za obdobje 48 tednov iz dveh preskušanj

III. faze DUET-1 in DUET-2. Ti dve preskušanji sta bili popolnoma enako načrtovani in v obeh so ugotovili podobno učinkovitost etravirina. Spodnji izsledki predstavljajo združene podatke iz teh dveh preskušanj.

Značilnosti preskušanja

• Načrt: randomizirano (1:1), dvojno slepo in s placebom nadzorovano preskušanje.

• Zdravljenje: etravirin v primerjavi s placebom, poleg osnovne sheme (BR - background regimen) z darunavirjem/ritonavirjem (DRV/rtv), N(t)RTI, ki jih izbere raziskovalec, in enfuvirtidom (ENF) po izbiri.

• Glavni vključitveni kriteriji:

  • virusno breme HIV-1 v plazmi > 5.000 HIV-1 RNK kopij/ml pri presejalnem testiranju,

  • 1 ali več mutacij, povezanih z odpornostjo na NNRTI (RAM) pri presejalnem testiranju ali od predhodne analize genotipov (t.j. arhivirana odpornost),

  • 3 ali več primarnih mutacij PI pri presejalnem testiranju,

  • najmanj 8 tednov zdravljenja s stabilno protiretrovirusno shemo.

• Stratifikacija: randomizacija je bila stratificirana po namenih uporabe ENF v BR, po predhodni uporabi darunavirja in po virusnem bremenu ob presejalnem testiranju.

• Virološki odziv je bil opredeljen kot doseganje potrjeno nemerljivega virusnega bremena (< 50 HIV-1 RNK kopij/ml).

Povzetek izsledkov o učinkovitosti zdravila

Preglednica 4: Združeni podatki iz preskušanj DUET-1 in DUET-2 po 48-tednih

1. Pripisane vrednosti po algoritmu TLOVR (Time to Loss of Virologic Response – TLOVR = čas do izginotja virološkega odziva)

2. Bolnik, ki ne dokonča preskušanja, se mu pripiše vrednost: neuspešno zdravljenje (NC = F)

3. Razlika po zdravljenju se izračuna iz srednjih vrednosti najmanjših kvadratov iz modela ANCOVA, vključno s stratifikacijskimi faktorji. Vrednost p < 0,0001 velja za srednjo vrednost zmanjšanja HIV-1 RNK, vrednost p = 0,0006 pa za srednjo vrednost spremembe v številu celic CD4.

4. Interval zaupanja z obeh strani opažene razlike v stopnjah odziva; vrednost p < 0,0001 za model logistične regresije, vključno s stratifikacijskimi faktorji.

5. Interval zaupanja z obeh strani opažene razlike v stopnjah odziva; p-vrednost = 0,0408

6. Interval zaupanja okrog opaženih razlik v stopnjah odziva; p-vrednost iz CMH testa za nadzor stratifikacijskih faktorjev = 0,0199 za de novo, in < 0,0001 za ne de novo.

Ker so ugotovili precejšen medsebojen vpliv z ENF, je bila primarna analiza opravljena na 2 skupinah ENF bolnikov (pri bolnikih, ki so ponovno jemali ENF oziroma ga niso jemali, v primerjavi z bolniki, ki so jemali ENF de novo). Analiza rezultatov združenih podatkov po 48 tednih trajanja študij

DUET-1 in DUET-2 je pokazala da je bilo zdravljenje v kraku z etravirinom uspešnejše v primerjavi s placebom, ne glede na to ali so z ENF zdravili bolnike, ki še niso bili zdravljeni (de novo) (p = 0,0199) ali tiste, ki so že bili zdravljeni (p < 0,0001). Rezultati analize ENF skupine (po 48 tednih zdravljenja) so prikazani v preglednici 4.

V skupini, ki je prejemala etravirin, je statistično značilno manjše število bolnikov doseglo opazovan dogodek (ki je bil določen kot razvoj AIDSa in/ali smrt), kot v skupini, ki je prejemala placebo

(p = 0,0408).

Izsledki analize virološkega odziva na zdravljenje (opredeljenega kot virusno breme < 50 HIV-1 RNK kopij/ml) pri podskupinah v 48. tednu na podlagi začetnega virusnega bremena in začetnega števila celic CD4 (združeni podatki iz obeh preskušanj DUET) so podani v preglednici 5.

Preglednica 5: Združeni podatki iz preskušanj DUET-1 in DUET-2

Opomba: Pripisane vrednosti po algoritmu TLOVR (TLOVR = čas do izginotja virološkega odziva)

Začetni genotip ali fenotip in analize virološkega izida

V študijah DUET-1 in DUET-2 je bila navzočnost 3 ali več mutacij izmed V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A ali G190S (RAM etravirina)

na začetku študije povezana z zmanjšanim virološkim odzivom na etravirin (glejte preglednico 6). Te posamezne mutacije so se pojavile v navzočnosti drugih NNRTI RAM. V179F ni bila nikoli navzoča brez Y181C.

Sklepi glede pomembnosti posameznih mutacij ali mutacijskih vzorcev se spreminjajo, ko so na voljo dodatni podatki, zato je priporočljivo, da pri analizi izvida preiskave za ugotavljanje odpornosti virusa na zdravilo vedno pogledate trenutno veljavni sistem interpretacije.

Preglednica 6: Odstotek preiskovancev z < 50 HIV-1 RNK kopij/ml v 48. tednu po začetnem številu RAMov etravirina v populaciji, iz katere niso izključevali virološko neuspešnih preiskovancev, iz združenih preskušanj DUET-1 in DUET-2

* RAMi etravirina = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

Opomba: Vsi bolniki iz preskušanj DUET so prejemali osnovno shemo: darunavir/ritonavir, NRTI po izbiri raziskovalca in enfuvirtid po izbiri.

Na začetku preskušanj DUET-1 in DUET-2 je bila K103N mutacija NNRTI z največjo prevalenco. Prisotnost samo K103N ni bila opredeljena kot mutacija, povezana z odpornostjo na etravirin.

Prisotnost samo te mutacije v kraku študije z etravirinom tudi ni vplivala na odziv. Za oceno vpliva K103N skupaj z drugimi mutacijami NNRTI so potrebni dodatni podatki.

Podatki iz študij DUET kažejo, da je bila začetna vrednost FC v EC50 za etravirin napovedni dejavnik za virološki odziv, saj so opazili postopno upadanje odziva nad vrednostmi FC 3 in FC 13.

Podskupine FC temeljijo na izbranih populacijah bolnikov v preskušanjih DUET-1 in DUET-2 in ni mišljeno, da bi predstavljale dokončne mejne vrednosti klinične občutljivosti za etravirin.

Raziskovalna primerjava posameznih parov bolnikov, zdravljenih z zaviralcem proteaze (PI) pri bolnikih, ki še niso prejemali PI (preskušanje TMC125-C227)

Preskušanje TMC125-C227 je bilo raziskovalno, randomizirano odprto, z drugimi zdravili nadzorovano preskušanje, v katerem so raziskovali učinkovitost in varnost etravirina v terapevtski shemi, ki še ni odobrena za sedanjo indikacijo. V študiji TMC125-C227 so etravirin (N = 59) uporabljali skupaj z dvema NRTI, ki ju je izbral raziskovalec (t.j. brez PI, okrepljenega z ritonavirjem) in to zdravljenje primerjali s kombinacijo PI z dvema NRTI, ki ju je izbral raziskovalec (N = 57). V populacijo bolnikov, zajeto v tem preskušanju, so vključili tiste bolnike, ki še niso prejemali PI, so se pa že zdravili z NNRTI in so imeli znake odpornosti na NNRTI.

V 12. tednu je bil virološki odziv večji v kontrolni skupini, ki je prejemala PI (-2,2 log10 kopij/ml glede na začetno vrednost; n = 53) v primerjavi s skupino, ki je prejemala etravirin (-1,4 log10 kopij/ml glede na začetno vrednost; n = 40). Dobljena razlika med obema skupinama je bila statistično značilna.

Na podlagi izsledkov teh preskušanj lahko ugotovimo, da etravirin ni priporočljiv za uporabo v kombinaciji z N(t)RTI samo pri tistih bolnikih, pri katerih je bilo protivirusno zdravljenje s shemo z NNRTI in N(t)RTI virološko neuspešno.

Pediatrična populacija

Že zdravljeni pediatrični bolniki (6 let do manj kot 18 let)

PIANO je preskušanje II. faze z eno skupino bolnikov v katerem so ocenjevali farmakokinetiko, varnost, prenosljivost in učinkovitost etravirina pri 101 s HIV-1 okuženem pediatričnem bolniku, ki se je že zdravil s protiretrovirusnimi zdravili, starem 6 let do manj kot 18 let in s telesno maso najmanj 16 kg. V študijo so bili vključeni bolniki, ki so prejemali stabilen, vendar virološko neuspešen režim zdravljenja in s potrjenim HIV-1 RNK plazemskim virusnim bremenom ≥ 500 kopij/ml. Ob začetku študije je bilo potrebno dokazati občutljivost na etravirin.

Ob začetku je bila mediana vrednost HIV-1 RNK 3,9 log10 kopij/ml, mediano število CD4 celic je bilo 385 x 10⁶ celic/l.

Preglednica 7: Virološki odgovor (ITT - TLOVR), sprememba virusnega bremena log10 (NC = F) in sprememba deleža in števila CD4 celic po 24. tednu glede na začetek (NC = F) (združeni podatki preskušanj TMC125-C213 in DUET)

N = št. preskušancev z razpoložljivimi podatki ; n = št. dogodkov.

V 48. tednu je imelo 53,5% vseh pediatričnih bolnikov doseženo potrjeno nezaznavno virusno breme

< 50 HIV-1 RNK kopij/ml po algoritmu TLOVR. Delež pediatričnih bolnikov z < 400 HIV-1 RNK kopij/ml je bil 63,4%. Povprečna sprememba koncentracije plazemske HIV-1 RNK od začetka do

48. tedna je bila -1,53 log10 kopij/ml, povprečno število CD4 celic se je zvečalo za 156 x 10⁶ celic/l.

Že zdravljeni pediatrični bolniki (stari od 1 leta do manj kot 6 let)

Študija TMC125-C234/IMPAACT P1090 je preskušanje faze I/II, v katerem so ocenjevali farmakokinetiko, varnost, prenosljivost in učinkovitost zdravila INTELENCE pri 20 pediatričnih bolnikih z okužbo z virusom HIV-1, ki so bili predhodno že zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili in so bili stari od 2 leti do manj kot 6 let (kohorta I) ter pri 6 pediatričnih bolnikih z okužbo z virusom HIV-1, ki so bili predhodno že zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili in so bili stari od 1 leta do manj kot 2 leti (kohorta II). V kohorto III (za starost ≥ 2 meseca do < 1 leto) niso vključili nobenega bolnika. V študijo so bili vključeni bolniki, ki so že najmanj 8 tednov prejemali protiretrovirusni režim zdravljenja, ki je bil virološko neuspešen, ali so zdravljenje prekinili za najmanj 4 tedne, v anamnezi pa so imeli virološki neuspeh v času protiretrovirusnega zdravljenja ter potrjeno HIV-1 RNK plazemsko virusno breme več kot 1.000 kopij/ml, ob presejanju pa niso imeli znakov fenotipske odpornosti na etravirin.

V preglednici 8 so prikazani rezultati viroloških odzivov v študiji TMC125-C234/IMPAACT P1090.

Preglednica 8: Virološki odzivi (ITT- FDA Snapshot*) v 48. tednu v študiji TMC125- C234/IMPAACT P1090

N = število preiskovancev v posamezni študijski skupini

* pristop z enkratnim posnetkom stanja, ki ga je opravila Ameriška agencija za hrano in zdravila v populaciji z namenom zdravljenja (Intent-to-treat-FDA Snapshot approach).

Rezultati analize po podskupinah kažejo, da je bil pri preiskovancih, ki so bili stari od 2 leti do manj kot 6 let, virološki odziv [< 400 HIV RNK kopij/ml] dosežen pri 100% [6/6] preiskovancev, ki so pogoltnili celo tableto z etravirinom, pri 100% [4/4] preiskovancev, ki so zaužili etravirin, dispergiran v tekočini, v kombinaciji z zaužitjem cele tablete z etravirinom, in pri 60% [6/10] preiskovancev, ki so

prejemali samo etravirin, dispergiran v tekočini. Izmed 4 preiskovancev, pri katerih ni prišlo do virološkega odziva, etravirin pa so prejemali dispergiran v tekočini, so imeli 3 preiskovanci virološki neuspeh in težave z rednim jemanjem zdravila po navodilu, en preiskovanec pa je iz varnostnih razlogov prekinil jemanje zdravila pred 48. tednom.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila obvezo za predložitev rezultatov študij z zdravilom INTELENCE za eno ali več podskupin pediatrične populacije okužene z virusom humane imunske pomanjkljivosti pod pogoji, ki so za odobreno indikacijo zdravila navedeni v izvedbenem načrtu za pediatrično populacijo (PIP) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Nosečnost in obdobje po porodu

Ocena etravirina (200 mg dvakrat na dan) v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili v študiji pri 15 nosečnicah med drugim in tretjim trimesečjem nosečnosti in v obdobju po porodu je pokazala, da je bila celokupna izpostavljenost etravirinu na splošno večja med nosečnostjo kot po porodu, razlika v izpostavljenosti pri nevezanem etravirinu pa je bila manjša (glejte poglavje 5.2). Novih, klinično pomembnih ugotovitev o varnosti pri materah ali novorojencih, vključenih v študijo, ni bilo.

Farmakokinetične lastnosti etravirina so ovrednotili pri zdravih odraslih preiskovancih in pri že zdravljenih odraslih in pediatričnih bolnikih, okuženih s HIV-1. Stopnja izpostavljenosti etravirinu je bila pri bolnikih, okuženih s HIV-1 manjša (35-50%), kot pri zdravih preiskovancih.

Preglednica 9: Populacijske farmakokinetične ocene etravirina 200 mg dvakrat na dan pri s HIV-1 okuženih odraslih (združeni podatki iz preskušanj III. faze po

48. tednu)*

* Vsi s HIV-1 okuženi preskušanci vključeni v klinična preskušanja III. faze so kot del osnovne sheme zdravljenja prejeli darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrat na dan. Zato ocene farmakokinetičnih parametrov v preglednici vključujejo zmanjšanja farmakokinetičnih parametrov etravirina zaradi sočasne uporabe z darunavir/ritonavirjem.

Opomba: mediana vrednost EC50 (prirejena za vezavo proteinov) za s HIV-1/IIIB okužene MT4 celice in vitro = 4 ng/ml.

Absorpcija

Oblika etravirina za intravensko uporabo ni na voljo, zato absolutna biološka uporabnost etravirina ni znana. Po peroralni uporabi zdravila s hrano je največja plazemska koncentracija etravirina običajno dosežena v 4 urah.

Pri zdravih preiskovancih na absorpcijo etravirina ne vpliva sočasna uporaba peroralnega ranitidina ali omeprazola, torej zdravil, za katera je znano, da povečujejo želodčni pH.

Vpliv hrane na absorpcijo

Stopnja sistemske izpostavljenosti etravirinu (AUC) je bila zmanjšana za približno 50% pri jemanju etravirina na tešče v primerjavi z jemanjem po jedi, zato je treba zdravilo INTELENCE jemati po jedi.

Porazdelitev

In vitro je etravirin je približno 99,9% vezan na plazemske beljakovine, predvsem na albumin (99,6%) in na α1-kisli glikoprotein (97,66% do 99,02%). Pri človeku še niso ovrednotili porazdelitve etravirina v druge razdelke razen plazme (npr. v cerebrospinalno tekočino ali izločke genitalnega trakta).

Biotransformacija

Poskusi in vitro na človeških jetrnih mikrosomih (human liver microsomes - HLM) kažejo, da se etravirin presnavlja predvsem oksidativno s sistemom jetrnega citokroma CYP450 (CYP3A) in v manjši meri s skupino izoencimov CYP2C, čemur sledi glukuronidacija.

Izločanje

Po dajanju odmerka radioaktivno označenega etravirina-C¹⁴ so v blatu našli 93,7% prejetega odmerka etravirina-C¹⁴, v seču pa 1,2%. Nespremenjen etravirin je zajemal od 81,2% do 86,4% danega odmerka v blatu. Nespremenjen etravirin v blatu je verjetno posledica neabsorbiranega zdravila. V seču niso našli nespremenjenega etravirina. Končna razpolovna doba izločanja etravirina je znašala približno 30 do 40 ur.

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija (1 leto do manj kot 18 let)

Farmakokinetika etravirina je pri 122 s HIV-1 okuženih pediatričnih bolnikih (starih od 1 leta do manj kot 18 let), ki so se že zdravili s protiretrovirusnimi zdravili, pokazala da je bila izpostavljenost etravirinu pri odmerkih, odvisnih od telesne mase, primerljiva kot pri odraslih, ki so prejemali etravirin 200 mg dvakrat na dan (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Populacijske farmakokinetične ocene AUC12h in C0h so povzete v spodnji preglednici.

Preglednica 10: Farmakokinetični parametri etravirina pri zdravljenju s HIV 1 okuženih pediatričnih bolnikov, starih od 1 leta do manj kot 18 let, ki so se predhodno že zdravili (študija TMC125-C234/IMPAACT P1090 [analiza po 48 tednih, intenzivna farmakokinetika] in študija PIANO [analiza po 48 tednih, populacijska farmakokinetika])

1. Pri enem preiskovancu v kohorti II je bila na obisku z intenzivnimi meritvami farmakokinetike koncentracija etravirina pred prejemom odmerka pod mejo zaznavnosti.

   Starejši

   Analiza populacijske farmakokinetike etravirina pri bolnikih, okuženih s HIV, je pokazala, da farmakokinetika etravirina ni bila bistveno drugačna pri proučenem razponu starosti - od 18 do 77 let, pri čemer je bilo 6 preiskovancev starih 65 let ali več (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

   Spol

   Med moškimi in ženskami niso opazili bistvenih razlik v farmakokinetiki zdravila. V študije je bilo vključeno manjše število žensk.

   Rasa

   Analiza populacijske farmakokinetike etravirina pri bolnikih, okuženih s HIV, ni pokazala nikakršnih očitnih razlik glede stopnje izpostavljenosti etravirinu med belci, preiskovanci španskega izvora ali temnopoltimi, pri drugih rasah pa njegove farmakokinetike niso zadostno ovrednotili.

   Okvara jeter

   Etravirin se presnavlja in izloča predvsem prek jeter. V študiji, v kateri so primerjali 8 bolnikov z blago okvaro jeter (razred A po klasifikaciji Child-Pugh) z 8 ustreznimi kontrolnimi preiskovanci ter 8 bolnikov z zmerno okvaro jeter (razred B po klasifikaciji Child-Pugh) z 8 ustreznimi kontrolnimi preiskovanci, so ugotovili, da farmakokinetika porazdelitve večkratnih odmerkov etravirina pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter ni bila spremenjena. Vendar pa koncentracij nevezane učinkovine niso ocenjevali. Pričakovati je povečano izpostavljenost nevezani učinkovini. Za prilagajanje odmerkov ni priporočil, vendar je pri bolnikih z zmerno okvaro jeter potrebna previdnost. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po klasifikaciji Child-Pugh) zdravila INTELENCE niso proučevali, zato uporaba zdravila pri njih ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

   Sočasna okužba z virusom hepatitisa B in/ali hepatitisa C

   Analiza populacijske farmakokinetike iz preskušanj DUET-1 in DUET-2 je pokazala zmanjšan očistek (kar lahko vodi v povečano izpostavljenost in spremembo varnostnega profila) etravirina pri bolnikih, okuženih s HIV-1, ki so bili sočasno okuženi z virusom hepatitisa B in/ali z virusom hepatitisa C. Glede na to, da so na voljo le omejeni podatki o bolnikih, ki so sočasno okuženi z virusom hepatitisa B in/ali C, je pri uporabi zdravila INTELENCE pri teh bolnikih potrebna posebna previdnost (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

   Okvara ledvic

   Farmakokinetike etravirina niso proučevali pri bolnikih z ledvično insuficienco. Izsledki študije masne bilance s pomočjo radioaktivnega etravirina-C¹⁴ so pokazali, da se < 1,2% danega odmerka etravirina izloči s sečem. V seču nespremenjenega zdravila niso odkrili, zato je pričakovati, da bo vpliv okvare ledvic na izločanje etravirina minimalen. Ker je etravirin v velikem odstotku vezan na plazemske beljakovine, je malo verjetno, da se bo pri hemodializi ali peritonealni dializi bistveno odstranjeval iz telesa (glejte poglavje 4.2).

   Nosečnost in obdobje po porodu

   V študiji TMC114HIV3015 so pri 15 nosečnicah med drugim in tretjim trimesečjem nosečnosti in v obdobju po porodu ocenjevali uporabo 200 mg etravirina dvakrat na dan v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili. Po prejemu 200 mg etravirina dvakrat na dan kot dela protiretrovirusnega zdravljenja je bila celokupna izpostavljenost etravirinu na splošno večja med nosečnostjo kot po porodu (glejte preglednico 11). Spremembe so bile manjše pri izpostavljenosti nevezanemu etravirinu. Pri ženskah, ki so prejemale 200 mg etravirina dvakrat na dan, so med nosečnostjo opazili večje povprečne vrednosti Cmax, AUC12h in Cmin kot v obdobju po porodu. Med drugim in tretjim trimesečjem nosečnosti so bile povprečne vrednosti teh parametrov primerljive.

   Preglednica 11: Farmakokinetični rezultati skupnega etravirina po jemanju 200 mg etravirina dvakrat na dan kot dela protiretrovirusnega zdravljenja med 2. in 3. trimesečjem nosečnosti ter v obdobju po porodu

   Farmakokinetika etravirina povprečna ± SD(mediana)	200 mg etravirina dvakrat na dan, po poroduN = 10	200 mg etravirina dvakrat na dan, drugo trimesečjeN = 13	200 mg etravirina dvakrat na dan, tretje trimesečjeN = 10 a
   Cmin, ng/ml	269 ± 182 (284)	383 ± 210	349 ± 103
   		(346)	(371)
   Cmax, ng/ml	569 ± 261	774 ± 300	785 ± 238
   	(528)	(828)	(694)
   AUC12h, h*ng /ml	5004 ± 2521	6617 ± 2766	6846 ± 1482
   	(5246)	(6836)	(6028)

   a n = 9 za AUC12h

   Vsaka posameznica je bila sama sebi kontrola. Primerjava med posameznimi bolnicami je pokazala, da so bile vrednosti Cmin, Cmax in AUC12h za 1,2-; 1,4- oziroma 1,4-krat večje med drugim trimesečjem nosečnosti in za 1,1-; 1,4- oziroma 1,2-krat večje med tretjim trimesečjem nosečnosti v primerjavi z obdobjem po porodu.