Victoza 6 mg/ml raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Victoza 6 mg/ml
Zdravilo Victoza je namenjeno zdravljenju odraslih, mladostnikov in otrok, starih 10 let ali več, z neustrezno nadzorovano sladkorno boleznijo tipa 2 kot dodatek k dieti in telesni vadbi:
-
kot monoterapija, kadar metformin ni primeren zaradi intolerance ali kontraindikacij;
-
kot dodatek k drugim zdravilom za zdravljenje sladkorne bolezni.
Za rezultate študij v zvezi s kombinacijami, učinki na urejenost glikemije in srčno-žilne dogodke, ter skupinami bolnikov, ki so jih preučili, glejte poglavja 4.4., 4.5 in 5.1.
Odmerjanje
Da bi izboljšali prenašanje v prebavilih, je začetni odmerek 0,6 mg liraglutida na dan. Po vsaj enem tednu je treba odmerek povečati na 1,2 mg. Nekaterim bolnikom lahko koristi povečanje odmerka z 1,2 mg na 1,8 mg; glede na klinični odziv je mogoče odmerek po vsaj enem tednu zdravljenja povečati na 1,8 mg za dodatno izboljšanje urejenosti glikemije. Ne priporočamo dnevnih odmerkov, ki so večji od 1,8 mg.
Če se zdravilo Victoza uporablja kot dodatek k sulfonilsečnini ali insulinu, pride v poštev zmanjšanje odmerka sulfonilsečnine ali insulina, da bi zmanjšali tveganje za hipoglikemijo (glejte poglavje 4.4). Kombinirano zdravljenje s sulfonilsečnino velja le za odrasle bolnike.
Za prilagoditev odmerka zdravila Victoza ni potrebna samokontrola glukoze v krvi. Samokontrola glukoze v krvi pa je potrebna za prilagajanje odmerka sulfonilsečnine in insulina, zlasti ob začetku zdravljenja z zdravilom Victoza in zmanjšanju odmerka insulina. Priporoča se postopen pristop k zmanjševanju odmerka insulina.
Posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki (> 65 let)
Prilagoditev odmerka glede na starost ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri zdravljenju bolnikov z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna.
Terapevtskih izkušenj pri bolnikih z odpovedjo ledvic ni, zato uporaba zdravila Victoza pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Okvara jeter
Pri zdravljenju bolnikov z blago ali zmerno okvaro jeter prilagoditev odmerka ni priporočljiva. Zdravljenje z zdravilom Victoza ni priporočljivo pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Mladostnikom in otrokom, starim 10 let ali več, odmerka ni treba prilagoditi. Za otroke, mlajše od 10
let, podatki niso na voljo (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Način uporabe
Zdravila Victoza se ne sme aplicirati intravensko ali intramuskularno.
Zdravilo Victoza je treba aplicirati enkrat na dan ob kateri koli uri, ne glede na obroke, injicira pa se lahko subkutano v predel trebuha, stegno ali nadlaket. Mesto in čas injiciranja je mogoče spreminjati brez prilagoditve odmerka. Vendar je priporočljivo zdravilo Victoza injicirati vsak dan ob istem času, ko je to najprimerneje. Mesta injiciranja je treba vedno menjavati, da se zmanjša tveganje za kožno amiloidozo na mestu injiciranja (glejte poglavje 4.8). Za dodatna navodila glede apliciranja zdravila glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Liraglutid se ne sme uporabljati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ali za zdravljenje diabetične
ketoacidoze.
Liraglutid ni nadomestilo za insulin. Pri bolnikih, odvisnih od insulina, so po hitri ukinitvi ali
zmanjšanju odmerka insulina poročali o diabetični ketoacidozi (glejte poglavje 4.2).
Izkušenj pri zdravljenju bolnikov s srčnim popuščanjem razreda IV po razvrstitvi New York Heart
Association (NYHA) ni in zato uporaba liraglutida pri teh bolnikih ni priporočljiva.
Izkušenj pri zdravljenju bolnikov s kronično vnetno črevesno boleznijo in diabetično gastroparezo je malo. Uporaba liraglutida pri teh bolnikih ni priporočljiva, saj je povezana s prehodnimi neželenimi učinki na prebavilih, vključno z navzeo, bruhanjem in drisko.
Aspiracija v povezavi s splošno anestezijo ali globoko sedacijo
Pri bolnikih, ki so prejemali agoniste receptorja GLP-1, ki so bili izpostavljeni splošni anesteziji ali globoki sedaciji, so poročali o primerih pljučne aspiracije. Zato je treba pred izvajanjem postopkov s splošno anestezijo ali globoko sedacijo upoštevati povečano tveganje za ostanke želodčne vsebine zaradi zapoznelega praznjenja želodca (glejte poglavje 4.8).
Akutni pankreatitis
Akutni pankreatitis je bil opažen pri uporabi agonistov receptorjev GLP-1. Bolnike je treba seznaniti z značilnimi simptomi akutnega pankreatitisa. V primeru suma na pankreatitis je treba zdravljenje z liraglutidom prekiniti. Če se akutni pankreatitis potrdi, se zdravljenja z liraglutidom ne sme več uvesti (glejte poglavji 4.8 in 5.1)..
Bolezen ščitnice
V kliničnih preskušanjih so bili opisani ščitnični neželeni učinki, kot je golša, in to zlasti pri bolnikih z
obstoječo boleznijo ščitnice. Liraglutid je treba pri teh bolnikih uporabljati previdno.
Hipoglikemija
Bolniki, ki dobivajo liraglutid skupaj s sulfonilsečnino ali insulinom, imajo lahko večje tveganje za hipoglikemijo (glejte poglavje 4.8). Tveganje za hipoglikemijo je mogoče zmanjšati z zmanjšanjem odmerka sulfonilsečnine ali insulina.
Dehidracija
Znaki in simptomi dehidracije, vključno z okvaro ledvic in akutno odpovedjo ledvic, so bili opisani pri bolnikih, ki se zdravijo z liraglutidom. Bolnike, ki se zdravijo z liraglutidom, je treba seznaniti z možnimi tveganji dehidracije, povezane z neželenimi učinki na prebavilih, in s previdnostnimi ukrepi za preprečitev pomanjkanja tekočine.
Pomožne snovi
Zdravilo Victoza vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni "brez natrija".
Sledljivost
Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
V poskusih in vitro je bila ugotovljena zelo majhna možnost medsebojnega farmakokinetičnega delovanja liraglutida in drugih učinkovin, ki bi bilo povezano s citokromom P450 ali vezavo na beljakovine v plazmi.
Rahla zakasnitev pri praznjenju želodca pri zdravljenju z liraglutidom lahko vpliva na absorpcijo sočasno uporabljenih peroralnih zdravil. Študije medsebojnega delovanja niso pokazale klinično pomembne zakasnitve absorpcije, torej prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri nekaterih bolnikih, ki so se zdravili z liraglutidom, se je vsaj enkrat pojavila huda driska. Driska lahko prav tako vpliva na absorpcijo peroralnih zdravil, ki jih bolnik jemlje sočasno.
Varfarin in drugi kumarinski derivati
Študija medsebojnega delovanja ni bila izvedena. Klinično pomembnega medsebojnega delovanja liraglutida in učinkovin s slabo topnostjo in ozkim terapevtskim indeksom, kot je na primer varfarin, ni mogoče izključiti. Pri bolnikih, ki jemljejo varfarin ali druge kumarinske derivate, na začetku zdravljenja z liraglutidom priporočamo pogostejši nadzor mednarodnega normaliziranega razmerja (INR - International Normalised Ratio).
Paracetamol
Liraglutid ni spremenil celotne izpostavljenosti paracetamolu po enkratnem odmerku 1.000 mg paracetamola. Največja koncentracija paracetamola (Cmax) se je zmanjšala za 31 %, mediani čas do največje koncentracije (tmax) pa se je podaljšal za največ 15 min. Prilagoditev odmerka sočasno uporabljenega paracetamola ni potrebna.
Atorvastatin
Liraglutid po enkratnem odmerku 40 mg atorvastatina ni spremenil celotne izpostavljenosti atorvastatinu v meri, ki bi bila klinično pomembna. Zato prilagoditev odmerka atorvastatina pri hkratni uporabi liraglutida ni potrebna. Pri zdravljenju z liraglutidom se je največja koncentracija atorvastatina (Cmax) zmanjšala za 38 %, mediani čas do največje koncentracije (tmax) pa se je podaljšal z 1 na 3 ure.
Griseofulvin
Liraglutid ni spremenil celotne izpostavljenosti griseofulvinu po enkratnem odmerku 500 mg griseofulvina. Največja koncentracija griseofulvina (Cmax) se je povečala za 37 %, medtem ko se mediani čas do največje koncentracije (tmax) ni spremenil. Prilagoditev odmerka griseofulvina in drugih učinkovin z majhno topnostjo in veliko prepustnostjo ni potrebna.
Digoksin
Enkratni odmerek 1 mg digoksina skupaj z liraglutidom je zmanjšal AUC digoksina za 16 % ter Cmax za 31 %. Mediani čas do največje koncentracije digoksina (tmax) se je pri hkratnem zdravljenju z liraglutidom podaljšal z 1 na 1,5 ure. Prilagoditev odmerka digoksina na podlagi teh rezultatov ni potrebna.
Lizinopril
Enkratni odmerek 20 mg lizinoprila skupaj z liraglutidom je zmanjšal AUC lizinoprila za 15 % ter Cmax za 27 %. Mediani čas do največje koncentracije lizinoprila (tmax) se je pri hkratnem zdravljenju z liraglutidom podaljšal s 6 na 8 ur. Prilagoditev odmerka lizinoprila na podlagi teh rezultatov ni potrebna.
Peroralni kontraceptivi
Po enkratnem odmerku peroralnega kontraceptiva je liraglutid zmanjšal največjo koncentracijo (Cmax) etinilestradiola za 12 % in levonorgestrela za 13 %. Čas do največje koncentracije (tmax) se je pri sočasnem zdravljenju z liraglutidom pri obeh učinkovinah podaljšal za 1,5 ure. Klinično pomembnega vpliva na celotno izpostavljenost etinilestradiolu ali levonorgestrelu ni bilo. Zato ni verjetno, da bi sočasno zdravljenje z liraglutidom vplivalo na kontracepcijski učinek.
Insulin
Med liraglutidom in insulinom detemir niso opazili medsebojnih farmakokinetičnih ali farmakodinamskih interakcij, če je bil insulin detemir pri osebah s sladkorno boleznijo tipa 2 uporabljen v enkratnem odmerku 0,5 e./kg skupaj z 1,8 mg liraglutida v stanju dinamičnega ravnovesja.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih bolnikih.
Nosečnost
Ni zadostnih podatkov o uporabi liraglutida pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale toksične učinke na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3) Možno tveganje za ljudi ni znano.
Liraglutida se ne sme uporabljati med nosečnostjo; namesto tega se uporablja insulin. Če želi bolnica zanositi ali če zanosi, prekinite zdravljenje z zdravilom Victoza.
Dojenje
Ni znano, ali se liraglutid izloča v človeško mleko. Študije na živalih so pokazale majhno prehajanje liraglutida in njegovih presnovkov s podobno zgradbo v mleko. Neklinične študije na dojenih podganjih mladičih so pokazale z zdravljenjem povezano zmanjšanje neonatalne rasti (glejte poglavje 5.3). Zaradi pomanjkanja izkušenj se zdravila Victoza ne sme uporabljati med dojenjem.
Plodnost
Razen rahlega zmanjšanja števila živih ugnezdenj študije na živalih niso pokazale škodljivih učinkov
na plodnost.
Zdravilo Victoza nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba svetovati, naj upoštevajo previdnostne ukrepe in se tako izognejo hipoglikemiji med vožnjo in upravljanjem strojev, predvsem kadar uporabljajo zdravilo Victoza skupaj s sulfonilsečnino ali insulinom.
Povzetek varnostnega profila
V petih obsežnih in dolgotrajnih kliničnih preskušanjih faze 3a so več kot 2.500 odraslih bolnikov zdravili samo z zdravilom Victoza ali skupaj z metforminom, sulfonilsečnino (z ali brez metformina) ali metforminom in rosiglitazonom.
Najpogosteje opisani neželeni učinki v kliničnih preskušanjih so bile prebavne motnje. Zelo pogosti sta bili navzea in driska, pogosti pa bruhanje, zaprtost, bolečine v trebuhu in dispepsija. Na začetku zdravljenja so lahko ti neželeni učinki na prebavilih pogostejši. Ponavadi se med nadaljevanjem zdravljenja po nekaj dneh ali tednih zmanjšajo. Pogosta sta bila tudi glavobol in nazofaringitis.
Pogosta je bila tudi hipoglikemija, pri bolnikih, ki so prejemali liraglutid skupaj s sulfonilsečnino, pa je bila zelo pogosta. Huda hipoglikemija je bila opisana predvsem pri bolnikih, ki so hkrati prejemali sulfonilsečnino.
Preglednica neželenih učinkov
V preglednici 1 je prikazan seznam neželenih učinkov, ki so bili ugotovljeni v dolgotrajnih kontroliranih preskušanjih faze 3a, preskušanju LEADER (dolgotrajno preskušanje o srčno-žilnih izidih) in tistih, ki so bili spontano poročani po začetku trženja. Za vse dogodke so pogostnosti izračunane glede na njihovo pojavnost v kliničnih preskušanjih faze 3a.
Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); ni znano (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1 Neželeni učinki iz dolgotrajnih kontroliranih preskušanj faze 3a, dolgotrajnega preskušanja o srčno-žilnih izidih (LEADER) in neželeni učinki, spontano poročani po začetku trženja
| MedDRA organskisistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| Infekcijske inparazitske bolezni | nazofaringitis, bronhitis | |||||
| Bolezni imunskega sistema | anafilaktična reakcija | |||||
| Presnovne inprehranske motnje | hipoglikemija, anoreksija, zmanjšan apetit | dehidracija | ||||
| Bolezniživčevja | glavobol, omotica | disgevzija | ||||
| Srčnebolezni | zvišanje frekvencesrčnega utripa | |||||
| Bolezni prebavil | navzea, driska | bruhanje, dispepsija,bolečine v zgornjem delu trebuha, zaprtje,gastritis, napenjanje,napihnjenost trebuha, gastroezofagealna refluksna bolezen, neprijeten občutek v trebuhu,zobobol | zakasnelo praznjenje želodca | črevesna zapora | pankreatitis (vključno z nekrotizirajočim pankreatitisom) | |
| Bolezni jeter, | holelitiaza, holecistitis |
| MedDRA organskisistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| žolčnika in žolčevodov | ||||||
| Boleznikože in podkožja | izpuščaj | urtikarija, pruritus | kožnaamiloidoza | |||
| Boleznisečil | okvara ledvic, akutnaodpoved ledvic | |||||
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | utrujenost, reakcije na mestu injiciranja | splošno slabo počutje | ||||
| Preiskave | povečana koncentracija lipaze*, povečanakoncentracija amilaze* |
* Podatki iz tistih kliničnih preskušanj faze 3b in 4, kjer so spremljali koncentracijo encimov.
Opis izbranih neželenih učinkov
V kliničnem preskušanju monoterapije z liraglutidom je bil delež hipoglikemij manjši med bolniki, ki so dobivali liraglutid, kot med bolniki, ki so dobivali primerjalno zdravilo (glimepirid). Najpogosteje opisani neželeni učinki so bile bolezni prebavil, infekcijske in parazitske bolezni.
Hipoglikemija
Večina potrjenih hipoglikemij v kliničnih preskušanjih je bila blagih. V preskušanju monoterapije z liraglutidom ni bilo opisanih primerov hude hipoglikemije. Huda hipoglikemija se lahko pojavi občasno, opisana je bila predvsem pri bolnikih, ki so hkrati z liraglutidom prejemali sulfonilsečnino (0,02 primera/bolnik-let). Zelo malo takšnih primerov (0,001 primerov/bolnik-let) je bilo zabeleženih med uporabo liraglutida skupaj z nesulfonilsečninskimi peroralnimi antidiabetiki. Pri uporabi bazalnega insulina v kombinaciji z liraglutidom je tveganje za hipoglikemijo majhno (1,0 dogodka na bolnik let, glejte poglavje 5.1). V preskušanju LEADER so o primerih hude hipoglikemije po uporabi liraglutida poročali pri manjšem deležu bolnikov kot pri placebu (1,0 napram 1,5 primera na
100 bolnik-let; ocenjeno razmerje pojavnosti 0,69 [0,51 do 0,93]) (glejte poglavje 5.1). Pri bolnikih, ki so bili na začetku in še najmanj 26 tednov zdravljeni s pripravljeno mešanico insulina, je bil delež hude hipoglikemije pri tistih, ki so prejemali liraglutid, kot tudi tistih, ki so prejemali placebo,
2,2 primera na 100 bolnik-let.
Neželeni učinki na prebavilih
Pri uporabi liraglutida skupaj z metforminom se je pri 20,7 % bolnikov vsaj enkrat pojavila navzea in pri 12,6 % bolnikov vsaj enkrat driska. Pri uporabi liraglutida skupaj s sulfonilsečnino se je pri 9,1 % bolnikov vsaj enkrat pojavila navzea in pri 7,9 % bolnikov vsaj enkrat driska. V večini primerov so bili ti neželeni učinki blagi do zmerni, pojavili pa so se odvisno od odmerka. Med nadaljnjim zdravljenjem se je pri večini bolnikov, pri katerih se je na začetku pojavila navzea, pogostnost in izrazitost teh težav zmanjšala.
Bolniki, starejši od 70 let, imajo lahko med zdravljenjem z liraglutidom več neželenih učinkov na prebavilih. Bolniki z blago ali zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 60-90 ml/min oz.
30-59 ml/min) imajo lahko med zdravljenjem z liraglutidom več neželenih učinkov na prebavilih.
Holelitiaza in holecistitis
Med dolgotrajnimi, kontroliranimi kliničnimi preskušanji z liraglutidom faze 3a so poročali o nekaj
primerih holelitiaze (0,4 %) in holecistitisa (0,1 %). V preskušanju LEADER je bila pogostnost
holelitiaze in holecistitisa 1,5 % oziroma 1,1 % pri liraglutidu in 1,1 % oziroma 0,7 % pri placebu (glejte poglavje 5.1).
Kožna amiloidoza
Na mestu injiciranja se lahko pojavi kožna amiloidoza (glejte poglavje 4.2).
Prekinitev zdravljenja
V dolgotrajnih kontroliranih preskušanjih (26 tednov ali dlje) je bilo zaradi neželenih učinkov zdravljenje prekinjeno pri 7,8 % bolnikov, ki so se zdravili z liraglutidom, in pri 3,4 % bolnikov, ki so prejemali primerjalno zdravilo. Najpogostejša neželena učinka, zaradi katerih je bilo zdravljenje z liraglutidom prekinjeno, sta bila navzea (2,8 % bolnikov) in bruhanje (1,5 %).
Reakcije na mestu injiciranja
Reakcije na mestu injiciranja so se pojavile pri približno 2 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Victoza v dolgotrajnih kontroliranih preskušanjih (26 tednov ali dlje). Te reakcije so bile po navadi blage.
Pankreatitis
V dolgotrajnih, kontroliranih kliničnih preskušanjih faze 3a zdravila Victoza je bilo opisanih le nekaj primerov akutnega pankreatitisa (manj kot 0,2 %). O primerih pankreatitisa so poročali tudi po prihodu zdravila na trg. V preskušanju LEADER je bila pogostnost s presojo potrjenega akutnega pankreatitisa 0,4 % pri liraglutidu in 0,5 % pri placebu (glejte poglavji 4.4 in 5.1)
Alergijske reakcije
Po prihodu zdravila Victoza na trg so poročali o alergijskih reakcijah, vključno z urtikarijo, izpuščajem in pruritusom.
Prav tako so po prihodu zdravila Victoza na trg v nekaj primerih poročali o anafilaktični reakciji, ki so jo poleg zgoraj naštetih simptomov spremljali še simptomi, kot so hipertenzija, palpitacije, dispneja in edemi. Pri vseh dolgotrajnih kliničnih preskušanjih zdravila Victoza je bilo opisanih nekaj primerov (0,05 %) angioedema.
Pediatrična populacija
Na splošno so bile pogostnost, vrsta in izrazitost neželenih učinkov pri mladostnikih in otrocih, starih 10 let ali več, podobne kot v odrasli populaciji. Delež potrjenih hipoglikemij je bil z liraglutidom večji (0,58 dogodka/bolnik-leto) kot s placebom (0,29 dogodka/bolnik-leto). Pri bolnikih, ki so bili pred potrjeno hipoglikemijo zdravljeni z insulinom, je bil delež z liraglutidom večji (1,82 dogodka/bolnik- leto) kot s placebom (0,91 dogodka/bolnik-leto). V terapevtski skupini z liraglutidom ni prišlo do pojava hudih hipoglikemij.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih študijah in po prihodu zdravila na trg so poročali o prevelikih odmerjanjih zdravila, vse do 40-kratnega (72 mg) največjega priporočenega vzdrževalnega odmerka. Med dogodki, o katerih so poročali, so bili huda navzea, bruhanje, driska in huda hipoglikemija.
V primeru prevelikega odmerjanja je treba začeti ustrezno podporno zdravljenje glede na bolnikove klinične znake in simptome. Bolnike je treba opazovati glede kliničnih znakov dehidracije in jim kontrolirati krvni sladkor.
Farmakološke lastnosti - Victoza 6 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje diabetesa, analogi glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1). Oznaka ATC: A10BJ02.
Mehanizem delovanja
Liraglutid je analog glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1) s 97 % sekvenčno homologijo s človeškim GLP-1, ki se veže na receptor za GLP-1 (GLP-1R) in ga aktivira. Receptor za GLP-1 je tarča naravnega GLP-1: to je endogen inkretinski hormon, ki od glukoze odvisno poveča izločanje insulina iz celic beta trebušne slinavke. Za razliko od naravnega GLP-1 ima liraglutid v človeškem telesu farmakokinetične in farmakodinamične lastnosti, ki omogočajo njegovo uporabo enkrat na dan. Podaljšano delovanje zdravila po subkutani aplikaciji temelji na treh mehanizmih: samozdruževanju, ki upočasni absorpcijo, vezavi na albumin ter večji stabilnosti proti delovanju dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) in nevtralne endopeptidaze, kar povzroči dolg razpolovni čas v plazmi.
Liraglutid deluje s specifičnim učinkom na receptorje GLP-1 in tako povzroči porast cikličnega adenozin monofosfata (cAMP). Liraglutid spodbudi izločanje insulina odvisno od koncentracije glukoze. Hkrati liraglutid zmanjšuje neprimerno veliko izločanje glukagona, prav tako odvisno od koncentracije glukoze. Ko je torej koncentracija glukoze v krvi velika, se izločanje insulina poveča, izločanje glukagona pa zmanjša. Nasprotno med hipoglikemijo liraglutid zmanjša izločanje insulina, ne zmanjša pa izločanja glukagona. Mehanizem zniževanja glukoze v krvi vključuje tudi manjšo zakasnitev praznjenja želodca. Liraglutid zmanjšuje telesno maso in maso telesnega maščevja prek mehanizmov, med katerimi sta zmanjšanje občutka lakote in zmanjšanje vnosa hrane.
GLP-1 je fiziološki regulator apetita in vnosa hrane, vendar pa natančen mehanizem delovanja ni v celoti znan. V študijah na živalih je liraglutid po perifernem odmerjanju prešel v dele možganov, ki so vključeni v uravnavanje apetita, kjer je liraglutid prek specifične aktivacije GLP-1R zvišal ključne signale za sitost in zmanjšal ključne signale za lakoto, kar je posledično vodilo v zmanjšanje telesne mase.
Receptorji GLP-1 so izraženi tudi na določenih mestih v srcu, ožilju, imunskem sistemu in ledvicah. V modelih ateroskleroze pri miših je liraglutid preprečil napredovanje plaka v aorti in zmanjšal vnetje v plaku. Poleg tega je imel liraglutid tudi ugoden vpliv na lipide v plazmi. Liraglutid ni zmanjšal velikosti že nastalega plaka.
Farmakodinamični učinki
Liraglutid deluje 24 ur in pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 izboljša uravnavanje glikemije z
znižanjem koncentracije glukoze v krvi na tešče in postprandialno.
Klinična učinkovitost in varnost
Tako izboljšanje uravnavanja glikemije kot zmanjšanje obolevnosti in umrljivosti zaradi srčno-žilnih
dogodkov sta bistvena dela zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2.
Opravljenih je bilo pet dvojno slepih, randomiziranih in kontroliranih kliničnih preskušanj faze 3a pri odraslih, v katerih so ocenjevali vpliv liraglutida na uravnavanje glikemije (preglednica 2). Pri zdravljenju z liraglutidom so v primerjavi s placebom ugotovili klinično pomembno in statistično značilno izboljšanje vrednosti glikiranega hemoglobina A1c (HbA1c) ter koncentracije glukoze v plazmi na tešče in postprandialno.
V teh preskušanjih je bilo zdravljenju izpostavljenih 3.978 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 (2.501 se jih je zdravilo z liraglutidom), od tega 53,7 % moških in 46,3 % žensk. 797 bolnikov (508 se jih je zdravilo z liraglutidom) je bilo starih 65 let ali več, 113 bolnikov (66 se jih je zdravilo z liraglutidom) pa je bilo starih 75 let ali več.
Z liraglutidom so opravili dodatna štiri slepa, randomizirana, kontrolirana klinična preskušanja s skupno 1.901 bolnikom (v posameznih preskušanjih je bilo vključenih 464, 658, 323 oz. 177 bolnikov) in eno dvojno slepo, randomizirano, kontrolirano klinično preskušanje pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in zmerno okvaro ledvic (vključenih 279 bolnikov).
Obsežno preskušanje o srčno-žilnih izidih (preskušanje LEADER) je bilo prav tako izvedeno z liraglutidom pri 9.340 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in velikim tveganjem za srčno-žilne dogodke.
-
Uravnavanje glikemije
Monoterapija
52-tedensko zdravljenje z liraglutidom v monoterapiji je povzročilo statistično pomembno in trajno
zmanjšanje vrednosti HbA1c v primerjavi z glimepiridom v odmerku 8 mg (-0,84 % pri odmerku
1,2 mg in -1,14 % pri odmerku 1,8 mg v primerjavi z -0,51 % pri primerjalnem zdravilu) pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z dieto in telesno vadbo ali s peroralnim antidiabetikom v monoterapiji z ne več kot polovico največjega odmerka (preglednica 2).
Kombinacija s peroralnimi antidiabetiki
26-tedensko kombinirano zdravljenje z liraglutidom in metforminom, glimepiridom ali metforminom in rosiglitazonom ali zaviralcem SGLT2 ± metformin je povzročilo statistično značilno in trajno zmanjšanje vrednosti HbA1c v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (preglednica 2).
Preglednica 2 Monoterapija z liraglutidom v kliničnih preskušanjih 3. faze (52 tednov) in kombinirano zdravljenje s peroralnimi antidiabetiki (26 tednov)
N Povprečna vrednost HbA1c v izhodišču(%) Povprečna sprememba HbA1c od izhodišča(%) Bolniki (%), ki so dosegli vrednost HbA1c< 7 % Povprečna telesna masa v izhodišču(kg) Povprečna sprememba telesne mase od izhodišča(kg) Monoterapija liraglutid 1,2 mg 251 8,18 -0,84* 42,81; 58,33 92,1 -2,05** liraglutid 1,8 mg 246 8,19 -1,14** 50,91; 62,03 92,6 -2,45** glimepirid 8 mg/dan 248 8,23 -0,51 27,81; 30,83 93,3 1,12 Dodatek k zdravljenju z metforminom (2.000 mg/dan) liraglutid 1,2 mg 240 8,3 -0,97† 35,31; 52,82 88,5 -2,58** liraglutid 1,8 mg 242 8,4 -1,00† 42,41; 66,32 88,0 -2,79** placebo 121 8,4 0,09 10,81; 22,52 91,0 -1,51 glimepirid 4 mg/dan 242 8,4 -0,98 36,31; 56,02 89,0 0,95 Dodatek k zdravljenju z glimepiridom (4 mg/dan) liraglutid 1,2 mg 228 8,5 -1,08** 34,51; 57,42 80,0 0,32** liraglutid 1,8 mg 234 8,5 -1,13** 41,61; 55,92 83,0 -0,23** placebo 114 8,4 0,23 7,51; 11,82 81,9 -0,10 rosiglitazon 4 mg/dan 231 8,4 -0,44 21,91; 36,12 80,6 2,11 Dodatek k zdravljenju z metforminom (2.000 mg/dan) + rosiglitazonom (4 mg dvakrat na dan) liraglutid 1,2 mg 177 8,48 -1,48 57,51 95,3 -1,02 liraglutid 1,8 mg 178 8,56 -1,48 53,71 94,9 -2,02 placebo 175 8,42 -0,54 28,11 98,5 0,60 Dodatek k zdravljenju z metforminom (2.000 mg/dan) + glimepiridom (4 mg/dan) liraglutid 1,8 mg 230 8,3 -1,33* 53,11 85,8 -1,81** placebo 114 8,3 -0,24 15,31 85,4 -0,42 insulin glargin4 232 8,1 -1,09 45,81 85,2 1,62 N Povprečna vrednost HbA1c v izhodišču (%) Povprečna sprememba HbA1c od izhodišča (%) Bolniki (%), ki so dosegli vrednost HbA1c< 7 % Povprečna telesna masa v izhodišču(kg) Povprečna sprememba telesne mase od izhodišča(kg) Dodatek k zdravljenju z zaviralcem SGLT25 ± metformin (≥ 1.500 mg/dan) liraglutid 1,8 mg 203 8,00 -1,02*** 54,8*** 91,0 -2,92 placebo 100 7,96 -0,28 13,9 91,4 -2,06 *Superiornost (p<0,01) v primerjavi z aktivnim primerjalnim zdravilom; **Superiornost (p<0,0001) v primerjavi z aktivnim primerjalnim zdravilom; ***Superiornost (p<0,001) v primerjavi z aktivnim primerjalnim zdravilom;
†Neinferiornost (p<0,0001) v primerjavi z aktivnim primerjalnim zdravilom
1vsi bolniki; 2bolniki, ki so se predhodno zdravili s peroralnimi antidiabetiki; 3bolniki, ki so se predhodno zdravili z dieto
5Zdravilo Victoza so kot dodatek k zaviralcu SGLT2 raziskali pri vseh odobrenih odmerkih zaviralca SGLT2. 4Odmerek insulina glargin je bil znan (odprta študija), odmerjanje pa je potekalo v skladu s smernicami za prilagajanje odmerka insulina glargin. Odmerek insulina glargin je prilagajal bolnik po navodilih raziskovalca.
Smernice za prilagajanje odmerka insulina glargin
Samoizmerjena glukoza v plazmi na tešče Povečanje odmerka insulina glargin (i.e.) ≤ 5,5 mmol/l (≤ 100 mg/dl) cilj brez prilagoditve > 5,5 in < 6,7 mmol/l (> 100 in < 120 mg/dl) 0–2 i.e.a ≥ 6,7 mmol/l (≥ 120 mg/dl) 2 i.e. aGlede na individualizirana raziskovalčeva priporočila na prejšnjem pregledu, npr. odvisno od tega, ali
je bolnik imel hipoglikemijo.
Kombinacija z insulinom
V 104-tedenskem kliničnem preskušanju je 57 % bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 pri zdravljenju z insulinom degludek v kombinaciji z metforminom doseglo ciljno vrednost HbA1c < 7 %. Preostali bolniki so ostali v 26-tedenskem odprtem preskušanju in so bili randomizirani na dodatek liraglutida ali dodatek enega odmerka insulina aspart (ob največjem obroku). Da bi zmanjšali tveganje za hipoglikemijo, so v skupini z insulinom degludek + liraglutidom odmerek insulina zmanjšali za 20 %.
Dodatek liraglutida je bil povezan s statistično pomembno večjim zmanjšanjem vrednosti HbA1c
(-0,73 % pri liraglutidu v primerjavi z -0,40 % pri primerjalnem zdravilu) in telesne mase (-3,03 v primerjavi z 0,72 kg). Pri dodatku liraglutida je bil delež hipoglikemičnih epizod (na bolnik-let izpostavljenosti) statistično pomembno manjši kot pri dodatku enega odmerka insulina aspart (1,0 v primerjavi z 8,15; razmerje: 0,13; 95 % IZ: 0,08 do 0,21).
V 52-tedenskem kliničnem preskušanju se je po dodatku insulina detemir k liraglutidu v odmerku
1,8 mg in metforminu pri bolnikih, ki pri zdravljenju samo z liraglutidom in metforminom niso dosegli glikemičnih ciljnih vrednosti, vrednost HbA1c od izhodišča zmanjšala za 0,54 % v primerjavi z 0,20 % v kontrolni skupini, ki se je zdravila z liraglutidom v odmerku 1,8 mg in metforminom. Izguba telesne mase se je ohranila. Ugotovili so manjše povečanje deleža blagih hipoglikemičnih epizod (0,23 v primerjavi z 0,03 dogodka na bolnik-let).
V preskušanju LEADER (glejte podpoglavje Vrednotenje srčno-žilnega sistema) je 873 bolnikov od začetka in še najmanj naslednjih 26 tednov prejemalo pripravljeno mešanico insulina (s peroralnim/i antidiabetikom/i ali brez). V izhodišču je bila povprečna vrednost HbA1c 8,7 % pri liraglutidu in placebu. V 26. tednu je bila ocenjena povprečna sprememba vrednosti HbA1c -1,4 % pri liraglutidu in - 0,5 % pri placebu z ocenjeno razliko med zdravljenji -0,9 [-1,00; -0,70]95%IZ. Varnostni profil kombinacije liraglutida in pripravljene mešanice insulina je bil v celoti primerljiv z varnostnim profilom kombinacije placeba in pripravljene mešanice insulina (glejte poglavje 4.8).
Uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic
V dvojno slepem preskušanju, ki je primerjalo učinkovitost in varnost liraglutida v odmerku 1,8 mg in placeba kot dodatka insulinu in/ali peroralnim antidiabetikom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in zmerno okvaro ledvic, je bil liraglutid v primerjavi s placebom značilno boljši pri znižanju HbA1c po 26 tednih (-1,05 % v primerjavi z -0,38 %). Z liraglutidom je v primerjavi s placebom značilno več
bolnikov doseglo znižanje HbA1c pod 7 % (52,8 % v primerjavi z 19,5 %). V obeh skupinah so ugotovili zmanjšanje telesne mase; -2,4 kg z liraglutidom in -1,09 kg s placebom. Tveganje za hipoglikemije je bilo med obema skupinama bolnikov primerljivo. Varnostni profil liraglutida je bil na splošno podoben kot pri drugih študijah z liraglutidom.
-
Delež bolnikov, pri katerih se je vrednost HbA1c zmanjšala
Pri uporabi liraglutida samega je bil delež bolnikov, ki so po 52 tednih dosegli vrednost HbA1c
≤ 6,5 %, statistično značilno večji, kot pri bolnikih, ki so prejemali glimepirid (37,6 % pri odmerku 1,8 mg in 28,0 % pri odmerku 1,2 mg v primerjavi s 16,2 % pri primerjalnem zdravilu).
Vrednost HbA1c ≤ 6,5 % je po 26 tednih dosegel značilno večji delež bolnikov, ki so skupaj z metforminom, glimepiridom, metforminom in rosiglitazonom ali zaviralcem SGLT2 ± metformin dobivali liraglutid, kot tistih, ki so dobivali le te učinkovine brez liraglutida.
-
Koncentracija glukoze v plazmi na tešče
Zdravljenje z liraglutidom samim in skupaj z enim ali dvema peroralnima antidiabetikoma je zmanjšalo koncentracijo glukoze v plazmi na tešče za 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Do tega znižanja je prišlo v prvih dveh tednih zdravljenja.
-
Postprandialna koncentracija glukoze
Liraglutid je zmanjšal postprandialno koncentracijo glukoze po vseh treh dnevnih obrokih za 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l).
-
Delovanje celic beta
Klinična preskušanja liraglutida kažejo izboljšanje delovanja celic beta. To je bilo ugotovljeno na podlagi meril, kakršni sta na primer ocena delovanja celic beta s homeostatskim modelom (HOMA-B) in razmerje med proinsulinom in insulinom. Po 52 tednih zdravljenja z liraglutidom so pri skupini bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 (n = 29) ugotovili izboljšano prvo in drugo stopnjo izločanja insulina.
-
Telesna masa
Zdravljenje z liraglutidom skupaj z metforminom, metforminom in glimepiridom, metforminom in rosiglitazonom ali zaviralcem SGLT2 ± metformin je bilo povezano s stalnim zmanjševanjem telesne mase od 0,86 do 2,62 kg v primerjavi s placebom.
Večje zmanjšanje telesne mase so opazili pri bolnikih, ki so imeli izhodiščno večji indeks telesne mase
(ITM).
-
Vrednotenje srčno-žilnega sistema
Post hoc analiza pomembnih srčno-žilnih resnih neželenih dogodkov (smrt zaradi srčno-žilnih zapletov, miokardni infarkt, možganska kap) iz vseh srednje- in dolgoročnih preskušanj faze 2 in 3, ki so trajala od 26 do 100 tednov in so zajemala skupno 5.607 bolnikov (3.651 izpostavljenih liraglutidu) pri liraglutidu ni pokazala povečanega tveganja za srčno-žilne dogodke (incidenčni delež 0,75 (95 % IZ: 0,35 do 1,63)) v primerjavi z vsemi primerjalnimi učinkovinami..
Preskušanje LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular
Outcome Results) je bilo multicentrično, s placebom nadzorovano, dvojno slepo klinično preskušanje.
9.340 bolnikov je bilo naključno razporejenih v skupino z liraglutidom (4.668) ali placebom (4.672), ki so ju prejemali poleg standardne oskrbe za HbA1c in dejavnike tveganja za srčno-žilne dogodke. Primarni izid oz. vitalni status na koncu preskušanja je bil na voljo za 99,7 % preiskovancev, ki so prejemali liraglutid in 99,6 % preiskovancev, ki so prejemali placebo. Opazovanje je trajalo najmanj 3,5 leta in do največ 5 let. Populacija v študiji je vključevala bolnike ≥ 65 let (n = 4.329) in ≥ 75 let (n = 836) ter bolnike z blago (n = 3.907), zmerno (n = 1.934) ali hudo (n = 224) okvaro ledvic. Povprečna starost je bila 64 let in povprečni ITM je bil 32,5 kg/m2. Povprečno trajanje sladkorne bolezni je bilo 12,8 let.
Primarni opazovani dogodek je bil čas od randomizacije do prvega pojava katerega od pomembnih srčno-žilnih neželenih dogodkov (Major Adverse Cardiovascular Events (MACE)): smrt zaradi srčno- žilnih zapletov, miokardni infarkt brez smrtnega izida ali možganska kap brez smrtnega izida.
Liraglutid je bil superioren pri preprečevanju pomembnih srčno-žilnih neželenih dogodkov v primerjavi s placebom (slika 1). Ocenjeno razmerje ogroženosti je bilo dosledno manjše od 1 za vse 3 komponente pomembnih srčno-žilnih neželenih dogodkov.
Placebo
Victoza
Razmerje ogroženosti: 0,8795 % IZ [0,78; 0,97]
p<0,001 za neinferiornost p=0,005 za superiornost
Liraglutid je pomembno zmanjšal tudi tveganje za razširjene pomembne srčno-žilne neželene dogodke (primarni pomembni srčno-žilni neželeni dogodki, nestabilna angina pektoris, zaradi katere je potrebna hospitalizacija, koronarna revaskularizacija ali hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja) ter druge sekundarne opazovane dogodke (slika 2).
Bolniki, pri katerih je prišlo do dogodka (%)
Bolniki s tveganjem
Čas od randomizacije (meseci)
Placebo 4672 4587 4473 4352 4237 4123 4010 3914 1543 407 Victoza 4668FAS 4593 4496 4400 4280 4172 4072 3982 1562 424 Slika 1: Kaplan Meier-jeva krivulja časa do prvega pojava pomembnih srčno-žilnih neželenih dogodkov - analiza podatkov celotne populacije (FAS (Full Analysis Set) Population)
Razmerje ogroženosti Victoza N (95 % IZ) FAS Placebo N (%) (%) 4668 4672 Primarni opazovani dogodek – MACE Komponente MACE: Smrt zaradi srčno-žilnih zapletov Možganska kap brez smrtnega izida Miokardni infarkt brez smrtnega izida Razširjeni MACE Dodatne komponente razširjenih MACE: Nestabilna angina pektoris (hospitalizacija) Koronarna revaskularizacija Srčno popuščanje (hospitalizacija) Drugi sekundarni opazovani dogodki: Smrt zaradi katerega koli vzroka Smrt, ki ni posledica srčno-žilnega zapleta 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2(100) (100) 0,87 608 694 (0,78-0,97) (13,0) (14,9) 0,78 219 278 (0,66-0,93) (4,7) (6,0) 0,89 159 177 (0,72-1,11) (3,4) (3,8) 0,88 281 317 (0,75-1,03) (6,0) (6,8) 0,88 948 1062 (0,81-0,96) (20,3) (22,7) 0,98 122 124 (0,76-1,26) (2,6) (2,7) 0,91 405 441 (0,80-1,04) (8,7) (9,4) 0,87 218 248 (0,73-1,05) (4,7) (5,3) 0,85 381 447 (0,74-0,97) (8,2) (9,6) 0,95 162 169 (0,77-1,18) (3,5) (3,6) MACE: pomembni srčno-žilni neželeni dogodki
%: delež preiskovancev, ki so doživeli dogodek, v odstotkih
N: število preiskovancev
V prid zdravilu Victoza V prid placebuSlika 2: Drevesni diagram (»forest plot«) analize posameznih vrst srčno-žilnih dogodkov –
analiza podatkov celotne populacije (FAS population)
Pri liraglutidu je bilo opaženo pomembno in konstantno znižanje HbA1c od izhodišča do 36. meseca v primerjavi s placebom, poleg standardne oskrbe (1,16 % napram -0,77 %; ocenjena razlika med zdravljenji -0,40 % [-0,45; -0,34]). Potreba po stopnjevanju zdravljenja z insulinom pri bolnikih, ki v izhodišču še niso bili zdravljeni z insulinom, je bila pri liraglutidu zmanjšana do 48 % v primerjavi s placebom (razmerje ogroženosti 0,52 [0,48; 0,57]).
-
Krvni tlak in srčni utrip
V času trajanja preskušanj faze 3a je liraglutid znižal sistolični krvni tlak v povprečju za 2,3 do 6,7 mm Hg v primerjavi z izhodiščem in za 1,9 do 4,5 mm Hg v primerjavi z aktivno primerjalno učinkovino.
V dolgotrajnih kliničnih preskušanjih, vključno s preskušanjem LEADER, je bilo opaženo povprečno povečanje srčnega utripa za 2 do 3 utripe na minuto v primerjavi z izhodiščem. V preskušanju LEADER niso opazili nobenega dolgotrajnega kliničnega vpliva povečanega srčnega utripa na tveganje za pojav srčno-žilnih dogodkov.
-
Vrednotenje mikrovaskularnih dogodkov
V preskušanju LEADER so mikrovaskularni dogodki obsegali nefropatijo in retinopatijo. Pri analizi časa do prvega mikrovaskularnega dogodka je bilo razmerje ogroženosti 0,84 [0,73, 0,97] za liraglutid v primerjavi s placebom. Razmerje ogroženosti za liraglutid v primerjavi s placebom je bilo 0,78 [0,67, 0,92] pri času do prvega dogodka nefropatije in 1,15 [0,87, 1,52] pri času do prvega dogodka retinopatije.
-
Imunogenost
Glede na morebitne imunogenske lastnosti zdravil, v katerih so beljakovine ali peptidi, se lahko po zdravljenju z liraglutidom pri bolnikih razvijejo protitelesa proti liraglutidu. V povprečju so se protitelesa razvila pri 8,6 % bolnikov. Nastajanje protiteles ni bilo povezano z zmanjšanjem učinkovitosti liraglutida.
Pediatrična populacija
Izvedli so dvojno slepo študijo za primerjavo učinkovitosti in varnosti 1,8 mg zdravila Victoza v primerjavi s placebom kot dodatka metforminu ± insulinu pri mladostnikih in otrocih, starih 10 let ali več, s sladkorno boleznijo tipa 2; v tej študiji je bilo zdravilo Victoza po 26 tednih superiorno placebu, kar zadeva znižanje HbA1c (-1,06 [-1,65, 0,46]). Razlika v vrednosti HbA1c med zdravljenjema je bila po dodatnih 26 tednih odprtega podaljšanja 1,3 %; to potrjuje trajno urejenost glikemije z zdravilom Victoza.
Učinkovitost in varnostne značilnosti zdravila Victoza so bile primerljive tistim, ki so jih ugotovili v populaciji odraslih, zdravljenih z zdravilom Victoza. Na podlagi ustrezne glikemične urejenosti oziroma prenašanja je 30 % preiskovancev v preskušanju ostalo na odmerku 0,6 mg, 17 % so odmerek povečali na 1,2 mg in 53 % na 1,8 mg.
Drugi klinični podatki
V odprtem preskušanju, ki je primerjalo učinkovitost in varnost liraglutida (1,2 mg in 1,8 mg) in sitagliptina (zaviralca DPP-4, odmerek 100 mg) pri bolnikih, nezadostno urejenih z metforminom (srednji HbA1c 8,5 %), je bil liraglutid v obeh odmerkih statistično superioren v primerjavi s sitagliptinom, kar zadeva znižanje HbA1c po 26 tednih (-1,24 %, -1,50 % v prim. z -0,90 %,
p < 0,0001). Bolnikom, ki so prejemali liraglutid, se je telesna masa značilno bolj znižala kot bolnikom, ki so prejemali sitagliptin (-2,9 kg in -3,4 kg v prim. z -1,0 kg, p < 0,0001). Prehodna navzea se je pojavila pri večjem deležu bolnikov, zdravljenih z liraglutidom, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s sitagliptinom (20,8 % in 27,1 % pri liraglutidu v prim. z 4,6 % pri sitagliptinu).
Znižanje HbA1c in superiornost v primerjavi s sitagliptinom, opažena po 26 tednih zdravljenja z liraglutidom (1,2 mg in 1,8 mg), sta se ohranila tudi po 52 tednih zdravljenja (-1,29 % in -1,51 % v prim. z -0,88 %, p < 0,0001). Prehod bolnikov s sitagliptina na liraglutid po 52 tednih zdravljenja je povzročil dodatno in statistično značilno znižanje HbA1c (-0,24 % in -0,45 %, 95 % IZ: -0,41 do -0,07 in -0,67 do -0,23) v 78. tednu, vendar pa formalne kontrolne skupine ni bilo.
V odprtem preskušanju, ki je primerjala učinkovitost in varnost liraglutida 1,8 mg enkrat na dan in 10- mikrogramski odmerek eksenatida dvakrat na dan pri bolnikih, nezadostno urejenih z metforminom in/ali sulfonilsečnino (povprečni HbA1c 8,3 %), se je liraglutid izkazal za superiornega v primerjavi z eksenatidom, kar zadeva znižanje HbA1c po 26 tednih (-1,12 % v prim. z -0,79 %; ocenjena razlika med zdraviloma: -0,33; 95 % IZ: -0,47 do -0,18). Z liraglutidom je HbA1c pod 7 % doseglo značilno več bolnikov kot z eksenatidom (54,2 % v prim. s 43,4 %, p = 0,0015). Pri obeh zdravljenjih se je telesna masa v povprečju zmanjšala za približno 3 kg. Prehod bolnikov z eksenatida na liraglutid po 26 tednih zdravljenja je povzročil dodatno in statistično značilno znižanje HbA1c (-0,32 %, 95 % IZ: - 0,41 do -0,24) v 40. tednu, vendar pa formalne kontrolne skupine ni bilo. V 26 tednih se je pojavilo 12 resnih neželenih učinkov pri 235 bolnikih (5,1 %), ki so prejemali liraglutid, in 6 resnih neželenih učinkov pri 232 bolnikih (2,6 %), ki so prejemali eksenatid. Konsistentnega vzorca pojavljanja neželenih učinkov glede na organski sistem ni bilo.
V odprtem preskušanju, ki je primerjalo učinkovitost in varnost liraglutida v odmerku 1,8 mg z liksisenatidom v odmerku 20 µg pri 404 bolnikih, nezadostno urejenih pri zdravljenju z metforminom (srednja vrednost HbA1c 8,4 %), se je liraglutid pri zmanjšanju vrednosti HbA1c po 26 tednih zdravljenja izkazal za superiornega v primerjavi z liksisenatidom (-1,83 % v primerjavi z -1,21 %, p<0,0001). Pri uporabi liraglutida je statistično značilno več bolnikov doseglo vrednost HbA1c, manjšo od 7 %, kot pri uporabi liksisenatida (74,2 % v primerjavi s 45,5 %, p<0,0001), prav tako pa tudi ciljno vrednost HbA1c, manjšo ali enako 6,5 % (54,6 % v primerjavi s 26,2 %, p<0,0001). V obeh skupinah zdravljenja so opazili zmanjšanje telesne mase (-4,3 kg pri liraglutidu in -3,7 kg pri liksisenatidu). Neželeni učinki na prebavilih so bili pogosteje poročani pri zdravljenju z liraglutidom (43,6 % v primerjavi s 37,1 %).
-
Absorpcija
Absorpcija liraglutida po subkutanem odmerku je počasna; največjo koncentracijo doseže v 8-12 urah po odmerku. Ocenjena največja koncentracija liraglutida pri enkratnem subkutanem 0,6-miligramskem odmerku liraglutida je bila 9,4 nmol/l (pri povprečni telesni masi približno 73 kg). Pri 1,8- miligramskem odmerku liraglutida je povprečna koncentracija liraglutida v stanju dinamičnega ravnovesja (AUCτ/24) dosegla približno 34 nmol/l (pri povprečni telesni masi približno 76 kg).
Izpostavljenost liraglutidu se s povečevanjem telesne mase zmanjšuje. Izpostavljenost liraglutidu se je povečevala sorazmerno z odmerkom. Intraindividualni koeficient variacije AUC liraglutida je bil po enkratnem odmerku 11 %.
Absolutna biološka uporabnost liraglutida po subkutani aplikaciji je približno 55 %.
Porazdelitev
Navidezni volumen porazdelitve po subkutani aplikaciji je 11-17 l. Povprečni volumen porazdelitve po intravenski aplikaciji liraglutida je 0,07 l/kg. Liraglutid je v veliki meri vezan na beljakovine v plazmi (>98 %).
Biotransformacija
V 24 urah po aplikaciji enega odmerka radioaktivno označenega [3H]-liraglutida zdravim osebam je bila glavna komponenta v plazmi nespremenjen liraglutid. Odkrili so tudi dva manj pomembna presnovka v plazmi (≤9 % in ≤5 % celotne plazemske izpostavljenosti radioaktivnosti). Presnova liraglutida je podobna presnovi velikih beljakovin in ni nobenega določenega organa, ki bi veljal kot glavna pot izločanja.
Izločanje
Po odmerku [3H]-liraglutida v urinu ali blatu ni bilo nespremenjenega liraglutida. Samo manjši del aplicirane radioaktivnosti se je v urinu (6 %) ali blatu (5 %) izločil v obliki liraglutidu sorodnih presnovkov. Radioaktivnost v urinu in blatu se je v glavnem pojavila v prvih 6-8 dneh in je šla na račun treh manj pomembnih presnovkov.
Povprečen očistek po subkutani aplikaciji enkratnega odmerka liraglutida je približno 1,2 l/h,
eliminacijski razpolovni čas pa je približno 13 ur.
Posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki
Glede na rezultate farmakokinetične študije zdravih oseb in populacijske farmakokinetične analize podatkov bolnikov (starih od 18 do 80 let) starost ne vpliva klinično pomembno na farmakokinetiko liraglutida.
Spol
Glede na rezultate populacijske farmakokinetične analize podatkov bolnikov in bolnic ter rezultate farmakokinetične študije zdravih oseb spol ne vpliva klinično pomembno na farmakokinetiko liraglutida.
Etnično poreklo
Glede na rezultate populacijske farmakokinetične analize, ki je zajela bolnike bele in črne rase ter bolnike iz azijskih in latinskoameriških skupin, etnično poreklo ne vpliva klinično pomembno na farmakokinetiko liraglutida.
Debelost
Populacijska farmakokinetična analiza kaže, da indeks telesne mase (ITM) ne vpliva bistveno na farmakokinetiko liraglutida.
Okvara jeter
Farmakokinetiko liraglutida pri bolnikih z različno stopnjo okvare jeter so ocenili v preskušanju z enkratnim odmerkom. Izpostavljenost liraglutidu je bila pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter za 13-23 % manjša kot pri zdravih osebah.
Izpostavljenost je bila bistveno nižja (44 %) pri bolnikih s hudo okvaro jeter (več kot 9 točk po Child-
Pughovi klasifikaciji).
Okvara ledvic
Izpostavljenost liraglutidu je bila pri bolnikih z okvaro ledvic manjša kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 50-80 ml/min) je bila izpostavljenost liraglutidu manjša za 33 %, z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30-50 ml/min) za 14 %, s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) za 27 % ter s končno odpovedjo ledvic, pri kateri je potrebna dializa, za 26 %.
Podobno so v 26-tedenskem kliničnem preskušanju pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30-59 ml/min, glejte poglavje 5.1) ugotovili 26 % manjšo izpostavljenost liraglutidu kot v ločenem preskušanju, ki je zajelo bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 z normalnim delovanjem ledvic ali blago okvaro ledvic.
Pediatrična populacija
Farmakokinetične lastnosti so ocenili v kliničnih študijah znotraj pediatrične populacije s sladkorno boleznijo tipa 2 v starosti 10 let ali več. Izpostavljenost liraglutidu je bila pri mladostnikih in otrocih primerljiva tisti, ki so jo opažali v odrasli populaciji.
Farmacevtski podatki - Victoza 6 mg/ml
Snovi, dodane zdravilu Victoza, lahko povzročijo razgradnjo liraglutida. Ker študij kompatibilnosti ni,
se zdravila ne sme mešati z drugimi zdravili.
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte. Ne shranjujte v bližini zamrzovalnega razdelka.
Po prvi uporabi: Shranjujte pri temperaturi do 30 °C ali shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.
Injekcijski peresnik naj bo pokrit s pokrovčkom za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Vložek (steklo tipa I) z batom (brombutil) in laminatno gumijasto prevleko (brombutil/poliizopren) v
večodmernem napolnjenem injekcijskem peresniku za enkratno uporabo iz poliolefina in poliacetala.
En injekcijski peresnik vsebuje 3 ml raztopine, ki zadostuje za 30 odmerkov po 0,6 mg, 15 odmerkov po 1,2 mg ali 10 odmerkov po 1,8 mg.
V pakiranju je 1, 2, 3, 5 ali 10 napolnjenih injekcijskih peresnikov. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Zdravila Victoza ne smete uporabiti, če raztopina ni bistra in brezbarvna ali skoraj brezbarvna.
Zdravila Victoza ne smete uporabiti, če je bilo zamrznjeno.
Zdravilo Victoza je mogoče injicirati z iglo dolžine do 8 mm in ne tanjšimi kot 32G. Injekcijski peresnik je namenjen za uporabo z iglami NovoFine ali NovoTwist za enkratno uporabo.
Injekcijske igle niso priložene.
Bolnika opozorite, naj po vsakem injiciranju zdravila injekcijsko iglo zavrže v skladu z lokalnimi predpisi in shrani injekcijski peresnik brez nameščene igle. To prepreči kontaminacijo, okužbo in puščanje. Zagotavlja tudi točnost odmerjanja.