TRAJENTA 5 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - TRAJENTA 5 mg
Zdravilo Trajenta je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 kot dodatek k dieti in telesni aktivnosti za izboljšanje urejenosti glikemije, kot:
samostojno zdravljenje
-
kadar metformin ni primerno zdravilo, ker ga bolniki ne prenašajo ali je kontraindiciran zaradi ledvične okvare;
kombinirano zdravljenje
-
v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje sladkorne bolezni, vključno z insulinom, kadar jemanje teh zdravil ne zadošča za ustrezno urejenost glikemije (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.1 za podatke, ki so na voljo za različne kombinacije).
Odmerjanje
Odmerek linagliptina je 5 mg enkrat na dan. Kadar se linagliptin doda k metforminu, ostane odmerjanje metformina nespremenjeno, linagliptin pa se daje sočasno.
Če se bolnik zdravi z linagliptinom v kombinaciji s sulfonilsečnino ali insulinom, bo morda treba zmanjšati odmerek sulfonilsečnine ali insulina, da bi zmanjšali tveganje hipoglikemije (glejte poglavje 4.4).
Posebne populacije Ledvična okvara
Bolnikom z ledvično okvaro odmerka linagliptina ni treba prilagoditi.
Jetrna okvara
Podatki farmakokinetičnih študij kažejo, da prilagajanje odmerka bolnikom z jetrno okvaro ni potrebno, vendar z uporabo zdravila pri teh bolnikih ni kliničnih izkušenj.
Starejši
Prilagoditev odmerka glede na starost ni potrebna.
Pediatrična populacija
V kliničnem preskušanju niso dokazali učinkovitosti pri pediatričnih bolnikih, starih od 10 do 17 let (glejte poglavja 4.8, 5.1 in 5.2). Zato se zdravljenja otrok in mladostnikov z linagliptinom ne priporoča. Linagliptina niso preučevali pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 10 let.
Način uporabe
Tablete lahko bolniki jemljejo s hrano ali brez nje ob kateri koli uri dneva. Če na odmerek pozabijo, ga morajo vzeti takoj, ko se spomnijo. Isti dan ne smejo vzeti dvojnega odmerka.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Splošno
Linagliptina ne smejo uporabljati bolniki s sladkorno boleznijo tipa 1, prav tako z njim ne smemo zdraviti diabetične ketoacidoze.
Hipoglikemija
Pri samostojni uporabi linagliptina je bila pojavnost hipoglikemije podobna kot pri placebu.
V kliničnih preskušanjih linagliptina pri kombiniranem zdravljenju z zdravili, za katera ni znano, da bi povzročala hipoglikemijo (metformin), so za linagliptin poročali o podobni stopnji hipoglikemije kot pri placebu.
Po dodajanju linagliptina k sulfonilsečnini (ob osnovnem zdravljenju z metforminom) je bila pojavnost hipoglikemije večja kot pri placebu (glejte poglavje 4.8).
Za sulfonilsečnine in insulin je znano, da povzročajo hipoglikemijo. Zato je pri uporabi kombinacije linagliptina in sulfonilsečnine in/ali insulina potrebna previdnost. Morda bo treba odmerek sulfonilsečnine ali insulina zmanjšati (glejte poglavje 4.2).
Akutni pankreatitis
Uporaba zaviralcev DPP-4 je povezana s tveganjem za nastanek akutnega pankreatitisa. Pri bolnikih, ki so jemali linagliptin, so opazili akutni pankreatitis. V študiji o srčno-žilni in ledvični varnosti (CARMELINA), z mediano obdobja opazovanja 2,2 leta, je bilo ugotovljeno, da so o akutnem pankreatitisu poročali pri 0,3 % bolnikov, zdravljenih z linagliptinom, in pri 0,1 % bolnikov, zdravljenih s placebom. Bolnike je treba poučiti o značilnih simptomih akutnega pankreatitisa. Pri sumu na pankreatitis je treba zdravljenje z zdravilom Trajenta prekiniti; če je akutni pankreatitis potrjen, zdravljenja z zdravilom Trajenta ni dovoljeno nadaljevati. Pri bolnikih s pankreatitisom v anamnezi je potrebna previdnost.
Bulozni pemfigoid
Pri bolnikih, ki so jemali linagliptin, so opazili bulozni pemfigoid. V študiji CARMELINA so o buloznem pemfigoidu poročali pri 0,2 % bolnikov, zdravljenih z linagliptinom, in pri nobenem bolniku, ki je jemal placebo. Če obstaja sum na bulozni pemfigoid, je treba zdravljenje z zdravilom Trajenta ukiniti.
Ocena medsebojnega delovanja in vitro
Linagliptin je šibek kompetitivni zaviralec izocima CYP3A4 ter njegov šibek do zmeren zaviralec na podlagi mehanizma delovanja, drugih izocimov CYP pa ne zavira niti ni njihov induktor.
Linagliptin je substrat za P-glikoprotein in šibko zavira prenos digoksina, ki ga posreduje
P-glikoprotein. Na podlagi teh izsledkov in podatkov študij o medsebojnem delovanju in vivo ni verjetno, da bi linagliptin povzročal interakcije z drugimi substrati P-glikoproteina.
Ocena medsebojnega delovanja in vivo Učinki drugih zdravil na linagliptin
Navedeni klinični podatki kažejo na majhno tveganje klinično pomembnih interakcij s sočasno danimi zdravili.
Rifampicin: po večkratnem sočasnem dajanju linagliptina po 5 mg in rifampicina, močnega induktorja P-glikoproteina in CYP3A4, sta se AUC in Cmax linagliptina v stanju dinamičnega ravnovesja zmanjšala za 39,6 % oz. 43,8 %, zaviralni učinek na DPP-4 pri najmanjši plazemski koncentraciji pa se je zmanjšal za približno 30 %. Polna učinkovitost linagliptina pri kombiniranju z močnimi induktorji P-glikoproteina torej morda ne bo dosežena, zlasti pri dolgotrajni uporabi. Sočasno dajanje z drugimi močnimi induktorji P-glikoproteina in CYP3A4, na primer s karbamazepinom, fenobarbitalom in fenitoinom, ni raziskano.
Ritonavir: pri sočasnem dajanju enkratnega peroralnega odmerka linagliptina po 5 mg in večkratnih peroralnih odmerkov ritonavirja, močnega zaviralca P-glikoproteina in CYP3A4, po 200 mg, sta se povečali AUC in Cmax linagliptina, in sicer za približno dvakrat oziroma trikrat. Nevezane koncentracije, ki so običajno pri terapevtskem odmerjanju linagliptina manjše od 1 %, so se povečale za 4–5-krat po sočasnem dajanju z ritonavirjem. Simulacije plazemske koncentracije linagliptina v stanju dinamičnega ravnovesja ob prisotnosti ritonavirja in brez njega so pokazale, da povečane izpostavljenosti ne spremlja povečano kopičenje. Opisane spremembe farmakokinetike linagliptina ne veljajo za klinično pomembne. Zato niso verjetne klinično pomembne interakcije z drugimi zaviralci P-glikoproteina ali CYP3A4.
Metformin: pri sočasnem dajanju večkratnih odmerkov metformina po 850 mg, trikrat na dan, in 10 mg linagliptina, enkrat na dan, pri zdravih prostovoljcih ni bilo klinično pomembnih sprememb farmakokinetike linagliptina.
Sulfonilsečnine: v stanju dinamičnega ravnovesja se farmakokinetika odmerka linagliptina po 5 mg pri sočasnem dajanju enkratnega odmerka po 1,75 mg glibenklamida (gliburida) ni spremenila.
Učinki linagliptina na druga zdravila
V opisanih kliničnih študijah linagliptin ni klinično pomembno vplival na farmakokinetiko metformina, gliburida, simvastatina, varfarina, digoksina ali peroralnih kontraceptivov, kar je kazalec in vivo, da je možnost povzročanja interakcij zdravila s substrati encimov CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glikoproteina in organskih kationskih prenašalcev (OCT – organic cationic transporter) majhna.
Metformin: večkratno sočasno dajanje dnevnih odmerkov linagliptina po 10 mg z 850 mg metformina, substrata za OCT, pri zdravih prostovoljcih ni vplivalo na farmakokinetiko metformina. Linagliptin ne zavira z OCT posredovanega prenosa.
Sulfonilsečnine: pri sočasnem večkratnem dajanju peroralnih odmerkov linagliptina po 5 mg in enkratnega peroralnega odmerka glibenklamida (gliburida) po 1,75 mg sta se za 14 % zmanjšali AUC in Cmax glibenklamida, kar ni veljalo za klinično pomembno. Ker glibenklamid primarno presnavlja CYP2C9, ta izsledek potrjuje, da linagliptin ne zavira CYP2C9. Pri drugih sulfonilsečninah (npr. glipizidu, tolbutamidu in glimepiridu), ki se tako kot glibenklamid primarno izločajo prek CYP2C9, predvidoma ne prihaja do klinično pomembnih interakcij.
Digoksin: sočasno večkrat dnevno dajanje odmerkov linagliptina po 5 mg in več odmerkov digoksina po 0,25 mg pri zdravih prostovoljcih ni vplivalo na farmakokinetiko digoksina. Torej linagliptin ne zavira s P-glikoproteinom posredovanega prenosa in vivo.
Varfarin: pri večkratnem dajanju dnevnih odmerkov linagliptina po 5 mg se farmakokinetika varfarina S(–) ali R(+), substrata za CYP2C9, pri enkratnem odmerku ni spremenila.
Simvastatin: linagliptin je pri večkratnem dajanju dnevnih odmerkov pri zdravih prostovoljcih v stanju dinamičnega ravnovesja le minimalno vplival na farmakokinetiko simvastatina, občutljivega substrata
za CYP3A4. Po 6-dnevnem sočasnem dajanju supraterapevtskega odmerka linagliptina po 10 mg in 40 mg simvastatina na dan se je AUC simvastatina v plazmi povečala za 34 %, njegova Cmax v plazmi pa za 10 %.
Peroralni kontraceptivi: pri sočasnem dajanju 5 mg linagliptina se farmakokinetika levonorgestrela ali etinilestradiola v dinamičnem ravnovesju ni spremenila.
Nosečnost
Uporabe linagliptina pri nosečnicah niso preučevali. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi linagliptina bolje izogibati.
Dojenje
Razpoložljivi farmakokinetični podatki pri živalih kažejo na izločanje linagliptina/presnovkov v mleko. Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z linagliptinom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Z linagliptinom niso izvedli študij o učinku na plodnost pri človeku. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Linagliptin nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Vendar pa je treba bolnike opozoriti na tveganje za pojav hipoglikemije, še posebej pri kombinaciji s sulfonilsečnino in/ali insulinom.
Povzetek varnostnega profila
Pri analizi zbranih podatkov s placebom nadzorovanih preskušanjih je bila pojavnost neželenih učinkov pri bolnikih, ki so jemali placebo, podobna kot pri tistih, ki so jemali po 5 mg linagliptina (63,4 % v primerjavi z 59,1 %).
Ukinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bilo več pri bolnikih, ki so jemali placebo, kot pri tistih, ki so jemali linagliptin po 5 mg (4,3 % v primerjavi s 3,4 %).
Najpogostnejši neželeni učinek je bil »hipoglikemija« pri jemanju trojne kombinacije, ki je vsebovala linagliptin, metformin in sulfonilsečnino; o njej so poročali pri 14,8 % bolnikov v primerjavi s 7,6 %, ki so prejemali placebo.
Neželeni učinek hipoglikemijo je v s placebom nadzorovanih študijah med zdravljenjem z linagliptinom imelo 4,9 % bolnikov. Od tega je bilo po intenzivnosti opredeljenih 4,0 % kot blagi,
0,9 % kot zmerni in 0,1 % kot hudi. O pankreatitisu so poročali pogosteje pri bolnikih, razporejenih na linagliptin (7 dogodkov pri 6580 bolnikih, ki so prejemali linagliptin in 2 dogodka pri 4383 bolnikih, ki so prejemali placebo).
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Zaradi vpliva osnovnega zdravljenja na neželene učinke (npr. hipoglikemije) so jih analizirali posebej za različne režime zdravljenja (kot so monoterapija, dodatno dajanje ob metforminu, dodatno ob metforminu in sulfonilsečnini in dodatno ob insulinu).
V s placebom nadzorovanih študijah so linagliptin uporabili:
-
v kratkotrajni monoterapiji, do 4 tedne,
-
v monoterapiji, ki je trajala 12 tednov ali več,
-
dodatno ob metforminu,
-
dodatno ob metforminu in sulfonilsečnini,
-
dodatno ob metforminu in empagliflozinu,
-
dodatno ob insulinu z metforminom ali brez njega.
Neželeni učinki, razvrščeni po organskih sistemih in navedeni po izrazih MedDRA, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so jemali po 5 mg linagliptina v dvojno slepih študijah samostojno ali kot dodatno zdravilo, so navedeni v spodnji preglednici (glejte preglednico 1).
Neželeni učinki so navedeni po absolutni pogostnosti. Po pogostnosti so opredeljeni kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) ali neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1 Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so jemali po 5 mg linagliptina na dan samostojno ali dodatno ob drugih zdravilih pri kliničnem preskušanju in iz izkušenj po začetku trženja
| Organski sistemNeželeni učinek | Pogostnost neželenih učinkov |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| nazofaringitis | občasni |
| Bolezni imunskega sistema | |
| preobčutljivost(npr. bronhialna hiperreaktivnost) | občasni |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| hipoglikemija 1 | zelo pogosti |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| kašelj | občasni |
| Bolezni prebavil | |
| pankreatitis | redki# |
| zaprtje 2 | občasni |
| Bolezni kože in podkožja | |
| angioedem* | redki |
| urtikarija* | redki |
| izpuščaj* | občasni |
| bulozni pemfigoid | redki# |
| Preiskave | |
| povečana raven amilaze | občasni |
| povečana raven lipaze** | pogosti |
* Na podlagi izkušenj po začetku trženja
** Na podlagi povečanja ravni lipaze > 3 × ULN, opaženo pri kliničnih preskušanjih
# Na podlagi Študije o srčno-žilni in ledvični varnosti linagliptina (CARMELINA), glejte spodaj
1 Neželeni učinek opažen v kombinaciji z metforminom in sulfonilsečnino
2 Neželeni učinek opažen v kombinaciji z insulinom
Študija o srčno-žilni in ledvični varnosti linagliptina (CARMELINA)
Študija CARMELINA je ocenjevala srčno-žilno in ledvično varnost linagliptina v primerjavi s placebom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in povečanim srčno-žilnim tveganjem, glede na anamnezo ugotovljenih makrovaskularnih ali ledvičnih bolezni (glejte poglavje 5.1). V študiji je sodelovalo 3494 bolnikov, ki so se zdravili z linagliptinom (5 mg), in 3485 bolnikov, ki so se zdravili s placebom. Obe terapiji sta bili dodani standardni terapiji na podlagi regionalnih standardov za vrednosti HbA1c in tveganja za srčno-žilna obolenja. Pojavnost neželenih učinkov in resnih neželenih
učinkov pri bolnikih, ki so jemali linagliptin, je bila podobna kot pri bolnikih, ki so jemali placebo. Podatki o varnosti iz te študije so bili skladni s prej znanim varnostnim profilom linagliptina.
Pri zdravljeni populaciji so o hudih hipoglikemičnih dogodkih (kjer je bila potrebna pomoč) poročali pri 3,0 % bolnikov, ki so jemali linagliptin, in pri 3,1 % bolnikov, ki so jemali placebo. Med bolniki, ki so ob izhodišču jemali sulfonilsečnino, je bila pojavnost hude hipoglikemije 2,0 % pri bolnikih, ki so se zdravili z linagliptinom, in 1,7 % pri bolnikih, ki so se zdravili s placebom. Med bolniki, ki so ob izhodišču jemali insulin, je bila pojavnost hude hipoglikemije 4,4 % pri bolnikih, ki so se zdravili z linagliptinom, in 4,9 % pri bolnikih, ki so se zdravili s placebom.
V celotnem obdobju študijskega opazovanja je bilo ugotovljeno, da so o akutnem pankreatitisu poročali pri 0,3 % bolnikov, ki so se zdravili z linagliptinom, in 0,1 % bolnikov, ki so se zdravili s placebom.
V študiji CARMELINA so o buloznem pemfigoidu poročali pri 0,2 % bolnikov, ki so se zdravili z linagliptinom, in pri nobenem bolniku, ki se je zdravil s placebom.
Pediatrična populacija
Na splošno je bil v kliničnih preskušanjih pri pediatričnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih od 10 do 17 let, varnostni profil linagliptina podoben tistemu, ki so ga opazili pri odrasli populaciji.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Simptomi
V nadzorovanih kliničnih preskušanjih so zdravi preizkušanci na splošno dobro prenašali enkratne odmerke do 600 mg linagliptina (kar ustreza 120-kratnemu priporočenemu odmerku). Z odmerki nad 600 mg pri ljudeh ni izkušenj.
Zdravljenje
V primeru prevelikega odmerjanja so smiselni običajni podporni ukrepi, npr. odstranitev neabsorbiranega zdravila iz prebavil, klinično spremljanje in po potrebi podporno zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - TRAJENTA 5 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni, zaviralci dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), oznaka ATC: A10BH05
Mehanizem delovanja
Linagliptin je zaviralec DPP-4 (dipeptidil peptidaze 4, EC 3.4.14.5), encima, ki sodeluje pri inaktivaciji dveh inkretinskih hormonov GLP-1 in GIP (glukagonu podoben peptid 1, od glukoze odvisni insulinotropni polipeptid). Encim DPP-4 oba hormona hitro razgradi. Navedena inkretinska hormona sodelujeta pri fiziološkem uravnavanju homeostaze glukoze. Inkretini se v majhni količini izločajo ves dan, tik po jedi pa se njihova raven zviša. GLP-1 in GIP povečata biosintezo in izločanje insulina iz celic beta trebušne slinavke, in sicer pri normalni in zvišani ravni glukoze v krvi. GLP-1 poleg tega zmanjša izločanje glukagona iz celic alfa trebušne slinavke, kar zmanjša nastajanje glukoze v jetrih. Linagliptin se zelo učinkovito reverzibilno veže na DPP-4, česar posledica je enakomerno zvišanje ravni aktivnih inkretinov in podaljšanje njenega trajanja. Linagliptin odvisno od ravni glukoze poveča izločanje insulina in zmanjša izločanje glukagona ter tako izboljša skupno homeostazo
glukoze. Linagliptin se selektivno veže na DPP-4. Njegova selektivnost za DPP-4 je in vitro več kot 10 000-krat večja kot za DPP-8 ali DPP-9.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost linagliptina so ocenili v osmih randomiziranih nadzorovanih preskušanjih
III. faze, ki so zajele 5239 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, od katerih jih je 3319 jemalo linagliptin. Med preizkušanci, ki so jemali linagliptin, je bilo 929 bolnikov, starih 65 let in starejših. Linagliptin je poleg tega jemalo tudi 1238 bolnikov z blago in 143 z zmerno ledvično okvaro. Linagliptin je v enem odmerku na dan klinično pomembno izboljšal urejenost glikemije, ne da bi povzročil klinično pomembno spremembo telesne mase. Raven glikiranega hemoglobina A1c (HbA1c) se je podobno znižala v različnih podskupinah (razvrščenih po spolu, starosti, ledvični okvari in indeksu telesne mase). Znižanje je bilo večje pri bolnikih z višjo izhodiščno ravnijo HbA1c. Pomembna razlika v zmanjšanju HbA1c je bila med azijskimi bolniki (0,8 %) in bolniki belci (0,5 %) v združenih študijah.
Monoterapija z linagliptinom pri bolnikih, za katere metformin ni primerno zdravilo
Učinkovitost in varnost monoterapije z linagliptinom so ocenjevali v dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji, ki je trajala 24 tednov. Pri zdravljenju z enim odmerkom linagliptina po 5 mg na dan se je pri bolnikih z izhodiščno vrednostjo HbA1c približno 8 % le-ta pomembno izboljšala (za – 0,69 % v primerjavi s placebom). Linagliptin je pomembno izboljšal tudi raven glukoze v plazmi na tešče in 2 uri po jedi v primerjavi s placebom. Pojavnost hipoglikemije je bila pri bolnikih, ki so jemali linagliptin, podobna kot pri placebu.
Učinkovitost in varnost monoterapije z linagliptinom so ocenjevali tudi pri bolnikih, za katere metformin ni primerno zdravilo, ker ga ne prenašajo ali je pri njih kontraindiciran zaradi ledvične okvare, in sicer v 18-tedenski dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji. Linagliptin je pomembno izboljšal HbA1c (–0,57 % v primerjavi s placebom) glede na njegovo srednjo izhodiščno vrednost 8,09 %. Pomembno je izboljšal tudi raven glukoze v plazmi na tešče v primerjavi s placebom.
Pojavnost hipoglikemije je bila pri zdravljenju z linagliptinom podobna kot pri placebu.
Linagliptin kot dodatno zdravilo ob metforminu
Učinkovitost in varnost linagliptina v kombinaciji z metforminom so ocenjevali v dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji, ki je trajala 24 tednov. Linagliptin je pomembno izboljšal HbA1c (–0,64 % v primerjavi s placebom) glede na njegovo srednjo izhodiščno vrednost 8 %. Pomembno je izboljšal tudi raven glukoze v plazmi na tešče in 2 uri po jedi v primerjavi s placebom. Pojavnost hipoglikemije je bila med zdravljenjem z linagliptinom podobna kot pri placebu.
Linagliptin kot dodatno zdravilo h kombinaciji metformina in sulfonilsečnine
V s placebom nadzorovani 24-tedenski študiji so ocenjevali učinkovitost in varnost linagliptina v odmerkih po 5 mg v primerjavi s placebom pri bolnikih, pri katerih kombinacija metformina in sulfonilsečnine ni bila dovolj učinkovita. Linagliptin je pomembno izboljšal HbA1c (–0,62 % v primerjavi s placebom) glede na njegovo srednjo izhodiščno vrednost 8,14 %. Poleg tega je pomembno izboljšal raven glukoze v plazmi na tešče in 2 uri po jedi v primerjavi s placebom.
Linagliptin kot dodatno zdravilo h kombinaciji metformina in empagliflozina
Pri bolnikih, neustrezno zdravljenih z metforminom in empagliflozinom (10 mg (n = 247) ali 25 mg (n = 217)), je 24-tedensko zdravljenje z linagliptinom 5 mg, kot dodatnim zdravilom, znižalo prilagojene povprečne vrednosti HbA1c od izhodišča za –0,53 % (pomembna razlika v primerjavi z dodatnim zdravljenjem s placebom –0,32 % (95-% IZ –0,52; –0,13)) in –0,58 % (pomembna razlika v
primerjavi z dodatnim zdravljenjem s placebom –0,47 % (95-% IZ –0,66; –0,28)). Statistično pomembno večji delež bolnikov, zdravljenih z linagliptinom 5 mg in izhodiščno vrednostjo HbA1c ≥ 7,0 %, je v primerjavi s placebom, dosegel ciljno vrednost HbA1c < 7,0 %.
Linagliptin kot dodatno zdravilo ob zdravljenju z insulinom
Učinkovitost in varnost dodajanja linagliptina v odmerkih po 5 mg k zdravljenju s samim insulinom ali v kombinaciji z metforminom in/ali pioglitazonom so ocenili v dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji, ki je trajala 24 tednov. Linagliptin je pomembno izboljšal HbA1c (–0,65 % v
primerjavi s placebom), in sicer glede na srednjo izhodiščno vrednost HbA1c 8,3 %. Linagliptin je hkrati pomembno izboljšal tudi vrednost glukoze v plazmi na tešče, poleg tega je v primerjavi s placebom več bolnikov doseglo ciljno vrednost HbA1c < 7,0 %. Ta izid je bil dosežen ob stabilnem odmerku insulina (40,1 i.e.). Med skupinama ni bilo pomembnih razlik v telesni masi. Učinki na lipide v plazmi so bili zanemarljivi. Pojavnost hipoglikemije pri z linagliptinom zdravljenih bolnikih je bila podobna kot pri placebu (22,2 % linagliptin; 21,2 % placebo).
Podatki o 24-mesečni uporabi linagliptina kot dodatnega zdravila ob metforminu v primerjavi z glimepiridom
V študiji, v kateri so primerjali učinkovitost in varnost dodajanja linagliptina v odmerkih po 5 mg ali glimepirida (povprečni odmerek 3 mg) pri bolnikih z nezadostno urejeno glikemijo z monoterapijo z metforminom, je bilo srednje znižanje vrednosti HbA1c –0,16 % pri linagliptinu (s srednjo izhodiščno vrednostjo HbA1c 7,69 %) in –0,36 % pri glimepiridu (s srednjo izhodiščno vrednostjo HbA1c 7,69 %) s srednjo razliko zdravljenja 0,20 % (97,5-odstotni interval zaupanja: 0,09, 0,299). Pojavnost hipoglikemije je bila v skupini, ki je jemala linagliptin (7,5 %), pomembno manjša kot v tisti, ki je jemala glimepirid (36,1 %). Pri z linagliptinom zdravljenih bolnikih se je telesna masa v primerjavi z izhodiščnim stanjem pomembno zmanjšala, medtem ko se je pri bolnikih, ki so jemali glimepirid, pomembno povečala (–1,39 v primerjavi s +1,29 kg).
Linagliptin kot dodatno zdravilo pri bolnikih s hudo ledvično okvaro, podatki o 12-tedenski, s placebom nadzorovani uporabi (stabilno osnovno zdravljenje) in o 40-tedenski, s placebom nadzorovani uporabi v podaljšku (prilagodljivo osnovno zdravljenje)
Učinkovitost in varnost linagliptina so ob stabilnem osnovnem zdravljenju glikemije ocenili tudi pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in hudo ledvično okvaro, ki so sodelovali v dvojno slepi,
12-tedenski, s placebom nadzorovani študiji. Večina bolnikov (80,5 %) je za osnovno zdravljenje uporabljala insulin, samostojno ali v kombinaciji z drugimi peroralnimi antidiabetiki, kot so sulfonilsečnina, glinid in pioglitazon. V 40-tedenskem obdobju spremljanja je bilo dovoljeno prilagajanje odmerkov zdravil za osnovno zdravljenje sladkorne bolezni.
Linagliptin je pomembno izboljšal HbA1c (po 12 tednih –0,59 % sprememba v primerjavi s placebom) v primerjavi s srednjo izhodiščno vrednostjo HbA1c, ki je bila 8,2 %. Po 52 tednih je bila opažena razlika v vrednosti HbA1c v primerjavi s placebom –0,72 %.
Med skupinama ni bilo pomembnih razlik v telesni masi. Pojavnost hipoglikemije je bila zaradi povečanja števila nesimptomatskih hipoglikemičnih dogodkov večja med bolniki, ki so jemali linagliptin, kot med bolniki, ki so jemali placebo. Med skupinama ni bilo razlik v pojavnosti hudih hipoglikemičnih dogodkov.
Linagliptin kot dodatno zdravilo pri starejših (starih ≥ 70 let) s sladkorno boleznijo tipa 2 Učinkovitost in varnost linagliptina so pri starejših (starih ≥ 70 let) s sladkorno boleznijo tipa 2 ocenili v dvojno slepi študiji, ki je trajala 24 tednov. Bolniki so za osnovno zdravljenje uporabljali metformin in/ali sulfonilsečnino in/ali insulin. Prvih 12 tednov so bili odmerki osnovnih antidiabetikov stabilni, nato so bila dovoljena prilagajanja. Linagliptin je pomembno izboljšal HbA1c (–0,64 % v primerjavi s placebom po 24 tednih) v primerjavi z njeno srednjo izhodiščno vrednostjo, ki je bila 7,8 %.
Pomembno je izboljšal tudi raven glukoze v plazmi na tešče v primerjavi s placebom. Med skupinama ni bilo pomembnih razlik v telesni masi.
Študija o srčno-žilni in ledvični varnosti linagliptina (CARMELINA)
Študija CARMELINA je bila randomizirana študija, v kateri je sodelovalo 6979 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in povečanim srčno-žilnim tveganjem, glede na anamnezo ugotovljenih makrovaskularnih ali ledvičnih bolezni, ki so se zdravili z linagliptinom 5 mg (3494) ali placebom (3485), dodanima standardni terapiji na podlagi regionalnih standardov za vrednosti HbA1c, tveganja za srčno-žilne bolezni in ledvične bolezni. Študijska populacija je vključevala 1211 (17,4 %) bolnikov, starih ≥ 75 let, in 4348 (62,3 %) bolnikov z ledvično okvaro. Približno 19 % populacije je imelo oGFR med ≥ 45 in < 60 ml/min/1,73 m2, 28 % populacije je imelo oGFR med ≥ 30 in < 45 ml/min/1,73 m2, oGFR pri 15 % populacije pa je znašal < 30 ml/min/1,73 m2. Povprečna izhodiščna vrednost HbA1c je bila 8,0 %.
Namen študije je bil pokazati neinferiornost primarnega srčno-žilnega izida, sestavljenega iz prvega pojava srčno-žilne smrti ali neusodnega miokardnega infarkta (MI) ali neusodne možganske kapi (3P-MACE). Sestavljeni ledvični izid je bil opredeljen kot ledvična smrt ali trajna končna ledvična odpoved ali trajno znižanje oGFR za 40 % ali več.
Po mediani spremljanja 2,2 leta, linagliptin ni povečal tveganja za hude neželene srčno-žilne dogodke ali ledvične izide, kadar je bil dodan standardni terapiji. Ni bilo povečanega tveganja za hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja, kar je bil dodatni ugotovljeni izid v primerjavi s standardno terapijo brez jemanja linagliptina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (glejte preglednico 2).
Preglednica 2 Srčno-žilni in ledvični izidi po skupinah zdravljenja v študiji CARMELINA
| linagliptin 5 mg | placebo | razmerje tveganja | |||
| število preizkušancev(%) | stopnja pojavnostina 1000 BL* | število preizkušancev(%) | stopnja pojavnostina 1000 BL* | (95-% IZ) | |
| število bolnikov | 3494 | 3485 | |||
| primarni sestavljeni srčno-žilni izid(srčno-žilna smrt, neusodni MI,neusodna možganska kap) | 434 (12,4) | 57,7 | 420 (12,1) | 56,3 | 1,02 (0,89;1,17)** |
| sekundarni sestavljeni ledvični izid (ledvična smrt, končna ledvična odpoved, 40-% trajno zniževanjeoGFR) | 327 (9,4) | 48,9 | 306 (8,8) | 46,6 | 1,04 (0,89;1,22) |
| umrljivost zaradi vseh vzrokov | 367 (10,5) | 46,9 | 373 (10,7) | 48,0 | 0,98 (0,84;1,13) |
| srčno-žilna smrt | 255 (7,3) | 32,6 | 264 (7,6) | 34 | 0,96 (0,81;1,14) |
| hospitalizacija zaradi srčnegapopuščanja | 209 (6,0) | 27,7 | 226 (6,5) | 30,4 | 0,90 (0,74;1,08) |
* BL = bolnik-let
** Preskus neinferiornosti, ki bi pokazal, da je zgornja meja 95-% IZ za razmerje tveganja nižja od 1,3
Pri analizah napredovanja albuminurije (sprememba z normoalbuminurije v mikro- ali makroalbuminurijo ali z mikroalbuminurije v makroalbuminurijo) je bilo ocenjeno razmerje tveganja 0,86 (95-% IZ 0,78; 0,95) za linagliptin v primerjavi s placebom.
Študija o srčno-žilni varnosti linagliptina (CAROLINA)
CAROLINA je bila randomizirana študija, v kateri je sodelovalo 6033 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 v zgodnji fazi in s povečanim srčno-žilnim tveganjem ali ugotovljenimi zapleti, ki so se zdravili z linagliptinom 5 mg (3023) ali glimepiridom 1–4 mg (3010), dodanima standardni terapiji (vključno z osnovnim zdravljenjem z metforminom pri 83 % bolnikov) na podlagi regionalnih standardov za vrednosti HbA1c in tveganja za srčno-žilne bolezni. Povprečna starost študijske populacije je bila
64 let, vključevala pa je 2030 (34 %) bolnikov, starih ≥ 70 let. Študijska populacija je vključevala 2089 (35 %) bolnikov s srčno-žilno boleznijo in 1130 (19 %) bolnikov z ledvično okvaro, ki so imeli izhodiščni oGFR < 60 ml/min/1,73 m2. Povprečna izhodiščna vrednost HbA1c je bila 7,15 %.
Namen študije je bil pokazati neinferiornost primarnega srčno-žilnega izida, sestavljenega iz prvega pojava srčno-žilne smrti ali neusodnega miokardnega infarkta (MI) ali neusodne možganske kapi (3P-MACE).
Linagliptin v primerjavi z glimepiridinom ni povečal tveganja za hude neželene srčno-žilne dogodke po mediani spremljanja 6,25 leta (glejte preglednico 3). Rezultati so bili enaki pri bolnikih, ki so bili ali niso bili zdravljeni z metforminom.
Preglednica 3 Pomembni neželeni srčno-žilni dogodki (MACE) in umrljivost po skupinah zdravljenja v študiji CAROLINA
| linagliptin 5 mg | glimepiridin (1–4 mg) | razmerje tveganja | |||
| številopreizkušancev (%) | stopnjapojavnosti na 1000 BL* | številopreizkušancev (%) | stopnjapojavnosti na 1000 BL* | (95-% IZ) | |
| število bolnikov | 3023 | 3010 | |||
| primarni sestavljeni srčno-žilni izid (srčno-žilna smrt, neusodni MI,neusodna možganska kap) | 356 (11,8) | 20,7 | 362 (12,0) | 21,2 | 0,98 (0,84;1,14)** |
| umrljivost zaradi vseh vzrokov | 308 (10,2) | 16,8 | 336 (11,2) | 18,4 | 0,91 (0,78;1,06) |
| srčno-žilna smrt | 169 (5,6) | 9,2 | 168 (5,6) | 9,2 | 1,00 (0,81;1,24) |
| hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja | 112 (3,7) | 6,4 | 92 (3,1) | 5,3 | 1,21 (0,92;1,59) |
* BL = bolnik-let
** preskus neinferiornosti, ki pokaže, da je zgornja meja 95-% IZ za razmerje tveganja nižja od 1,3
V celotnem obdobju zdravljenja (mediani čas zdravljenja 5,9 leta) je imelo zmerno ali hudo hipoglikemijo 6,5 % bolnikov, ki so jemali linagliptin, in 30,9 % bolnikov, ki so jemali glimepiridin, huda hipoglikemija se je pojavila pri 0,3 % bolnikov, ki so jemali linagliptin, in 2,2 % bolnikov, ki so jemali glimepiridin.
Pediatrična populacija
Klinično učinkovitost in varnost 10 mg empagliflozina z možnostjo povečanja odmerka na 25 mg oziroma 5 mg linagliptina enkrat na dan so preučevali pri otrocih in mladostnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih od 10 do 17 let, v dvojno slepi, randomizirani, s placebom nadzorovani študiji z vzporednimi skupinami (DINAMO) v obdobju 26 tednov, z do 52-tedenskim dvojno slepim, z učinkovino nadzorovanim obdobjem podaljšanja za oceno varnosti.
Ob izhodišču je bila povprečna vrednost HbA1c 8,03 %. Zdravljenje s 5 mg linagliptina ni pomembno izboljšalo vrednosti HbA1c. Po 26 tednih je bila razlika v prilagojeni povprečni spremembi vrednosti HbA1c med zdravljenjem z linagliptinom in placebom –0,34 % (95-% IZ –0,99; 0,30; p = 0,2935).
Prilagojena povprečna sprememba vrednosti HbA1c od izhodišča je bila 0,33 % pri bolnikih, zdravljenih z linagliptinom, in 0,68 % pri bolnikih, zdravljenih s placebom (glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetiko linagliptina so obsežno proučevali pri zdravih preizkušancih in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Po peroralnem dajanju odmerka po 5 mg se je linagliptin pri zdravih prostovoljcih ali bolnikih hitro absorbiral in dosegel največjo plazemsko koncentracijo (mediani Tmax) 1,5 ure po odmerku.
Plazemska koncentracija linagliptina se manjša v treh fazah in z dolgim končnim razpolovnim časom (ki za to zdravilo znaša več kot 100 ur), ki je pretežno posledica nasičene, tesne vezave linagliptina na DPP-4 in ne povečuje kopičenja zdravila. Efektivni razpolovni čas za kopičenje linagliptina, določen pri peroralnem dajanju večkratnih odmerkov po 5 mg, je približno 12 ur. Pri dajanju po 5 mg linagliptina enkrat na dan je plazemska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja dosežena do tretjega odmerka. AUC linagliptina v plazmi se je v stanju dinamičnega ravnovesja po 5-mg odmerkih povečala za 33 % v primerjavi z njeno vrednostjo po prvem odmerku. Koeficienti variacije AUC linagliptina med preizkušanci in pri posameznem preizkušancu so bili majhni (12,6 % oziroma
28,5 %). Zaradi koncentracijsko odvisne vezave linagliptina na DPP-4 farmakokinetika linagliptina na osnovi celotne izpostavitve ni linearna; celokupni AUC linagliptina v plazmi se je povečeval manj kot bi sicer bilo sorazmerno z odmerkom, medtem ko se AUC nevezane učinkovine povečuje rahlo sorazmerno z odmerkom. Farmakokinetika linagliptina je bila pri zdravih preizkušancih in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 v glavnem podobna.
Absorpcija
Absolutna biološka uporabnost linagliptina je približno 30-odstotna. Pri sočasnem obroku z veliko vsebnostjo maščob se je čas do dosežene Cmax podaljšal za dve uri, vrednost Cmax pa je bila za 15 % manjša, kar pa ni vplivalo na AUC0-72h. Klinično pomembnih posledic sprememb vrednosti Cmax in Tmax ni pričakovati, zato lahko bolniki jemljejo linagliptin s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
Zaradi tkivne vezave je srednji navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja po intravenskem odmerku po 5 mg linagliptina pri zdravih preizkušancih približno 1110 litrov, kar kaže, da se linagliptin obsežno porazdeli v tkiva. Vezava linagliptina na beljakovine v plazmi je odvisna od koncentracije in se zmanjša od približno 99 % pri 1 nmol/l na 75 do 89 % pri 30 nmol/l ali več, kar priča o zasičenosti vezave na DPP-4 pri večanju koncentracije linagliptina. Pri veliki koncentraciji, pri kateri je DPP-4 povsem zasičen, se je 70 do 80 % linagliptina vezalo še na druge beljakovine v plazmi poleg DPP-4, zato ga je bilo 30 do 20 % nevezanega v plazmi.
Biotransformacija
Po dajanju peroralnega odmerka po 10 mg [14C] linagliptina se je približno 5 % radioaktivnosti izločilo s sečem. Presnavljanje je pri izločanju linagliptina sekundarnega pomena. V stanju dinamičnega ravnovesja so odkrili en glavni presnovek, pri katerem je bila relativna izpostavljenost linagliptinu 13,3 %, ki pa je bil farmakološko neaktiven in ni povečeval zaviralnega delovanja linagliptina na DPP-4 v plazmi.
Izločanje
Po dajanju peroralnega odmerka [14C] linagliptina se je pri zdravih preizkušancih približno 85 % radioaktivnosti izločilo z blatom (80 %) ali s sečem (5 %) v 4 dneh po dajanju. Ledvični očistek v stanju dinamičnega ravnovesja je bil približno 70 ml/min.
Posebne populacije
Ledvična okvara
V odprti študiji so po večkratnih odmerkih ocenjevali farmakokinetiko linagliptina (v odmerkih po 5 mg) pri bolnikih z različnimi stopnjami kronične ledvične odpovedi v primerjavi z njegovo
farmakokinetiko pri zdravih preizkušancih. Študija je zajela bolnike, pri katerih so ledvično odpoved na podlagi kreatininskega očistka opredelili kot blago (50 do < 80 ml/min), zmerno
(30 do < 50 ml/min) in hudo (< 30 ml/min) ter bolnike s končno ledvično odpovedjo na hemodializi. Poleg tega so bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 in hudo ledvično okvaro (< 30 ml/min) primerjali z bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 z normalnim delovanjem ledvic. Kreatininski očistek so določali s 24-urnimi meritvami kreatinina v seču ali ocenjevali na podlagi serumskega kreatinina po
Cockcroft-Gaultovi formuli: CrCl = [140 – starost] × telesna masa/72 × serumski kreatinin [× 0,85 pri ženskah], kjer je starost v letih, telesna masa v kg in serumski kreatinin v mg/dl. V stanju dinamičnega ravnovesja je bila izpostavljenost linagliptinu pri bolnikih z blago ledvično okvaro primerljiva izpostavljenosti pri zdravih preizkušancih. Pri zmerni ledvični okvari je bila izpostavljenost v primerjavi s kontrolo zmerno povečana, in sicer za 1,7-krat. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2
in hudo ledvično okvaro je bila izpostavljenost približno 1,4-krat večja kot pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z normalnim ledvičnim delovanjem. Napovedi za AUC linagliptina v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo so kazale na primerljivo izpostavljenost kot pri tistih z zmerno ali hudo ledvično okvaro. Poleg tega obseg izločanja linagliptina med hemodializo ali peritonealno dializo predvidoma ni terapevtsko pomemben. Zato bolnikom s katero koli stopnjo ledvične odpovedi odmerka linagliptina ni treba prilagajati.
Jetrna okvara
Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo jetrno odpovedjo in brez sladkorne bolezni (po Child-Pughovi klasifikaciji) sta bili AUC in Cmax linagliptina po dajanju večkratnih odmerkov po 5 mg podobni kot pri ustreznih kontrolnih zdravih preizkušancih. Za bolnike s sladkorno boleznijo z blago, zmerno ali hudo jetrno okvaro ni predvideno prilagajanje odmerka.
Indeks telesne mase
Odmerka linagliptina ni treba prilagajati na podlagi indeksa telesne mase (ITM), ker ni klinično pomembno vplival na farmakokinetiko linagliptina, kar je pokazala populacijska farmakokinetična analiza podatkov I. in II. faze. Klinična preskušanja, ki so jih opravili pred izdajo dovoljenja za promet, so zajela bolnike z indeksom telesne mase do 40 kg/m2.
Spol
Odmerka linagliptina ni treba prilagajati spolu, ker ni klinično pomembno vplival na njegovo farmakokinetiko, kar je pokazala populacijska farmakokinetična analiza podatkov I. in II. faze.
Starejši
Odmerka linagliptina ni treba prilagajati glede na starost do 80. leta, ker ni klinično pomembno vplivala na njegovo farmakokinetiko, kar je pokazala populacijska farmakokinetična analiza podatkov
I. in II. faze. Starejši (65 do 80 let, najstarejši bolnik je imel 78 let) in mlajši preizkušanci so imeli primerljive plazemske koncentracije linagliptina.
Pediatrična populacija
V pediatrični študiji II. faze so preučevali farmakokinetiko in farmakodinamiko 1 mg in 5 mg linagliptina pri otrocih in mladostnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih ≥ 10 do < 18 let. Opaženi farmakokinetični in farmakodinamični odzivi so bili skladni s tistimi, ki so jih opazili pri odraslih preizkušancih. Linagliptin 5 mg je pokazal superiornost nad 1 mg odmerkom pri najnižjem zaviranju DPP-4 (72 % v primerjavi z 32 %, p = 0,0050) in številčno večje zmanjšanje prilagojene spremembe mediano glede na izhodiščno vrednost HbA1c (–0,63 % v primerjavi z –0,48 %, »ni statistično značilno«). Zaradi omejenega nabora podatkov je pri interpretaciji rezultatov potrebna previdnost.
V pediatrični študiji III. faze so preučevali farmakokinetiko in farmakodinamiko (spremembo vrednosti HbA1c od izhodišča) 5 mg linagliptina pri otrocih in mladostnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih od 10 do 17 let. Opaženo razmerje med izpostavljenostjo in odzivom pri pediatričnih in odraslih bolnikih je bilo na splošno primerljivo, čeprav je bil pri otrocih ocenjeni učinek zdravila manjši. Peroralna uporaba linagliptina je privedla do izpostavljenosti v razponu, ki so ga opazili pri odraslih bolnikih. Opažena geometrijska sredina najmanjših koncentracij in geometrijska sredina koncentracij 1,5 ure po uporabi (kar predstavlja koncentracijo okrog tmax) v stanju dinamičnega ravnovesja sta bili 4,30 nmol/l oziroma 12,6 nmol/l. Ustrezni plazemski koncentraciji pri odraslih bolnikih sta bili 6,04 nmol/l oziroma 15,1 nmol/l.
Rasa
Odmerka linagliptina ni treba prilagajati različnim rasam. Rasa ni zaznavno vplivala na njegovo koncentracijo v plazmi, kar je pokazala sestavljena analiza razpoložljivih farmakokinetičnih podatkov, ki je zajela bolnike bele rase ter latinskoameriškega, afriškega in azijskega izvora. Poleg tega so bile farmakokinetične značilnosti linagliptina podobne tudi pri zdravih prostovoljcih v študijah I. faze, ki so zajele Japonce, Kitajce in belce.
Farmacevtski podatki - TRAJENTA 5 mg
Jedro tablete manitol
predgelirani (koruzni) škrob koruzni škrob
kopovidon magnezijev stearat
Filmska obloga hipromeloza
titanov dioksid (E171) smukec
makrogol (6000)
rdeči železov oksid (E172)
Perforirani aluminij/aluminij pretisni omot za enkratni odmerek v škatlah z 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1,
30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100 × 1 in 120 × 1 filmsko obloženih tableta. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.