peroralna kontracepcija

Pri odločitvi za predpisovanje zdravila Drovelis je treba upoštevati obstoječe dejavnike tveganja za vsako posamezno žensko, predvsem za vensko trombembolijo (VTE – venous thromboembolism), in kakšno je tveganje za VTE z zdravilom Drovelis v primerjavi s tveganjem pri drugih kombiniranih hormonskih kontraceptivih (CHC - combined hormonal contraceptives) (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Odmerjanje

Kako začeti z jemanjem zdravila Drovelis

• Če ženska pred tem ni uporabljala hormonskega kontraceptiva (v preteklem mesecu) Z jemanjem tablet mora ženska začeti na prvi dan svojega naravnega ciklusa (t.j. na prvi dan menstruacije) in v tem primeru ji ni treba uporabljati dodatnih kontracepcijskih sredstev.

  Če prvo tableto vzamete od 2. do 5. dneva menstruacije, bo to zdravilo učinkovito šele po prvih 7 zaporednih dneh jemanja aktivne rožnate tablete. Zato je treba v teh prvih 7 dneh dodatno uporabiti

  zanesljivo pregradno kontracepcijsko metodo, kot je kondom. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Drovelis je treba presoditi o možnosti nosečnosti.

• Prehod z drugega CHC (kombinirane peroralne kontracepcijske tablete (COC – combined oral contraceptive), vaginalnega obročka ali transdermalnega obliža)

  Najbolje je, da ženska začne z jemanjem zdravila Drovelis dan potem, ko je vzela zadnjo tableto z učinkovinami prejšnjih COC, vendar najpozneje na dan po običajnem premoru brez jemanja tablet oziroma po jemanju placebo tablet od prejšnjih COC.

  Če je uporabljala vaginalni obroček ali transdermalni obliž, je najbolje, da z jemanjem zdravila Drovelis začne še isti dan, ko odstrani obroček ali obliž, vendar najpozneje na dan, ko bi morala začeti uporabljati naslednji obroček ali obliž.

• Prehod z jemanja izključno progestogenske metode (tablete, ki vsebujejo samo progestagen, injekcije, vsadek) ali intrauterinega dostavnega sistema (IUS), ki sprošča progestagen

  Ženska lahko preide s tablet, ki vsebujejo samo progestagen, na zdravilo Drovelis kateri koli dan (z vsadka ali IUS na dan njegove odstranitve, z injekcij tedaj, ko je čas za naslednjo), vendar ji je treba v vseh teh primerih svetovati, naj prvih sedem dni jemanja tablet dodatno uporablja še pregradno kontracepcijsko metodo.

• Po splavu v prvem trimesečju

  Z jemanjem zdravila lahko ženska začne takoj in v tem primeru niso potrebna dodatna kontracepcijska sredstva.

• Po porodu ali splavu v drugem trimesečju nosečnosti

  Ženski je treba svetovati, naj začne z jemanjem zdravila Drovelis med 21. in 28. dnem po porodu oz. po splavu v drugem trimesečju nosečnosti. Če začne zdravilo Drovelis jemati pozneje, ji je treba svetovati, naj prvih sedem dni jemanja tablet dodatno uporablja še pregradno kontracepcijsko metodo. Če je ženska pred tem že imela spolni odnos, je treba pred dejanskim začetkom jemanja CHC izključiti nosečnost ali z jemanjem počakati na prvo mesečno krvavitev.

  Glede uporabe pri doječih ženskah glejte poglavje 4.6.

  Izpuščeni ali zakasneli odmerki

  Bele placebo tablete iz zadnje vrste pretisnega omota ni potrebno upoštevati. Vendar pa jih je potrebno zavreči, da ne bi nenamerno podaljšale obdobja jemanja tablet s placebom.

  Naslednji nasveti veljajo samo v primeru, če ženska pozabi vzeti aktivne rožnate tablete:

  Če ženska vzame katero koli rožnato tableto z učinkovino manj kot 24 ur prepozno, se zanesljivost zaščite pred nosečnostjo ne zmanjša. Ženska naj vzame tableto, takoj ko se spomni, in naj nadaljuje z jemanjem preostalih tablet ob običajnem času.

  Če ženska vzame katero koli rožnato tableto z učinkovino več kot 24 ur prepozno, se zanesljivost zaščite pred nosečnostjo lahko zmanjša. V primeru, da je ženska pozabila vzeti tablete, je treba upoštevati naslednji osnovni pravili:

  1. priporočljivo trajanje jemanja tablet brez hormona je 4 dni, jemanja tablet se ne sme prekiniti za več kot 4 dni,

  2. za zadostno zavrtje hipotalamično-hipofizno-ovarijske osi je potrebno neprekinjeno 7-dnevno jemanje tablet.

  Glede na to je mogoče v vsakodnevni praksi svetovati naslednje:

  1. do 7. dan

  Ženska mora vzeti zadnjo izpuščeno tableto, takoj ko se spomni, tudi če to pomeni, da mora vzeti dve tableti hkrati. Nato naj nadaljuje z jemanjem tablet ob običajnem času. Poleg tega naj v naslednjih sedmih dneh, dokler ne dokonča 7 neprekinjenih dni jemanja aktivnih rožnatih tablet, uporablja tudi dodatno pregradno kontracepcijsko metodo, npr. kondom. Če je v zadnjih sedmih dneh imela spolni odnos, je treba upoštevati možnost, da je zanosila. Več tablet ko je pozabila vzeti in bližje ko so obdobju jemanja tablet s placebom, večje je tveganje za zanositev.

  8. do 17. dan

  Ženska mora vzeti zadnjo izpuščeno tableto, takoj ko se spomni, tudi če to pomeni, da mora vzeti dve tableti hkrati. Nato naj nadaljuje z jemanjem tablet ob običajnem času. Če je ženska tablete v zadnjih sedmih dneh pred prvo izpuščeno tableto jemala pravilno, ne potrebuje dodatne kontracepcijske metode. Če je pozabila vzeti več kot eno tableto, ji je treba svetovati, da v naslednjih sedmih dneh, dokler ne dokonča 7 neprekinjenih dni jemanja aktivnih rožnatih tablet, uporablja dodatno kontracepcijsko metodo.

  18. do 24. dan

  Tveganje, da se bo zanesljivost zaščite pred nosečnostjo zmanjšala, je veliko, ker se približuje obdobje jemanja tablet s placebom. S prilagoditvijo jemanja tablet je mogoče preprečiti zmanjšanje kontracepcijske zaščite. Ob upoštevanju ene od obeh spodaj navedenih možnosti dodatna kontracepcijska metoda ni potrebna, če je ženska vse tablete v zadnjih sedmih dneh pred prvo izpuščeno tableto vzela pravilno. V nasprotnem primeru mora upoštevati prvo od teh dveh možnosti in v naslednjih sedmih dneh, dokler ne dokonča 7 neprekinjenih dni jemanja aktivnih rožnatih tablet, uporabljati še dodatno kontracepcijsko metodo.

  1. Ženska mora vzeti zadnjo izpuščeno tableto, takoj ko se spomni, tudi če to pomeni, da mora vzeti dve tableti hkrati. Nato naj nadaljuje z jemanjem tablet ob običajnem času, dokler ne porabi vseh aktivnih rožnatih tablet. Štiri bele tablete s placebom iz zadnje vrste mora zavreči in takoj nadaljevati z jemanjem tablet iz novega pretisnega omota. Malo verjetno je, da bi prišlo do odtegnitvene krvavitve preden porabi aktivne rožnate tablete iz drugega pretisnega omota, lahko pa se v dneh jemanja aktivnih rožnatih tablet pojavijo krvavi madeži ali vmesna krvavitev.

  2. Ženski se lahko tudi svetuje, da preneha z jemanjem aktivnih rožnatih tablet iz načetega pretisnega omota. V tem primeru mora do štiri dni jemati tablete s placebom iz zadnje vrste, vključno z dnevi, ko je pozabila vzeti tablete, potem naj nadaljuje z jemanjem tablet iz naslednjega pretisnega omota.

  Če ženska pozabi vzeti tablete in potem v obdobju jemanja tablet s placebom ne dobi odtegnitvene krvavitve, je treba upoštevati možnost, da je zanosila.

  Nasvet v primeru prebavnih težav

  V primeru hudih prebavnih težav (npr. bruhanja ali driske) absorpcija učinkovin morda ne bo popolna in bo morala ženska uporabljati dodatne kontracepcijske metode. Če ženska bruha v času 3 do 4 ur po zaužitju aktivne rožnate tablete, mora čim prej vzeti novo (nadomestno) tableto. Če je mogoče, mora novo aktivno rožnato tableto vzeti v 24 urah po običajnem času za zaužitje tablete. Če preteče več kot 24 ur, pridejo v poštev nasveti v poglavju 4.2 "Izpuščeni ali zakasneli odmerki". Če ženska ne želi spremeniti svojega običajnega režima jemanja tablet, naj vzame dodatno aktivno rožnato tableto (oziroma tablete) iz drugega pretisnega omota.

  Kako odložiti odtegnitveno krvavitev

  Če želi ženska odložiti menstruacijo, naj nadaljuje z jemanjem tablet iz drugega pretisnega omota zdravila ne da bi jemala bele placebo tablete iz trenutnega pretisnega omota. To podaljšanje lahko traja tako dolgo, kot ženska želi, vse do konca jemanja aktivnih rožnatih tablet iz drugega pretisnega omota.

  V času podaljšanja ima lahko ženska vmesne krvavitve ali krvave madeže. Ženska nato po fazi placebo tablet nadaljuje redni vnos zdravila Drovelis.

  Če želi ženska prestaviti menstruacijo na drug dan v tednu, kot je bila navajena pri obstoječem režimu jemanja tablet, ji lahko svetujete, naj po želji skrajša prihajajočo fazo jemanja placebo tablet. Krajši ko je ta čas, večje je tudi tveganje, da ne bo imela odtegnitvene krvavitve in bo lahko imela vmesne krvavitve in krvave madeže med jemanjem tablet iz naslednjega pretisnega omota (enako kot pri odložitvi menstruacije).

  Posebne populacije

  Starejše ženske

  Zdravilo Drovelis ni indicirano za uporabo po menopavzi.

  Okvara ledvic

  Na podlagi trenutno razpoložljivih podatkov je zdravilo kontraindicirano pri ženskah s hudo ledvično okvaro (glejte poglavje 4.3).

  Uporaba zdravila ni priporočljiva pri ženskah z zmerno okvaro ledvic.

  Prilagajanje odmerka zdravila Drovelis ni potrebno pri bolnicah z blago okvaro ledvic (glejte poglavje 5.2).

  Okvara jeter

  Študija za oceno učinka bolezni jeter na farmakokinetiko estetrola je predstavljena v poglavju 5.2. Rezultati študije kažejo, da bi lahko bilo povečanje izpostavljenosti estetrolu v plazmi pri osebah s hudo jetrno okvaro (razred C po Child-Pughu) v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem jeter klinično pomembno.

  Na podlagi trenutno razpoložljivih podatkov je zdravilo kontraindicirano pri ženskah s hudo boleznijo jeter, dokler se vrednosti delovanja jeter ne normalizirajo (glejte poglavje 4.3).

  Na podlagi trenutno razpoložljivih podatkov prilagajanje odmerka zdravila Drovelis pri bolnicah z blago ali zmerno okvaro jeter ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

  Pediatrična populacija

  Varnost zdravila Drovelis je bila ugotovljena pri mladostnicah mlajših od 18 let po prvi menstruaciji. Pričakuje se, da bo kontracepcijska učinkovitost pri mladostnicah po prvi menstruaciji enaka kot pri uporabnicah, starih 18 let in več. Trenutno razpoložljivi podatki o varnosti in učinkovitosti so opisani v razdelkih 4.8, 5.1 in 5.2. Zdravilo Drovelis ni namenjeno uporabi pri mladostnicah pred prvo menstruacijo.

  Način uporabe

  peroralna uporaba

  Ženska naj 28 zaporednih dni jemlje po eno tableto na dan. Tablete je treba vzeti vsak dan ob približno istem času, po potrebi z nekaj tekočine, v zaporedju, označenem na pretisnem omotu. Vsak pretisni omot se začne s 24 rožnatimi tabletami z učinkovino, nato sledijo 4 bele placebo tablete. Tablete iz novega pretisnega omota je treba začeti jemati na dan, ki sledi dnevu, ko je ženska vzela zadnjo tableto iz prejšnjega pretisnega omota.

  Priložene so nalepke, označene s 7 dnevi v tednu, ustrezna nalepka pa mora biti nalepljena na pretisni omot tablete kot kazalo, kdaj je bila vzeta prva tableta.

  Odtegnitvena krvavitev se običajno pojavi na 2. do 3. dan po začetku jemanja belih placebo tablet in morda še ne bo končana, ko bo ženska že začela jemati tablete iz naslednjega pretisnega omota. Glejte tudi "Nadzor ciklusa" v poglavju 4.4.

Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Ker še ni na voljo epidemioloških podatkov o CHC, ki vsebujejo estetrol, se razume, da kontraindikacije za uporabo CHC, ki vsebujejo etinilestradiol, veljajo tudi za uporabo zdravila Drovelis. CHC se ne sme uporabljati pri naslednjih stanjih. Če se katera od naštetih bolezni ali motenj prvič pojavi prav med jemanjem zdravila Drovelis, mora ženska nemudoma prenehati z uporabo tega zdravila:

• Prisotna venska trombembolija (VTE) ali tveganje zanjo

  • Venska trombembolija - obstoječa VTE (zdravljena z antikoagulanti) ali VTE v anamnezi (npr. globoka venska tromboza [DVT - deep venous thrombosis] ali pljučna embolija [PE - pulmonary embolism]).

  • Znana dedna ali pridobljena nagnjenost k venski trombemboliji, kot so rezistenca na aktivirani protein C (APC; vključno s faktorjem V Leiden), pomanjkanje antitrombina-III, pomanjkanje proteina C, pomanjkanje proteina S.

  • Večji kirurški poseg z dolgotrajno imobilizacijo (glejte poglavje 4.4).

  • Veliko tveganje za vensko trombembolijo zaradi prisotnosti večih dejavnikov tveganja (glejte poglavje 4.4).

• Prisotna arterijska trombembolija (ATE) ali tveganje zanjo

  • Arterijska trombembolija - obstoječa arterijska trombembolija, arterijska trombembolija v anamnezi (npr. miokardni infarkt) ali prodromalna stanja (npr. angina pektoris).

  • Cerebrovaskularna bolezen - obstoječa možganska kap, možganska kap v anamnezi ali prodromalna stanja (npr. tranzitorna ishemična ataka, TIA).

  • Znana dedna ali pridobljena nagnjenost k arterijski trombemboliji, kot so hiperhomocisteinemija in antifosfolipidna protitelesa (protitelesa proti kardiolipinu, lupusni antikoagulant).

  • Migrena s fokalnimi nevrološkimi simptomi v anamnezi.

  • Veliko tveganje za arterijsko trombembolijo zaradi večih dejavnikov tveganja (glejte poglavje 4.4) ali prisotnosti enega resnega dejavnika tveganja, kot je:

    • sladkorna bolezen s simptomi na ožilju,

    • huda hipertenzija,

    • huda dislipoproteinemija.

• Obstoječa huda bolezen jeter ali huda bolezen jeter v anamnezi, pri kateri se izvidi delovanja jeter niso povrnili na normalne vrednosti.

• Huda ledvična okvara ali akutna odpoved ledvic

• Jetrni tumorji ali jetrni tumorji v anamnezi (benigni ali maligni).

• Znane maligne bolezni ali sum nanje, zaradi vpliva steroidnih spolnih hormonov (npr. genitalnih organov ali dojk).

• Nediagnosticirana vaginalna krvavitev.

Če je prisotno katero od spodaj navedenih stanj ali dejavnikov tveganja, se je treba z žensko pogovoriti o ustreznosti zdravila Drovelis, preden se ga odloči začeti uporabljati.

Ženski je treba svetovati, da naj se v primeru poslabšanja ali prvega pojava katerega od navedenih stanj ali dejavnikov tveganja posvetuje z zdravnikom, ki bo presodil, ali je treba z uporabo zdravila Drovelis prekiniti. Vsi navedeni podatki temeljijo na epidemioloških podatkih, zbranih pri uporabi CHC, ki vsebujejo etinilestradiol. Vsebuje estetrol. Ker še ni na voljo epidemioloških podatkov za CHC, ki vsebujejo estetrol, veljajo zadevna opozorila tudi za uporabo zdravila Drovelis.

V primeru suma ali ugotovljene VTE oziroma ATE je treba prekiniti uporabo CHC. Ob začetku antikoagulacijskega zdravljenja je treba zaradi teratogenih učinkov antikoagulacijskih zdravil (kumarinov) uvesti alternativno kontracepcijsko metodo.

Žilne bolezni

Tveganje za vensko trombembolijo (VTE)

Z uporabo katerega koli kombiniranega hormonskega kontraceptiva (CHC) je tveganje za vensko trombembolijo (VTE) večje kot pri neuporabi. Zdravila z nizko vsebnostjo etinilestradiola

(<50 mikrogramov etinilestradiola) v kombinaciji z učinkovino levonorgestrel, norgestimat ali noretisteron, so povezana z manjšim tveganjem za VTE. Zaenkrat še ni znano, kako se tveganje pri zdravilu Drovelis primerja s temi zdravili z manjšim tveganjem. Odločitev za uporabo katerega koli zdravila razen tistega z najmanjšim tveganjem za VTE, je treba sprejeti po pogovoru z žensko, ko le-ta zagotovo razume tveganje za VTE, povezano s CHC, kako na to tveganje vplivajo prisotni dejavniki tveganja in da je tveganje za VTE največje v prvem letu uporabe.

Obstajajo nekateri dokazi, da se tveganje poveča, če se začne CHC ponovno uporabljati po 4 ali več tednih premora.

Pri približno 2 od 10 000 žensk, ki ne uporabljajo CHC in niso noseče, se bo v enem letu pojavila VTE. Vendar pa je lahko pri vsaki posamezni ženski tveganje veliko večje, kar je odvisno od prisotnih dejavnikov tveganja (glejte spodaj).

Epidemiološke študije pri ženskah, ki jemljejo nizkoodmerne kombinirane peroralne kontraceptive (<50 mikrogramov etinilestradiola), so pokazale, da se VTE v enem letu pojavi pri 6 do 12 od 10 000 žensk.

Ocenjuje1 se, da se bo v enem letu pojavila VTE pri 9 do 12 od 10 000 žensk, ki uporabljajo CHC, ki vsebujejo etinilestradiol in drospirenon; v primerjavi s 62 ženskami, ki uporabljajo CHC ki vsebujejo levonorgestrel.

Ni še znano, kakšno je tveganje za VTE pri CHC, ki vsebujejo estetrol v kombinaciji z drospirenonom, v primerjavi s tveganjem pri CHC, ki vsebujejo majhen odmerek levonorgestrela.

Število VTE na leto je z nizkoodmernimi CHC manjše, kot je pričakovano število VTE pri ženskah med nosečnostjo in v obdobju po porodu.

VTE se v 1-2 % primerov lahko konča smrtno.

Pri uporabnicah CHC so izredno redko poročali o nastanku tromboze v drugih krvnih žilah, npr. v jetrnih, mezenteričnih, ledvičnih ali mrežničnih venah in arterijah.

Dejavniki tveganja za VTE

Tveganje za venske trombembolične zaplete pri uporabnicah CHC se lahko bistveno poveča pri ženskah z dodatnimi dejavniki tveganja, predvsem če je dejavnikov tveganja več (glejte preglednico 1).

Uporaba zdravila Drovelis je kontraindicirana pri ženskah z več dejavniki tveganja, ker pri njih obstaja veliko tveganje za vensko trombozo (glejte poglavje 4.3). Če ima ženska več kot en dejavnik tveganja, se lahko tveganje poveča za več kot je seštevek posameznih dejavnikov - v tem primeru je treba upoštevati njeno skupno tveganje za VTE. Če se oceni, da je razmerje med koristmi in tveganji negativno, se CHC ne sme predpisati (glejte poglavje 4.3).

1Ocene pogostnosti temeljijo na zbranih podatkih epidemioloških študij, z uporabo relativnih tveganj za različna zdravila v primerjavi s CHC, ki vsebujejo levonorgestrel.

2 Srednja vrednost območja od 5-7 na 10 000 žensk-let; temelji na relativnem tveganju za CHC, ki vsebujejo levonorgestrel v primerjavi z neuporabo, ki je približno 2,3 do 3,6.

Preglednica 1: Dejavniki tveganja za VTE

O možni vlogi varikoznih ven in povrhnjega tromboflebitisa pri nastanku ali napredovanju venske tromboze ni enotnega mnenja.

Upoštevati je treba povečano tveganje za trombembolije med nosečnostjo in predvsem v 6-tedenskem obdobju po porodu (za informacije glede nosečnosti in dojenja glejte poglavje 4.6).

Simptomi VTE (globoka venska tromboza in pljučna embolija)

Ženski je treba svetovati, da ob pojavu simptomov, poišče nujno medicinsko pomoč in obvesti zdravstvenega delavca, da jemlje CHC.

Simptomi globoke venske tromboze (DVT) lahko vključujejo:

• oteklost ene noge in/ali stopala ali vzdolž vene v nogi;

• bolečino ali občutljivost noge, ki se jo lahko občuti le med stanjem ali hojo;

• večji občutek toplote v prizadeti nogi; rdeča ali spremenjena barva kože noge.

  Simptomi pljučne embolije (PE) lahko vključujejo:

• nenadni pojav nepojasnjene kratke sape ali hitrega dihanja;

• nenadno kašljanje, ki je lahko povezano s hemoptizo;

• ostro bolečino v prsnem košu;

• hudo vrtoglavico ali omotico;

• hiter ali nereden srčni utrip.

Nekateri od teh simptomov (npr. "kratka sapa", "kašljanje") niso specifični, zato jih je mogoče napačno razlagati kot bolj pogoste ali manj resne dogodke (npr. okužbe dihal).

Drugi znaki zapore žilja lahko vključujejo nenadno bolečino, oteklost in nekoliko modrikaste okončine. Če se pojavi zapora v očesu, lahko simptomi segajo od zamegljenega vida brez bolečine, ki lahko napreduje do izgube vida. Včasih se lahko izguba vida pojavi skoraj takoj.

Tveganje za arterijsko trombembolijo (ATE)

V epidemioloških študijah so uporabo CHC povezali z večjim tveganjem za arterijsko trombembolijo (miokardni infarkt) ali cerebrovaskularni dogodek (npr. tranzitorna ishemična ataka, možganska kap). Arterijske trombembolije so lahko smrtne.

Dejavniki tveganja za ATE

Tveganje za arterijske trombembolične zaplete ali cerebrovaskularne dogodke pri uporabnicah CHC se pri ženskah z dejavniki tveganja poveča (glejte preglednico 2). Uporaba zdravila Drovelis je kontraindicirana, če ima ženska en resen ali več dejavnikov tveganja za ATE, ker pri njej obstaja veliko tveganje za arterijsko trombozo (glejte poglavje 4.3). Če ima ženska več kot en dejavnik tveganja, se lahko tveganje poveča za več kot je seštevek posameznih dejavnikov - v tem primeru je treba upoštevati njeno skupno tveganje. Če se oceni, da je razmerje med koristmi in tveganji negativno, se CHC ne sme predpisati (glejte poglavje 4.3).

Preglednica 2: Dejavniki tveganja za ATE

Simptomi ATE

Ženski je treba svetovati, da ob pojavu simptomov poišče nujno medicinsko pomoč in obvesti zdravstvenega delavca, da jemlje CHC.

Simptomi cerebrovaskularnega dogodka lahko vključujejo:

• nenadno odrevenelost ali šibkost obraza, rok ali nog, predvsem na eni strani telesa;

• nenadne težave s hojo, omotico, izgubo ravnotežja ali koordinacije;

• nenadno zmedenost, nerazločno govorjenje ali težave z razumevanjem;

• nenadne težave z vidom na enem ali obeh očesih;

• nenaden, hud ali dolgotrajen glavobol brez znanega razloga;

• izgubo zavesti ali omedlevico z epileptičnim napadom ali brez njega.

  Začasni simptomi kažejo na tranzitorno ishemično atako (TIA). Simptomi miokardnega infarkta lahko vključujejo:

• bolečino, nelagodje, pritisk, občutek teže, občutek stiskanja ali polnosti v prsnem košu, rokah ali pod prsnico;

• nelagodje, ki se širi v hrbet, čeljust, vrat, roko, želodec;

• občutek polnosti, prebavne motnje ali dušenje;

• znojenje, navzeo, bruhanje ali omotico;

• izjemno šibkost, tesnobo ali kratko sapo;

• hiter ali nereden srčni utrip.

Tumorji

Nekatere epidemiološke študije navajajo večje tveganje za pojav raka materničnega vratu pri ženskah, ki so dolgo (> 5 let) jemale CHC z etinilestradiolom. Mnenja o tem, v kolikšni meri je to mogoče pripisati učinkom spolnega vedenja in drugih dejavnikov, npr. humanega papilomavirusa (HPV), so še vedno deljena.

Pri uporabi visoko odmernih CHC (50 mikrogramov etinilestradiola) je tveganje za rak endometrija ali jajčnikov zmanjšano. Če to velja tudi za CHC, ki vsebujejo estetrol, je treba še potrditi.

Metaanaliza 54 epidemioloških študij je pokazala rahlo povečano relativno tveganje (RT = 1,24) za raka dojke pri ženskah, ki trenutno jemljejo CHC z etinilestradiolom. Povečano tveganje postopoma izzveni v desetih letih po prenehanju jemanja kombiniranega hormonskega kontraceptiva. Ker je rak dojke pri ženskah, mlajših od 40 let, redek, je dodatno število primerov odkritega raka dojke pri ženskah, ki jemljejo ali so jemale CHC majhno v primerjavi s celotnim tveganjem zanj. Pri ženskah, ki jemljejo/so jemale CHC, je rak dojke odkrit praviloma v klinično manj napredovalem stadiju kot rak, odkrit pri ženskah, ki jih niso nikoli jemale. Opaženo povečanje tveganja je lahko posledica zgodnejšega odkritja raka dojke pri ženskah, ki jemljejo CHC, bioloških učinkov CHC ali kombinacije obojega.

V redkih primerih so pri ženskah, ki so jemale CHC z etinilestradiolom, poročali o benignih, še redkeje o malignih jetrnih tumorjih. V posameznih primerih so ti tumorji povzročili smrtno nevarne intraabdominalne krvavitve. Če se pri ženski, ki jemlje CHC pojavijo močna bolečina v zgornjem delu trebuha, povečanje jeter ali znaki intraabdominalne krvavitve, je treba diferencialno diagnostično upoštevati možnost jetrnega tumorja.

Hepatitis C

V kliničnih preskušanjih pri bolnicah, ki so se zaradi virusnih okužb s hepatitisom C (HCV) zdravile z zdravili, ki vsebujejo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir, z ali brez ribavirina, so se povečane vrednosti transaminaze (ALT), večje od 5-kratne zgornje meje normalnih vrednosti (ULN), pojavile pogosteje pri ženskah, ki so uporabljale zdravila, ki vsebujejo etinilestradiol, kot npr. CHC. Poleg tega so tudi pri bolnicah, ki so jih zdravili z glekaprevirjem/pibrentasvirjem ali sofosbuvirjem/velpatasvirjem/voksilaprevirjem, opazili zvišane vrednosti ALT pri ženskah, ki so uporabljale zdravila, ki vsebujejo etinilestradiol, kot so CHC. Pri ženskah, ki so jemale zdravila z drugim estrogenom, z izjemo etinilestradiola, je bilo zvišanje vrednosti ALT podobno kot pri ženskah, ki niso prejemale nobenih estrogenov; zaradi omejenega števila žensk, ki so jemale druge estrogene, je potrebna previdnost pri sočasnem jemanju kombinacije učinkovin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in

dasabuvir z ribavirinom ali brez njega in tudi pri kombinaciji učinkovin glekaprevir/pibrentasvir ali sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir. Glejte poglavje 4.5.

Druga stanja

Progestagen v zdravilu Drovelis, drospirenon, je antagonist aldosterona in varčuje s kalijem. V večini primerov ni pričakovati povečanih vrednosti kalija. V klinični študiji so med jemanjem drospirenona pri nekaterih ženskah z blago do zmerno motnjo v delovanju ledvic in sočasno uporabo zdravil, ki varčujejo s kalijem, opazili rahlo, nepomembno povečane vrednosti kalija v serumu, med 14 dnevno uporabo 3 mg drospirenona. Zato je treba pri ženskah z motnjami v delovanju ledvic, ki imajo vrednosti kalija v serumu že pred zdravljenjem na zgornji meji, med prvim ciklusom jemanja zdravila Drovelis spremljati vrednosti kalija v serumu; to je še posebej pomembno pri sočasni uporabi zdravil, ki varčujejo s kalijem. Glejte tudi poglavje 4.5.

Pri ženskah s hipertrigliceridemijo ali z družinsko anamnezo hipertrigliceridemije lahko med jemanjem CHC obstaja večje tveganje za pankreatitis.

Čeprav so pri mnogih ženskah, ki jemljejo CHC, poročali o majhnem povečanju krvnega tlaka, pa je klinično pomembno povečanje redko. Povezava med uporabo CHC in klinično hipertenzijo še ni bila ugotovljena. Če pa se med uporabo CHC pojavi trajna, klinično pomembna hipertenzija, potem je smiselno, da zdravnik pri ženski ustavi uporabo tablet in ji začne zdraviti hipertenzijo. Ko so z antihipertenzivno terapijo dosežene normotenzivne vrednosti, lahko ženska nadaljuje z uporabo CHC, seveda če zdravnik meni, da je to ustrezno.

Poročali so, da se naslednje bolezni ali motnje pojavijo ali poslabšajo med nosečnostjo in med uporabo CHC, vendar dokazi o povezavi s CHC niso dokončni: zlatenica in/ali pruritus povezan s holestazo, nastanek žolčnih kamnov, porfirija, sistemski eritematozni lupus, hemolitično uremični sindrom, Sydenhamova horeja, herpes gestationis, izguba sluha zaradi otoskleroze.

Eksogeni estrogeni lahko povzročijo ali poslabšajo simptome dednega in pridobljenega angioedema.

Pri akutnih ali kroničnih motnjah delovanja jeter je lahko potrebna ukinitev uporabe CHC, dokler se kazalci delovanja jeter ne povrnejo na normalo. V primeru ponovitve holestatske zlatenice, ki se je prvič pojavila med nosečnostjo ali med predhodno uporabo steroidnih spolnih hormonov, mora ženska prenehati z uporabo CHC.

Čeprav lahko CHC vplivajo na odpornost perifernih tkiv na insulin in glukozno toleranco, ni nobenih dokazov, da bi bilo treba pri sladkornih bolnicah, ki jemljejo nizko odmerne CHC (z <50 mikrogramov etinilestradiola), kakor koli spremeniti režim zdravljenja, vendar je treba sladkorne bolnice skrbno spremljati med jemanjem CHC, še posebej v prvih mesecih njihove uporabe.

Med uporabo CHC je bilo poročano poslabšanje endogene depresije, epilepsije, Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa.

Depresivno razpoloženje in depresija sta dobro znana neželena učinka uporabe hormonskih kontraceptivov (glejte poglavje 4.8). Depresija je lahko resna in je dobro znan dejavnik tveganja za samomorilno vedenje in samomor. Ženskam je treba svetovati, naj pri spremembah razpoloženja in znakih depresije, vključno kmalu po začetku zdravljenja, stopijo v stik z zdravnikom.

Občasno se lahko pojavi kloazma, še posebej pri ženskah, ki imajo v anamnezi nosečnostno kloazmo. Ženske, ki so nagnjene k pojavu kloazme, se morajo med jemanjem CHC izogibati izpostavljenosti soncu ali ultravijoličnemu sevanju.

Zdravniški pregled/posvet

Preden začne ženska uporabljati zdravilo Drovelis ali pred njegovo ponovno uvedbo, se mora zdravnik seznaniti z njeno anamnezo (tudi z družinsko) in izključiti nosečnost. Izmeriti je treba krvni tlak in opraviti klinični pregled, predvsem glede kontraindikacij (glejte poglavje 4.3) in posebnih opozoril (glejte poglavje 4.4). Pomembno je žensko opozoriti na informacije glede venske in arterijske tromboze, vključno s tveganjem zdravila Drovelis v primerjavi z drugimi CHC, simptomi VTE in ATE, znanimi dejavniki tveganja in kaj je treba storiti ob sumu na trombozo. Ženski je treba svetovati, naj natančno prebere navodilo za uporabo in upošteva nasvete. Pogostnost in naravo pregledov je treba določiti glede na smernice za prakso in ju prilagoditi vsaki posameznici.

Ženske je treba poučiti, da hormonski kontraceptivi ne varujejo pred okužbo z virusom HIV (AIDS-em) in drugimi spolno prenosljivimi boleznimi.

Zmanjšana učinkovitost

Učinkovitost CHC se lahko zmanjša npr. v primeru izpuščenih tablet (glejte poglavje 4.2), prebavnih motenj med jemanjem aktivnih rožnatih tablet (glejte poglavje 4.2) ali sočasnega jemanja zdravil (glejte poglavje 4.5).

Nadzor ciklusa

Pri vseh CHC se lahko pojavijo neredne krvavitve (krvavi madeži ali vmesne krvavitve), še posebej v prvih mesecih jemanja. Diagnostična obravnava morebitne neredne krvavitve je zato smiselna šele po obdobju prilagajanja na zdravilo, po približno treh ciklusih. Odstotek žensk, ki jemljejo zdravilo Drovelis in imajo vmesne krvavitve ali krvave madeže se je gibal med 14 % in 20 %. Večina teh epizod se je nanašala samo na krvave madeže.

Če neredne krvavitve trajajo ali se pojavijo po predhodno rednih ciklusih, je treba upoštevati možnost nehormonskih vzrokov in izvesti diagnostične postopke za izključitev maligne bolezni ali nosečnosti. Ti lahko vključujejo tudi kiretažo.

Pri majhnemu deležu žensk (6-8%) se v obdobju jemanja tablet s placebom ne pojavi odtegnitvena krvavitev. Če se ne pojavi odtegnitvena krvavitev in je ženska jemala zdravilo Drovelis redno v skladu z navodili, opisanimi v poglavju 4.2, ni verjetno, da bi bila noseča. Če pa pred prvo izostalo odtegnitveno krvavitvijo zdravila Drovelis ni jemala v skladu s temi navodili, ali če sta izostali dve odtegnitveni krvavitvi, je treba pred nadaljnjim jemanjem zdravila Drovelis izključiti nosečnost.

Laboratorijski testi

Uporaba kontracepcijskih steroidov lahko vpliva na izvide določenih laboratorijskih preiskav, vključno z biokemičnimi parametri delovanja jeter, ščitnice, nadledvične žleze in ledvic, plazemskimi koncentracijami (prenašalnih) proteinov, npr. vezavnega globulina za kortikosteroide (CBG, corticosteroid binding globulin) in lipidno/lipoproteinsko frakcijo, parametri presnove ogljikovih hidratov ter parametri koagulacije in fibrinolize. Spremembe običajno ostanejo v okviru razpona normalnih laboratorijskih vrednosti. Drospirenon povzroči povečanje aktivnosti renina v plazmi in plazemskega aldosterona, ki ga povzroča njegovo blago antimineralokortikoidno delovanje.

Pomožne snovi z znanim učinkom

Bolnice z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Farmakokinetične interakcije

Učinek drugih zdravil na zdravilo Drovelis

Interakcije se lahko pojavijo z zdravili, ki inducirajo mikrosomalne encime, kar lahko poveča očistek spolnih hormonov in lahko povzroči vmesne krvavitve, in/ali neuspešnost peroralne kontracepcijske metode.

• Ukrepi

  Indukcija encimov je lahko opazna že po nekaj dneh zdravljenja. Najmočnejša indukcija encimov je običajno opazna v nekaj tednih. Po prenehanju zdravljenja z zdravili lahko indukcija encimov traja še približno 4 tedne.

• Kratkotrajno zdravljenje

  Ženske, ki se zdravijo z zdravili, ki inducirajo encime, morajo poleg CHC prehodno uporabljati še pregradno kontracepcijsko metodo ali kakšno drugo kontracepcijsko metodo. Pregradno kontracepcijsko metodo je treba uporabljati ves čas sočasnega zdravljenja s temi zdravili in še 28 dni po prenehanju zdravljenja z njimi. Če sočasno zdravljenje traja še ob koncu jemanja aktivnih rožnatih tablet iz enega pretisnega omota CHC, je treba bele placebo tablete zavreči in takoj začeti jemati tablete iz naslednjega pretisnega omota CHC.

• Dolgotrajno zdravljenje

  Pri ženskah, ki so dolgotrajno zdravljene z zdravili, ki inducirajo jetrne encime, je priporočljiva uporaba druge, zanesljive, nehormonske kontracepcijske metode.

  V literaturi so poročali o naslednjih interakcijah.

  Učinkovine, ki povečujejo očistek CHC (indukcija encimov)

  Barbiturati, bosentan, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin in zdravila proti HIV (ritonavir, nevirapin in efavirenz) in verjetno felbamat, grizeofulvin, okskarbazepin, topiramat in pripravki rastlinskega izvora s šentjanževko (Hypericum perforatum).

  Učinkovine z različnimi učinki na očistek CHC

  Pri sočasnem zdravljenju s CHC številne kombinacije zaviralcev HIV proteaz in nenukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze, kot tudi kombinacije z zaviralci HCV, lahko povečajo ali zmanjšajo plazemske koncentracije estrogena ali progestagena. Učinek teh sprememb je lahko v nekaterih primerih klinično pomemben.

  O sočasni uporabi zdravil za zdravljenje HIV/HCV se je treba posvetovati glede možnih interakcij in kakršnih koli priporočil. V primeru kakršnih koli nejasnosti mora ženska, ki se zdravi z zaviralci proteaz ali nenukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze dodatno uporabljati še pregradno kontracepcijsko metodo.

  Učinkovine, ki zmanjšujejo očistek CHC (zaviralci encimov)

  Klinični pomen možnega medsebojnega delovanja z zaviralci encimov ostaja neznan. Sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 lahko poveča plazemske koncentracije estrogena ali progestagena ali obeh.

• Možne interakcije z drospirenonom

  V študiji z večkratnim odmerjanjem kombinacije drospirenona (3 mg/dan) / etinilestradiola (0,02 mg/dan) je 10-dnevna sočasna uporaba močnega zaviralca CYP3A4 ketokonazola povečala površino pod krivuljo med 24 urami (AUC (0 – 24 h)) drospirenona 2,7-krat in etinilestradiola 1,4-krat.

• Možne interakcije z estetrolom

Estetrol pretežno glukuronizira encim UDP-glukuronoziltransferaza (UGT) 2B7 (glejte poglavje 5.2

„Farmakokinetične lastnosti“). Klinično pomembnih interakcij z estetrolom in močnim zaviralcem UGT valprojsko kislino ni bilo.

Učinki zdravila Drovelis na druga zdravila

Kombinirani peroralni kontraceptivi lahko vplivajo na presnovo nekaterih drugih učinkovin. Glede na to se lahko poveča (npr. ciklosporin) ali zmanjša (npr. lamotrigin) njihova koncentracija v plazmi in tkivu.

Glede na in vitro študij inhibicije ter in vivo študije medsebojnega delovanja pri prostovoljkah, ki so uporabljale omeprazol, simvastatin ali midazolam kot označevalec, je medsebojno delovanje drospirenona v odmerku 3 mg s presnovo drugih učinkovin malo verjetno.

Na podlagi in vitro študij inhibicije, je interakcija estetrola v zdravilu Drovelis s presnovo drugih učinkovin malo verjetna.

Farmakodinamične interakcije

Pri sočasni uporabi z zdravili, ki vsebujejo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir, z ali brez ribavirina, lahko poveča tveganje za zvišanje ALT pri ženskah, ki uporabljajo zdravila, ki vsebujejo etinilestradiol, kot so CHC (glejte poglavje 4.4). Ženske, ki so uporabljale zdravila, ki vsebujejo estrogene razen etinilestradiola, so imele stopnjo povišanja ALT podobno kot tiste, ki niso prejemale nobenega estrogena; vendar je zaradi omejenega števila žensk, ki so jemale druge estrogene, potrebna previdnost pri sočasni uporabi kombinirane terapije z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem in dasabuvirjem z ribavirinom ali brez njega in tudi pri kombinaciji učinkovin glekaprevir/pibrentasvir ali sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (glejte poglavje 4.4).

Pri osebah, ki nimajo ledvične okvare, sočasno jemanje drospirenona in zaviralcev ACE ali nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) ne vpliva pomembno na vrednosti kalija v serumu. Kljub temu sočasnega jemanja zdravila Drovelis z zaviralci aldosterona oz. diuretiki, ki zadržujejo kalij v telesu, niso preučevali. V teh primerih je treba v prvem ciklusu zdravljenja spremljati vrednosti kalija v serumu. Glejte tudi poglavje 4.4.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Nosečnost

Zdravilo Drovelis ni indicirano za uporabo med nosečnostjo.

Če ženska zanosi v času jemanja zdravila Drovelis, mora takoj prenehati z njegovo uporabo. Podatkov o uporabi zdravila Drovelis pri nosečnicah je malo.

Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Glede na te podatke ni mogoče izključiti neželenih učinkov povezanih s hormonskim delovanjem učinkovin.

Pri ponovni uvedbi zdravila Drovelis je treba upoštevati povečano tveganje za VTE v obdobju po porodu (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Dojenje

V materino mleko se lahko izločajo majhne količine kontracepcijskih steroidov in njihovih presnovkov in lahko vplivajo na novorojenca/dojenčka.

CHC bi lahko vplivali na dojenje, ker lahko zmanjšajo količino materinega mleka in spremenijo njegovo sestavo. Zato se uporabe CHC ženskam ne sme priporočiti, dokler popolnoma ne prenehajo

dojiti, ženskam, ki želijo dojiti svojega otroka, pa je treba priporočiti kakšno drugo metodo kontracepcije.

Plodnost

Zdravilo Drovelis je indicirano za preprečevanje zanositve. Za informacije glede ponovne plodnosti glejte poglavje 5.1.

Zdravilo Drovelis nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Najpogosteje poročani neželeni učinki zdravila Drovelis so metroragija (4,3%), glavobol (3,2%), akne (3,2%), krvavitev iz nožnice (2,7%) in dismenoreja (2,4%).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Ugotovljeni neželeni učinki so navedeni spodaj (glejte preglednico 3).

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih MedDRA in razvrščeni po pogostnosti: pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1000 do <1/100) in redki (≥1/10 000 do <1/1000).

Preglednica 3: Seznam neželenih učinkov

(1) vključno z vplivi na čustveno labilnost, jezo, evforično razpoloženje, razdražljivost, sprememb in nihanj razpoloženja

(2) vključno z depresivnim razpoloženjem, depresivnim simptomom, jokavostjo in depresijo

(3) vključno z agitacijo, tesnobo, generalizirano anksiozno motnjo in napadom panike

(4) vključno s čustveno motnjo, čustveno stisko in jokom

(5) vključno z nočnim znojenjem, hiperhidrozo in hladnim znojem

(6) vključno s suho kožo, izpuščaji in otekanjem kože

(7) vključno z dermatitisom in ekcemom

(8) vključno s kloazmo in hiperpigmentacijo kože

(9) vključno z nenormalno odtegnitveno krvavitvijo, amenorejo, menstrualno motnjo, neredno menstruacijo, oligomenorejo in polimenorejo

(10) vključno z izrazitim vonjem iz vagine, vulvovaginalnim nelagodjem, vulvovaginalno suhostjo, vulvovaginalno bolečino, vulvovaginalnim pruritusom in pekočim občutkom v vulvi in nožnici

(11) vključno s povečanjem dojk in fibrocistično boleznijo dojk

(12) vključno s splošnim slabim počutjem in zmanjšanim stanjem uspešnosti Opis izbranih neželenih učinkov

Pri ženskah, ki uporabljajo CHC, so opazili povečano tveganje za arterijske in venske trombotične in trombembolične dogodke, tudi miokardni infarkt, možgansko kap, tranzitorno ishemično atako, vensko trombozo in pljučno embolijo, ki so bolj podrobno opisani v poglavju 4.4.

Pri ženskah, ki jemljejo CHC, so poročali o naslednjih resnih neželenih učinkih, ki so obravnavani v poglavju 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi:

• venske trombembolične motnje;

• arterijske trombembolične motnje;

• hipertenzija;

• jetrni tumorji;

• pojav ali poslabšanje bolezni, katerih povezanost z jemanjem CHC ni zanesljivo dokazana: Crohnove bolezni, ulceroznega kolitisa, epilepsije, materničnih miomov, porfirije, sistemskega eritematoznega lupusa, herpesa gestationis, Sydenhamove horee, hemolitično-uremičnega sindroma, holestatske zlatenice;

• kloazma;

• Zaradi akutnih ali kroničnih motenj v delovanju jeter bo morda potrebna opustitev jemanja CHC, dokler se kazalci delovanja jeter ne normalizirajo;

• Eksogeni estrogeni lahko povzročijo ali poslabšajo simptome dednega in pridobljenega

angioedema.

Pogostnost diagnosticiranja raka dojke je med ženskami, ki jemljejo CHC rahlo povečana. Ker je rak dojke med ženskami, mlajšimi od 40 let, redek, je dodatno število primerov majhno v primerjavi s celotnim tveganjem zanj. Ni znano, ali gre za vzročno povezanost z jemanjem CHC. Za nadaljnje informacije glejte poglavji 4.3 in 4.4.

Interakcije

Do vmesnih krvavitev in/ali nezanesljivosti kontracepcijske metode lahko pride zaradi interakcij drugih zdravil (induktorjev encimov) s peroralnimi kontraceptivi (glejte poglavje 4.5).

Pediatrična populacija

V študiji faze 3, ki je vključevala 105 mladostnic, starih od 12 do 17 let, je bilo zdravilo Drovelis dobro prenašano pri uporabi skozi 6 ciklov, pri čemer med študijo niso zaznali varnostnih pomislekov.

Najpogosteje prijavljeni neželeni učinki pri mladostnicah so bili dismenoreja (1,9 %) in slabost (1,9 %). Drugi neželeni učinki so se pojavili pri ≤ 1 % sodelujočih v študiji.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

S prevelikim odmerjanjem zdravila Drovelis še ni nobenih izkušenj. Glede na splošne izkušnje s kombiniranimi peroralnimi kontraceptivi bi se v primeru prevelikega odmerjanja aktivnih rožnatih tablet lahko pojavili navzea, bruhanje in odtegnitvena krvavitev. Odtegnitvena krvavitev se lahko pojavi celo pri dekletih pred menarho, če pomotoma vzamejo zdravilo. Antidotov ni, nadaljnje zdravljenje je simptomatsko.