Zdravilo Brineura je indicirano za zdravljenje nevronske ceroidne lipofuscinoze tipa 2 (CLN2), znane tudi kot pomanjkanje tripeptidil-peptidaze 1 (TPP1).

Zdravilo Brineura sme dajati le usposobljen zdravstveni delavec z ustreznim znanjem za intracerebroventrikularni način uporabe zdravila v bolnišničnih pogojih.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 300 mg cerliponaze alfa, ki se daje enkrat na vsak drugi teden v obliki intracerebroventrikularne infuzije.

Pri bolnikih, starih manj kot 2 leti, se priporočajo manjši odmerki, glejte poglavje Pediatrična populacija.

Predzdravljenje bolnikov z antihistaminiki skupaj z antipiretiki ali brez njih se priporoča od 30 do 60 minut pred začetkom infundiranja.

V nadaljevanju dolgotrajnega zdravljenja je treba s kliničnim ocenjevanjem redno preverjati, ali so koristi zdravljenja večje od možnih tveganj za posamezne bolnike.

Prilagoditev odmerka

Morda bo treba pri bolnikih, ki infuzije ne bi prenašali, razmisliti o prilagoditvi odmerka. Odmerek je mogoče zmanjšati za 50 % in/ali zmanjšati hitrost infundiranja.

Pri prekinitvi infundiranja zaradi preobčutljivostne reakcije je treba nadaljevati s približno polovično začetno hitrostjo infundiranja, pri kateri se je pojavila preobčutljivostna reakcija.

Infundiranje je treba prekiniti in/ali hitrost zmanjšati pri bolnikih, ki imajo po presoji lečečega zdravnika verjetno povečanje intrakranialnega tlaka med infundiranjem, na kar kažejo simptomi, kot so glavobol, siljenje na bruhanje, bruhanje ali zmanjšana duševna sposobnost. Ti previdnostni ukrepi so posebno pomembni pri bolnikih, starih manj kot 3 leta.

Pediatrična populacija

Zdravljenje z zdravilom Brineura je bilo v kliničnih študijah uvedeno pri otrocih, starih od 1 do 9 let.
Za otroke, stare manj kot 1 leto, klinični podatki niso na voljo (glejte poglavje 5.1). Odmerjanje, predlagano pri otrocih, starih manj kot 2 leti, je bilo ocenjeno na podlagi možganske mase. Zdravljenje mora temeljiti na zdravnikovi oceni koristi in tveganj za posamičnega bolnika. Pomembno je, da se zdravljenje pri bolnikih uvede čim prej.

Odmerjenje, izbrano za bolnike, temelji na starosti v času zdravljenja in ga je treba ustrezno prilagoditi
(glejte preglednico 1).

Preglednica 1: Odmerek in volumen zdravila Brineura

Način uporabe

intracerebroventrikularna uporaba

Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila

Med pripravo in dajanjem morate striktno upoštevati pravila aseptične tehnike.

Zdravilo Brineura in raztopino za izpiranje je dovoljeno dajati le po intracerebroventrikularni poti. Vsaka viala zdravila Brineura in raztopine za izpiranje je samo za enkratno uporabo.

Zdravilo Brineura se daje v cerebrospinalni likvor (CSL) z infundiranjem skozi kirurško vsajen zbiralnik in kateter (pripomoček za intracerebroventrikularni dostop). Pripomoček za intracerebroventrikularni dostop je treba vsaditi pred prvim infundiranjem. Vsajeni pripomoček za intracerebroventrikularni dostop mora biti ustrezen za dostopanje do možganskih prekatov za terapevtsko apliciranje.

Po infundiranju zdravila Brineura je treba uporabiti preračunano količino raztopine za izpiranje in izprati infuzijski pribor, vključno s pripomočkom za intracerebroventrikularni dostop, da se zdravilo dostavi v celoti in se ohranja prehodnost pripomočka za intracerebroventrikularni dostop (glejte poglavje 6.6). Viale z zdravilom Brineura in raztopino za izpiranje je treba pred dajanjem odtajati. Hitrost infundiranja zdravila in raztopine za izpiranje je 2,5 ml/uro. Celotni čas infundiranja zdravila in potrebne raztopine za izpiranje je približno 2 do 4,5 ure, odvisno od uporabljenega odmerka in volumna.

Intracerebroventrikularno infundiranje zdravila Brineura

Zdravilo Brineura aplicirajte pred raztopino za izpiranje.

1. Infuzijsko linijo označite kot \"Samo za intracerebroventrikularno infundiranje\".

2. Injekcijsko brizgo, ki vsebuje zdravilo Brineura, priključite na podaljšek linije, če ga uporabljate, sicer pa injekcijsko brizgo priključite na infuzijski set. Infuzijski set mora biti opremljen s filtrom velikosti 0,2 µm v liniji. Glejte sliko 1.

3. Napolnite komponente za infundiranje z zdravilom Brineura.

4. Na lasišču preverite, ali najdete znake puščanja ali okvare pripomočka za intracerebroventrikularni dostop in znake možnih okužb. Zdravila Brineura ne dajajte, če opazite znake in simptome akutnega puščanja iz pripomočka za intracerebroventrikularni dostop, odpoved pripomočka ali okužbe, povezane s pripomočkom (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

5. Lasišče pripravite za intracerebroventrikularno infundiranje z uporabo aseptične tehnike in v skladu s standardom nege, uveljavljenim v ustanovi.

6. Iglo za pristopno odprtino vstavite v pripomoček za intracerebroventrikularni dostop.

7. Povežite posebno prazno sterilno injekcijsko brizgo (naj ne bo večja kot 3 ml) z iglo za pristopno odprtino. Izvlecite 0,5 ml do 1 ml CSL, da preverite prehodnost pripomočka za intracerebroventrikularni dostop.

   • CSL ne vračajte v pripomoček za intracerebroventrikularni dostop. Vzorce CSLrutinsko pošiljajte v pregled za spremljanje okužb (glejte poglavje 4.4).

8. Infuzijski set priključite na iglo za pristopno odprtino (glejte sliko 1).

   • Komponente pritrdite v skladu s standardom nege, uveljavljenim v ustanovi.

9. Injekcijsko brizgo z zdravilom Brineura vstavite v črpalko za injekcijsko brizgo in črpalko programirajte tako, da bo dovajala s hitrostjo infundiranja 2,5 ml na uro.

   • Programirajte alarme črpalke na najbolj občutljivo nastavitev omejitev za tlak, hitrost in volumen. Za podrobnosti glejte navodilo za uporabo izdelovalca črpalke.

   • Dajanje bolusa ali ročno dovajanje ni dovoljeno.

10. Z infundiranjem zdravila Brineura začnite s hitrostjo 2,5 ml na uro.

11. Med infundiranjem redno preverjajte, ali kaže infuzijski sistem znake puščanja ali odpovedi dovajanja.

12. Ko je infundiranje zaključeno, se prepričajte, da je injekcijska brizga z zdravilom Brineura v črpalki za injekcijsko brizgo prazna. Prazno injekcijsko brizgo odklopite od črpalke in jo odstranite iz sistema. Prazno injekcijsko brizgo odstranite v skladu z lokalnimi zahtevami.

Intracerebroventrikularno infundiranje raztopine za izpiranje

Priloženo raztopino za izpiranje uporabite po koncu infundiranja zdravila Brineura.

1. Priključite injekcijsko brizgo, ki vsebuje preračunani volumen raztopine za izpiranje, na komponente za infundiranje (glejte poglavje 6.6).

2. Injekcijsko brizgo z raztopino za izpiranje vstavite v črpalko za injekcijsko brizgo in črpalko programirajte tako, da bo dovajala s hitrostjo infundiranja 2,5 ml na uro.

   • Programirajte alarme črpalke na najbolj občutljivo nastavitev omejitev za tlak, hitrost in volumen. Za podrobnosti glejte navodilo za uporabo izdelovalca črpalke.

   • Dajanje bolusa ali ročno dovajanje ni dovoljeno.

3. Z infundiranjem raztopine za izpiranje začnite s hitrostjo 2,5 ml na uro.

4. Med infundiranjem redno preverjajte, ali kažejo infuzijske komponente znake puščanja ali odpovedi dovajanja.

5. Ko je infundiranje zaključeno, se prepričajte, da je injekcijska brizga z raztopino za izpiranje v črpalki za injekcijsko brizgo prazna. Prazno injekcijsko brizgo odklopite od črpalke in jo odstranite ter ločite od infuzijske linije.

6. Odstranite iglo za pristopno odprtino. Z nežnim pritiskom povijte mesto v skladu s standardom nege, uveljavljenim v ustanovi.

7. Komponente za infundiranje, igle, neporabljeno raztopino in druge odpadne materiale odstranite v skladu z lokalnimi zahtevami.

Za navodila glede priprave zdravila Brineura in raztopine za izpiranje pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Življenje ogrožajoča anafilaktična reakcija na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v

poglavju 6.1, če ponovna uporaba ni uspešna (glejte poglavje 4.4). Bolniki CLN2 z ventrikulo-peritonealnimi šanti.

Zdravila Brineura se ne sme dajati, dokler so prisotni znaki akutnega puščanja pripomočka za intracerebroventrikularni dostop, okvare pripomočka ali okužbe, povezane s pripomočkom (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Zapleti, povezani s pripomočkom

Za dajanje zdravila Brineura je treba uporabiti aseptično tehniko, da se zmanjša tveganje za okužbe. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Brineura, so opazili okužbe, povezane s pripomočkom za intracerebroventrikularni dostop, vključno s subkliničnimi okužbami in meningitisom (glejte poglavje 4.8). Meningitis je lahko prisoten z naslednjimi simptomi: zvišana telesna temperatura, glavobol, otrdel vrat, občutljivost na svetlobo, slabost, bruhanje in spremembe v mentalnem stanju. Vzorce CSL je treba rutinsko pošiljati na testiranje za odkrivanje subkliničnih okužb pripomočka. V kliničnih študijah so uporabili antibiotike, zamenjali pripomoček za intracerebroventrikularni dostop in nadaljevali zdravljenje z zdravilom Brineura.

Zdravstveni delavci morajo pred vsakim infundiranjem preveriti stanje kože na lasišču, da potrdijo nepoškodovanost pripomočka za intracerebroventrikularni dostop. Pogosti znaki puščanja in nedelovanja pripomočka vključujejo oteklino, eritem lasišča, ekstravazacijo tekočine, izbočenost lasišča okoli pripomočka za intracerebroventrikularni dostop ali nad njim. Ti znaki se lahko pojavijo tudi ob okužbah, povezanih s pripomočkom.

Opraviti je treba pregled mesta infundiranja in prehodnosti, da se ugotovi puščanje in/ali nedelovanje pripomočka za intracerebroventrikularni dostop, preden se uvede infundiranje zdravila Brineura (glejte poglavji 4.2 in 4.3). Znaki in simptomi okužb, povezanih s pripomočkom, morda ne bodo očitni, zato je treba vzorce CSL rutinsko pošiljati na testiranje za odkrivanje subkliničnih okužb pripomočka.

Morda se bo za potrditev nepoškodovanosti pripomočka treba posvetovati z nevrokirurgom. Zdravljenje z zdravilom Brineura je treba v primeru okvare pripomočka prekiniti in morda bo treba pripomoček za dostop pred naslednjim infundiranjem zamenjati.

Degradacija materiala rezervoarja pripomočka za intracerebroventrikularni dostop se pojavi po daljšem obdobju uporabe v skladu s predhodnimi rezultati laboratorijskega testiranja in kot je bilo ugotovljeno v kliničnih preskušanjih po približno 4 letih uporabe. V dveh primerih kliničnega zdravljenja pripomoček za intracerebroventrikularni dostop med infundiranjem ni kazal napak; vendar je bila po odstranitvi pripomočka degradacija materiala jasno opazna in skladna s podatki laboratorijskega testiranja pripomočka za intracerebroventrikularni dostop. Pripomoček za dostop je bil zamenjan in bolniki so nadaljevali zdravljenje z zdravilom Brineura. Zamenjavo pripomočka za dostop je treba izvesti, preden potečejo 4 leta rednega dajanja zdravila Brineura, pri čemer je vedno treba zagotavljati, da se pripomoček za intracerebroventrikularni dostop uporablja v skladu z določbami izdelovalca ustreznega medicinskega pripomočka.

V primeru zapletov, povezanih s pripomočkom za intracerebroventrikularni dostop, glejte izdelovalčev

oznake za nadaljnja navodila.

Previdnost je potrebna pri bolnikih, nagnjenih k zapletom zaradi intracerebroventrikularnega dajanja

zdravil, vključno z bolniki z obstruktivnim hidrocefalusom. Klinično in laboratorijsko spremljanje

Pred začetkom infundiranja, redno med infundiranjem in po infundiranju je treba v bolnišnici preverjati vitalne znake. Po koncu infuzije je treba klinično oceniti stanje bolnika; morda ga bo treba opazovati dlje časa, če je to klinično indicirano, zlasti pri bolnikih, starih manj kot 3 leta.

Spremljanje z elektrokardiogramom (EKG) med infundiranjem je treba izvajati pri bolnikih, pri katerih so v anamnezi bradikardija, motnje prevajanja ali strukturna bolezen srca, saj se lahko pri nekaterih bolnikih s CLN2 pojavijo motnje prevajanja ali bolezen srca. Pri bolnikih z normalnim srcem je treba redno ocenjevanje z EKG-jem z 12 kanali izvajati vsakih 6 mesecev.

Vzorce CSL je treba rutinsko pošiljati na testiranje za odkrivanje subkliničnih okužb pripomočka

(glejte poglavje 4.2).

Anafilaktične reakcije

Za zdravilo Brineura so poročali o anafilaktičnih reakcijah. Kot previdnostni ukrep mora biti pri dajanju zdravila Brineura na voljo ustrezna medicinska podpora. Če pride do anafilaktičnih reakcij, je treba infundiranje takoj prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Bolnike je treba med infundiranjem in po njem skrbno spremljati. Če se pojavi anafilaksa, je pri ponovni uporabi zdravila potrebna previdnost.

Vsebnost natrija in kalija

To zdravilo vsebuje 17,4 mg natrija na vialo zdravila Brineura in raztopine za izpiranje, kar je enako 0,87 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (39 mg) kalija na vialo, kar v bistvu pomeni ‘brez kalija’.

Pediatrična populacija

Za bolnike z napredovalo obliko bolezni ob začetku zdravljenja je na voljo malo podatkov, za otroke, stare manj kot 1 leto, pa klinični podatki niso na voljo. Novorojenčki imajo morda zmanjšano integriteto krvno-možganske pregrade. Pri otrocih, starih manj kot 3 leta, povečanje izpostavljenosti zdravilu v periferiji ni bilo povezano z očitno spremembo varnostnega profila (glejte poglavji 4.8 in 5.2).

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Cerliponaza alfa je rekombinantni humani protein in sistemska izpostavljenost je omejena zaradi intracerebroventrikularnega dajanja, zato interakcije med cerliponazo alfa in zdravili, ki jih presnavljajo encimi citokroma P450, niso verjetne.

Nosečnost

Podatkov o uporabi cerliponaze alfa pri nosečnicah ni. Študij o vplivu cerliponaze alfa na sposobnost razmnoževanja pri živalih niso izvedli. Ni znano, ali lahko cerliponaza alfa škoduje zarodku, če se uporabi pri nosečnici, in ali vpliva na sposobnost razmnoževanja. Zdravilo Brineura se lahko daje nosečnicam le, kadar je nujno potrebno.

Dojenje

Ni dovolj podatkov o izločanju cerliponaze alfa/presnovkov v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ni mogoče izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom Brineura je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Študij plodnosti s cerliponazo alfa pri živalih ali ljudeh niso izvedli.

Študij o vplivu cerliponaze alfa na sposobnost vožnje ali upravljanja strojev niso izvedli.

Povzetek varnostnega profila

Neželene učinke, opisane v tem poglavju, so ocenili pri 38 bolnikih s CLN2, ki so prejeli vsaj en odmerek zdravila Brineura v kliničnih študijah, ki so trajale do 309 tednov, ali v obdobju trženja. Najpogostejši (> 20 %) neželeni učinki, ki so jih opazili v kliničnih študijah z zdravilom Brineura, vključujejo pireksijo, konvulzije, zmanjšano vrednost beljakovin v CSL, nenormalnosti na EKG, bruhanje, težave z iglo, okužbe, povezane s pripomočkom, in preobčutljivost. Noben od bolnikov ni prekinil zdravljenja zaradi neželenih učinkov.

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Opaženi neželeni učinki so navedeni spodaj po organskih sistemih in pogostnosti, skladno z navedbo pogostnosti po MedDRA, kot: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1000 do

<1/100), redki (≥1/10 000 do <1/1000), zelo redki (<1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti

iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 2: Pogostnost neželenih učinkov pri zdravilu Brineura

a Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermis

b Atonični epileptični napadi, klonične konvulzije, drop-atake, epilepsija, generalizirani tonično- klonični napadi, mioklonična epilepsija, napadi parcialnega izvora, epilepsija petit mal, epileptični napad, epileptični napadi v rafalih in status epilepticus

c Pireksija vključuje kombinirana prednostna izraza "pireksija" in "zvišana telesna temperatura"

d Izpad infuzijske igle

e Zamašitev pretoka v katetru

f V kliničnih preskušanjih ni bilo primerov premika pripomočka

Opis izbranih neželenih učinkov

Konvulzije

Konvulzije so pogosta manifestacija CLN2 in njihovo pojavljanje je pri tej populaciji pričakovano. V kliničnih študijah je 31 od 38 (82 %) bolnikov, ki so prejemali cerliponazo alfa, doživelo dogodek, ki je bil mapiran v standardizirano MedDRA poizvedbo za konvulzije (Convulsions Standardised MedDRA Query). Najpogostejši poročani dogodki konvulzij vključujejo epileptični napad, epilepsijo in generaliziran tonično-klonični napad. Na splošno so bili 4 % vseh dogodkov konvulzije obravnavani, kot da so povezani s cerliponazo alfa, pri čemer so segali od blagih do resnih, stopnje 1 do 4 po CTCAE. Konvulzije so izzvenele s standardnimi antikonvulzivnimi zdravljenji in niso povzročile prekinitve zdravljenja z zdravilom Brineura.

Preobčutljivost

O preobčutljivostnih reakcijah so poročali pri 19 od 38 bolnikov (50 %), zdravljenih z zdravilom Brineura. Hude (3. stopnje po Terminološko poenotenih kriterijih za neželene učinke (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events)) preobčutljivostne reakcije so se pojavile pri

6 bolnikih, do prekinitve zdravljenja pa ni prišlo pri nobenem bolniku. O preobčutljivostnih reakcijah so poročali pri 5 od 8 (63 %) bolnikov, starih < 3 leta, v primerjavi s 14 od 30 (47 %) bolnikov, starih

≥ 3 leta. Najpogostejše manifestacije so vključevale pireksijo z bruhanjem, pleocitozo ali razdražljivost, kar je neskladno s klasično preobčutljivostjo, pri kateri posreduje imunski sistem. Te neželene učinke so opazili med infundiranjem ali v 24 urah po infundiranju zdravila Brineura, vendar pa niso motili zdravljenja. Simptomi so izzveneli sčasoma ali z dajanjem antipiretikov, antihistaminikov in/ali glukokortikosteroidov.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Informacij ni na voljo.