TALVEY 40 mg/ml raztopina za injiciranje

Zdravilo TALVEY je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s ponovljenim in neodzivnim diseminiranim plazmocitomom, ki so predhodno prejeli vsaj 3 vrste zdravljenja, vključno z imunomodulatornim zdravilom, zaviralcem proteasoma in protitelesom proti antigenu CD38, in z dokazanim napredovanjem bolezni med zadnjim zdravljenjem.

Zdravljenje z zdravilom TALVEY morajo uvesti in nadzorovati zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem diseminiranega plazmocitoma.

Zdravilo TALVEY mora dati zdravstveni delavec z ustrezno usposobljenim medicinskim osebjem in ustrezno medicinsko opremo za obvladovanje hudih reakcij, vključno s sindromom sproščanja citokinov (CRS - cytokine release syndrome), in nevrološke toksičnosti, vključno s sindromom

nevrotoksičnosti, povezanim z imunskimi efektorskimi celicami (ICANS - immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome).

Odmerjanje

Bolniku je treba pred vsakim odmerkom zdravila TALVEY med fazo postopnega povečevanja odmerka (step-up phase) aplicirati premedikacijska zdravila (glejte spodaj).

Zdravilo TALVEY je treba dajati subkutano po ustreznem razporedu odmerjanja enkrat na teden ali enkrat na 2 tedna (vsaka dva tedna) v skladu s preglednico 1. Pri bolnikih, ki prejemajo talketamab po razporedu odmerjanja 0,4 mg/kg telesne mase enkrat na teden in so dosegli zadosten klinični odziv, potrjen pri najmanj dveh zaporednih ocenah bolezni, je mogoče razmisliti o prehodu na razpored odmerjanja 0,8 mg/kg telesne mase enkrat na 2 tedna.

1. Odmerek na osnovi dejanske telesne mase, aplicirati ga je treba subkutano.

2. Odmerek je mogoče dati od 2 do 4 dni po predhodnem odmerku, v primeru neželenih učinkov pa ga je mogoče dati do 7 dni po predhodnem odmerku, da neželeni učinki lahko izzvenijo.

3. Med posameznimi tedenskimi odmerki naj mine najmanj 6 dni, med posameznimi odmerki enkrat na 2 tedna (vsaka 2 tedna) pa naj mine najmanj 12 dni.

   Bolnikom je treba naročiti, naj ostanejo v bližini zdravstvene ustanove, in jih v prvih 48 urah po prejemu vsakega odmerka zdravila TALVEY v fazi postopnega povečevanja odmerka spremljati glede znakov in simptomov CRS in ICANS (glejte poglavje 4.4).

   Trajanje zdravljenja

   Bolnike je treba zdraviti z zdravilom TALVEY do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

   Premedikacija

   Za zmanjšanje tveganja za CRS je treba 1 do 3 ure pred prejemom vsakega odmerka zdravila TALVEY v fazi postopnega povečevanja odmerka bolniku dati naslednja premedikacijska zdravila (glejte poglavje 4.4):

   • kortikosteroid (peroralni ali intravenski deksametazon 16 mg ali ekvivalent)

   • antihistaminik (peroralni ali intravenski difenhidramin 50 mg ali ekvivalent)

   • antipiretik (peroralni ali intravenski paracetamol 650 mg do 1000 mg ali ekvivalent)

   Premedikacijska zdravila pred nadaljnjimi odmerki je treba dati bolnikom, ki morajo zaradi zakasnitve odmerjanja ponovno prejeti odmerke zdravila TALVEY v fazi postopnega povečevanja odmerka (glejte preglednico 2) in bolnikom, pri katerih je prišlo do CRS (glejte preglednico 3).

   Preprečevanje okužbe

   Pred začetkom zdravljenja z zdravilom TALVEY je treba razmisliti o profilaksi za preprečevanje okužb v skladu z lokalnimi smernicami.

   Zakasnitve odmerjanja

   Če pride do zakasnitve odmerjanja zdravila TALVEY, je treba zdravljenje začeti znova v skladu s priporočili v preglednici 2 in temu ustrezno nadaljevati z odmerjanjem enkrat na teden oziroma enkrat na 2 tedna (glejte zgoraj pod naslovom Odmerjanje). Pred ponovnim začetkom zdravljenja z zdravilom TALVEY je treba bolniku dati premedikacijska zdravila in ga ustrezno spremljati.

   Preglednica 2: Priporočila za ponoven začetek zdravljenja z zdravilom TALVEY po zakasnitvi odmerka

   Razpored odmerjanja	Zadnji prejeti odmerek	Čas od zadnjega prejetega odmerka	Priporočila za odmerjanje zdravila TALVEY*
   Razpored odmerjanja enkrat na teden	0,01 mg/kg	več kot 7 dni	ponovno začnite z odmerkom 0,01 mg/kg
   	0,06 mg/kg	8 do 28 dni	ponovite odmerek 0,06 mg/kg
   		več kot 28 dni	ponovno začnite z odmerkom 0,01 mg/kg
   	0,4 mg/kg	8 do 35 dni	ponovite odmerek 0,4 mg/kg
   		36 do 56 dni	ponovno začnite z odmerkom 0,06 mg/kg
   		več kot 56 dni	ponovno začnite z odmerkom 0,01 mg/kg
   Razpored odmerjanja enkrat na 2 tedna (vsaka 2 tedna)	0,01 mg/kg	več kot 7 dni	ponovno začnite z odmerkom 0,01 mg/kg
   	0,06 mg/kg	8 do 28 dni	ponovite odmerek 0,06 mg/kg
   		več kot 28 dni	ponovno začnite z odmerkom 0,01 mg/kg
   	0,4 mg/kg	8 do 35 dni	ponovite odmerek 0,4 mg/kg
   		36 do 56 dni	ponovno začnite z odmerkom 0,06 mg/kg
   		več kot 56 dni	ponovno začnite z odmerkom 0,01 mg/kg
   	0,8 mg/kg	14 do 35 dni	ponovite odmerek 0,8 mg/kg
   		36 do 56 dni	ponovno začnite z odmerkom 0,4 mg/kg
   		več kot 56 dni	ponovno začnite z odmerkom 0,01 mg/kg

   * Pred ponovnim začetkom zdravljenja z zdravilom TALVEY je treba bolniku dati premedikacijska zdravila. Po ponovni uvedbi zdravila TALVEY nadaljujte z ustreznim odmerjanjem enkrat na teden oziroma enkrat na 2 tedna (vsaka 2 tedna) (glejte poglavje 4.2).

   Spremembe odmerjanja zaradi neželenih učinkov

   Za obvladovanje toksičnosti, do katerih lahko pride zaradi zdravila TALVEY, je v nekaterih primerih potrebna zakasnitev odmerka (glejte poglavje 4.4). Priporočila za ponoven začetek zdravljenja z zdravilom TALVEY po zakasnitvi odmerjanja so podana v preglednici 2.

   V preglednicah 3 in 4 so navedeni priporočeni ukrepi za obvladovanje CRS in ICANS. Za priporočene spremembe odmerjanja v primeru drugih neželenih učinkov glejte preglednico 6.

   Sindrom sproščanja citokinov (CRS)

   CRS je treba pri bolniku ugotoviti na osnovi klinične slike (glejte poglavje 4.4). Druge vzroke zvišane telesne temperature, hipoksije in hipotenzije je treba raziskati in zdraviti. V primeru suma na CRS je treba zdravljenje z zdravilom TALVEY odložiti, dokler se CRS ne umiri, bolnika pa je treba zdraviti v skladu s priporočili v preglednici 3. Bolniku je treba nuditi podporno zdravljenje za CRS, kar lahko vključuje intenzivno nego v primerih hude ali življenje ogrožajoče oblike CRS. Razmisliti je treba o laboratorijskih preiskavah za spremljanje diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC - disseminated intravascular coagulation), hematoloških parametrov ter delovanja pljuč, srca, ledvic in jeter.

   Preglednica 3: Priporočila za obvladovanje CRS

   Stopnja CRSa	Ukrepi v povezavi z zdravilom TALVEY	Tocilizumabb	Kortikosteroidic
   Stopnja 1Temperatura ≥ 38 °Cd	Odložite odmerjanje zdravila TALVEY, dokler CRS ne izzveni.Pred naslednjim odmerkom zdravila TALVEY dajte bolniku premedikacijska zdravila.	O uporabi tocilizumaba velja razmisliti.	Ni relevantno.
   Stopnja 2Temperatura ≥ 38 °Cd skupaj z bodisi:	Odložite odmerjanje zdravila TALVEY, dokler CRS ne izzveni.Pred naslednjim odmerkom zdravila TALVEY dajte bolniku premedikacijska zdravila.Bolnika spremljajte prvih 48 ur po prejemu naslednjega odmerka zdravila TALVEY. Bolniku naročite, naj v času spremljanja ostane v bližini zdravstvene ustanove.	Aplicirajte tocilizumabc 8 mg/kg z intravensko infuzijo, ki traja 1 uro (odmerek naj ne presega 800 mg).Po potrebi ponovno aplicirajte tocilizumab vsakih 8 ur, če ni odziva na intravensko dodajanje tekočin ali povečano dodajanje kisika.Odmerjanje omejite na največ 3 odmerke v24-urnem obdobju in skupno največ4 odmerke.	Če v 24 urah po začetku zdravljenja s tocilizumabom ni izboljšanja, aplicirajte metilprednizolon1 mg/kg intravensko dvakrat na dan ali deksametazon 10 mg intravensko enkrat na 6 ur.Z odmerjanjem kortikosteroidov nadaljujte, dokler se reakcija ne umiri do stopnje 1 ali manj, nato odmerke postopoma zmanjšujte v obdobju3 dni.
   Stopnja 3Temperatura ≥ 38 °Cd skupaj z bodisi:ventilom ali Venturijevo masko.	Trajanje < 48 urTako kot za stopnjo 2. Ponovitev ali trajanje≥ 48 urDokončno ukinite zdravljenje z zdravilom TALVEY.	Aplicirajte tocilizumab 8 mg/kg z intravensko infuzijo, ki traja 1 uro (odmerek naj ne presega 800 mg).Po potrebi ponovno aplicirajte tocilizumab vsakih 8 ur, če ni odziva na intravensko dodajanje tekočin ali povečano dodajanje kisika.Odmerjanje omejite na največ 3 odmerke v24-urnem obdobju in skupno največ4 odmerke.	Če ni izboljšanja, aplicirajte metilprednizolon1 mg/kg intravensko dvakrat na dan ali deksametazon (npr.10 mg intravensko enkrat na 6 ur).Z odmerjanjem kortikosteroidov nadaljujte, dokler se reakcija ne umiri do stopnje 1 ali manj, nato odmerke postopoma zmanjšujte v obdobju 3 dni.

   • hipotenzijo, ki se izboljša po dodajanju tekočin, tako da uporaba vazokonstriktorjev ni potrebna,

   • ali s potrebo po dodajanju kisika z majhnim pretokom skozi nosni kateter^e ali pred usta in nos (blow-by).

   • hipotenzijo, zaradi katere je potrebna uporaba enega vazokonstriktorja, z vazopresinom ali brez njega,

   • ali s potrebo po dodajanju kisika z visokim pretokom skozi nosni kateter^e, obrazno masko, masko z nepovratnim

   Stopnja 4Temperatura ≥ 38°Cd skupaj z bodisi:- continuous positive airway pressure], ventilacijo z dvema nivojema nadtlaka v dihalnih poteh [BiPAP - bilevel positive airway pressure], intubacijoali mehansko ventilacijo).

   Dokončno ukinite zdravljenje z zdravilom TALVEY.

   Aplicirajte tocilizumab 8 mg/kg z intravensko infuzijo, ki traja 1 uro (odmerek naj ne presega 800 mg).Po potrebi ponovno aplicirajte tocilizumab vsakih 8 ur, če ni odziva na intravensko dodajanje tekočin ali povečano dodajanje kisika.Odmerjanje omejite na največ 3 odmerke v24-urnem obdobju in skupno največ4 odmerke.

   Postopajte, kot je navedeno zgoraj, ali aplicirajte metilprednizolon 1000 mg na dan intravensko 3 dni po zdravnikovi presoji.Če ne pride do izboljšanja ali se stanje slabša, razmislite o uporabi drugih imunosupresivnih zdravil.c

   • hipotenzijo, zaradi katere je potrebna uporaba več vazokonstriktorjev (razen vazopresina),

   • ali s potrebo po dodajanju kisika z ventilacijo s pozitivnim tlakom (npr. ventilacijo s stalnim nadtlakom v dihalnih poteh [CPAP

   1. Na osnovi opredelitve stopenj CRS združenja ASTCT (Lee et al 2019).

   2. Za več podatkov glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za tocilizumab.

   3. V primeru neodzivnega CRS zdravite bolnika v skladu z lokalnimi smernicami.

   4. Zvišana telesna temperatura zaradi CRS: zvišana telesna temperatura ni vedno prisotna sočasno s hipotenzijo ali hipoksijo, saj je lahko prikrita zaradi ukrepov, kot je zdravljenje z antipiretiki ali proticitokinskimi zdravili (npr. tocilizumab ali kortikosteroidi).

   5. Nosni kateter z majhnim pretokom ima pretok ≤6 l/min, nosni kateter z velikim pretokom ima pretok >6 l/min.

   Nevrološka toksičnost, vključno z ICANS

   Pri prvem znaku nevrološke toksičnosti, vključno z ICANS, je treba odmerjanje zdravila TALVEY odložiti in razmisliti o nevrološkem pregledu. Izključiti je treba druge možne vzroke nevroloških simptomov. V primeru hude ali življenje ogrožajoče oblike ICANS je treba poskrbeti za podporno zdravljenje, ki lahko vključuje intenzivno nego (glejte poglavje 4.4). Priporočila za obvladovanje ICANS so podana v preglednici 4.

   Preglednica 4: Priporočila za obvladovanje ICANS

   Stopnja ICANSa,b	Sočasno prisoten CRS	Brez sočasnega CRS
   Stopnja 1Ocena ICEc 7-9ali zmanjšana stopnja zavestid: oseba se zbudi spontano	Zdravljenje v primeru CRS po navodilih v preglednici 3.Spremljajte nevrološke simptome in razmislite o posvetu z nevrologom innevrološkem pregledu, po zdravnikovi presoji.	Spremljajte nevrološke simptome in razmislite o posvetu z nevrologom in nevrološkem pregledu. po zdravnikovi presoji.
   	Odložite odmerjanje zdravila TALVEY, dokler ICANS ne izzveni.
   	Za profilakso proti epileptičnim napadom razmislite o nesedativnih antiepileptikih (npr. levetiracetam).

   Stopnja 2Ocena ICEc 3-6ali zmanjšana stopnja zavestid: oseba se zbudi na glasen poziv	Za obvladovanje CRS aplicirajte tocilizumab v skladu s preglednico 3.Če po uvedbi tocilizumaba ne pride do izboljšanja, aplicirajte deksametazone 10 mg intravensko na vsakih 6 ur, če bolnik že sicer ne prejema drugih kortikosteroidov. Z odmerjanjem deksametazona nadaljujte, dokler se reakcija ne umiri do stopnje 1 ali manj,nato odmerke postopoma zmanjšujte.	Aplicirajte deksametazone 10 mg intravensko enkrat na 6 ur. Z odmerjanjem deksametazona nadaljujte, dokler se reakcija ne umiri do stopnje 1 ali manj, nato odmerke postopoma zmanjšujte.
   	Odložite odmerjanje zdravila TALVEY, dokler ICANS ne izzveni.Za profilakso proti epileptičnim napadom razmislite o nesedativnih antiepileptikih (npr. levetiracetam). Po potrebi razmislite o posvetu z nevrologom in drugimi specialisti glede nadaljnjih preiskav.Bolnika spremljajte prvih 48 ur po prejemu naslednjega odmerka zdravilaTALVEY. Bolniku naročite, naj v času spremljanja ostane v bližini zdravstvene ustanove.
   Stopnja 3Ocena ICEc 0-2(če je ocena ICE 0, a je bolnika mogoče zbuditi (npr. se zbudi z globalno afazijo) in je sposoben za ocenjevanje)ali zmanjšana stopnja zavestid: oseba se zbudi samo na taktilni stimulus,ali epileptični napadd:ali zvišan intrakranialni tlak: žariščni/lokalni edem, zaznan s slikovno metodo za prikaz živčevjad	Za obvladovanje CRS aplicirajte tocilizumab v skladu s preglednico 3.Aplicirajte deksametazone 10 mg intravensko skupaj s prvim odmerkom tocilizumaba in nato ponavljajte enkrat na 6 ur. Z odmerjanjem deksametazona nadaljujte, dokler sereakcija ne umiri do stopnje 1 ali manj, nato odmerke postopoma zmanjšujte.	Aplicirajte deksametazone 10 mg intravensko enkrat na 6 ur. Z odmerjanjem deksametazona nadaljujte, dokler se reakcija ne umiri do stopnje 1 ali manj, nato odmerke postopoma zmanjšujte.
   	Za profilakso proti epileptičnim napadom razmislite o nesedativnih antiepileptikih (npr. levetiracetam). Po potrebi razmislite o posvetu z nevrologom in drugimi specialisti glede nadaljnjih preiskav.Prvi pojav reakcije:Odložite odmerjanje zdravila TALVEY, dokler ICANS ne izzveni.Bolnika spremljajte prvih 48 ur po prejemu naslednjega odmerka zdravila TALVEY. Bolniku naročite, naj v času spremljanja ostane v bližini zdravstvene ustanove.Ponovitev reakcije:Dokončno ukinite zdravljenje z zdravilom TALVEY.

   • bodisi katerikoli klinični epileptični napad, žariščni ali generaliziran, ki se hitro umiri,

   • ali nekonvulzivni napad, viden na elektroencefalogramu (EEG), ki izzveni po intervenciji,

   Stopnja 4Ocena ICEc 0(bolnika ni mogoče zbuditi in ni sposoben za ocenjevanje ICE)ali zmanjšana stopnja zavestid:ali epileptični napadd:ali motorični znakid:ali zvišan intrakranialni tlak/možganski edemd, z znaki/simptomi, kot so:	Za obvladovanje CRS aplicirajte tocilizumab v skladu s preglednico 3.Ob prvem odmerku tocilizumaba aplicirajte deksametazone 10 mg intravensko in nato odmerjanje ponavljajte vsakih 6 ur. Z odmerjanjem deksametazona nadaljujte, dokler se reakcija ne umiri do stopnje 1 ali manj, nato odmerke postopoma zmanjšujte.Razmislite tudi o drugi možnosti: ob prvem odmerku tocilizumaba aplicirajte metilprednizolon 1000 mg na dan intravensko in nato nadaljujte z odmerjanjem metilprednizolona1000 mg na dan intravensko še najmanj 2 dni.	Aplicirajte deksametazone 10 mg intravensko enkrat na 6 ur. Z odmerjanjem deksametazona nadaljujte, dokler se reakcija ne umiri do stopnje 1 ali manj, nato odmerke postopoma zmanjšujte.Razmislite tudi o drugi možnosti: aplicirajte metilprednizolon 1000 mg na dan intravensko 3 dni; če pride do izboljšanja, postopajte, kot je navedeno zgoraj.
   	Dokončno ukinite zdravljenje z zdravilom TALVEY.Za profilakso proti epileptičnim napadom razmislite o nesedativnih antiepileptikih (npr. levetiracetam). Po potrebi razmislite o posvetu z nevrologom in drugimi specialisti glede nadaljnjih preiskav.V primeru zvišanega intrakranialnega tlaka ali možganskega edema upoštevajte lokalne smernice za zdravljenje.

   • bodisi osebe ni mogoče zbuditi oziroma jo zbudi le močnejši ali večkraten taktilni dražljaj

   • ali gre za stupor ali komo

   • bodisi življenjsko nevaren dolgotrajen epileptični napad (>5 minut)

   • ali večkratni klinični napadi ali električni izbruhi brez vmesne umiritve na izhodiščno raven

   • globoka žariščna motorična oslabelost, kot sta hemipareza ali parapareza,

   • difuzni možganski edem, zaznan s slikovno metodo za prikaz živčevja

   • decerebracijski ali dekortikacijski položaj

   • paraliza VI. možganskega živca

   • edem papile vidnega živca

   • Cushingova triada

   1. Zdravljenje je treba izbrati glede na najbolj izraženo reakcijo, ki je ni mogoče pripisati drugemu vzroku.

   2. Stopnje ICANS po ASTCT 2019.

   3. Če je bolnika mogoče zbuditi in je sposoben za ocenjevanje encefalopatije zaradi imunskih efektorskih celic (ICE - Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy), je treba oceniti: orientiranost (ali ve, katerega leta in meseca smo ter v katerem mestu in bolnišnici je = 4 točke); poimenovanje (poimenuje 3 predmete, npr. pokaže na uro, pisalo in gumb = 3 točke); izvajanje ukazov (npr. “pokažite 2 prsta” ali “zaprite oči in iztegnite jezik” = 1 točka); pisanje (sposobnost pisanja in oblikovanja običajnega stavka = 1 točka; in pozornost (odštevanje po deset od 100 nazaj = 1 točka). Če bolnika ni mogoče zbuditi in ni sposoben za ocenjevanje ICE (ICANS stopnje 4) = 0 točk.

   4. Reakcija, ki je ni mogoče pripisati nobenemu drugemu vzroku.

   5. Vsa navodila za odmerjanje deksametazona veljajo za deksametazon ali ekvivalent.

   Preglednica 5: Priporočila za obvladovanje nevrološke toksičnosti (razen ICANS)

   Neželeni učinek	Izraženosta	Ukrepi
   Nevrološka toksičnosta (razen ICANS)	Stopnja 1
   	Stopnja 2Stopnja 3 (prvi pojav)
   	Stopnja 3 (ponovitev)Stopnja 4

   • Odložite odmerjanje zdravila TALVEY, dokler simptomi nevrološke toksičnosti ne izzvenijo ali se stabilizirajo.^b

   • Odložite odmerjanje zdravila TALVEY, dokler se simptomi nevrološke toksičnosti ne izboljšajo do stopnje 1 ali manj.^b

   • Poskrbite za podporno zdravljenje.

   • Dokončno ukinite zdravljenje z zdravilom TALVEY.

   • Poskrbite za podporno zdravljenje, ki lahko vključuje intenzivno nego.

   1. Po kriterijih CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Ameriškega onkološkega inštituta (National Cancer Institute) (kriteriji NCI-CTCAE), verzija 4.3.

   2. Za priporočila glede ponovnega začetka zdravljenja z zdravilom TALVEY po zakasnitvi odmerjanja glejte preglednico 2.

   Drugi neželeni učinki

   Priporočene spremembe odmerjanja v primeru drugih neželenih učinkov so podane v preglednici 6.

   Preglednica 6: Priporočene spremembe odmerjanja v primeru drugih neželenih učinkov

   Neželeni učinek	Izraženost	Sprememba odmerjanja
   Resne okužbe (glejte poglavje 4.4)	vse stopnje
   	stopnja 3-4
   Citopenije(glejte poglavje 4.4)	absolutno število nevtrofilcev manj kot0,5 × 109/l	več.
   	febrilna nevtropenija
   	vrednost hemoglobina manj kot 8 g/dl
   	število trombocitov manj kot 25 000/µlštevilo trombocitov med 25 000/µl in50 000/µl ob sočasni krvavitvi
   Oralna toksičnost, vključno z izgubo telesne mase (glejte poglavje 4.4)	toksičnost, ki se ne odzove na podporno zdravljenje	Prekinite odmerjanje zdravila TALVEY, dokler se stanje ne stabilizira ali izboljša, nato razmislite o ponovni uvedbi zdravljenja po spremenjenem režimu, in sicer:
   Kožne reakcije, vključno sspremembami na nohtih (glejte poglavje 4.4)	stopnja 3-4	se neželeni učinek ne umiri do stopnje 1 ali izhodiščnega stanja.

   • Pri bolnikih z aktivno okužbo ne začnite dajati zdravila TALVEY po razporedu postopnega povečevanja odmerka.

   • V fazi postopnega povečevanja odmerka odložite odmerjanje zdravila TALVEY, dokler okužba ne izzveni.

   • V fazi zdravljenja odložite odmerjanje zdravila TALVEY, dokler se okužba ne umiri do stopnje 2 ali manj.

   • Odložite odmerjanje zdravila TALVEY, dokler ni absolutno število nevtrofilcev 0,5 × 10⁹/l ali

   • Odložite odmerjanje zdravila TALVEY, dokler ni absolutno število nevtrofilcev 1,0 × 10⁹/l ali več in se telesna temperatura normalizira.

   • Odložite odmerjanje zdravila TALVEY, dokler ni vrednost hemoglobina 8 g/dl ali več.

   • Odložite odmerjanje zdravila TALVEY, dokler ni število trombocitov 25 000/µl ali več in ni nobenih znakov krvavitve.

   • če je bolnik nazadnje prejemal 0,4 mg/kg enkrat na teden, spremenite režim na 0,4 mg/kg enkrat na dva tedna;

   • če je bolnik nazadnje prejemal 0,8 mg/kg enkrat na dva tedna, spremenite režim na 0,8 mg/kg enkrat na štiri tedne.

   • Odložite odmerjanje zdravila TALVEY, dokler

   Drugi nehematološki neželeni učinkia (glejte poglavje 4.8)

   stopnja 3-4

   • Odložite odmerjanje zdravila TALVEY, dokler se neželeni učinek ne umiri do stopnje 1 ali izhodiščnega stanja.

   a po kriterijih CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Ameriškega onkološkega inštituta (National Cancer Institute) (kriteriji NCI-CTCAE), verzija 4.03)

   Posebne skupine bolnikov

   Pediatrična populacija

   Zdravilo TALVEY ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji za zdravljenje diseminiranega plazmocitoma.

   Starostniki

   Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

   Okvara ledvic

   Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic se prilagajanje odmerka ne priporoča (glejte poglavje 5.2).

   Okvara jeter

   Pri bolnikih z blago okvaro jeter se prilagajanje odmerka ne priporoča (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter je na voljo malo podatkov o uporabi oziroma podatkov ni.

   Način uporabe

   Zdravilo TALVEY je namenjeno za subkutano uporabo.

   Ustrezen volumen zdravila TALVEY je treba injicirati v podkožno tkivo na trebuhu (kar je najprimernejše mesto injiciranja). Zdravilo TALVEY je sicer mogoče injicirati tudi v podkožno tkivo na drugih predelih (npr. na stegnu). Če je treba dati več injekcij, naj bosta mesti injiciranja zdravila TALVEY najmanj 2 cm narazen.

   Zdravila TALVEY se ne sme injicirati na mestih, kjer so na koži tetovaže ali brazgotine oziroma na predelih, kjer je koža rdeča, podpluta, občutljiva, trda ali poškodovana.

   Za navodila za rokovanje z zdravilom pred odmerjanjem glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Sindrom sproščanja citokinov (CRS)

Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo TALVEY, lahko pride do CRS, vključno z življenje ogrožajočimi reakcijami in reakcijami s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Klinični znaki in simptomi CRS lahko med drugim vključujejo zvišano telesno temperaturo, hipotenzijo, mrzlico, hipoksijo, glavobol, tahikardijo in zvišane vrednosti aminotransferaz. Potencialno življenje ogrožajoči zapleti CRS lahko vključujejo disfunkcijo srca, sindrom akutne dihalne stiske, nevrološko toksičnost, odpoved ledvic in/ali jeter in diseminirano intravaskularno koagulacijo (DIC).

Za zmanjševanje tveganja za razvoj CRS je treba zdravljenje z zdravilom TALVEY začeti s postopnim povečevanjem odmerka in bolniku pred vsakim odmerkom zdravila TALVEY v fazi postopnega povečevanja odmerka dati premedikacijska zdravila (kortikosteroide, antihistaminike in antipiretike). Po dajanju zdravila je treba bolnike ustrezno spremljati. Bolnikom, pri katerih pride do CRS po prejemu prejšnjega odmerka, je treba pred prejemom naslednjega odmerka zdravila TALVEY aplicirati premedikacijska zdravila (glejte poglavje 4.2).

V klinične študije niso vključevali bolnikov, pri katerih je prišlo do CRS stopnje 3 ali več pri predhodnem zdravljenju s katerim od zdravil, ki preusmerjajo delovanje celic T (angl. T cell redirection therapy). Ni mogoče izključiti možnosti, da bi predhodna huda oblika CRS ob zdravljenju s celicami T, ki izražajo himerni antigenski receptor (celice CAR-T) ali z drugo vrsto T-celičnih povezovalcev (angl. T-cell engagers) lahko vplivala na varnost uporabe zdravila TALVEY. Možne koristi zdravljenja je treba skrbno pretehtati v primerjavi s tveganjem za nevrološke zaplete in pri odmerjanju zdravila TALVEY tem bolnikom biti še posebno previden.

Bolnikom je treba naročiti, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pri njih pojavijo znaki ali simptomi CRS. Pri prvih znakih CRS je treba bolnika takoj pregledati in oceniti, ali potrebuje hospitalizacijo. Glede na izraženost težav mu je treba uvesti podporno zdravljenje, tocilizumab in/ali kortikosteroide. Dokler CRS še poteka, se je treba izogibati uporabi rastnih dejavnikov za mieloično vrsto, zlasti granulocitne in makrofagne kolonije stimulirajočih faktorjev (GM-CSF). Zdravljenje z zdravilom TALVEY je treba odložiti, dokler CRS ne izzveni (glejte poglavje 4.2).

Nevrološka toksičnost, vključno z ICANS

Po zdravljenju z zdravilom TALVEY je prišlo do resne ali življenje ogrožajoče nevrološke toksičnosti, vključno z ICANS (glejte poglavje 4.8).

Po zdravljenju z zdravilom TALVEY je prišlo do razvoja ICANS, vključno z reakcijami s smrtnim izidom. ICANS se lahko pojavi sočasno s CRS, po izteku CRS ali v odsotnosti CRS. Klinični znaki in simptomi ICANS lahko med drugim vključujejo stanje zmedenosti, zmanjšano stopnjo zavesti, dezorientiranost, somnolenco, letargijo in bradifrenijo.

Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov nevrološke toksičnosti in jih takoj zdraviti. Bolnikom je treba naročiti, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pri njih pojavijo znaki ali simptomi nevrološke toksičnosti, kar vključuje ICANS. Pri prvih znakih nevrološke toksičnosti, kar vključuje ICANS, je treba bolnika takoj pregledati in mu nuditi podporno oskrbo glede na izraženost reakcije. Bolnikom, pri katerih je prišlo do ICANS stopnje 2 ali več, je treba naročiti, naj ostanejo v bližini zdravstvene ustanove, in jih po prejemu naslednjega odmerka zdravila TALVEY 48 ur spremljati glede znakov in simptomov.

V primeru razvoja ICANS ali druge nevrološke toksičnosti je glede na izraženost treba zdravljenje z zdravilom TALVEY odložiti ali dokončno ukiniti in upoštevati priporočila za obvladovanje, ki so navedena v preglednici 4 (glejte poglavje 4.2).

O uporabi talketamaba pri bolnikih s prizadetostjo osrednjega živčevja v sklopu diseminiranega plazmocitoma ali druge klinično pomembne bolezni osrednjega živčevja ni na voljo nobenih podatkov, ker takih bolnikov zaradi možnega tveganja za razvoj ICANS niso vključili v študijo.

Zaradi možnosti razvoja ICANS je treba bolnikom naročiti, naj ne vozijo in ne upravljajo s stroji v fazi postopnega povečevanja odmerka in še 48 ur po zaključku faze postopnega povečevanja odmerka ter v primeru novega pojava katerega koli nevrološkega simptoma, dokler simptomi ne izzvenijo (glejte poglavje 4.7).

Zdravljenje v primeru nevrološke toksičnosti

Pri prvih znakih nevrološke toksičnosti, kar vključuje ICANS, je treba razmisliti o nevrološkem pregledu. Izključiti je treba druge možne vzroke nevroloških simptomov. Zdravljenje z zdravilom

TALVEY treba odložiti, dokler neželeni učinek ne izzveni (glejte preglednico 4). V primeru hude ali življenje ogrožajoče nevrološke toksičnosti je treba pričeti z intenzivnim in podpornim zdravljenjem.

Oralna toksičnost

Po zdravljenju z zdravilom TALVEY zelo pogosto pride do oralne toksičnosti, kar vključuje disgevzijo (motnje okušanja), suha usta, disfagijo (motnje požiranja) in stomatitis (glejte poglavje 4.8).

Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov oralne toksičnosti. Bolnikom je treba naročiti, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pri njih pojavijo znaki ali simptomi oralne toksičnosti, in jim v tem primeru nuditi podporno oskrbo. Podporna oskrba lahko vključuje sredstva, ki stimulirajo izločanje sline, ustno vodo s steroidom ali posvet z nutricionistom. Odmerjanje zdravila TALVEY je treba prekiniti ali razmisliti o manj pogostem odmerjanju (glejte poglavje 4.2).

Sčasoma lahko pride do opaznega zmanjšanja telesne mase (glejte poglavje 4.8). Med zdravljenjem je treba redno spremljati spremembe telesne mase. V primeru klinično pomembne izgube telesne mase je treba izvesti nadaljnje preiskave. Odmerjanje zdravila TALVEY je treba prekiniti ali razmisliti o manj pogostem odmerjanju (glejte poglavje 4.2).

Resne okužbe

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo TALVEY, so poročali o resnih okužbah, kar vključuje življenje ogrožajoče okužbe in tiste s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba pred in med zdravljenjem z zdravilom TALVEY spremljati glede znakov in simptomov okužbe in jih ustrezno zdraviti. Bolnik mora prejeti profilaktične antibiotike v skladu z lokalnimi smernicami. Bolniki z aktivno resno okužbo ne smejo prejeti zdravila TALVEY. Zdravljenje z zdravilom TALVEY je treba odložiti, kadar je to indicirano (glejte poglavje 4.2). Bolnike je treba poučiti, da ob pojavu znakov ali simptomov, ki kažejo na okužbo, poiščejo zdravniško pomoč.

Hipogamaglobulinemija

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo TALVEY, so poročali o hipogamaglobulinemiji (glejte poglavje 4.8).

V času zdravljenja z zdravilom TALVEY je treba pri bolniku spremljati raven imunoglobulinov. Bolnike s hipogamaglobulinemijo so zdravili z intravensko ali subkutano terapijo z imunoglobulini. Bolnike je treba zdraviti v skladu z lokalnimi smernicami, vključno s previdnostnimi ukrepi v primeru okužb, profilakso z antibiotiki ali protivirusnimi zdravili ter nadomestnim zdravljenjem z imunoglobulini.

Citopenije

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo TALVEY, so poročali o z zdravljenjem povzročeni nevtropeniji, febrilni nevtropeniji in trombocitopeniji stopnje 3 ali 4. Večinoma so se citopenije pojavile v prvih 8 do 10 tednih. Bolniku je treba ob izhodišču in občasno tudi kasneje med zdravljenjem pregledati kompletno krvno sliko. Zagotoviti je treba podporno zdravljenje v skladu z lokalnimi smernicami.

Bolnike z nevtropenijo je treba spremljati glede znakov okužbe. Zdravljenje z zdravilom TALVEY je treba odložiti, kadar je to utemeljeno (glejte poglavje 4.2).

Kožne reakcije

Zdravilo TALVEY lahko povzroči kožne reakcije, vključno z izpuščajem, eritemom, sindromom palmarno-plantarne eritrodisestezije, pa tudi spremembe na nohtih (glejte poglavje 4.8). Kožne reakcije, vključno z napredovanjem izpuščaja, je treba spremljati zaradi možnosti zgodnjega ukrepanja in zdravljenja s kortikosteroidi. V primeru reakcije stopnje 3 ali več ali pri poslabšanju izpuščaja stopnje 1 ali 2 je treba bolniku dati tudi peroralne kortikosteroide. Pri kožnih reakcijah brez izpuščaja velja razmisliti o spremembi odmerjanja (glejte preglednico 6).

V primeru kožnih reakcij in sprememb na nohtih je glede na izraženost treba zdravljenje z zdravilom TALVEY odložiti in upoštevati lokalne smernice (glejte poglavje 4.2).

Cepiva

V času prejemanja zdravila TALVEY je imunski odziv na cepiva lahko zmanjšan. Varnosti imunizacije z živimi virusnimi cepivi med potekom ali po zaključku zdravljenja z zdravilom TALVEY niso proučili. Cepljenje z živimi virusnimi cepivi ni priporočljivo najmanj 4 tedne pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem in najmanj 4 tedne po zaključku zdravljenja.

Za nenačrtovano izpostavljenost v času nosečnosti glejte poglavje 4.6. Ženske v rodni dobi/kontracepcija

Pri ženskah v rodni dobi je treba preveriti status nosečnosti pred začetkom zdravljenja z zdravilom TALVEY. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še najmanj 3 mesece po prejemu zadnjega odmerka zdravila TALVEY (glejte poglavje 4.6).

Pomožne snovi

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Polisorbat 20

To zdravilo vsebuje 0,4 mg polisorbata 20 na mililiter. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.

Študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili niso izvajali.

Talketamab povzroča sproščanje citokinov (glejte poglavje 5.1), ki lahko zavirajo delovanje encimov citokroma P450 (CYP), kar potencialno lahko povzroči povečano izpostavljenost substratom CYP. Največje tveganje za interakcije z drugimi zdravili je mogoče pričakovati v obdobju od začetka odmerjanja talketamaba v fazi postopnega povečevanja odmerka pa do 9. dne po prejemu prvega vzdrževalnega odmerka in v času CRS ter po njem (glejte poglavje 4.4). Bolnike je treba spremljati glede toksičnih učinkov ali koncentracij zdravil, ki so substrati CYP (npr. CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6) in katerih minimalne spremembe koncentracije lahko povzročijo resne neželene učinke. Odmerke sočasno uporabljanih substratov CYP (npr. CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6) je treba po potrebi prilagoditi.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah

Pri ženskah v rodni dobi je treba preveriti status nosečnosti pred začetkom zdravljenja z zdravilom TALVEY.

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še 3 mesece po prejemu zadnjega odmerka zdravila TALVEY.

Nosečnost

Za oceno tveganja uporabe zdravila TALVEY med nosečnostjo ni na voljo nobenih podatkov o uporabi zdravila TALVEY pri nosečnicah ali podatkov iz študij na živalih. Znano je, da humani IgG po prvem trimesečju nosečnosti prehaja skozi posteljico, zato pri talketamabu obstaja možnost za prenos z matere na razvijajoči se plod. Učinki zdravila TALVEY na razvijajoči se plod niso znani. Uporaba zdravila TALVEY pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, ni priporočljiva.

Pri uporabi zdravila TALVEY med nosečnostjo je pri novorojenčkih mogoče pričakovati zmanjšan imunski odziv na cepiva. Iz tega razloga je cepljenje novorojenčka z živimi cepivi, kot je cepivo BCG, treba odložiti, dokler ni novorojenček star 4 tedne.

Dojenje

Ni znano, ali se talketamab izloča v materino mleko. Ker ni znano, ali lahko zdravilo TALVEY pri dojenih otrocih povzroči resne neželene učinke, bolnice ne smejo dojiti med zdravljenjem z zdravilom TALVEY in še najmanj 3 mesece po prejemu zadnjega odmerka.

Plodnost

Na voljo ni nobenih podatkov o vplivu talketamaba na plodnost. V študijah na živalih niso ocenjevali vpliva talketamaba na plodnost pri samcih in samicah.

Zdravilo TALVEY ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Zaradi možnosti razvoja ICANS obstaja pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo TALVEY, tveganje za zmanjšano stopnjo zavesti (glejte poglavje 4.4). Bolnikom je treba naročiti naj ne vozijo in ne upravljajo strojev v fazi postopnega povečevanja odmerka in še 48 ur po zaključku faze postopnega povečevanja odmerka (glejte poglavje 4.2) ter v primeru novega pojava kateregakoli nevrološkega simptoma, dokler simptom ne izzveni.

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki so bili CRS (77%), disgevzija (72%), hipogamaglobulinemija (67%), spremembe na nohtih (56%), mišično-skeletne bolečine (48%), anemija (47%), utrujenost (43%),

zmanjšanje telesne mase (40%), izpuščaj (39%), bolezni kože (43%), suha usta (36%), nevtropenija

(35%), zvišana telesna temperatura (33%), kseroza (32%), trombocitopenija (30%), okužba zgornjih

dihal (29%), limfopenija (27%), disfagija (24%), diareja (25%), srbenje (23%), kašelj (23%), bolečine

(22%), zmanjšan apetit (22%) in glavobol (20%).

Med resnimi neželenimi učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, so bili CRS (13%), zvišana telesna temperatura (5%), ICANS (3,8%), sepsa (3,8%), COVID-19 (3,2%), bakterijska okužba (2,4%),

pljučnica (2,4%), virusna okužba (2,4%), nevtropenija (2,1%) in bolečine (2,1%).

Najpogostejša neželena učinka, zaradi katerih je bilo treba prekiniti zdravljenje, sta bila ICANS (1,1%) in zmanjšanje telesne mase (0,9%).

Seznam neželenih učinkov

Varnost zdravila TALVEY so ocenjevali v študiji MonumenTAL-1 pri 339 odraslih bolnikih s ponovljenim in neodzivnim diseminiranim plazmocitomom, vključno z bolniki, ki so prejemali zdravilo TALVEY po priporočenem režimu odmerjanja po predhodnem zdravljenju s preusmerjanjem delovanja celic T ali brez tega zdravljenja. Mediano trajanje zdravljenja je bilo 7,4 meseca (od 0,0 do 32,9 meseca).

V preglednici 7 so navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo TALVEY. Podatke o varnosti zdravila TALVEY so ocenili tudi v populaciji vseh zdravljenih oseb (N=501), pri čemer niso ugotovili dodatnih neželenih učinkov.

Neželeni učinki, ki so jih opažali v kliničnih študijah, so spodaj navedeni po kategoriji pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene, kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V posamezni skupini pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni po padajoči resnosti.

Za neželene učinke so uporabljeni izrazi klasifikacije MedDRA verzija 24.0.

‡ Po kriterijih CTCAE v4.03 je največja stopnja toksičnosti za disgevzijo 2, največja stopnja toksičnosti za suha usta pa 3.

* skupen izraz

# vključuje primer(e) s smrtnim izidom

1 Izraz krvavitev vključuje: krvavitev iz veznice, epistakso, hematom, hematurijo, krvavitev iz spodnjega prebavnega trakta, periorbitalno krvavitev, petehije, rektalno krvavitev, subduralni hematom in vaginalno krvavitev.

2 Izraz hipogamaglobulinemija vključuje: hipogamaglobulinemijo in/ali osebe z laboratorijsko vrednostjo IgG manj kot 500 mg/dl po zdravljenju s talketamabom.

3 Izraz encefalopatija vključuje: agitacijo, amnezijo, afazijo, bradifrenijo, stanje zmedenosti, delirij, dezorientiranost, encefalopatijo, halucinacije, letargijo, motnje spomina, nemir, motnje spanja in somnolenco.

4 Izraz motorična disfunkcija vključuje: disgrafijo, hripavost, težave pri hoji, mišične spazme, mišično šibkost in tremor.

5 Izraz senzorična nevropatija vključuje: disestezijo, hipestezijo, hipestezijo v ustih, nevralgijo, periferno senzorično nevropatijo, išias in vestibularni nevronitis.

6 Izraz dispneja vključuje: akutno dihalno odpoved, dispnejo, dispnejo ob naporu, dihalno odpoved in tahipnejo.

7 Izraz disgevzija vključuje: agevzijo, disgevzijo, hipogevzijo in motnje okušanja.

8 Izraz stomatitis vključuje: heilitis, glositis, glosodinijo, razjedo ustne sluznice, neprijeten občutek v ustih, eritem ustne sluznice, bolečine v ustih, stomatitis, otečen jezik, neprijeten občutek v jeziku, eritem jezika, edem jezika in razjedo na jeziku.

9 Izraz kseroza vklučuje: suho oko, suho kožo in kserozo.

10 Izraz edemi vključuje: zastajanje tekočin, oteklina dlesni, hipervolemija, otekanje sklepov, otekanje ustnice, edeme, periferne edeme, periorbitalni edem, periferna oteklina in oteklina.

11 Izraz reakcija na mestu injiciranja vključuje: neprijeten občutek na mestu injiciranja, eritem na mestu injiciranja, krvavitev na mestu

injiciranja, vnetje na mestu injiciranja, draženje na mestu injiciranja, leho na mestu injiciranja, srbenje na mestu injiciranja, izpuščaj na mestu injiciranja in reakcijo na mestu injiciranja.

12 Izraz zvišane koncentracije aminotransferaz vključuje: zvišano koncentracijo alanin aminotransferaze, zvišano koncentracijo aspartat aminotransferaze in zvišane konentracije aminotransferaz.

Opis izbranih neželenih učinkov

Sindrom sproščanja citokinov

V študiji MonumenTAL-1 (N=339) je do CRS prišlo pri 77% bolnikov. Večina reakcij je bila stopnje 1 ali 2, do reakcije stopnje 3 je prišlo pri 1,5% bolnikov. Pri enaintridesetih odstotkih (31%) bolnikov je prišlo do več kot ene reakcije CRS. Reakcije so večinoma nastopile v fazi postopnega povečevanja odmerka po prejemu odmerka 0,01 mg/kg (29%), po prejemu odmerka 0,06 mg/kg

(44%), po prejemu odmerka 0,3 mg/kg (pri bolnikih z odmerjanjem enkrat na 2 tedna [vsaka 2 tedna]; 33%) ali po prejemu prvega vzdrževalnega odmerka (0,4 mg/kg [30%] ali 0,8 mg/kg [12%]). Manj kot 4% reakcij CRS je nastopilo v času od 5. tedna naprej; vse reakcije so bile stopnje 1. Mediani čas do nastopa CRS je bil 27 ur od prejema zadnjega odmerka, 91% reakcij je nastopilo v 48 urah po prejemu

zadnjega odmerka, mediano trajanje reakcij pa je bilo 17 ur. Za zdravljenje v primeru CRS so bolniki prejemali tocilizumab (pri 39% reakcij), kortikosteroide (pri 5% reakcij) ali tocilizumab v kombinaciji s kortikosteroidi (pri 3,5% reakcij). Klinični znaki in simptomi CRS lahko med drugim vključujejo zvišano telesno temperaturo (76%), hipotenzijo (15%), mrzlico (12%), hipoksijo (7%), glavobol (4,7%), tahikardijo (5%) in zvišane koncentracije aminotransferaz (aspartat aminotransferaze [1,5%] in alanin aminotransferaze [0,9%]).

Nevrološka toksičnost

V študiji MonumenTAL-1 (N=339) so o reakcijah nevrološke toksičnosti poročali pri 29% bolnikov, ki so prejemali zdravilo TALVEY. Reakcije nevrološke toksičnosti so bile stopnje 1 (17%), stopnje 2 (11%), stopnje 3 (2,3%) ali stopnje 4 (0,3%). Reakcija nevrološke toksičnosti, o kateri so najpogosteje poročali, je bil glavobol (9%).

V študiji MonumenTAL-1 so podatke o ICANS zbirali samo v 2. fazi študije. Od 265 bolnikov v

2. fazi je do ICANS prišlo pri 9,8% bolnikov (n=26). Večina reakcij je bila stopnje 1 ali 2, do reakcije stopnje 3 ali 4 je prišlo pri 2,3% bolnikov. Klinične manifestacije ICANS, o katerih so najpogosteje poročali, so bile stanje zmedenosti (3,8%), dezorientiranost (1,9%), somnolenca (1,9%) in zmanjšana stopnja zavesti (1,9%). Do oseminšestdesetih odstotkov (68%) reakcij je prišlo sočasno s CRS (med potekom ali v 7 dneh po izteku CRS). Pri treh odstotkih (3%) bolnikov je prišlo do več kot ene reakcije ICANS. V študiji MonumenTAL-1 so poročali tudi o enem primeru ICANS s smrtnim izidom. Pri večini bolnikov je ICANS nastopil v fazi postopnega povečevanja odmerka po prejemu odmerka 0,01 mg/kg, po prejemu odmerka 0,06 mg/kg ali po prejemu prvega vzdrževalnega odmerka (0,4 mg/kg oziroma 0,8 mg/kg) (3% za vsakega od njih). Mediani čas do nastopa ICANS je bil 28 ur od prejema zadnjega odmerka, 68% reakcij je nastopilo v 48 urah po prejemu zadnjega odmerka, 32% reakcij je nastopilo po 48 urah, mediano trajanje ICANS pa je bilo 9 ur.

Oralna toksičnost

V študiji MonumenTAL-1 (N=339) je do reakcij stopnje 1 ali 2 prišlo pri 78% bolnikov, do reakcije stopnje 3 je prišlo pri 2% bolnikov. Poročali so o reakcijah oralne toksičnosti, vključno z disgevzijo, suhimi usti, disfagijo in stomatitisom.

Resne okužbe

V študiji MonumenTAL-1 (N=339) je do okužbe stopnje 3 ali 4 prišlo pri 19% bolnikov; do okužbe s smrtnim izidom pa je prišlo pri 1,5% bolnikov, in sicer je šlo za pljučnico zaradi COVID-19, glivično sepso, okužbo in septični šok. Okužba stopnje 3 ali 4, o kateri so najpogosteje poročali (≥ 2%), je bila pljučnica. Febrilno nevtropenijo so opazili pri 1% bolnikov, pri 1,2% bolnikov pa je prišlo do resne febrilne nevtropenije. Za smernice za spremljanje in zdravljenje glejte poglavje 4.4.

Hipogamaglobulinemija

O poizhodiščnih vrednostih IgG manj kot 500 mg/dl, kar pomeni hipogamaglobulinemijo, so poročali pri 64% bolnikov, ki so prejemali talketamab z režimom odmerjanja 0,4 mg/kg enkrat na teden, pri 66% bolnikov z režimom odmerjanja 0,8 mg/kg enkrat na 2 tedna in pri 71% bolnikov, ki so že prej prejemali zdravljenje s preusmerjanjem delovanja celic T (glejte poglavje 4.4).

Kožne reakcije

V študiji MonumenTAL-1 (N=339) je bila večina primerov izpuščaja stopnje 1 ali 2, do reakcije stopnje 3 je prišlo pri 3,5% bolnikov. Mediani čas do nastopa izpuščaja je bil 22 dni od prvega vzdrževalnega odmerka. Večina toksičnih reakcij brez izpuščaja je bila stopnje 1 ali 2, do srbenja stopnje 3 pa je prišlo pri 0,3% bolnikov. Do sprememb na nohtih je prišlo pri 56% bolnikov, te reakcije so bile stopnje 1 ali 2. Za smernice za zdravljenje glejte poglavje 4.4.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Simptomi in znaki

Največji tolerirani odmerek talketamaba ni bil določen. V kliničnih študijah so aplicirali odmerke do 1,2 mg/kg enkrat na 2 tedna in 1,6 mg/kg enkrat na mesec.

Zdravljenje

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika spremljati glede znakov in simptomov neželenih učinkov in mu takoj uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.