Targretin 75 mg mehke kapsule

Zdravilo Targretin je namenjeno zdravljenju kožnih manifestacij pri odraslih bolnikih s kožnim T-celičnim limfomom (CTCL - cutaneous T-cell lymphoma) v razvitem stadiju, ki se ni odzval na najmanj eno sistemsko zdravljenje.

Terapijo z beksarotenom naj predpiše in nadzoruje le zdravnik specialist, ki ima izkušnje z

zdravljenjem bolnikov s CTCL. Odmerjanje

Priporočen začetni odmerek je 300 mg/m²/dan. Začetni odmerek, ki je odvisen od površine telesa, se določi po sledeči shemi:

Preglednica 1. Priporočeni začetni odmerek

Smernice za prilagoditev odmerjanja

Odmerek v višini 300 mg/m²/dan se lahko zmanjša na 200 mg/m²/dan in nato na 100 mg/m²/dan oz. zdravljenje se lahko začasno prekine, če je to potrebno zaradi toksičnosti. Pri kontrolirani toksičnosti se lahko odmerki ponovno previdno zvišajo. Pri ustreznem kliničnem spremljanju lahko odmerki nad 300 mg/m²/dan ugodno vplivajo na posamezne bolnike. Odmerki, ki presegajo 650 mg/m²/dan, še niso bili preučevani pri CTCL bolnikih. V kliničnih preskušanjih so bolniki s CTCL do 118 tednov prejemali beksaroten. Zdravljenje se mora nadaljevati, dokler je koristno za bolnika.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost beksarotena pri otrocih (mlajših od 18 let) še nista bili dokazani.

Podatkov ni na voljo.

Starejši bolniki

Od skupnega števila vseh bolnikov s CTCL, ki so sodelovali v kliničnih študijah, je bilo 61 % starih 60 let ali več ter 30 % 70 let ali več. Glede na varnost zdravila niso opazili razlik med 70 let starimi bolniki oz. starejšimi in mlajšimi bolniki, sicer pa se večja občutljivost pri nekaterih starejših posameznih bolnikih ne da izključiti. Pri starejših ljudeh je treba uporabiti običajni odmerek.

Bolniki z ledvičnimi okvarami

Formalnih študij pri bolnikih z ledvično insuficienco niso izvajali. Klinični farmakokintečni podatki kažejo, da izločanje beksarotena in njegovih metabolitov s sečem predstavlja le manjši del izločanja beksarotena. Pri vseh pregledanih bolnikih je bilo ocenjeno izločanje beksarotena preko ledvic manjše kot 1 ml/minuta. Zaradi omejenih podatkov o bolnikih z ledvično insuficienco je treba le-te v času terapije z beksarotenom skrbno nadzorovati.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Kapsule zdravila Targretin naj se jemljejo enkrat dnevno peroralno pri jedi. Kapsul ni dovoljeno

žvečiti.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Nosečnost in dojenje.

Plodne ženske, ki ne uporabljajo učinkovitih kontracepcijskih sredstev.

Anamneza pankreatitisa. Nekontrolirana hiperholesterolemija. Nekontrolirana hipertrigliceridemija. Hipervitaminoza A.

Nekontrolirane bolezni ščitnice.

Jetrna insuficienca.

Stalna sistemska infekcija.

Splošno

Pri bolnikih z znano preobčutljivostjo za retinoide je treba Targretin kapsule uporabljati previdno. O navzkrižnih reakcijah v kliničnih primerih niso poročali. Bolniki, ki dobivajo beksaroten, ne smejo darovati krvi. Butilhidroksianizol, sestavina zdravila Targretin, lahko draži sluznice, zato morate kapsule pogoltniti cele in jih ne smete žvečiti.

Lipidi

Hiperlipidemija je bila ugotovljena kot učinek, povezan z uporabo beksarotena v kliničnih študijah. Test krvnih lipidov na tešče (trigliceridi in holesterol) je treba izvršiti pred začetkom terapije z beksarotenom. Nato pa tedensko, dokler ni ugotovljen odziv lipidov na terapijo z beksarotenom. To je običajno med drugim in četrtim tednom. Testiranje krvnih lipidov je nato treba opravljati še naprej, in sicer v najmanj enomesečnih intervalih. Trigliceridi (na tešče) morajo pred začetkom terapije z beksarotenom biti na normalni ravni oz. se morajo normalizirati. V izogib posledični klinični bolezni mora biti posebna pozornost posvečena temu, da se vrednost trigliceridov nahaja pod nivojem 4,52 mmol/l. V primeru, da so trigliceridi (na tešče) zvišani ali če se vrednost trigliceridov v času zdravljenja poveča, je priporočena antilipidna terapija ali po potrebi tudi zmanjšanje odmerka (iz 300 mg/m²/dan beksarotena na 200 mg/m²/dan; če je nujno tudi do 100 mg/m²/dan) oz. prekinitev zdravljenja. Podatki iz kliničnih študij kažejo, da sočasno dajanje atorvastatina ni imelo vpliva na koncentracije beksarotena. Vendar pa je sočasno dajanje gemfibrozila povzročilo bistveno povečanje koncentracij beksarotena v plazmi. Iz tega razloga sočasno dajanje gemfibrozila skupaj z beksarotenom ni priporočljivo (glejte poglavje 4.5). Zvišane vrednosti serumskega holesterola je treba uravnavati v skladu s trenutno prakso v zdravstvu.

Pankreatitis

V poročilih kliničnih študij so akutni pankreatitis povezali z zvišanimi serumskimi trigliceridi (na tešče). CTCL bolniki, ki imajo dejavnike tveganja za pankreatitis (npr. predhodne epizode pankreatitisa, nekontrolirana hiperlipidemija, prekomerno uživanje alkohola, nekontroliran diabetes mellitus, bolezni žolčevodov ter zdravila, o katerih je znano, da povečajo nivo trigliceridov ali ki so povezani s toksičnostjo za pankreas), se ne smejo zdraviti z beksarotenom, razen če potencialne koristi presegajo tveganje.

Anomalije pri testiranju jetrne funkcije (LFT)

Poročali so o povečanih vrednostih pri testiranju jetrne funkcije (LFT), ki so povezane z uporabo beksarotena. Na osnovi podatkov iz tekočih kliničnih preskušanj se lahko povečane vrednosti pri testiranju jetrne funkcije (LFT) odpravijo v roku enega meseca pri 80% bolnikov, in sicer z zmanjšanjem odmerka ali s prekinitvijo terapije. Potrebna je določitev temeljnih vrednosti pri testiranju jetrne funkcije (Baseline LFTs), ki pa jih je treba skrbno spremljati tedensko v prvem mesecu in nato vsaj enkrat na mesec. V primeru, da rezultati testiranja dosežejo trikratno vrednost ali celo višjo v primerjavi z zgornjo mejo normalne vrednosti za SGOT/AST, SGPT/ALT ali bilirubin, je treba razmišljati o začasni ali celotni prekinitvi jemanja beksarotena.

Spremembe pri testiranju delovanja ščitnice

Spremembe pri testiranju delovanja ščitnice so opazili pri bolnikih, ki so jemali beksaroten, spremembe so bile najpogosteje vidne kot reverzibilna redukcija hormona ščitnice (skupni nivo tiroksina [skupno T4]) in tiroksin-stimulirajočega hormona (TSH). Potrebno je izvesti temeljno testiranje delovanja ščitnice ter določitev osnovnih vrednosti, ki pa jih je treba spremljati najmanj enkrat na mesec v času zdravljenja, če se pojavijo simptomi, ki kažejo na hipotiroidizem. Bolnikom s simptomatičnimi znaki hipotiroidizma v času terapije z beksarotenom so odpravili simptome s komplementarnimi sredstvi za hormon ščitnice.

Levkopenija

V kliničnih študijah so poročali o povezanosti levkopenije z beksarotensko terapijo. Večino primerov so uspešno odpravili z zmanjšanjem odmerka ali prekinitvijo zdravljenja. Določitev števila levkocitov skupaj z diferencialno krvno sliko je treba izvesti pred začetkom zdravljenja (Baseline), nato pa tedensko v prvem mesecu in pozneje enkrat na mesec.

Anemija

V kliničnih študijah so poročali o povezanosti anemije z beksaroten terapijo. Določitev hemoglobina je treba izvesti pred začetkom zdravljenja (Baseline), nato pa tedensko v prvem mesecu in pozneje enkrat na mesec. Znižane vrednosti hemoglobina je treba odpraviti v skladu s trenutno prakso v zdravstvu.

Psihiatrične motnje:

Pri bolnikih, zdravljenih s sistemskimi retinoidi, vključno z beksarotenom, so poročali o depresiji, poslabšanju depresije, anksioznosti in spremembah razpoloženja. Posebna skrb je potrebna pri bolnikih z anamnezo depresije. Bolnike je treba spremljati glede znakov depresije in jih po potrebi napotiti na ustrezno zdravljenje. Pri zaznavanju poslabšanja duševnega zdravja je lahko dobrodošla pozornost družine ali prijateljev.

Motnost očesne leče

Pri nekaterih bolnikih so po zdravljenju z beksarotenom opazili poprej neopažene motnosti očesne leče oz. spremembe že obstoječe motnosti očesne leče, ki pa niso bile povezane s trajanjem zdravljenja ali višino odmerka. Zaradi visoke frekvence pojava ter naravnega nivoja nastanka očesne mrene pri skupini starejših bolnikov, ki je sodelovala v kliničnih študijah, ni bila ugotovljena povezanost med pogostostjo pojava motnosti očesne leče in dajanjem beksarotena. Vendar pa niso izključili neželenih učinkov pri dolgoročnem zdravljenju z beksarotenom glede na motnost očesne leče pri ljudeh. Bolniki, ki se zdravijo z beksarotenom ter opazijo težave z očmi, morajo opraviti oftalmološki pregled.

Vitaminski dodatki - Vitamin A

Zaradi sorodnosti beksarotena in vitamina A morajo biti bolniki obveščeni, da vitaminske dodatke vitamina A omejijo na ≤ 15.000 i.e./dan. Na ta način se preprečijo potencialni kumulativni toksični učinki.

Bolniki s sladkorno boleznijo (diabetes mellitus)

Pri dajanju beksarotena bolnikom, ki uporabljajo inzulin, sredstva za izboljšanje izločanja inzulina (npr. sulfonil sečnine), ali inzulinske senzibilizatorje (npr. tiazolidinedion), je potrebna posebna previdnost. Na osnovi znanega mehanizma delovanja lahko beksaroten potencialno poveča delovanje teh učinkovin ter posledično povzroči hipoglikemijo. Dosedaj niso poročali o primerih hipoglikemije pri uporabi beksarotena kot monoterapije.

Občutljivost za svetlobo

Uporabo nekaterih retinoidov so povezali z občutljivostjo za svetlobo. Bolnike je treba obvestiti, da morajo zmanjšati izpostavljenost sončni svetlobi ter ultravijolični svetlobi (solarij) kolikor se da, ker in vitro podatki kažejo na to, da beksaroten lahko povzroča preobčutljivost na svetlobo.

Peroralna kontracepcijska sredstva

Beksaroten lahko potencialno povzroči nastajanje metaboličnih encimov ter zaradi tega teoretično zmanjša učinkovitost estroprogestivnih kontracepcijskih sredstev. Če se potemtakem plodne ženske nameravajo zdraviti z beksarotenom, je potrebna zanesljiva, nehormonska oblika kontracepcije, saj spada beksaroten v terapevtsko skupino, pri kateri obstaja veliko tveganje za razvojne nepravilnosti zarodka.

Pediatrična populacija

Zdravilo Targretin ni priporočljivo pri otrocih (mlajših od 18 let).

Targretin vsebuje majhno količino sorbitola, zato bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo ne smejo jemati tega zdravila.

Učinki drugih snovi na beksaroten

Dosedaj ni bilo opravljenih študij za ovrednotenje medsebojnega delovanja beksarotena z drugimi zdravili. Na osnovi oksidativnega metabolizma beksarotena zaradi citokroma P450 3A4 (CYP3A4) vodi sočasna uporaba CYP3A4 substratov, kot so ketokonazol, itrakonazol, proteazni inhibitorji, klaritromicin in eritromicin, teoretično do povečanja koncentracije beksarotena v plazmi. Nadalje lahko sočasna uporaba induktorjev CYP3A4, kot so rifampicin, fenitoin,

deksametazon ali fenobarbital, teoretično povzroči zmanjšanje koncentracije beksarotena v

plazmi.

Previdnost je potrebna pri kombinacijah substratov za CYP3A4 z majhno terapevtsko širino, t.j. pri imunosupresivnih sredstvih (ciklosporin, takrolimus, sirolimus), pa tudi pri citotoksičnih sredstvih, ki jih presnavlja CYP3A4, kot so ciklofosfamid, etopozid, finasterid, ifosfamid, tamoksifen, alkaloidi vinca.

Populacijska analiza plazemskih koncentracij beksarotena pri bolnikih s CTCL kaže, da je sočasno dajanje gemfibrozila povzročilo bistveno povečanje koncentracije beksarotena v plazmi. Mehanizem tega medsebojnega delovanja ni znan. Pod podobnimi pogoji sočasno dajanje atorvastatina ali levotiroksina ni vplivalo na koncentracijo beksarotena v plazmi. Sočasno dajanje gemfibrozila pri terapiji z beksarotenom ni priporočljivo.

Učinki beksarotena na druge snovi

Obstajajo znaki, da beksaroten lahko povzroči indukcijo CYP3A4. Iz tega razloga lahko večkratno dajanje beksarotena povzroči samoindukcijo lastnega metabolizma in (še posebej pri odmerkih, ki presegajo 300 mg/m²/dan) poveča stopnjo metabolizma ter zmanjša koncentracije drugih snovi v plazmi, katere presnavlja citokrom P450 3A4, kot je npr. tamoksifen. Beksaroten lahko na primer zmanjša učinkovitost peroralnih kontracepcijskih sredstev (glejte poglavje 4.4 in 4.6).

Beksaroten lahko zveča delovanje insulina, učinkovin, ki zvečajo izločanje insulina (npr. sulfonilurej) ali učinkovin, ki zvečajo občutljivost za insulin (npr. tiazolidindionov), kar ima za posledico hipoglikemijo (glejte poglavje 4.4).

Vpliv na laboratorijske preiskave - medsebojno delovanje

Vrednosti CA125 v testih pri bolnikih z rakom jajčnikov so lahko izrazitejše.

Medsebojno delovanje s hrano

V vseh kliničnih preskušanjih je bilo bolnikom dano navodilo, da vzamejo Targretin kapsule pri jedi oz. nemudoma po jedi. V eni klinični študiji so bile vrednosti beksarotena AUC in Cmaks v plazmi po jedi, ki je bila bogata z maščobo, bistveno višje v primerjavi z vrednostmi, merjenimi po dajanju raztopine glukoze. Ker podatki o varnosti in učinkovitosti temeljijo na kliničnih študijah, v katerih so bolniki zdravilo jemali pri jedi, je priporočljivo, da se Targretin kapsule zaužijejo skupaj s hrano.

Na osnovi oksidativne presnove beksarotena zaradi citokroma P450 3A4 lahko sok grenivke

teoretično povzroči povečanje koncentracije beksarotena v plazmi.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi beksarotena pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja. Na osnovi primerjave izpostavljenosti beksarotenu pri živalih in pri bolnikih ni bila demonstrirana meja varnosti glede na teratogenost pri ljudeh (glejte poglavje 5.3). Beksaroten je kontraindiciran med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).

V primeru, da nosečnica po pomoti vzame to zdravilo ali če bolnica v času jemanja tega zdravila zanosi, mora biti obveščena o potencialnih nevarnostih za zarodek.

Kontracepcija pri moških in ženskah

V času jemanja beksarotena si morajo ženske v rodni dobi zagotoviti učinkovito kontracepcijo. Teden pred začetkom terapije je treba opraviti občutljiv test za ugotavljanje nosečnosti (npr. serumski beta-humani horionski gonadotropin, beta-HCG), ki mora biti negativen. Od trenutka negativnega testa za ugotavljanje nosečnosti do začetka terapije, v času terapije ter za čas

najmanj enega meseca po prenehanju terapije, morajo bolníce poskrbeti za učinkovito kontracepcijo. Kadarkoli je potrebna kontracepcija, je priporočljivo, da se uporabita dve zanesljivi obliki kontracepcije hkrati. Beksaroten lahko potencialno inducira metabolične encime in na ta način zmanjša učinkovitost estroprogestativnih kontracepcijskih sredstev (glejte poglavje 4.5). Če se potemtakem plodne ženske nameravajo zdraviti z beksarotenom, je potrebna dodatna, nehormonska oblika kontracepcije. Moški bolniki s spolno partnerico, ki je noseča, eventualno noseča oz. lahko zanosi, morajo za koitus uporabiti kondom v času jemanja beksarotena, in sicer za čas najmanj enega meseca po zadnjem odmerku.

Dojenje

Ni znano, ali se beksaroten izloča v materino mleko. Doječe matere ne smejo jemati

beksarotena.

Plodnost

Pri ljudeh ni podatkov o učinku beksarotena na plodnost. Pri samcih psov so ugotovili nekaj učinkov (glejte poglavje 5.3). Učinkov na plodnost ni mogoče izključiti.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Vendar pa so poročali o omotici in motnjah vida pri bolnikih, ki so jemali Targretin. Bolniki, pri katerih se pojavijo omotice ali motnje vida med terapijo, ne smejo voziti ali upravljati strojev.

Povzetek varnostnega profila

Varnost beksarotena so analizirali v kliničnih študijah s 193 bolniki s CTCL, ki so dobivali beksaroten v času do 118 tednov ter v drugih študijah, v katerih je sodelovalo 420 bolnikov brez CTCL-a.

109 bolnikov s CTCL, zdravljenih s priporočenim začetnim odmerkom 300 mg/m2/dan, je najpogosteje poročalo o sledečih neželenih učinkih: hiperlipemija ((na začetku zvišani trigliceridi) 74 %), hipotiroidizem (29 %), hiperholesterolemija (28 %), glavobol (27 %), levkopenija (20 %), pruritus (20 %), astenija (19 %), izpuščaji (16 %), eksfoliativni dermatitis (15 %) in bolečina (12 %).

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Med kliničnimi študijami so poročali o sledečih neželenih učinkih pri bolnikih s CTCL (N=109), ki so se zdravili s priporočenim začetnim odmerkom 300 mg/m²/dan. Neželeni učinki so glede na pogostnost pojavljanja razvrščeni kot: zelo pogosti (> 1/10), pogosti (> 1/100, < 1/10), občasni (> 1/1.000, < 1/100), redki (> 1/10.000, < 1/1.000) in zelo redki (< 1/10.000).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 2 Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih v kliničnih preskušanjih

1: neželeni učinki so bili opaženi z višjo pogostnostjo, če je bil beksaroten uporabljen v odmerku

> 300 mg/m²/dan.

2: neželeni učinki so bili opaženi z višjo pogostostjo, če je bil beksaroten uporabljen v odmerku 300 mg/m²/dan pri bolnikih brez CTCL.

3: neželeni učinki so bili opaženi z višjo pogostostjo, če je bil beksaroten uporabljen v odmerku

> 300 mg/m²/dan pri bolnikih brez CTCL (v primerjavi z uporabo pri bolnikih s CTCL v odmerku 300 mg/m²/dan).

Dodatna opažanja neželenih učinkov pri uporabi izven priporočenega obsega odmerkov ali za druge indikacije (npr. uporaba pri CCTL z začetnim odmerkom >300 mg/m²/dan ali za indikacije, ki niso CTCL):

Novo opaženi neželeni učinki so bili

Ekhimoza, petehije, nenormalni levkociti, znižan tromboplastin, nenormalni eritrociti, dehidracija, zvišan gonadotropni luteinizirajoči hormon, izguba teže, zvišana alkalna fosfataza, zvišana kreatinin-fosfokinaza, zvišana lipaza, hiperkalcemija, migrena, periferni nevritis, parestezija, hipertonija, zmedenost, strah, emocionalna labilnost, zaspanost, zmanjšan libido, nervoznost, nočna slepota, nistagmus, motnje solzenja, tinitus, motnje okušanja, bolečine v prsih, aritmija, periferne žilne bolezni, generaliziran edem, hemoptiza, dispneja, povečan kašelj, sinusitis, faringitis, disfagija, razjede v ustih, oralna moniliaza, stomatitis, dispepsija, žeja, nenormalno blato, kolcanje, vezikularni izpuščaji, makulopapulozni izpuščaji, krči v nogah, hematurija, sindrom influence, medenične bolečine in telesni vonj.

Obstajajo posamezna poročila o naslednjih neželenih učinkih: depresija kostnega mozga, znižan protrombin, znižan gonadotropni luteinizirajoči hormon, zvišana amilaza, hiponatremija, hipokaliemija, hiperurikemija, hiperholesterolemija, hiperlipemija, hipomagneziemija, nenormalna hoja, stupor, cirkumoralna parestezija, nenormalno mišljenje, bolečine v očeh, hipovolemija, subduralni hematom, srčno popuščanje, palpitacije, epistaksa, vaskularne anomalije, žilne bolezni, bledica, pljučnica, bolezni dihalnih poti, bolezni pljuč, plevralne motnje, holecistitis, okvara jeter, zlatenica, obstruktivna zlatenica, melena, bruhanje, laringospazem, tenezmi, rinitis, povečan apetit, gingivitis, pasavec, psoriaza, furunkuloza, kontaktni dermatitis, seboreja, lihenoidni dermatitis, artritis, bolezni sklepov, zastoj seča, moteno uriniranje, poliurija, nikturíja, impotenca, nenormalnosti seča, povečanje obsega prsi, karcinom, preobčutljivost za svetlobo, edem obraza, občutek slabosti, virusna okužba in povečan trebuh.

Večina neželenih učinkov se je pojavila pogosteje pri odmerkih višjih od 300 mg/m²/dan. Ti neželeni učinki so praviloma izginili brez posledic po zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja. Od skupnega števila 810 bolnikov, ki so jih zdravili z beksarotenom, vključno s tistimi brez malignosti, so trije bolniki doživeli hude neželene učinke s smrtnim izidom (akutni pankreatitis, subduralni hematom in odpoved jeter). Od naštetih je bila odpoved jeter edini učinek, ki se je pojavil pri CTCL bolniku. V naknadni preiskavi so ugotovili, da odpoved jeter ni bila posledica jemanja beksarotena.

Hipotiroidizem se običajno pojavi 4-8 tednov po začetku terapije. Ta motnja je lahko asimptomatične narave, odzove se na zdravljenje s tiroksinom in preneha po prekinitvi jemanja zdravila.

Beksaroten ima drugačen profil neželenih učinkov kot druga peroralna za ne-retinoidni X receptor (RXR, non-retinoid X receptor) - selektivna retinoidna zdravila. Na osnovi svoje primarne RXR-vezavne aktivnosti je manj verjetno, da beksaroten povzroča mukokutano toksičnost ali toksičnost za nohte in lase, artralgijo in mialgijo, katerih pojav je pogost pri učinkovinah, ki se vežejo na receptorje retinojske kisline (RAR, retinoic acid receptor).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

O primerih prevelikega odmerjanja Targretina ni kliničnih izkušenj. Morebitno preveliko odmerjanje je treba zdraviti s pomožno terapijo, ki je odvisna od znakov in simptomov bolnika.

V kliničnih študijah so dajali odmerke beksarotena do 1000 mg/m²/dan. O akutnih toksičnih učinkih niso poročali. Podgane in psi so prenašali enkratne odmerke do 1500 mg/kg

(9000 mg/m²) oz. 720 mg/kg (14.400 mg/m²) brez opaznih znakov toksičnosti.