Metalyse 8000 enot (40 mg) prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: antitrombotiki, encimi; oznaka ATC: B01A D11 Mehanizem delovanja

Tenekteplaza je rekombinantni, za fibrin specifični aktivator plazminogena, pridobljen iz naravnega tkivnega aktivatorja plazminogena (t-PA) z modifikacijami proteinske strukture na treh mestih. Veže se na fibrinsko sestavino krvnega strdka in selektivno pretvori v strdku vezani plazminogen v plazmin, ki razgradi fibrin v strdku. Tenekteplaza je s svojim endogenim zaviralcem (PAI-1) bolj specifična za fibrin in odpornejša na inaktivacijo v primerjavi z naravnim t-PA.

Farmakodinamični učinki

Po dajanju tenekteplaze so zasledili od velikosti odmerka odvisno porabo antiplazmina α2 (zaviralca plazmina tekoče faze) s posledičnim povečanjem sistemskega nastajanja plazmina. To opažanje je v skladu s predvidenim učinkom aktivacije plazminogena. V primerjalnih raziskavah se je pri bolnikih, ki so jih zdravili z največjim odmerkom tenekteplaze (10 000 E, kar ustreza 50 mg), raven fibrinogena zmanjšala za manj kot 15 % in plazminogena za manj kot 25 %, alteplaza pa je povzročila približno 50-odstotno zmanjšanje ravni fibrinogena in plazminogena. Po 30 dneh niso zasledili klinično pomembnega nastajanja protiteles.

Klinična učinkovitost in varnost

Podatki o prehodnosti iz angiografskih raziskav I. in II. faze kažejo, da tenekteplaza v enkratnem intravenskem bolusu pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom učinkovito in od velikosti odmerka odvisno raztaplja krvne strdke v arteriji, ki jo je prizadel infarkt.

ASSENT-2

Velika raziskava o umrljivosti (ASSENT-2), ki je zajela približno 17 000 bolnikov, je pokazala, da je tenekteplaza glede na zmanjšanje umrljivosti terapevtično enakovredna alteplazi (6,2 % pri obeh zdravilih po 30 dneh, zgornja meja 95-odstotnega intervala zaupanja za relativno razmerje tveganja je

1.124) in da je pri zdravljenju s tenekteplazo pomembno manjša pogostnost neintrakranialnih

krvavitev (26,4 % proti 28,9 %; p = 0,0003). To pomeni, da je pri zdravljenju s tenekteplazo potreba po transfuzijah pomembno manjša (4,3 % proti 5,5 %; p = 0,0002). Pogostnost intrakranialnih krvavitev je bila 0,93 % med zdravljenjem s tenekteplazo in 0,94 % med zdravljenjem z alteplazo.

Podatki o prehodnosti koronarne arterije in manjše število kliničnih izidov so pokazali, da je bilo zdravljenje uspešno tudi pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom, ki so jih začeli zdraviti pozneje kot 6 ur po pojavu simptomov.

ASSENT-4

Raziskava ASSENT-4 PCI je bila načrtovana tako, da bi pokazala, ali bo izid zdravljenja pri

4000 bolnikih z obsežnim miokardnim infarktom ob predzdravljenju s polnimi odmerki tenekteplaze in sočasni enkratni bolusni injekciji do 4000 i.e. nefrakcioniranega heparina pred primarno PKI, ki bo opravljena v 60 do 180 minutah, boljši kot ob sami primarni PKI. Preskušanje so predčasno končali pri 1667 naključno izbranih bolnikih, ker je bila umrljivost številčno večja v skupini s PKI, ki je prejemala tenekteplazo. Pojavnost primarnega opazovanega dogodka, ki je bil sestavljen iz smrti ali kardiogenega šoka ali kongestivnega srčnega popuščanja v 90 dneh, je bila pomembno večja v skupini, ki je prejemala režim zdravljenja v preskušanju, to je tenekteplazo in nato rutinsko takojšnjo PKI: 18,6 % (151/810) v primerjavi s 13,4 % (110/819) v skupini, ki je prejemala samo PKI;

p = 0,0045. Ta pomembna razlika med skupinama glede na primarni opazovani dogodek po 90 dneh je bila prisotna že v bolnišnici in po 30 dneh.

Številčno so bile vse sestavine kliničnega sestavljenega opazovanega dogodka v prid režimu zdravljenja s samo PKI: smrt: 6,7 % glede na 4,9 %, p = 0,14; kardiogeni šok: 6,3 % glede na 4,8 %, p = 0,19; kongestivno srčno popuščanje: 12,0 % glede na 9,2 %, p = 0,06. Pogostnost sekundarnih opazovanih dogodkov, ponovnega infarkta in ponovne revaskularizacije tarčne žile se je v skupini s predzdravljenjem s tenekteplazo pomembno povečala: ponovni infarkt: 6,1 % glede na 3,7 %,

p = 0,0279; ponovna revaskularizacija tarčne žile: 6,6 % glede na 3,4 %, p = 0,0041.

Naslednji neželeni dogodki so bili pogostnejši pri dajanju tenekteplaze pred PKI: intrakranialna krvavitev: 1 % glede na 0 %, p = 0,0037; kap: 1,8 % glede na 0 %, p < 0,0001; večje krvavitve: 5,6 % glede na 4,4 %, p = 0,3118; manjše krvavitve: 25,3 % glede na 19,0 %, p = 0,00021; krvne transfuzije: 6,2 % glede na 4,2 %, p = 0,0873; nenadno zaprtje žile: 1,9 % glede na 0,1 %, p = 0,0001.

Študija STREAM

V študiji STREAM so ocenjevali učinkovitost in varnost farmakoinvazivne strategije v primerjavi s strategijo standardne primarne PKI pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom in elevacijo spojnice ST, ki so bili sprejeti v 3 urah po pojavu simptomov in pri katerih PKI ni bilo mogoče izvesti v eni uri po prvem stiku z zdravnikom. Farmakoinvazivna strategija je zajemala zgodnje fibrinolitično zdravljenje s tenekteplazo v bolusu ter dodatno protitrombocitno in antikoagulacijsko zdravljenje, zatem so v 6 do 24 urah izvedli angiografijo ali opravili reševalno koronarno intervencijo.

Obravnavano populacijo je sestavljalo 1892 bolnikov, ki so bili naključno razvrščeni po sistemu interaktivnega glasovnega odziva. Pogostnost primarnega sestavljenega opazovanega dogodka, ki je zajemal smrt ali kardiogeni šok ali kongestivno srčno popuščanje ali ponovni infarkt v 30 dneh, je bila v skupini s farmakoinvazivno strategijo 12,4 % (116/939), v skupini s primarno perkutano koronarno intervencijo pa 14,3 % (135/943) (relativno tveganje 0,86 (0,68-1,09)).

Pogostnost posamičnih sestavin primarnega sestavljenega opazovanega dogodka je bila pri

farmakoinvazivni strategiji v primerjavi s primarno PKI naslednja:

Pojavnost velikih in manjših neintrakranialnih krvavitev je bila v obeh skupinah podobna:

Pojavnost vseh možganskih kapi in intrakranialnih krvavitev:

* Pojavnost v obeh skupinah je bila takšna, kot je pričakovana za bolnike z miokardnim infarktom z elevacijo spojnice ST, ki se zdravijo s fibrinolitiki ali primarno PKI (po podatkih iz prejšnjih študij).

** V skupini s farmakoinvazivno strategijo je pojavnost takšna, kot je pri fibrinolizi s tenekteplazo pričakovana (po podatkih iz prejšnjih študij).

Ko so bolnikom, starim ≥ 75 let, odmerek tenekteplaze zmanjšali za polovico, se nadaljnje intrakranialne krvavitve (0 od 97 bolnikov) (95-odstotni IZ: 0,0-3,7) niso pojavile, v primerjavi z

8,1 % (3 od 37 bolnikov) (95-odstotni IZ: 1,7-21,9), kolikor jih je bilo, preden so zmanjšali odmerek. Meje intervala zaupanja pri pojavnosti pred zmanjšanjem odmerka in po njem se prekrivajo.

Pri bolnikih, starih ≥ 75 let, je bila pojavnost primarnega sestavljenega opazovanega dogodka z vidika učinkovitosti pri farmakoinvazivni strategiji in primarni PKI naslednja: pred zmanjšanjem odmerka 11/37 (29,7 %) (95-odstotni IZ: 15,9-47,0) v primerjavi z 10/32 (31,3 %) (95-odstotni IZ: 16,1-50,0) po zmanjšanju odmerka: 25/97 (25,8 %) (95-odstotni IZ: 17,4-35,7) v primerjavi s 25/88 (24,8 %)

(95-odstotni IZ: 19,3-39,0). V obeh skupinah se meje intervala zaupanja pri pojavnosti pred zmanjšanjem odmerka in po njem prekrivajo.

Absorpcija in porazdelitev

Tenekteplaza je rekombinantni protein za intravensko uporabo, ki aktivira plazminogen.

Po intravenskem bolusu 30 mg tenekteplaze je bila pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom začetna ocena koncentracije tenekteplaze v plazmi 6,45 ± 3,60 µg/ml (srednja vrednost ± SD). Faza

porazdelitve je 31 % ± 22 % do 69 % ± 15 % (srednja vrednost ± SD) skupne AUC po dajanju odmerkov v razponu 5 do 50 mg.

Podatki o tkivni porazdelitvi izvirajo iz raziskav z radioaktivno označeno tenekteplazo pri podganah. Poglavitni organ, v katerega se je razporejala tenekteplaza, so bila jetra. Ni znano, če in v kakšnem obsegu se tenekteplaza pri človeku veže na beljakovine v plazmi. Srednji čas zadrževanja v telesu je približno 1 ura, srednja (± SD) volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) pa

6,3 ± 2 l do 15 ± 7 l.

Biotransformacija

Tenekteplaza se iz obtoka izloča z vezavo na specifične receptorje v jetrih, čemur sledi katabolična razgradnja v majhne peptide. Vezava na receptorje v jetrih pa je manjša kot pri naravnem t-PA, zato je razpolovna doba daljša.

Izločanje

Po enkratni intravenski bolusni injekciji tenekteplaze se pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom antigen tenekteplaze iz plazme izloča v dveh fazah. V terapevtskem razponu odmerkov očistek tenekteplaze ni odvisen od velikosti odmerka. Začetna, prevladujoča razpolovna doba je 24 ± 5,5 (srednja vrednost ± SD) minut, kar je petkrat dlje kot pri naravnem t-PA. Končna razpolovna doba je 129 ± 87 minut, očistek iz plazme pa 119 ± 49 ml/min.

Pri večji telesni masi je bil očistek tenekteplaze zmerno večji, pri večji starosti pa nekoliko manjši. Pri ženskah je očistek na splošno manjši kot pri moških, kar lahko pojasnimo z njihovo na splošno manjšo telesno maso.

Linearnost/nelinearnost

Analiza linearnosti odmerka, ki je temeljila na AUC, je kazala, da ima tenekteplaza nelinearno farmarmakokinetiko v preskušanem razponu odmerkov, to je 5 do 50 mg.

Ledvična in jetrna okvara

Ker se tenekteplaza izloča skozi jetra, ledvična disfunkcija predvidoma ne vpliva na njeno farmakokinetiko. Tako kažejo tudi podatki iz raziskav na živalih. Toda vpliva ledvične in jetrne disfunkcije na farmakokinetiko tenekteplaze pri ljudeh niso posebej raziskali. Zato o prilagoditvi odmerka tenekteplaze za bolnike z jetrno ali hudo ledvično insuficienco ni priporočil.

Prašek

arginin

fosforjeva (V) kislina, koncentrirana (E 338) polisorbat 20 (E 432)

ostanek v sledeh iz proizvodnega postopka: gentamicin Vehikel

voda za injekcije

Zdravilo Metalyse je inkompatibilno z infuzijsko raztopino glukoze.

Rok uporabnosti zdravila v pakiranju za prodajo

3 leta

Rekonstituirana raztopina

Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo je preverjena za čas do 24 ur pri 2-8 °C in do 8 ur pri 30 °C.

Z mikrobiološkega vidika je treba rekonstituirano raztopino takoj uporabiti. Če ni uporabljena takoj, je za čas in pogoje hrambe do uporabe odgovoren uporabnik. Normalno čas hrambe ni daljši od 24 ur, temperatura pa je med 2 in 8 °C.

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

Vsebnik shranjujte v škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

Metalyse 8000 enot (40 mg) prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Steklena viala tipa I po 20 ml s silikonsko obloženim sivim gumijastim zamaškom in tesnilno zaporko, napolnjeno s praškom za raztopino za injiciranje. Ena viala vsebuje 40 mg tenekteplaze.

Napolnjena plastična injekcijska brizga po 10 ml, ki vsebuje 8 ml vehikla. Sterilni nastavek za vialo.

Metalyse 10 000 enot (50 mg) prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Steklena viala tipa I po 20 ml s silikonsko obloženim sivim gumijastim zamaškom in tesnilno zaporko, napolnjeno s praškom za raztopino za injiciranje. Ena viala vsebuje 50 mg tenekteplaze.

Napolnjena plastična injekcijska brizga po 10 ml, ki vsebuje 10 ml vehikla. Sterilni nastavek za vialo.

Zdravilo Metalyse moramo rekonstituirati tako, da dodamo ves volumen vehikla iz napolnjene injekcijske brizge v vialo s praškom za raztopino za injiciranje.

1. Izberemo ustrezno velikost viale glede na bolnikovo telesno maso.

   Bolnikova telesna masa (kg)	Volumen rekonstituiraneraztopine (ml)	Tenekteplaza (E)	Tenekteplaza (mg)
   < 60	6	6000	30
   ≥ 60 do < 70	7	7000	35
   ≥ 70 do < 80	8	8000	40
   ≥ 80 do < 90	9	9000	45
   ≥ 90	10	10 000	50

2. Pregledamo, ali je vialina zaporka nepoškodovana.

3. Z viale snamemo tesnilno zaporko.

4. Odpremo zgornji del nastavka za vialo. Snamemo zaporko s konice napolnjene brizge z vehiklom. Nato napolnjeno injekcijsko brizgo takoj čvrsto privijemo v nastavek za vialo in zamašek viale v sredini prebodemo s konico nastavka za vialo.

5. V vialo dodamo vehikel, tako da brizgin bat počasi potisnemo navzdol, da preprečimo penjenje.

6. Injekcijsko brizgo pustimo pritrjeno na nastavek za vialo in raztopino rekonstituiramo z rahlim vrtenjem viale in brizge.

7. Rekonstituirana raztopina za injiciranje je brezbarvna do bledo rumena, prozorna raztopina. Uporabiti smemo samo prozorno raztopino, ki ne vsebuje vidnih delcev.

8. Tik preden raztopino injiciramo, obrnemo vialo s pritrjeno brizgo tako, da je brizga pod njo.

9. V brizgo prenesemo ustrezen volumen rekonstituirane raztopine zdravila Metalyse, določen glede na bolnikovo telesno maso.

10. Brizgo odvijemo z nastavka za vialo.

11. Zdravilo Metalyse smemo dajati skozi že vstavljen intravenski kateter, ki se uporablja samo za dajanje 0,9-% raztopine natrijevega klorida. V raztopino za injiciranje ne smemo dodajati drugih zdravil.

12. Zdravilo Metalyse injiciramo bolniku intravensko v 10 sekundah. Ne smemo ga injicirati v venski kanal, v katerem je glukoza, saj je zdravilo Metalyse inkompatibilno z raztopino glukoze.

13. Kateter moramo po injiciranju zdravila Metalyse izprati, da zagotovimo pravilno dostavo zdravila.

14. Neporabljeno rekonstituirano raztopino moramo zavreči.

Za rekonstitucijo raztopine lahko namesto priloženega nastavka za vialo uporabite iglo. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.