DUAVIVE 0,45 mg/20 mg tablete s prirejenim sproščanjem

Zdravilo DUAVIVE je indicirano za zdravljenje simptomov pomanjkanja estrogena pri ženskah v postmenopavzi z maternico (vsaj 12 mesecev od zadnje menstruacije), pri katerih zdravljenje s progestini ni primerno.

Izkušnje pri zdravljenju žensk, starejših od 65 let, so omejene.

Odmerjanje

Za začetek in nadaljevanje zdravljenja simptomov postmenopavze je treba uporabiti najmanjši učinkoviti odmerek, trajanje uporabe pa mora biti čim krajše (glejte poglavje 4.4).

Priporočeni odmerek je 0,45 mg konjugiranih estrogenov (CE – conjugated oestrogens) in 20 mg bazedoksifena (BZA) v obliki ene peroralne tablete enkrat na dan.

Če bolnica pozabi vzeti tableto, jo mora vzeti takoj, ko se spomni. Nato mora zdravljenje nadaljevati enako kot prej. Če je pozabila vzeti več kot eno tableto, mora vzeti samo zadnjo in ne sme vzeti dvojnega običajnega odmerka, da nadomesti pozabljene tablete.

Posebne skupine bolnic

Starejše bolnice

Kombinacije CE/BZA niso raziskovali pri ženskah, starejših od 75 let. Na podlagi razpoložljivih podatkov prilagajanje odmerka glede na starost ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Izkušnje z zdravljenjem žensk, starejših od 65 let, so omejene.

Okvara ledvic

Farmakokinetike CE/BZA pri bolnicah z okvaro ledvic niso raziskovali. Uporaba pri tej populaciji zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvara jeter

Varnosti in učinkovitosti CE/BZA pri bolnicah z okvaro jeter niso raziskovali. Uporaba pri tej populaciji je kontraindicirana (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Kombinacija CE/BZA ni namenjena za uporabo pri pediatrični populaciji. Način uporabe

peroralna uporaba

CE/BZA se lahko jemlje kadarkoli čez dan, ne glede na obroke (glejte poglavje 5.2). Tablete je treba pogoltniti cele.

• Preobčutljivost na učinkovine ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Znan rak dojke, sum nanj ali rak dojke v anamnezi.

• Znani, od estrogenov odvisni maligni tumorji (npr. rak endometrija), sum nanje ali od estrogenov odvisni maligni tumorji v anamnezi.

• Nediagnosticirana krvavitev iz spolovil.

• Nezdravljena hiperplazija endometrija.

• Aktivna venska trombembolija ali venska trombembolija v anamnezi (npr. globoka venska tromboza, pljučna embolija in tromboza mrežnične vene).

• Znane trombofilične motnje (npr. pomanjkanje proteina C, proteina S ali pomanjkanje antitrombina; glejte poglavje 4.4).

• Aktivna arterijska trombembolična bolezen ali arterijska trombembolična bolezen v anamnezi (npr. miokardni infarkt, možganska kap).

• Akutna bolezen jeter ali bolezen jeter v anamnezi, dokler se vrednosti testov funkcije jeter ne vrnejo na normalne.

• CE/BZA ne smejo jemati ženske v rodni dobi ali doječe matere (glejte poglavji 4.6 in 5.3).

• Porfirija.

Kombinacija CE/BZA se lahko uporablja samo za zdravljenje postmenopavzalnih simptomov, ki negativno vplivajo na kakovost življenja. V vsakem primeru je treba vsaj enkrat na leto natančno oceniti tveganja in koristi, zdravljenje pa se lahko nadaljuje le, če so koristi večje od tveganja.

Ženske, ki jemljejo CE/BZA, ne smejo jemati progestinov, dodatnih estrogenov ali selektivnih modulatorjev estrogenskih receptorjev (SERM – selective oestrogen receptor modulators).

Zdravljenja prezgodnje menopavze z zdravilom DUAVIVE (CE/BZA) niso raziskovali. Zdravstveni pregled/kontrolni pregled

Pred začetkom prvega ali ponovnega zdravljenja s CE/BZA je treba raziskati celotno osebno in družinsko anamnezo. Telesni pregled (vključno z medeničnim predelom in dojkami) je treba opraviti glede na anamnezo, kontraindikacije in previdnostne ukrepe za uporabo. Med zdravljenjem so

priporočljivi periodični pregledi. Njihova pogostnost in vrsta naj bosta prilagojeni posamezni ženski. Ženskam je treba svetovati, o katerih spremembah na dojkah morajo poročati zdravniku ali medicinski sestri (glejte ''Rak dojke'' spodaj). Preiskave, vključno s slikanjem z ustreznimi orodji (npr. mamografijo), je treba opraviti skladno s trenutno veljavno prakso za presejalne preglede, prilagojeno kliničnim potrebam posameznice.

Bolezenska stanja, pri katerih je potreben nadzor

Če se pojavi katerokoli od naslednjih bolezenskih stanj oziroma, če se je katerokoli od njih pojavilo že prej in/ali se je med nosečnostjo ali predhodnim hormonskim zdravljenjem poslabšalo, je treba bolnico skrbno nadzirati. Treba je upoštevati, da se med zdravljenjem s CE/BZA ta bolezenska stanja lahko ponovijo ali poslabšajo, zlasti:

• leiomiomi (maternični miomi) ali endometrioza;

• dejavniki tveganja za trombembolične motnje (glejte spodaj);

• dejavniki tveganja za nastanek od estrogenov odvisnih tumorjev, npr. dedno nagnjenje za raka dojke v 1. kolenu;

• hipertenzija;

• bolezni jeter (npr. adenom jeter);

• sladkorna bolezen s prizadetostjo žilja ali brez nje;

• holelitiaza;

• migrena ali (hud) glavobol;

• sistemski eritematozni lupus;

• hiperplazija endometrija v anamnezi (glejte spodaj);

• epilepsija;

• astma;

• otoskleroza.

Razlogi za takojšnjo prekinitev zdravljenja

Zdravljenje je treba prekiniti, če se odkrije kontraindikacija (npr. venska trombembolija, možganska kap in nosečnost) in v naslednjih primerih:

• zlatenica ali poslabšanje delovanja jeter;

• pomembno zvišanje krvnega tlaka;

• nov napad migrenskega glavobola.

Hiperplazija endometrija in karcinom

Pri ženskah z nepoškodovano maternico se pri dolgotrajni uporabi samih estrogenov zveča tveganje za hiperplazijo in karcinom endometrija. Zvečano tveganje za raka endometrija, o katerem so poročali pri ženskah, ki so uporabljale samo estrogen, je od 2- do 12-krat večje kot pri neuporabnicah, odvisno pa je od trajanja zdravljenja in odmerka estrogena. Po ukinitvi zdravljenja lahko to tveganje ostane zvečano vsaj 10 let. Ženske, ki jemljejo CE/BZA, ne smejo jemati dodatnih estrogenov, saj to lahko zveča tveganje za hiperplazijo endometrija in karcinom endometrija.

Dodatek bazedoksifena v kombinaciji CE/BZA zmanjša tveganje za hiperplazijo endometrija, ki je lahko prekurzor karcinoma endometrija.

Med zdravljenjem se lahko pojavijo vmesne krvavitve in krvavkast izcedek. Če se vmesne krvavitve ali krvavkast izcedek pojavijo po določenem času zdravljenja ali se po prenehanju zdravljenja nadaljujejo, je treba raziskati vzrok zanje. Pri tem bo morda treba opraviti biopsijo endometrija, da se izključi maligna bolezen endometrija.

Rak dojke

Zbrani dokazi kažejo zvečano tveganje za raka dojke pri ženskah, ki uporabljajo samo estrogensko

HNZ; to tveganje je odvisno od trajanja uporabe HNZ.

V preskušanju Women's Health Initiative (WHI) niso ugotovili zvečanja tveganja za raka dojke pri ženskah, ki so jim opravili histerektomijo in so uporabljale samo estrogensko zdravljenje.

V opazovalnih študijah so pri uporabnicah samo estrogena večinoma poročali o majhnem zvečanju tveganja za raka dojke, ki je manjše kot pri ženskah, ki so uporabljale kombinacije estrogena in progestogena (glejte poglavje 4.8).

Rezultati velike metaanalize so pokazali, da se po prekinitvi zdravljenja povečano tveganje sčasoma zmanjša, čas, potreben za vrnitev na izhodiščno stanje, pa je odvisen od trajanja predhodne uporabe HNZ. Če je ženska HNZ uporabljala več kot pet let, je lahko tveganje prisotno še 10 let ali več.

Opazovalna študija s povprečnim časom spremljanja 22 mesecev je pokazala, da je tveganje za raka dojke pri uporabnicah CE/BZA lahko v enakem razponu kot pri uporabnicah kombiniranega hormonskega zdravljenja z estrogenom in progestinom. Dolgoročni učinek CE/BZA na tveganje za raka dojke ostaja neznan (glejte poglavje 5.1).

Rak jajčnikov

Rak jajčnikov je bistveno redkejši od raka dojke.

Epidemiološki podatki iz obširne metaanalize kažejo rahlo zvečano tveganje pri ženskah, ki uporabljajo samo estrogensko hormonsko nadomestno zdravljenje (HNZ), kar postane očitno po 5 letih uporabe in se po prenehanju sčasoma počasi zmanjšuje.

Nekatere druge študije, vključno s preskušanjem WHI, kažejo, da je uporaba kombiniranih HNZ lahko povezana s podobnim ali rahlo manjšim tveganjem (glejte poglavje 4.8).

Učinek CE/BZA na tveganje za raka jajčnikov ni znan. Venska trombembolija (VTE)

V kliničnih preskušanjih pri ženskah v postmenopavzi s CE/BZA, ki so trajala do 2 leti, so poročali o primerih VTE (glejte poglavje 4.8). Če se pojavi VTE ali sum na njo, je treba zdravljenje s CE/BZA nemudoma prekiniti.

Selektivni modulatorji estrogenskih receptorjev (SERM) (vključno z bazedoksifenom) in estrogeni posamično zvečajo tveganje za VTE (glejte poglavje 4.8).

Hormonsko zdravljenje je povezano z od 1,3- do 3-kratnim zvečanjem tveganja za pojav VTE. Pojav takega dogodka je verjetnejši v prvem letu hormonskega nadomestnega zdravljenja (HNZ) kot pozneje (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnicah z znanimi trombofiličnimi stanji je tveganje za VTE zvečano, hormonsko zdravljenje pa lahko to tveganje še zveča. Kombinacija CE/BZA je zato pri teh bolnicah kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Splošno znani dejavniki tveganja za VTE vključujejo uporabo estrogenov, starost, večji kirurški poseg, dolgotrajno imobilizacijo, debelost (ITM > 30 kg/m²), nosečnost/poporodno obdobje, sistemski eritematozni lupus (SLE) in raka. Konsenza o morebitnem vplivu krčnih žil na VTE ni. Kot pri vseh bolnicah po kirurškem posegu je treba pretehtati možnost uporabe preventivnih ukrepov, da se prepreči VTE po posegu. Če elektivnemu kirurškemu posegu sledi daljša imobilizacija, je priporočljivo zdravljenje s CE/BZA začasno prekiniti 4 do 6 tednov pred posegom. Zdravljenja se ne sme začeti znova, dokler bolnica ni povsem mobilna. Poleg tega je treba ženskam, ki jemljejo CE/BZA, svetovati, da se med potovanjem, pri katerem so dlje časa nepremične, občasno gibljejo.

Ženskam, ki nimajo VTE v osebni anamnezi, vendar imajo sorodnika v prvem kolenu z anamnezo tromboze v mladosti, se lahko predlaga presejalni pregled po temeljitem svetovanju o omejitvah takšnega testiranja (pri presejalnih pregledih se odkrije le del trombofiličnih okvar). Če se odkrije trombofilično okvaro, ki sovpada s trombozo pri družinskih članih, ali če je okvara ''huda'' (npr. pomanjkanje antitrombina, proteina S ali proteina C ali kombinacija okvar), je hormonsko zdravljenje kontraindicirano.

Pri ženskah, ki se že kronično zdravijo z antikoagulansi, je treba skrbno pretehtati razmerje koristi in tveganja hormonskega zdravljenja.

Če se po uvedbi zdravljenja pojavi VTE ali sum nanjo, je treba zdravljenje s CE/BZA nemudoma prekiniti. Ženske je treba opozoriti, naj nemudoma obiščejo svojega zdravnika, če se pojavijo morebitni simptomi trombembolije (npr. boleče otekanje noge, nenadna bolečina v prsnem košu, dispneja).

Koronarna arterijska bolezen (KAB)

Iz randomiziranih nadzorovanih kliničnih preskušanj pri ženskah z obstoječo KAB ali brez nje, ki so uporabljale zdravljenje samo z estrogenom, ni dokazov o zaščiti pred miokardnim infarktom. V podatkih iz randomiziranih nadzorovanih študij niso ugotovili zvečanega tveganja za KAB pri ženskah s histerektomijo, ki so uporabljale zdravljenje samo z estrogenom.

Ishemična možganska kap

Zdravljenje samo z estrogenom je povezano z do 1,5-kratnim zvečanjem tveganja za ishemično možgansko kap. Relativno tveganje se ne spremeni s starostjo ali časom od menopavze. Ker pa je osnovno tveganje za možgansko kap močno odvisno od starosti, se skupno tveganje za možgansko kap pri ženskah, ki uporabljajo hormonsko zdravljenje, zvečuje s starostjo (glejte poglavje 4.8).

Opazovalna študija s povprečnim časom spremljanja 10–11 mesecev je pokazala, da je tveganje za možgansko kap pri uporabnicah CE/BZA lahko v enakem razponu kot pri uporabnicah kombiniranega hormonskega zdravljenja z estrogenom in progestinom. Dolgoročni učinek CE/BZA na tveganje za možgansko kap ostaja neznan (glejte poglavje 5.1).

Če se pojavi možganska kap ali sum nanjo, je treba zdravljenje s CE/BZA nemudoma prekiniti (glejte poglavje 4.3).

Druga bolezenska stanja

• Estrogeni lahko povzročijo zastajanje tekočine v telesu, zato je treba bolnice z motenim delovanjem srca ali ledvic med zdravljenjem s CE/BZA skrbno spremljati.

• Pričakovati je, da bo raven estrogenskih komponent CE/BZA v obtoku zvišana, zato je treba bolnice s končnim stadijem ledvične insuficience pozorno spremljati. Uporaba pri tej skupini bolnic ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

• Ženske z obstoječo hipertrigliceridemijo je treba med zdravljenjem z estrogeni skrbno opazovati, ker so v redkih primerih pri zdravljenju bolnic v takem stanju z estrogenom poročali o velikem zvečanju trigliceridov v plazmi, ki je vodilo v pankreatitis.

  Kombinacije CE/BZA pri ženskah z izhodiščnimi vrednostmi trigliceridov > 300 mg/dl (> 3,4 mmol/l) niso raziskovali. V kliničnih preskušanjih, ki so trajala do 2 leti, je bilo zdravljenje s CE/BZA povezano z zvečanjem koncentracije trigliceridov v serumu za okrog 16 % po 12 mesecih in 20 % po 24 mesecih glede na izhodiščno vrednost, zato je treba razmisliti o letnem spremljanju ravni trigliceridov v serumu.

• Kombinacije CE/BZA pri bolnicah z okvarjenim delovanjem jeter (glejte poglavji 4.2 in 5.2) ali holestatskim ikterusom v anamnezi niso raziskovali. Pri ženskah z okvarjenim delovanjem jeter se estrogeni lahko slabo presnavljajo. Pri ženskah s holestatskim ikterusom, povezanim s preteklo uporabo estrogenov ali z nosečnostjo, je potrebna previdnost, pri ponovitvi bolezni pa je treba zdravljenje s CE/BZA prekiniti.

• Pri ženskah v postmenopavzi, ki so prejemale estrogene, so poročali o 2- do 4-kratnem zvečanju tveganja za bolezen žolčnika, pri kateri je potreben kirurški poseg (glejte poglavje 4.8). Bolnice, ki se zdravijo s CE/BZA, je treba skrbno spremljati glede znakov pojava bolezni žolčnika.

• Estrogeni zvečajo koncentracijo globulina, ki veže ščitnične hormone (TBG – thyroid binding globulin), in tako zvišajo raven celotne količine ščitničnih hormonov v krvnem obtoku, merjenih z jodom, vezanim na beljakovine (PBI – protein-bound iodine), ravnjo T4 (s kolonsko ali radioimunsko analizo) ali ravnjo T3 (z radioimunsko analizo). Vezava T3 na smolo je zmanjšana, kar odraža zvečanje TBG. Koncentraciji prostega T3 in T4 se ne spremenita. Koncentraciji drugih vezavnih beljakovin, t.j. globulina, ki veže kortikoide (CBG – corticoid binding globulin) in globulina, ki veže spolne hormone (SHBG – sex-hormone-binding globulin), se lahko v serumu zvečata, kar zviša raven kortikosteroidov in spolnih steroidov v krvnem obtoku. Koncentracije prostih ali biološko aktivnih hormonov se ne spremenijo. Koncentracije drugih beljakovin v plazmi se lahko zvečajo (angiotenzinogen/substrat renina, alfa-1-antitripsin, ceruloplazmin).

Zdravljenje z estrogeni ne izboljša kognitivne funkcije. Obstaja nekaj dokazov o zvečanem tveganju za verjetno demenco pri ženskah, ki začnejo uporabljati samo estrogensko zdravljenje po 65. letu starosti.

Vpliv CE/BZA na tveganje za demenco ni znan. Vsebnost pomožnih snovi

To zdravilo vsebuje laktozo, saharozo, glukozo (v obliki polidekstroze in tekočega maltitola) in sorbitol (v obliki polidekstroze).

Laktoza, saharoza in glukoza

Bolnice z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze, intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharaze-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila.

Sorbitol

To zdravilo vsebuje sorbitol, ki lahko vpliva na biološko uporabnost drugih sočasno uporabljenih zdravil. Upoštevati je treba aditivni učinek sočasnega jemanja zdravil, ki vsebujejo sorbitol, in sorbitola, ki ga vnesemo s hrano.

Rezultati klinične študije medsebojnega delovanja, ki so jo izvedli s CE/BZA, in študij medsebojnega delovanja, ki so jih izvedli s CE ali monoterapijo z bazedoksifenom, so povzeti spodaj.

Konjugirani estrogeni

Študije in vitro ter in vivo so pokazale, da se estrogeni delno presnavljajo preko encimov

citokroma P450, vključno s CYP3A4. Vendar je v klinični študiji medsebojnega delovanja večkratno odmerjanje 200 mg itrakonazola, ki je močan zaviralec CYP3A4, minimalno vplivalo na farmakokinetiko CE (merjeno z estronom in ekvilinom) in bazedoksifena, kadar se je uporabljal v enkratnem odmerku 0,45 mg CE/20 mg BZA.

Pri sočasni uporabi snovi, ki inducirajo delovanje encimov za presnovo zdravil, kot so antikonvulzivi (npr. fenobarbital, fenitoin, karbamazepin) in zdravila proti okužbam (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz), se presnova estrogenov lahko zveča. Čeprav sta ritonavir in nelfinavir znana kot močna zaviralca, pri sočasni uporabi s steroidnimi hormoni kažeta induktivne lastnosti. Zdravila rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), lahko inducirajo presnovo

estrogenov. S kliničnega vidika lahko zvečana presnova estrogenov povzroči zmanjšan učinek in spremembe pri krvavitvah iz maternice.

Učinek HNZ z estrogeni na druga zdravila

Sočasna uporaba hormonskih kontraceptivov, ki vsebujejo estrogene, pomembno zmanjša koncentracijo lamotrigina v plazmi zaradi indukcije glukuronidacije lamotrigina. To lahko zmanjša nadzor nad epileptičnimi napadi. Čeprav morebitnega medsebojnega delovanja med zdravili za hormonsko nadomestno zdravljenje in lamotriginom niso preučevali, je pričakovati podobno medsebojno delovanje, ki lahko privede do zmanjšanja nadzora nad epileptičnimi napadi pri ženskah, ki jemljejo obe zdravili hkrati.

Bazedoksifen

Presnovo bazedoksifena lahko zveča sočasna uporaba snovi, ki so znani induktorji uridin difosfat-glukuronoziltransferaz (UGT), kot so rifampicin, fenobarbital, karbamazepin in fenitoin. To lahko vodi do zmanjšanih sistemskih koncentracij bazedoksifena. Zmanjšanje izpostavljenosti bazedoksifenu je lahko povezano z zvečanim tveganjem za hiperplazijo endometrija (glejte poglavje 4.4).

K presnovi bazedoksifena le malo ali nič prispeva presnova, ki jo uravnava citokrom P450 (CYP). Bazedoksifen niti ne inducira niti ne zavira aktivnosti poglavitnih izoencimov CYP in je malo verjetno, da medsebojno deluje s sočasno uporabljenimi zdravili preko presnove, ki jo uravnava CYP.

Med bazedoksifenom in naslednjimi zdravili ni bilo pomembnih farmakokinetičnih interakcij: ibuprofen, atorvastatin, azitromicin ali antacid, ki vsebuje aluminijev in magnezijev hidroksid.

Nosečnost

Kombinacija CE/BZA je namenjena le za uporabo pri ženskah v postmenopavzi in je kontraindicirana pri nosečnicah ali ženskah v rodni dobi (glejte poglavje 4.3). Podatkov o uporabi CE/BZA pri nosečnicah ni. Če ženska med zdravljenjem s CE/BZA zanosi, je treba uporabo zdravila takoj prekiniti.

Rezultati večine do sedaj opravljenih epidemioloških študij v zvezi z nenamernim izpostavljanjem zarodka estrogenom ne kažejo nobenih teratogenih ali fetotoksičnih učinkov.

Študije na kuncih so pri samostojni uporabi bazedoksifena pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Dojenje

Kombinacija CE/BZA je med dojenjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Ni znano, ali se bazedoksifen izloča v materino mleko. V mleku mater, ki so prejemale CE, so ugotovili zaznavne ravni estrogenov. Opazili so, da uporaba estrogena pri doječih materah zmanjša količino in kakovost mleka.

Plodnost

Študij na živalih, pri katerih bi ugotavljali učinke kombinacije CE/BZA na razmnoževanje, niso izvedli.

Študije z bazedoksifenom na podganah so pokazale škodljive vplive na plodnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Kombinacija CE/BZA ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

V kliničnih preskušanjih z monoterapijo z bazedoksifenom so poročali o zaspanosti kot neželenem učinku, zato je treba bolnice opozoriti na možne učinke na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Pri bolnicah, ki so prejemale monoterapijo z bazedoksifenom, so v obdobju trženja zdravila poročali o motnjah vida, kot sta zmanjšana ostrina vida ali zamegljen vid. Če se pojavijo taki simptomi, se morajo bolnice izogibati vožnji ali upravljanju strojev, ki zahtevajo natančno vidno zaznavo, dokler simptomi ne izzvenijo ali dokler jim zdravnik ne svetuje, da so te dejavnosti varne.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali, je bila bolečina v trebuhu, ki se je med kliničnimi preskušanji pojavila pri več kot 10 % bolnic.

Redko se lahko pojavijo resni venski trombembolični dogodki (manj kot 1 primer na 1000 bolnic). Preglednica neželenih učinkov

V spodnji preglednici so navedeni neželeni učinki, ki so jih opazili v s placebom nadzorovanih preskušanjih s kombinacijo CE/BZA (n = 3168). Neželeni učinki so bili razvrščeni kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100) ali redki (≥ 1/10 000 do

< 1/1000).

Opis izbranih neželenih učinkov

Tveganje za raka dojke

Tveganje za raka dojke, povezano z uporabo samo estrogena, so predstavili v več študijah. Zvečano tveganje pri ženskah, ki uporabljajo samo estrogensko zdravljenje, je manjše kot pri ženskah, ki uporabljajo kombinacije estrogena in progestogena. Stopnja tveganja je odvisna od trajanja uporabe (glejte poglavje 4.4). Prikazane so ocene absolutnega tveganja na podlagi rezultatov največjega randomiziranega, s placebom nadzorovanega preskušanja (študija WHI) in največje metaanalize prospektivnih epidemioloških študij.

Študija WHI v ZDA (skupina, ki je prejemala samo estrogensko zdravljenje (EZ) – dodatno tveganje za raka dojke po 5 letih uporabe

* Študija WHI pri ženskah brez maternice, pri katerih niso ugotovili zvečanega tveganja za raka dojke.

Največja metaanaliza prospektivnih epidemioloških študij

Ocenjeno dodatno tveganje za raka dojke po 5 letih uporabe pri ženskah z ITM 27 (kg/m²)

* Na podlagi izhodiščne incidence v Angliji leta 2015 pri ženskah z ITM 27

Opomba: ker se osnovna pojavnost raka dojk po državah EU razlikuje, se sorazmerno spreminja tudi število dodatnih primerov raka dojke.

Ocenjeno dodatno tveganje za raka dojke po 10 letih uporabe pri ženskah z ITM 27 (kg/m²)

*Na podlagi izhodiščne incidence v Angliji leta 2015 pri ženskah z ITM 27

Opomba: ker se osnovna pojavnost raka dojk po državah EU razlikuje, se sorazmerno spreminja tudi število dodatnih primerov raka dojke.

Tveganje za raka endometrija

Ženske v postmenopavzi, ki imajo maternico

Tveganje za raka endometrija pri ženskah, ki imajo maternico in ki ne uporabljajo HNZ, je približno 5 na 1000 žensk.

Pri ženskah, ki imajo maternico, uporaba HNZ samo z estrogenom ni priporočljiva, ker zveča tveganje za raka endometrija (glejte poglavje 4.4). Glede na trajanje zdravljenja samo z estrogenom in odmerke estrogena je znašalo zvečanje tveganja za raka endometrija v epidemioloških študijah med

5 in 55 dodatnih diagnosticiranih primerov na vsakih 1000 žensk, starih od 50 do 65 let. Kombinacija CE/BZA vsebuje bazedoksifen, ki zmanjša tveganje za hiperplazijo endometrija, ki se

lahko pojavi pri uporabi samostojnega estrogena (glejte poglavje 4.4). Hiperplazija endometrija je lahko prekurzor za raka endometrija.

Rak jajčnikov

Uporaba samo estrogenskega HNZ je povezana z zvečanim tveganjem za diagnosticiranje raka jajčnikov (glejte poglavje 4.4).

Pri metaanalizi 52 epidemioloških študij so poročali o povečanem tveganju za raka jajčnikov pri ženskah, ki trenutno uporabljajo HNZ, v primerjavi z ženskami, ki niso nikoli uporabljale HNZ (relativno tveganje 1,43, 95 % IZ 1,31-1,56). Pri ženskah, starih od 50 do 54 let, ki uporabljajo HNZ 5 let, to pomeni približno en dodaten primer na 2000 uporabnic. Pri ženskah, starih od 50 do 54 let, ki ne uporabljajo HNZ, bodo v 5-letnem obdobju diagnosticirali raka jajčnikov pri približno dveh ženskah od 2000.

Tveganje za vensko trombembolijo

V preskušanju zdravljenja osteoporoze z bazedoksifenom (povprečna starost = 66,5 let) je bil delež primerov VTE na 1000 žensk-let v 3-letnem obdobju izvajanja študije 2,86 v skupini, ki je prejemala bazedoksifen (20 mg), in 1,76 v skupini, ki je prejemala placebo, v 5-letnem obdobju izvajanja študije pa 2,34 v skupini, ki je prejemala 20 mg bazedoksifena, in 1,56 v skupini, ki je prejemala placebo. Po 7 letih je bil delež VTE na 1000 žensk-let 2,06 v skupini, ki je prejemala 20 mg bazedoksifena, in 1,36 v skupini, ki je prejemala placebo.

Znano je, da estrogeni zvečajo tveganje za VTE (glejte poglavje 4.4). Pojav take reakcije je verjetnejši v prvem letu zdravljenja. Podatki iz največjega randomiziranega preskušanja so povzeti spodaj:

Študije WHI (skupina, ki je prejemala samo estrogen) – dodatno tveganje za VTE med 5-letno uporabo

* Študija pri ženskah brez maternice

Tveganje za ishemično možgansko kap

Zdravljenje samo z estrogenom je povezano z do 1,5-kratnim zvečanjem relativnega tveganja za ishemično možgansko kap. To relativno tveganje ni odvisno od starosti ali trajanja uporabe, vendar pa je izhodiščno tveganje močno odvisno od starosti, zato se skupno tveganje možganske kapi pri ženskah, ki uporabljajo zdravljenje samo z estrogenom, zveča s starostjo (glejte poglavje 4.4).

Dodatno tveganje za ishemično možgansko kap v petih letih uporabe so ocenili v največjem randomiziranem preskušanju pri ženskah brez maternice (WHI), starih od 50 do 59 let.

Združene študije WHI – dodatno tveganje za ishemično možgansko kap* med 5-letno uporabo

* Niso razlikovali med ishemično in hemoragično možgansko kapjo.

Neželeni učinki, o katerih so poročali pri monoterapiji s CE in/ali bazedoksifenom

Neželeni učinki so bili razvrščeni kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni

(≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) ali neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Neželeni učinki, ki so jih opazili pri monoterapiji s CE

Neželeni učinki, ki so jih opazili pri monoterapiji z bazedoksifenom

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Specifičnega antidota ni. V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo bolnico spremljati glede kakršnihkoli znakov ali simptomov neželenih učinkov in takoj uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.

Simptomi prevelikega odmerjanja zdravil, ki vsebujejo estrogen, pri odraslih in otrocih lahko vključujejo navzeo, bruhanje, občutljivost dojk, omotico, bolečino v trebuhu ter dremavost/utrujenost; pri ženskah se lahko pojavijo odtegnitvene krvavitve.