Prevenar 20 suspenzija za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Farmakoterapevtska skupina: cepiva, cepiva proti pnevmokoknim infekcijam; oznaka ATC: J07AL02 Mehanizem delovanja

Cepivo Prevenar 20 vsebuje 20 pnevmokoknih kapsularnih polisaharidov, konjugiranih na nosilno beljakovino CRM197, ki spremeni imunski odziv na polisaharid iz odziva, neodvisnega od celic T, v odziv, odvisen od celic T. Od celic T odvisen odziv povzroči močnejši odziv protiteles in inducira funkcionalna protitelesa (povezana z opsonizacijo, fagocitozo in uničenjem pnevmokokov) za zaščito pred pnevmokokno boleznijo, kot tudi nastanek spominskih celic B, kar omogoči anamnestični (poživitveni) odziv ob ponovni izpostavljenosti bakteriji.

Imunske odzive lahko pri otrocih in odraslih po naravni izpostavljenosti Streptococcus pneumoniae ali po cepljenju proti pnevmokokom določimo z merjenjem odziva IgG ali opsonofagocitne aktivnosti (OPA). Z OPA merimo aktivnost funkcionalnih protiteles in velja za pomembno nadomestno imunološko merilo zaščite pred pnevmokokno boleznijo pri odraslih. Za klinično oceno konjugiranih pnevmokoknih cepiv pri otrocih uporabljamo več meril imunogenosti, vključno z deležem cepljenih otrok, ki dosežejo raven protiteles IgG, specifičnih za serotip, ki ustreza ≥ 0,35 µg/ml z uporabo encimskega imunskega testa (ELISA – enzyme linked immunosorbent assay) Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) oziroma vrednosti, specifični za enakovreden preskus. Imunskih odzivov, specifičnih za serotip, ki so povezani s posameznikovo zaščito pred pnevmokokno boleznijo, niso jasno opredelili.

Klinična učinkovitost

Študij učinkovitosti s cepivom Prevenar 20 niso izvedli. Podatki o imunogenosti

Klinična preskušanja cepiva Prevenar 20 pri dojenčkih, otrocih in mladostnikih

Imunogenost so ocenili na podlagi stopenj odziva IgG, specifičnih za serotip (delež udeležencev, ki je dosegel raven IgG, specifičnih za serotip, ≥ 0,35 μg/ml oziroma vrednost, specifično za enakovreden preskus), in GMC IgG 1 mesec po osnovni shemi cepljenja in 1 mesec po odmerku za malčke. Tudi GMT OPA so izmerili 1 mesec po osnovni shemi cepljenja in po odmerku za malčke. Vnaprej opredeljena koncentracija, ki ustreza 0,35 μg/ml pri testu ELISA SZO (ali mejni vrednosti, specifični za enakovreden preskus), velja samo na ravni populacije in je ne moremo uporabiti za napovedovanje posameznikove ali za serotip specifične zaščite pred IPB. Povezave z zaščito pred pljučnico in akutnim vnetjem srednjega ušesa ni.

Imunogenost cepiva Prevenar 20 po shemi s 3 odmerki in shemi s 4 odmerki pri dojenčkih so ocenjevali v dveh kliničnih preskušanjih 3. faze (študija 1011, študija 1012) in enem kliničnem preskušanju 2. faze (študija 1003). Imunogenost enkratnega poživitvenega odmerka oziroma

2 odmerkov cepiva Prevenar 20 so ocenjevali v enem preskušanju 3. faze študije B7471027 (študija 1027) pri malčkih, starih od 12 mesecev do manj kot 24 mesecev, ki so predhodno prejeli

2 odmerka cepiva Prevenar 13 za dojenčke. Enkratni odmerek cepiva Prevenar 20 so ocenjevali v enem preskušanju 3. faze (študija 1014) pri otrocih, starih od 15 mesecev do manj kot 18 let.

Imunski odzivi po 3 in 4 odmerkih pri cepljenju s 4 odmerki pri dojenčkih

V študiji 1011, ki so jo izvedli v ZDA in Portoriku, so 1991 zdravih dojenčkov, ki so bili v času pridobitve soglasja stari 2 meseca (od ≥ 42 do ≤ 98 dni) in rojeni v > 36. tednu nosečnosti, randomizirali (1 : 1) in cepili s cepivom Prevenar 20 ali cepivom Prevenar 13 v starosti približno 2, 4, 6 in od 12 do 15 mesecev. Udeleženci so prejeli tudi druga pediatrična cepiva, vključno s kombiniranim cepivom proti davici, tetanusu, oslovskemu kašlju (acelularno), hepatitisu B (rDNK), poliomielitisu (inaktivirano) in konjugiranim cepivom proti Haemophilus influenzae tipa b (adsorbirano) z vsemi 3 odmerki ter kombiniranim cepivom proti ošpicam, mumpsu in rdečkam in cepivom proti noricam ob odmerku za malčke. V študiji je bilo dovoljeno sočasno dajanje cepiv proti rotavirusom in gripi.

En mesec po tretjem odmerku za dojenčke je neinferiornost (NI) za razliko v odstotkih udeležencev z opredeljenimi koncentracijami IgG, specifičnimi za serotip (z 10-odstotnim merilom NI), izpolnjevalo 9 od 13 serotipov, prisotnih v obeh cepivih, 4 serotipi pa je niso izpolnjevali (serotipi 3, 4, 9V in 23F) (preglednica 3). Tudi 6 od 7 dodatnih serotipov je izpolnjevalo merilo neinferiornosti v primerjavi z najnižjim rezultatom za serotip v cepivu v skupini s cepivom Prevenar 13 (razen serotipa 3);

serotip 12F ni izpolnjeval statističnega merila za neinferiornost. Vrednosti GMC IgG 1 mesec po tretjem odmerku cepiva Prevenar 20 so bile neinferiorne (z 0,5-kratnikom merila NI za geometrično sredino koncentracije (GMR – geometric mean concentration) IgG) vrednostim v skupini s cepivom Prevenar 13 pri vseh 13 serotipih, prisotnih v obeh cepivih. Merilo NI je izpolnjevalo tudi 7 dodatnih serotipov glede na najnižjo vrednost GMC IgG (razen serotipa 3) med serotipi v cepivu v skupini s cepivom Prevenar 13 (preglednica 3).

Ravni protiteles za vseh 7 dodatnih serotipov so bile pomembno višje od ravni za ustrezne serotipe iz skupine s cepivom Prevenar 13 (preglednici 3 in 4).

En mesec po odmerku za malčke je NI za vrednosti GMC IgG (z 0,5-kratnikom merila NI za vrednosti GMR IgG) izpolnjevalo vseh 13 serotipov, prisotnih v obeh cepivih. Merilo NI je izpolnjevalo tudi

7 dodatnih serotipov glede na najnižjo vrednost GMC IgG (razen serotipa 3) med serotipi v cepivu v skupini s cepivom Prevenar13 (preglednica 4). Čeprav pri tem opazovanem dogodku niso formalno testirali neinferiornosti, so bile opažene razlike (Prevenar 20 – Prevenar 13) v odstotkih udeležencev z opredeljenimi koncentracijami IgG, specifičnimi za serotip, 1 mesec po četrtem odmerku večje

kot -10 % pri vseh 13 serotipih, prisotnih v obeh cepivih (razen serotipa 3) (–16,4 %,

IZ -21,0 %; -11,8 %). Pri 7 dodatnih serotipih so bile opažene razlike v odstotku udeležencev z opredeljenimi koncentracijami IgG, specifičnimi za serotip, 1 mesec po četrtem odmerku v razponu od –11,5 % (serotip 12F) do 1,8 % (serotipi 15B, 22F in 33F) (preglednica 4).

Preglednica 3. Odstotek udeležencev z opredeljenimi koncentracijami IgG proti pnevmokokom in GMC IgG proti pnevmokokom (µg/ml) 1 mesec po 3. odmerku pri cepljenju s 4 odmerki, študija 1011^a

Preglednica 3. Odstotek udeležencev z opredeljenimi koncentracijami IgG proti pnevmokokom in GMC IgG proti pnevmokokom (µg/ml) 1 mesec po 3. odmerku pri cepljenju s 4 odmerki, študija 1011^a

Okrajšave: IZ = interval zaupanja; dLIA = neposredni imunski test z metodo Luminex (Luminex-based direct immunoassay); GMC = geometrična sredina koncentracije (geometric mean concentration); GMR = geometrična sredina razmerja (geometric mean ratio); IgG = imunoglobulin G; LLOQ = spodnja meja kvantifikacije (lower limit of quantitation).

Opomba: Neinferiornost za serotip je bila dosežena, če je bila spodnja meja 2-stranskega 95 % IZ za odstotkovno razliko (Prevenar 20 – Prevenar 13) ≥ –10 % ali če je bila spodnja meja 2-stranskega 95 % IZ za GMR (cepivo Prevenar 20 glede na cepivo Prevenar 13) > 0,5 za ta serotip.

Opomba: Za rezultate testa pod LLOQ so v analizi določili vrednost 0,5 × LLOQ.

Preglednica 3. Odstotek udeležencev z opredeljenimi koncentracijami IgG proti pnevmokokom in GMC IgG proti pnevmokokom (µg/ml) 1 mesec po 3. odmerku pri cepljenju s 4 odmerki, študija 1011^a

1. Študijo 1011 so izvedli v ZDA in Portoriku (NCT04382326).

2. Opredeljene ravni za serotipe v cepivu Prevenar 13 izhajajo iz objavljene premostitvene študije (Tan CY, et al. 2018) na podlagi rezultatov po osnovnih odmerkih za dojenčke, pred odmerkom z malčke in po odmerku za malčke (shema s

   3 odmerki za dojenčke, ki ji sledi odmerek za malčke), razen za serotip 19A, za katerega so uporabili rezultate samo po osnovnih odmerkih za dojenčke. Opredeljene ravni za dodatnih 7 serotipov izhajajo iz ocene ujemanja (klinični dLIA za ponovno testiranje z metodo ELISA) podatkov iz študije 2. faze B7471003, v kateri so prav tako uporabili shemo s

   3 odmerki za dojenčke, ki jim je sledil odmerek za malčke.

3. n = število udeležencev z veljavnimi koncentracijami IgG.

4. Dvostranski IZ na podlagi metode po Miettinenu in Nurminenu.

5. Vrednosti GMC, GMR in povezane 2-stranske IZ so izračunali s potenciranjem srednjih vrednosti in srednjih razlik (Prevenar 20 – Prevenar 13) logaritma koncentracij in ustreznih IZ (na podlagi Studentove t-porazdelitve).

6. Pri primerjavah neinferiornosti so za odstotkovne razlike pri 7 dodatnih serotipih uporabili rezultate IgG za serotip 23F (serotip v cepivu Prevenar 13 z najnižjim odstotkom, razen serotipa 3) v skupini s cepivom Prevenar 13. Odstotki udeležencev z opredeljenimi koncentracijami IgG za serotipe 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F in 33F v skupini s cepivom Prevenar 13 so bili 1,4 %, 1,9 %, 1,4 %, 0,1 %, 1,2 %, 1,4 % oziroma 1,5 %.

7. Pri primerjavah neinferiornosti so za GMR pri dodatnih 7 serotipih uporabili rezultate IgG za serotip 19A (serotip v cepivu Prevenar 13 z najnižjo vrednostjo GMC, razen serotipa 3) v skupini s cepivom Prevenar 13. Vrednosti GMC IgG za serotipe 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F in 33F v skupini s cepivom Prevenar 13 so bile 0,02 µg/ml, 0,01 µg/ml,

0,02 µg/ml, 0,01 µg/ml, 0,03 µg/ml, 0,01 µg/ml oziroma 0,02 µg/ml.

Preglednica 4. Odstotek udeležencev z opredeljenimi koncentracijami IgG proti pnevmokokom in GMC IgG proti pnevmokokom (µg/ml) 1 mesec po 4. odmerku pri cepljenju s 4 odmerki, študija 1011^a

Preglednica 4. Odstotek udeležencev z opredeljenimi koncentracijami IgG proti pnevmokokom in GMC IgG proti pnevmokokom (µg/ml) 1 mesec po 4. odmerku pri cepljenju s 4 odmerki, študija 1011^a

Okrajšave: IZ = interval zaupanja; dLIA = neposredni imunski test z metodo Luminex (Luminex-based direct immunoassay); GMC = geometrična sredina koncentracije (geometric mean concentration); GMR = geometrična sredina razmerja (geometric mean ratio); IgG = imunoglobulin G; LLOQ = spodnja meja kvantifikacije (lower limit of quantitation).

Opomba: Neinferiornost za serotip je bila dosežena, če je bila spodnja meja 2-stranskega 95 % IZ za GMR (cepivo Prevenar 20 v primerjavi s cepivom Prevenar 13) > 0,5 za ta serotip.

Opomba: Za rezultate testa pod LLOQ so v analizi določili vrednost 0,5 × LLOQ.

1. Študijo 1011 so izvedli v ZDA in Portoriku (NCT04382326).

2. Opredeljene ravni za serotipe v cepivu Prevenar 13 izhajajo iz objavljene premostitvene študije (Tan CY, et al. 2018) na podlagi rezultatov po osnovnih odmerkih za dojenčke, pred odmerkom za malčke in po odmerku za malčke (shema s 3 odmerki za dojenčke, ki ji sledi odmerek za malčke), razen za serotip 19A, za katerega so uporabili rezultate samo po osnovnih odmerkih za dojenčke. Opredeljene ravni za dodatnih 7 serotipov izhajajo iz ocene ujemanja (klinični dLIA za ponovno testiranje z metodo ELISA) podatkov iz študije 2. faze B7471003, v kateri so prav tako uporabili shemo s 3 odmerki za dojenčke, ki jim je sledil odmerek za malčke.

3. n = število udeležencev z veljavnimi koncentracijami IgG.

4. Dvostranski IZ na podlagi metode po Miettinenu in Nurminenu.

5. Vrednosti GMC, GMR in povezane 2-stranske IZ so izračunali s potenciranjem srednjih vrednosti in srednjih razlik (Prevenar 20 – Prevenar 13) logaritma koncentracij in ustreznih IZ (na podlagi Studentove t-porazdelitve).

   Preglednica 4. Odstotek udeležencev z opredeljenimi koncentracijami IgG proti pnevmokokom in GMC IgG proti pnevmokokom (µg/ml) 1 mesec po 4. odmerku pri cepljenju s 4 odmerki, študija 1011^a

   	Odstotki udeležencev z opredeljenimikoncentracijami IgGb			GMC IgG
   	Prevenar 20nc = 753-755	Prevenar 13nc = 744-745	Razlika (Prevenar 20 –Prevenar 13)	Prevenar 20nc = 753-755	Prevenar 13nc = 744-745	Prevenar 20/Prevenar 13
   	%	%	%(95 % IZd)	GMCe	GMCe	GMR(95 % IZe)

6. Pri primerjavah so za odstotkovne razlike pri 7 dodatnih serotipih uporabili rezultate IgG za serotip 18C ali 23F (serotip v cepivu Prevenar 13 z najnižjim odstotkom, razen serotipa 3) v skupini s cepivom Prevenar 13. Odstotki udeležencev z opredeljenimi koncentracijami IgG za serotipe 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F in 33F v skupini s cepivom Prevenar 13 so bili 4,2 %, 2,2 %, 3,8 %, 0,1 %, 3,1 %, 1,7 % oziroma 2,3 %.

7. Pri GMR so pri dodatnih 7 serotipih uporabili rezultate IgG za serotip 1 (serotip v cepivu Prevenar 13 z najnižjo vrednostjo GMC, razen serotipa 3) v skupini s cepivom Prevenar 13. Vrednosti GMC IgG za serotipe 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F in 33F v skupini s cepivom Prevenar 13 so bile 0,03 µg/ml, 0,01 µg/ml, 0,02 µg/ml, 0,01 µg/ml, 0,02 µg/ml, 0,00 µg/ml oziroma 0,01 µg/ml.

Vrednosti GMT OPA za 13 serotipov, prisotnih v obeh cepivih, so bile v skupini s cepivom Prevenar 20 na splošno primerljive z vrednostmi GMT OPA v skupini s cepivom Prevenar 13 en mesec po tretjem odmerku za dojenčke, po odmerku za malčke pa so bile nekoliko nižje od

vrednosti v skupini s cepivom Prevenar 13 za večino serotipov. Zaradi majhnih velikosti vzorcev so podatki o vrednostih OPA variabilni, interpretacija kliničnega pomena nekoliko nižjih vrednosti GMT OPA pa ni znana. Opažene vrednosti GMT OPA pri 7 dodatnih serotipih so bile bistveno višje v skupini s cepivom Prevenar 20 kot v skupini s cepivom Prevenar 13. Imunski odzivi na cepivo Prevenar 20 prav tako kažejo zvečanje koncentracij IgG in vrednosti GMT OPA po odmerku za malčke, kar kaže, da so 3 odmerki za dojenčke izzvali spominski odziv.

Imunski odzivi IgG proti pnevmokokom po 2 in 3 odmerkih pri cepljenju s 3 odmerki

V študiji 1012 so 1204 dojenčke, ki so bili v času pridobitve soglasja stari 2 meseca (od ≥ 42 do

≤ 112 dni) in rojeni v > 36. tednu nosečnosti, randomizirali (1 : 1) ter cepili s cepivom Prevenar 20 ali cepivom Prevenar 13. Prvi odmerek so dali ob vključitvi, drugega približno 2 meseca pozneje in tretjega v starosti približno 11 do 12 mesecev.

En mesec po 2 odmerkih za dojenčke so bile opažene vrednosti GMC IgG pri 9 od 13 serotipov, prisotnih v obeh cepivih, neinferiorne tistim v skupini s cepivom Prevenar 13, in 4 od 13 serotipov, prisotnih v obeh cepivih (6A, 6B, 9V in 23F), pa niso izpolnjevali 2-kratnika statističnega merila neinferiornosti. Odstotki udeležencev z določenimi koncentracijami IgG, specifičnimi za serotip, so bili 1 mesec po 2. odmerku cepiva Prevenar 20 pri 4 od 13 serotipov, prisotnih v obeh cepivih, neinferiorni tistim v skupini s cepivom Prevenar 13 glede na 10-odstotno razliko v merilu neinferiornosti; 9 od 13 serotipov, prisotnih v obeh cepivih (1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 9V, 18C in 23F), ni izpolnjevalo neinferiornosti.

Imunski odzivi na dodatnih 7 serotipov po cepljenju s cepivom Prevenar 20 so bili neinferiorni najnižji vrednosti GMC IgG med 13 serotipi (serotip 6B) v cepivu Prevenar 13. Pri 7 dodatnih serotipih so bili odstotki udeležencev z določenimi koncentracijami IgG, specifičnimi za serotip, 1 mesec po

1. odmerku cepiva Prevenar 20 pri 5 od 7 dodatnih serotipov neinferiorni serotipu z najnižjim odstotkom med 13 serotipi (serotip 6B) v skupini s cepivom Prevenar 13, serotipa 10A in 12F pa nista izpolnjevala statističnega merila neinferiornosti. Klinični pomen teh ugotovitev ni znan. Poleg tega so bile po 2 odmerkih za dojenčke vrednosti GMC IgG pri 7 dodatnih serotipih višje v primerjavi z vrednostmi GMC IgG pri ustreznih serotipih v skupini s cepivom Prevenar 13 po 2 odmerkih za dojenčke. En mesec po tretjem odmerku (odmerke za malčke) so bile opažene vrednosti GMC IgG pri cepivu Prevenar 20 neinferiorne tistim pri cepivu Prevenar 13 za 12 od 13 serotipov, prisotnih v obeh cepivih, razen za serotip 6B, in vseh 7 dodatnih serotipov je bilo neinferiornih glede na najnižjo

   vrednost GMC IgG v skupini s cepivom Prevenar 13. Poleg tega so bile po odmerku za malčke vrednosti GMC IgG za dodatnih 7 serotipov višje v primerjavi z vrednostmi GMC IgG za ustrezne serotipe v skupini s cepivom Prevenar 13.

   Funkcionalni odzivi, izmerjeni z vrednostmi GMT OPA za 13 serotipov, prisotnih v obeh cepivih, 1 mesec po drugem odmerku za dojenčke in 1 mesec po odmerku za malčke v skupini s cepivom Prevenar 20 so bile pri večini serotipov na splošno podobne opaženim vrednostim GMT OPA v skupini s cepivom Prevenar 13, opažene vrednosti GMT OPA pri 7 dodatnih serotipih pa so bile v skupini s cepivom Prevenar 20 bistveno višje v obeh časovnih točkah v primerjavi s skupino s cepivom Prevenar 13. Po cepljenju s cepivom Prevenar 20 so po 2. odmerku do obdobja po

2. odmerku opazili povečanja odzivov IgG in protiteles OPA pri vseh 20 serotipih, vključno s tistimi, ki niso izpolnjevali neinferiornosti, kar kaže na imunološki spomin.

Otroci, stari od 12 mesecev do manj kot 18 let (študiji 1027 in 1014)

Otroci, stari od 12 mesecev do manj kot 24 mesecev, ki so bili predhodno cepljeni s cepivom Prevenar 13 (študija 1027)

V multicentrično, randomizirano, delno dvojno slepo preskušanje (študija 1027) je bilo vključenih 356 udeležencev, starih od 12 mesecev do manj kot 24 mesecev, ki so predhodno prejeli 2 odmerka cepiva Prevenar 13 za dojenčke, ter so bili randomizirani tako, da so prejeli bodisi 1 ali 2 odmerka cepiva Prevenar 20 za malčke ali enkratni odmerek cepiva Prevenar 13 (kontrolni). V skupini, ki je prejela 2 odmerka cepiva Prevenar 20, so drugi odmerek prejeli približno 2 meseca po prvem odmerku.

Po 1 oziroma 2 odmerkih cepiva Prevenar 20 so opazili imunske odzive IgG na 13 serotipov, prisotnih v obeh cepivih, pri čemer so bile opažene vrednosti GMC IgG po 1 odmerku cepiva Prevenar 20 številčno večje pri večini od 13 serotipov, prisotnih v obeh cepivih, v primerjavi z 2 odmerkoma cepiva Prevenar 20. Opažene vrednosti GMC IgG 1 mesec po zadnjem cepljenju so bile pri vseh

13 serotipih, prisotnih v obeh cepivih, manjše po 1 ali 2 odmerkih cepiva Prevenar 20 v primerjavi z 1 odmerkom cepiva Prevenar 13. Po 1 ali 2 odmerkih cepiva Prevenar 20 so opazili imunske odzive IgG na vseh 7 dodatnih serotipov, pri čemer so bili odzivi IgG številčno večji po 2 odmerkih cepiva Prevenar 20 v primerjavi z enkratnim odmerkom. Opažene vrednosti GMC IgG na vseh 7 dodatnih serotipov (ki jih cepivo Prevenar 13 ne vsebuje) 1 mesec po enkratnem odmerku cepiva Prevenar 13 za malčke so bile majhne.

Odzivi OPA so se sprožili za vseh 20 serotipov v podobno smer kot opisano zgoraj za vrednosti IgG GMT.

Otroci in mladostniki, stari od 15 mesecev do manj kot 18 let (študija 1014)

V multicentričnem preskušanju z eno skupino (študija 1014) so udeležence v študijo vključili po starostnih skupinah (približno 200 udeležencev na skupino), prejeli pa so enkratni odmerek cepiva Prevenar 20, kot je opisano spodaj.

Otroci, stari od 15 mesecev do manj kot 24 mesecev, ki so bili predhodno cepljeni s cepivom Prevenar 13

V starostni skupini od 15 do manj kot 24 mesecev so bili udeleženci predhodno cepljeni s 3 ali

4 odmerki cepiva Prevenar 13. Pri vseh 20 serotipih cepiva so opazili zvečanja koncentracij IgG od predhodne časovne točke do 1 meseca po cepljenju s cepivom Prevenar 20. Opažena povečanja geometrične sredine (GMFR – geometric mean fold rise) IgG za 7 dodatnih serotipov so bila v razponu od 27,9 do 1847,7.

Otroci, stari od 24 mesecev do manj kot 5 let, ki so bili predhodno cepljeni s cepivom Prevenar 13

V starostni skupini od 24 mesecev do manj kot 5 let so bili udeleženci predhodno cepljeni s 3 ali

4 odmerki cepiva Prevenar 13. Pri vseh 20 serotipih cepiva so opazili zvečanja koncentracij IgG od predhodne časovne točke do 1 meseca po cepljenju s cepivom Prevenar 20. Opažena povečanja GMFR IgG za 7 dodatnih serotipov so bila v razponu od 36,6 do 796,2. Pri 7 dodatnih serotipih jih je

71,2-94,6 % imelo ≥ 4-kratno povečanje titrov OPA.

Otroci in mladostniki, stari od 5 let od manj kot 18 let, ki še niso bili cepljeni ali so bili cepljeni s cepivom Prevenar 13

Pri udeležencih, starih od 5 let do manj kot 10 let in od 10 let do manj kot 18 let, ne glede na predhodno anamnezo cepljenja s cepivom Prevenar 13, je cepivo Prevenar 20 po enkratnem odmerku pri udeležencih, starih od 5 let do manj kot 18 let, izzvalo močne imunske odzive IgG in OPA na

20 serotipov, prisotnih v cepivu. Vrednosti GMFR OPA za 7 dodatnih serotipov so bile v razponu od 11,5 do 499,0, zvečanja vrednosti GMT OPA pa so opazili pri vseh 20 serotipih, prisotnih v cepivu.

Nedonošenčki

Podatki o imunogenosti cepiva Prevenar 20 pri nedonošenčkih niso na voljo. Na podlagi izkušenj s cepivoma Prevenar in Prevenar 13 se pri nedonošenčkih sproži imunski odziv, čeprav je lahko manjši kot pri donošenih dojenčkih. Varnost in prenašanje cepiva Prevenar 20 so ocenili v študiji 3. faze (študija 1013), ki je v študijski populaciji vključevala 111 pozno nedonošenih dojenčkov (dojenčkov, rojenih v obdobju od 34. do manj kot 37. tedna nosečnosti). Udeležence so randomizirali na cepljenje s 4 odmerki cepiva Prevenar 20 (n = 77) ali cepiva Prevenar 13 (n = 34).

Klinična preskušanja cepiva Prevenar 20 pri odraslih

V Združenih državah Amerike in na Švedskem so izvedli 3 klinična preskušanja 3. faze, B7471006, B7471007 in B7471008 (študija 1006, študija 1007 in študija 1008), v katerih so ocenjevali imunogenost cepiva Prevenar 20 pri različnih starostnih skupinah odraslih, in sicer pri udeležencih, ki pred tem še niso prejeli pnevmokoknih cepiv ali pa so bili predhodno cepljeni s cepivom Prevenar 13, PPSV23 ali obema.

V vsaki študiji so sodelovali udeleženci, ki so bili zdravi oziroma imunokompetentni, s stabilnimi osnovnimi boleznimi, za katere je znano, da povečajo tveganje za resno pnevmokokno pljučnico in IPB, vključno s kronično srčno-žilno boleznijo, kronično pljučno boleznijo, boleznijo ledvic, sladkorno boleznijo, kronično boleznijo jeter ter stanji in vedenji, ki predstavljajo zdravstveno tveganje (npr. kajenje). V ključni študiji (študija 1007) so te dejavnike tveganja ugotovili pri 34 % udeležencev, starih 60 let ali več, 32 % udeležencev, starih od 50 do 59 let, in 26 % udeležencev, starih od 18 do 49 let. Stabilno zdravstveno stanje so opredelili kot zdravstveno stanje, ki ni zahtevalo pomembne spremembe zdravljenja (npr. prehod na drugo kategorijo zdravljenja zaradi poslabšanja bolezni) v zadnjih 6 tednih ali kakršnekoli hospitalizacije zaradi poslabšanja bolezni v 12 tednih pred prejemom preiskovanega cepiva.

V vsaki študiji so imunske odzive, ki so jih izzvala cepivo Prevenar 20 in kontrolni pnevmokokni cepivi, merili s preskusom opsonofagocitne aktivnosti (OPA). S preskusom OPA merimo funkcionalna protitelesa proti Streptococcus pneumoniae.

Primerjava imunskih odzivov po cepljenju s cepivom Prevenar 20, Prevenar 13 in PPSV23

V randomiziranem, z učinkovino nadzorovanem, dvojno slepem kliničnem preskušanju cepiva Prevenar 20 za oceno neinferiornosti (ključna študija 1007), ki so ga izvedli v Združenih državah Amerike in na Švedskem, so udeležence, stare 18 let ali več, ki pred tem še niso prejeli pnevmokoknih cepiv, vključili v 1 od 3 kohort na podlagi njihove starosti ob vključitvi (od 18 do 49 let, od

50 do 59 let in ≥ 60 let) in jih randomizirali na prejetje cepiva Prevenar 20 ali kontrolnega cepiva. Udeležence, stare 60 let ali več, so v razmerju 1 : 1 randomizirali na prejetje cepiva Prevenar 20

(n = 1507), ki mu je čez 1 mesec sledilo dajanje placeba v obliki fiziološke raztopine ali cepiva Prevenar 13 (n = 1490) in čez 1 mesec dajanje cepiva PPSV23. Udeležence, stare od 18 do 49 let in od 50 do 59 let, so naključno razvrstili (v razmerju 3 : 1); prejeli so odmerek cepiva Prevenar 20 (starost od 18 do 49 let: n = 335; starost od 50 do 59 let: n = 334) ali odmerek cepiva Prevenar 13 (starost od 18 do 49 let: n = 112; starost od 50 do 59 let: n = 111).

Pred prvim cepljenjem in 1 mesec po vsakem cepljenju so izmerili GMT OPA za serotip specifičnih titrov. Neinferiornost imunskih odzivov na podlagi vrednosti GMT OPA 1 mesec po cepljenju s cepivom Prevenar 20 v primerjavi s kontrolnim cepivom za določen serotip so potrdili, če je bila spodnja meja 2-stranskega 95 % IZ za razmerje GMT (Prevenar 20/Prevenar 13;

Prevenar 20/PPSV23) za ta serotip večja od 0,5.

Pri udeležencih, starih 60 let ali več, so bili 1 mesec po cepljenju imunski odzivi na vseh 13 serotipov, prisotnih v obeh cepivih, ki jih je izzvalo cepivo Prevenar 20, neinferiorni odzivom, ki jih je na te serotipe izzvalo cepivo Prevenar 13. Na splošno so pri uporabi cepiva Prevenar 20 opazili številčno manjše vrednosti geometrične sredine titrov pri serotipih, prisotnih v obeh cepivih, v primerjavi s cepivom Prevenar 13 (preglednica 5), vendar klinični pomen teh ugotovitev ni znan.

Imunski odzivi, ki jih je cepivo Prevenar 20 izzvalo na 6/7 dodatnih serotipov, so bili 1 mesec po cepljenju neinferiorni odzivom, ki jih je na te serotipe izzvalo cepivo PPSV23. Odziv na 8. serotip ni izpolnjeval vnaprej določenega statističnega merila neinferiornosti (spodnja meja 2-stranskega

95 % IZ za razmerje GMT je 0,49 namesto > 0,50) (preglednica 5). Klinični pomen te ugotovitve ni znan. Podporne analize za druge opazovane dogodke za 8. serotip v skupini s cepivom Prevenar 20 so pokazale ugodne izide. Ti vključujejo povečanje GMFR za 22,1-krat od časa pred cepljenjem do

1 meseca po cepljenju; 77,8 % udeležencev je doseglo ≥ 4-kratno povečanje titrov OPA od časa pred cepljenjem do 1 meseca po cepljenju in 92,9 % udeležencev je doseglo titre OPA ≥ spodnje meje kvantifikacije (LLOQ – lower limit of quantification) 1 mesec po cepljenju.

Preglednica 5. GMT OPA 1 mesec po cepljenju pri udeležencih, starih 60 let ali več, ki so prejeli cepivo Prevenar 20, v primerjavi s cepivom Prevenar 13 za 13 serotipov, prisotnih v obeh cepivih, in s cepivom PPSV23 za 7 dodatnih serotipov

(študija 1007)^a,b,c,d

Okrajšave: IZ = interval zaupanja; GMT = geometrična sredina titra; LLOQ = spodnja meja kvantifikacije (lower limit of quantitation); n = število udeležencev; OPA = opsonofagocitna aktivnost; PPSV23 = pnevmokokno polisaharidno cepivo (23-valentno).

1. Študijo 1007 so izvedli v Združenih državah Amerike in na Švedskem.

2. Neinferiornost za serotip je bila dosežena, če je bila spodnja meja 2-stranskega 95 % IZ za razmerje GMT (razmerje med cepivom Prevenar 20 in primerjalnim cepivom) večja od 0,5 (2-kratnik merila neinferiornosti).

3. Za rezultate preskusa pod LLOQ so v analizi določili vrednost 0,5 × LLOQ.

4. Populacija, pri kateri je bilo mogoče oceniti imunogenost.

5. GMT in razmerja GMT ter povezani 2-stranski IZ so temeljili na analizi logaritemsko pretvorjenih titrov OPA z uporabo regresijskega modela z naslednjimi spremenljivkami: skupina s cepivom, spol, kadilski status, starost ob cepljenju v letih in izhodiščni logaritemsko pretvorjeni titri OPA.

Imunogenost pri udeležencih, starih od 18 do vključno 59 let

V študiji 1007 so udeležence, stare od 50 do vključno 59 let, in udeležence, stare od 18 do vključno 49 let, naključno razvrstili (v razmerju 3 : 1) na cepljenje z 1 odmerkom cepiva Prevenar 20 ali Prevenar 13. Pred cepljenjem in 1 mesec po cepljenju so izmerili za serotip specifične GMT OPA. Pri obeh cepivih so pri mlajših udeležencih opazili večje imunske odzive kot pri starejših udeležencih. V podporo indikaciji pri odraslih, starih od 18 do vključno 49 let in od 50 do vključno 59 let, so izvedli analizo neinferiornosti cepiva Prevenar 20 pri mlajši starostni skupini v primerjavi s cepivom Prevenar 20 pri udeležencih, starih od 60 do vključno 64 let, za posamezen serotip. Neinferiornost so potrdili, če je bila spodnja meja 2-stranskega 95 % IZ za razmerje GMT (cepivo Prevenar 20 pri udeležencih, starih od 18 do vključno 49 let/od 60 do vključno 64 let in od 50 do vključno 59 let/od 60 do vključno 64 let) za vsakega od 20 serotipov > 0,5. Cepivo Prevenar 20 je 1 mesec po cepljenju izzvalo imunske odzive na vseh 20 serotipov v cepivu pri obeh mlajših starostnih skupinah, ki so bili neinferiorni odzivom pri udeležencih, starih od 60 do vključno 64 let (preglednica 6).

Čeprav je niso načrtovali kot aktivno kontrolo za ocenjevanje imunogenosti v študiji, je opisna post hoc analiza pokazala, da so bile pri udeležencih, starih od 18 do vključno 59 let, 1 mesec po cepljenju s cepivom Prevenar 20 vrednosti GMT OPA za vse serotipe, ki so prisotni v obeh cepivih, na splošno številčno manjše kot po cepljenju s cepivom Prevenar 13, vendar klinični pomen teh ugotovitev ni znan.

Kot je navedeno zgoraj, so v to študijo vključili posameznike z dejavniki tveganja. V vseh preučevanih starostnih skupinah so pri udeležencih z dejavniki tveganja na splošno opazili številčno manjši imunski odziv v primerjavi z udeleženci brez dejavnikov tveganja. Klinični pomen te ugotovitve ni znan.

Preglednica 6. Primerjava GMT OPA 1 mesec po cepljenju s cepivom Prevenar 20 pri udeležencih, starih od 18 do vključno 49 let ali od 50 do vključno 59 let, in udeležencih, starih od 60 do vključno 64 let (študija 1007)^a,b,c,d

Okrajšave: IZ = interval zaupanja; GMT = geometrična sredina titra; LLOQ = spodnja meja kvantifikacije (lower limit of quantitation); n = število udeležencev; OPA = opsonofagocitna aktivnost; PPSV23 = pnevmokokno polisaharidno cepivo (23-valentno).

1. Študijo 1007 so izvedli v Združenih državah Amerike in na Švedskem.

2. Neinferiornost za serotip je bila dosežena, če je bila spodnja meja 2-stranskega 95 % IZ za razmerje GMT (razmerje med mlajšo starostno skupino in skupino od 60. do vključno 64. leta starosti) večja od 0,5 (2-kratnik merila neinferiornosti).

3. Za rezultate preskusa pod LLOQ so v analizi določili vrednost 0,5 × LLOQ.

4. Populacija, pri kateri je bilo mogoče oceniti imunogenost.

5. GMT, razmerja GMT in povezani 2-stranski IZ so temeljili na analizi logaritemsko pretvorjenih titrov OPA z uporabo regresijskega modela z naslednjimi spremenljivkami: starostna skupina, spol, kadilski status in izhodiščni logaritemsko pretvorjeni titri OPA. Primerjave med udeleženci, starimi od 18 do vključno 49 let, in udeleženci, starimi od 60 do vključno 64 let, ter med udeleženci, starimi od 50 do vključno 59 let, in udeleženci, starimi od 60 do vključno 64 let, so temeljile na ločenih regresijskih modelih.

Imunogenost cepiva Prevenar 20 pri odraslih, ki so bili predhodno že cepljeni s pnevmokoknim cepivom

V randomiziranem, odprtem kliničnem preskušanju 3. faze (študija 1006) so opisali imunske odzive na cepivo Prevenar 20 pri udeležencih, starih 65 let ali več, ki so bili predhodno cepljeni s cepivom PPSV23, s cepivom Prevenar 13 ali predhodno cepljeni s cepivom Prevenar 13 in nato še s cepivom PPSV23. Udeležence, ki so bili predhodno cepljeni s cepivom Prevenar 13 (samo s cepivom

Prevenar 13 ali nato še s cepivom PPSV23), so vključili v raziskovalnih centrih v Združenih državah Amerike, udeležence, ki so bili predhodno cepljeni samo s cepivom PPSV23, pa so vključili tudi iz švedskih raziskovalnih centrov (35,5 % v tej skupini).

Cepivo Prevenar 20 je pri udeležencih, starih 65 let ali več, ki so bili predhodno že cepljeni s pnevmokoknim cepivom, izzvalo imunske odzive na vseh 20 serotipov v cepivu (preglednica 7). Imunski odzivi so bili manjši pri udeležencih v obeh skupinah, ki sta bili predhodno cepljeni s cepivom PPSV23.

Preglednica 7. GMT pnevmokokne OPA pred cepljenjem in 1 mesec po cepljenju s cepivom Prevenar 20 pri udeležencih, starih 65 let ali več, ki so bili predhodno že cepljeni s pnevmokoknim cepivom (študija 1006)^a,b,c,d

Preglednica 7. GMT pnevmokokne OPA pred cepljenjem in 1 mesec po cepljenju s cepivom Prevenar 20 pri udeležencih, starih 65 let ali več, ki so bili predhodno že cepljeni s pnevmokoknim cepivom (študija 1006)^a,b,c,d

Okrajšave: IZ = interval zaupanja; GMT = geometrična sredina titra; LLOQ = spodnja meja kvantifikacije (lower limit of quantitation); n = število udeležencev; OPA = opsonofagocitna aktivnost; PPSV23 = pnevmokokno polisaharidno cepivo (23-valentno).

1. Študijo 1006 so izvedli v Združenih državah Amerike in na Švedskem.

2. Za rezultate preskusa pod LLOQ so v analizi določili vrednost 0,5 × LLOQ.

3. Populacija, pri kateri je bilo mogoče oceniti imunogenost.

4. Odprto cepljenje s cepivom Prevenar 20.

5. 2-stranski IZ na podlagi Studentove t-porazdelitve.

Imunski odzivi pri posebnih populacijah

Posamezniki s spodaj opisanimi stanji imajo povečano tveganje za pnevmokokno bolezen.

Študij s cepivom Prevenar 20 pri posameznikih s srpastocelično anemijo, virusom HIV in PKMC niso izvedli.

Na voljo so izkušnje iz kliničnih študij s cepivom Prevenar 13 (konjugiranim pnevmokoknim cepivom, ki vsebuje 13 konjugatov polisaharidov, ki so prisotni tudi v cepivu Prevenar 20) pri otrocih in odraslih z velikim tveganjem za pnevmokokno okužbo, vključno z imunsko oslabljenimi otroki in odraslimi z okužbo z virusom HIV ali PKMC ter otroki s srpastocelično anemijo.

Pri udeležencih, ki so bili zdravi ali so imeli stabilne kronične bolezni, ki ne oslabijo imunskega sistema, je bil imunski odziv na cepivo Prevenar 20 v vseh analiziranih starostnih skupinah manjši v primerjavi s cepivom Prevenar 13, kljub doseganju vnaprej opredeljenih mejnih vrednosti za neinferiornost. Klinični pomen te ugotovitve ni znan.

Srpastocelična anemija

Pri 158 otrocih in mladostnikih s srpastocelično anemijo, starih od 6 do < 18 let, ki so bili predhodno cepljeni z enim ali več odmerki 23-valentnega pnevmokoknega polisaharidnega cepiva vsaj 6 mesecev pred vključitvijo, so izvedli odprto študijo z eno skupino z 2 odmerkoma cepiva Prevenar 13, ki so ju dali v razmaku 6 mesecev. Po prvem cepljenju je cepivo Prevenar 13 povzročilo ravni protiteles, izmerjenih z vrednostma GMC IgG in GMT OPA, ki so bile statistično pomembno višje v primerjavi z ravnmi pred cepljenjem. Po drugem odmerku so bili imunski odzivi primerljivi z imunskimi odzivi po prvem odmerku. Eno leto po drugem odmerku so bile ravni protiteles, izmerjene z vrednostma GMC IgG in GMT OPA, višje od ravni pred prvim odmerkom cepiva Prevenar 13, razen vrednosti GMC IgG za serotipa 3 in 5, ki sta si bili številčno podobni.

Okužba z virusom HIV

Otroci in odrasli, ki predhodno še niso bili cepljeni s pnevmokoknim cepivom

V študijo 6115A1-3002 (B1851021) so vključili 151 udeležencev, starih od 6 do < 18 let, in

152 udeležencev, starih ≥ 18 let, ki so bili okuženi z virusom HIV (CD4 ≥ 200 celic/µl, virusno breme

< 50 000 kopij/ml in brez aktivne bolezni, povezane s sindromom pridobljene imunske pomanjkljivosti [AIDS]) in predhodno še niso bili cepljeni s pnevmokoknim cepivom, ki so prejeli

3 odmerke cepiva Prevenar 13. V skladu s splošnimi priporočili so nato prejeli še enkratni odmerek cepiva PPSV23. Cepivi so prejeli v razmikih 1 meseca. Imunske odzive so ocenili pri

128-133 udeležencih, ki jih je bilo mogoče oceniti, starih od 6 do < 18 let, ter pri 131-137 udeležencih, ki jih je bilo mogoče oceniti, starih ≥ 18 let, približno 1 mesec po vsakem odmerku cepiva. Po prvem odmerku je cepivo Prevenar 13 povzročilo ravni protiteles, izmerjene na podlagi GMC IgG in GMT OPA, ki so bile statistično pomembno večje v primerjavi z ravnmi pred cepljenjem. Po drugem in tretjem odmerku cepiva Prevenar 13 so bili imunski odzivi podobni ali večji od tistih po prvem odmerku.

Odrasli, ki so bili predhodno cepljeni s cepivom PPSV23

V študiji 6115A1-3017 (B1851028) so imunske odzive ocenili pri 329 udeležencih, starih ≥ 18 let, ki so bili okuženi z virusom HIV (število celic T CD4+ ≥ 200 celic/µl in virusno breme

< 50 000 kopij/ml) in so bili predhodno cepljeni s cepivom PPSV23 najmanj 6 mesecev pred vključitvijo. Udeleženci so prejeli 3 odmerke cepiva Prevenar 13: ob vključitvi ter 6 mesecev in 12 mesecev po prvem odmerku cepiva Prevenar 13. Po prvem cepljenju je cepivo Prevenar 13 povzročilo ravni protiteles, izmerjene na podlagi GMC IgG in GMT OPA, ki so bile statistično pomembno večje v primerjavi z ravnmi pred cepljenjem. Po drugem in tretjem odmerku cepiva

Prevenar 13 so bili imunski odzivi primerljivi ali večji od tistih po prvem odmerku. Pri udeležencih, ki so predhodno prejeli 2 ali več odmerkov cepiva PPSV23, so opazili podoben imunski odziv kot pri udeležencih, ki so predhodno prejeli en sam odmerek.

Presaditev krvotvornih matičnih celic (PKMC)

V študijo 6115A1-3003 (B1851022) so vključili 61 udeležencev, starih od 2 do < 18 let, in

190 udeležencev, starih ≥ 18 let, z alogensko PKMC, ki so prejeli 3 odmerke cepiva Prevenar 13 z najmanj 1-mesečnim razmikom med odmerki. Prvi odmerek so prejeli od 3 do 6 mesecev po PKMC. Četrti (poživitveni) odmerek cepiva Prevenar 13 so prejeli 6 mesecev po tretjem odmerku. V skladu s splošnimi priporočili so 1 mesec po četrtem odmerku cepiva Prevenar 13 prejeli enkratni odmerek cepiva PPSV23. Imunske odzive, ki so jih merili na podlagi GMC IgG, so ocenili pri 41–

52 udeležencih, ki jih je bilo mogoče oceniti, starih od 2 do < 18 let, ter pri 127-159 udeležencih, ki jih je bilo mogoče oceniti, starih ≥ 18 let, približno 1 mesec po cepljenju. Cepivo Prevenar 13 je povzročilo zvišanje ravni protiteles po vsakem odmerku. Imunski odzivi po četrtem odmerku cepiva Prevenar 13 so bili pri vseh serotipih pomembno večji kot odzivi po tretjem odmerku, razen za

serotip 3 v starostni skupini od 2 do < 18 let. Na splošno so imeli udeleženci, stari od 2 do < 18 let, na splošno večje imunske odzive, specifične za serotip, v primerjavi z udeleženci, starimi ≥ 18 let.

Ta študija je pokazala, da so 4 odmerki cepiva Prevenar 13 povzročili koncentracije IgG v serumu, podobne tistim, ki jih je pri zdravih udeležencih iste starostne skupine povzročil en sam odmerek.

Invazivna pnevmokokna bolezen (IPB)

Učinkovitost cepiva Prevenar 13 proti IPB, povzročeni s serotipom, ki ga vsebuje cepivo, so ocenjevali v študiji SpIDnet, projektu okrepljenega spremljanja IPB v več evropskih državah. Na podlagi podatkov v 6-letnem obdobju (2012–2018) iz 10 centrov v 7 evropskih državah so za cepivo Prevenar 13 določili, da je učinkovitost proti IPB, ki jo povzročajo serotipi, prisotni v cepivu, pri otrocih, starih < 5 let, 84,2 % (95 % IZ, 79,0–88,1) pri tistih, ki so prejeli ≥ 1 odmerek cepiva Prevenar 13, in 88,7 % (95 % IZ, 81,7–92,7) pri tistih, ki so zaključili celotno shemo cepljenja.

Navedba smiselno ni potrebna.

natrijev klorid jantarna kislina polisorbat 80 voda za injekcije

Za adjuvans glejte poglavje 2.

V odsotnosti študij kompatibilnosti cepiva ne smemo mešati z drugimi zdravili.

2 leti

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Napolnjene injekcijske brizge je treba v hladilniku shranjevati v vodoravnem položaju, da čim bolj skrajšamo čas ponovnega suspendiranja.

Ne zamrzujte. Če je bilo cepivo zamrznjeno, ga zavrzite.

Z mikrobiološkega vidika je treba cepivo uporabiti takoj po tem, ko ga vzamete iz hladilnika.

Podatki o stabilnosti kažejo, da je cepivo stabilno 96 ur, če ga shranjujemo pri temperaturah od 8 °C do 25 °C, oziroma 72 ur, če ga shranjujemo pri temperaturah od 0 °C do 2 °C. Po izteku teh časovnih obdobij je treba cepivo Prevenar 20 uporabiti ali zavreči. Ti podatki so podani le kot smernice za zdravstvene delavce v primeru začasnih temperaturnih odklonov.

0,5 ml suspenzija za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi (steklo tipa I) s pokrovčkom konice brizge (sintetična guma iz mešanice izoprena in bromobutila) in batnim zamaškom (klorobutilna guma).

Velikosti pakiranja po 1, 10 in 50 napolnjenih injekcijskih brizg, z iglo ali brez nje. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Med shranjevanjem lahko v napolnjeni injekcijski brizgi, ki vsebuje suspenzijo, opazimo belo usedlino in bister supernatant. Napolnjene injekcijske brizge je treba shranjevati v vodoravnem položaju, da čim bolj skrajšamo čas ponovnega suspendiranja.

Priprava za uporabo

1. korak Ponovno suspendiranje cepiva

   Napolnjeno injekcijsko brizgo držite vodoravno med palcem in kazalcem ter jo močno stresajte, dokler vsebina injekcijske brizge ne postane homogena bela suspenzija. Če cepiva ni mogoče ponovno suspendirati, ga ne smete uporabiti.

2. korak Vizualni pregled

   Pred uporabo cepivo vizualno preglejte glede prisotnosti večjih delcev in obarvanosti. Če opazite večje delce ali obarvanost, cepiva ne smete uporabiti. Če cepivo ni homogena bela suspenzija, ponovite 1. in 2. korak.

3. korak Odstranitev pokrovčka injekcijske brizge Odstranite pokrovček injekcijske brizge z nastavka Luer Lock tako, da med držanjem nastavka Luer Lock počasi obrnete pokrovček v nasprotni smeri urnega kazalca.

   Opomba: Pazite, da med odstranjevanjem pokrovčka injekcijske brizge ne potisnete izvlečenega bata v brizgo.

4. korak Pritrditev sterilne igle

   Iglo, ki je primerna za intramuskularno dajanje, pritrdite na napolnjeno injekcijsko brizgo tako, da držite nastavek Luer Lock in obrnete iglo v smeri urnega kazalca.

   Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.