Zdravilo Pluvicto je v kombinaciji z zdravljenjem z odtegnitvijo androgenov (androgenska deprivacijska terapija – ADT) skupaj z antiandrogeni (zaviralci androgenskih receptorjev) ali brez njih indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s progresivnim, PSMA-pozitivnim (s prisotnim za prostato specifičnim membranskim antigenom), metastatskim na kastracijo odpornim rakom prostate (mKORP), in sicer za bolnike, ki so že prejemali antiandrogene in kemoterapijo s taksani (glejte poglavje 5.1).

Pomembna varnostna navodila

Zdravilo Pluvicto smejo aplicirati samo osebe, pooblaščene za ravnanje z radiofarmaki v za to namenjenih kliničnih prostorih (glejte poglavje 6.6) in po tem, ko bolnika pregleda usposobljen zdravnik.

Radiofarmake, med katere sodi tudi zdravilo Pluvicto, smejo uporabljati oziroma morajo njihovo uporabo nadzorovati zdravstveni delavci, ki so bili posebej usposobljeni in imajo izkušnje na področju varne uporabe radiofarmakov ter ravnanja z njimi, katerih usposabljanje in izkušenost je odobrila ustrezna vladna agencija, pooblaščena za izdajanje licenc za uporabo radiofarmakov.

Identifikacija ustreznih bolnikov

Bolnike, ki so primerni za zdravljenje, je treba identificirati s pomočjo slikanja za odkrivanje prisotnosti PSMA.

Odmerjanje

Priporočeni režim zdravljenja z zdravilom Pluvicto je 7400 MBq intravensko enkrat na 6 tednov (±1 teden) do skupno 6 odmerkov, razen v primeru napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

Bolniki, pri katerih ni bila opravljena kirurška kastracija, morajo v času zdravljenja nadaljevati z medikamentno kastracijo z analogom gonadotropin sproščajočega hormona (GnRH – gonadotropin-releasing hormone).

Spremljanje zdravljenja

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Pluvicto in med njim je treba izvajati laboratorijske preiskave.

Prilagoditev odmerjanja je lahko potrebna na osnovi izvidov naslednjih preiskav (glejte preglednico 1):

• hematološke preiskave (hemoglobin, število levkocitov, absolutno število nevtrofilcev, število trombocitov),

• preiskave ledvične funkcije (kreatinin v serumu in izračunan očistek kreatinina [CLcr]),

• preiskave jetrne funkcije (alanin aminotransferaza, aspartat aminotransferaza, alkalna fosfataza, albumin v serumu, celokupni bilirubin v krvi).

Prilagajanje odmerjanja v primeru neželenih učinkov

Priporočene spremembe odmerjanja zdravila Pluvicto v primeru neželenih učinkov so navedene v preglednici 1. Za obvladovanje hudih ali nevzdržnih neželenih učinkov je v nekaterih primerih treba začasno prekiniti odmerjanje, znižati odmerek ali dokončno ukiniti zdravljenje z zdravilom Pluvicto. Če odlog zdravljenja zaradi neželenega učinka traja več kot 4 tedne, je treba zdravljenje z zdravilom Pluvicto ukiniti. Odmerek zdravila Pluvicto je mogoče enkratno znižati za 20 % na 5900 MBq, znižanega odmerka pa se ne sme ponovno zvišati. Če pri bolniku pride do nadaljnjih neželenih učinkov, zaradi katerih bi bilo treba odmerjanje še znižati, je treba zdravljenje z zdravilom Pluvicto ukiniti.

Preglednica 1 Priporočene spremembe odmerjanja zdravila Pluvicto v primeru neželenih učinkov

• potrjeno zvišanje vrednosti kreatinina v serumu (stopnje ≥2)

• potrjen očistek kreatinina <50 ml/min z izračunom po Cockcroft-Gaultovi

• potrjeno zvišanje vrednosti kreatinina v serumu za ≥40 % od izhodiščne vrednosti

• potrjeno zmanjšanje očistka kreatinina

Posebne skupine bolnikov Starostniki

Za bolnike, ki so stari 65 let ali več, ni priporočeno posebno prilagajanje odmerkov.

Okvara ledvic

Za bolnike z blago do zmerno okvaro ledvic z izhodiščnim očistkom kreatinina (CLcr – creatinine clearance) ≥50 ml/min po Cockcroft-Gaultovi formuli ni priporočeno posebno prilagajanje odmerkov. Za bolnike z zmerno do hudo okvaro ledvic z izhodiščnim CLcr <50 ml/min ali končno ledvično odpovedjo pa zdravljenje z zdravilom Pluvicto ni priporočeno, ker farmakokinetični profil in varnost uporabe zdravila Pluvicto pri teh bolnikih nista bila proučena (glejte poglavji 5.2).

Okvara jeter

Za bolnike z okvaro jeter ni priporočeno posebno prilagajanje odmerkov. Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter uporabe zdravila Pluvicto niso proučevali (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Zdravilo Pluvicto ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacijo zdravljenja raka prostate z izražanjem PSMA.

Način uporabe

Zdravilo Pluvicto je že pripravljena raztopina za injiciranje/infundiranje in je namenjeno samo za enkratno uporabo.

Navodila za apliciranje

Priporočeni odmerek zdravila Pluvicto je mogoče aplicirati intravensko kot injekcijo z injekcijsko brizgo, kot infuzijo z gravitacijsko metodo ali kot infuzijo z metodo s peristaltično črpalko.

Pri uporabi gravitacijske metode ali metode s peristaltično črpalko je treba zdravilo Pluvicto infundirati neposredno iz originalnega vsebnika.

Za apliciranje znižanega odmerka zdravila Pluvicto zaradi spremenjenega odmerjanja v primeru neželenega učinka je treba uporabiti injekcijsko brizgo ali metodo s peristaltično črpalko. V primeru uporabe gravitacijske metode za apliciranje znižanega odmerka je treba odmerek zdravila Pluvicto pred apliciranjem prilagoditi, da ne bi prišlo do vnosa napačnega volumna zdravila Pluvicto.

Pred apliciranjem zdravila je treba intravenski kateter, ki je v uporabi samo za apliciranje zdravila Pluvicto, izprati z ≥10 ml sterilne raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje za zagotavljanje prehodnosti in zmanjševanje tveganja za ekstravazacijo. V primeru ekstravazacije je treba ravnati v skladu z navodili, ki so predpisana v ustanovi. Bolniku je treba naročiti, naj ostane dobro hidriran in naj pogosto urinira pred prejemom zdravila Pluvicto in po njem (glejte poglavje 4.4).

Za navodila glede načina priprave in metod intravenskega apliciranja glejte poglavje 12. Za navodila glede priprave bolnika glejte poglavje 4.4.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Presoja tveganja in koristi pri posameznem bolniku

Pri vsakem bolniku je treba izpostavljenost sevanju upravičiti z verjetno koristjo. V vsakem primeru je treba uporabiti čim manjšo radioaktivnost, ki še omogoča doseganje potrebnih terapevtskih učinkov.

Tveganje zaradi izpostavljenosti sevanju

Izpostavljenost zdravilu Pluvicto prispeva k skupni dolgoročni kumulativni izpostavljenosti bolnika sevanju. Dolgoročna kumulativna izpostavljenost sevanju je povezana s povečanim tveganjem za razvoj raka.

Pri bolnikih, medicinskem osebju in drugih ljudeh je treba poskrbeti za kar najmanjše izpostavljanje sevanju v času zdravljenja z zdravilom Pluvicto in po njem v skladu z dobro prakso varstva pred sevanjem v ustanovi, predpisanimi postopki za obravnavo bolnikov in navodili, ki jih mora bolnik upoštevati za nadaljnjo zaščito pred sevanjem doma.

Priprava bolnika

Bolnike je treba spodbujati k povečanju peroralnega vnosa tekočin in jim naročiti, naj karseda pogosto urinirajo, da zmanjšajo izpostavljenost sečnega mehurja sevanju, zlasti po izpostavljenosti visoki radioaktivnosti, na primer pri zdravljenju z radionuklidi.

Po zaključenem postopku

Zdravnik specialist nuklearne medicine ali drug zdravstveni delavec mora bolniku pred odpustom razložiti potrebna pravila za zaščito pred sevanjem, ki jih mora ta upoštevati, da zmanjša izpostavljenost drugih oseb sevanju.

Poleg nacionalnih, lokalnih in institucionalnih predpisanih postopkov in predpisov velja vsakokrat po prejemu zdravila Pluvicto upoštevati še naslednja splošna priporočila za bolnike:

• omejitev tesnih stikov (na razdalji manj kot 1 meter) z drugimi ljudmi za 2 dni, z otroki in nosečnicami pa za 7 dni,

• odpoved spolnim aktivnostim za 7 dni,

• spanje v ločenem prostoru, in sicer naj bolnik 3 dni spi ločeno od drugih ljudi, 7 dni ločeno od otrok in 15 dni ločeno od nosečnic.

Mielosupresija

V študiji VISION je do mielosupresije, vključno s smrtnimi primeri, prišlo pogosteje pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Pluvicto skupaj z najboljšo standardno oskrbo, kot pri bolnikih, ki so prejemali samo najboljšo standardno oskrbo (glejte poglavje 4.8).

Pred začetkom in v času zdravljenja z zdravilom Pluvicto je treba izvajati hematološke laboratorijske preiskave, kar vključuje določanje vrednosti hemoglobina, števila levkocitov, absolutnega števila nevtrofilcev in števila trombocitov. Glede na izraženost mielosupresije je treba odmerjanje zdravila Pluvicto odložiti, znižati odmerek ali zdravljenje dokončno ukiniti in bolnika po presoji klinično zdraviti (glejte poglavje 4.2).

Ledvična toksičnost

V študiji VISION je do ledvične toksičnosti prišlo pogosteje pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Pluvicto skupaj z najboljšo standardno oskrbo, kot pri bolnikih, ki so prejemali samo najboljšo standardno oskrbo (glejte poglavje 4.8).

Pred začetkom in v času zdravljenja z zdravilom Pluvicto je treba bolnike spodbujati k povečanju peroralnega vnosa tekočin in jim naročiti, naj karseda pogosto urinirajo, zlasti po izpostavljenosti visoki radioaktivnosti, na primer pri zdravljenju z radionuklidi. Pred začetkom in v času zdravljenja z zdravilom Pluvicto je treba izvajati laboratorijske preiskave ledvične funkcije, kar vključuje določanje vrednosti kreatinina v serumu in izračunane vrednosti očistka kreatinina. Glede na izraženost ledvične toksičnosti je treba odmerjanje zdravila Pluvicto odložiti, znižati odmerek ali zdravljenje dokončno ukiniti (glejte poglavje 4.2).

Ledvična/jetrna okvara

Pri teh bolnikih obstaja možnost povečane izpostavljenosti sevanju, zato je treba skrbno pretehtati razmerje med koristmi in tveganji.

Izpostavljenost (AUC) lutecijevemu (¹⁷⁷Lu) vipivotid tetraksetanu se predvidoma povečuje s stopnjo ledvične okvare (glejte poglavje 4.2). Zdravljenje z zdravilom Pluvicto ni priporočeno za bolnike z zmerno do hudo okvaro ledvic z izhodiščnim CLcr <50 ml/min ali končno ledvično odpovedjo.

Plodnost

Sevanje lutecijevega (¹⁷⁷Lu) vipivotid tetraksetana lahko deluje toksično na moške spolne žleze in spermatogenezo. Pri priporočenem kumulativnem odmerku zdravila Pluvicto 44 400 MBq je absorbirani odmerek sevanja v testisih v okviru, v katerem zdravilo Pluvicto lahko povzroča neplodnost. Če želi bolnik po zdravljenju imeti otroke, je priporočljivo genetsko svetovanje. Z bolniki se je mogoče pred zdravljenjem pogovoriti o možnosti krioprezervacije sperme (glejte poglavje 4.6).

Kontracepcija pri moških

Za bolnike moškega spola velja priporočilo, naj ne zaplodijo otroka in naj pri spolnih odnosih uporabljajo kondom v času zdravljenja z zdravilom Pluvicto in še 14 tednov po prejemu zadnjega odmerka (glejte poglavje 4.6).

Posebna opozorila

Vsebnost natrija

To zdravilo vsebuje do 3,9 mmol (88,75 mg) natrija na vialo, kar je enako 4,4 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

Previdnostni ukrepi glede nevarnosti za okolje so navedeni v poglavju 6.6.

Kliničnih študij medsebojnega delovanja niso izvajali.

Kontracepcija pri moških

Zaradi možnih učinkov na spermatogenezo, povezanih z sevanjem lutecijevega (¹⁷⁷Lu) vipivotid tetraksetana, za bolnike moškega spola velja priporočilo, naj ne zaplodijo otroka in naj pri spolnih odnosih uporabljajo kondom v času zdravljenja z zdravilom Pluvicto in še 14 tednov po prejemu zadnjega odmerka (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Zdravilo Pluvicto ni namenjeno za uporabo pri ženskah. Z lutecijevim (¹⁷⁷Lu) vipivotid tetraksetanom niso izvajali študij na živalih za oceno vpliva na sposobnost razmnoževanja pri ženskah in na embriofetalni razvoj. Sicer pa velja, da vsako radioaktivno sevanje, vključno s tistim iz zdravila Pluvicto, lahko škoduje plodu, če ga prejemajo nosečnice.

Dojenje

Zdravilo Pluvicto ni namenjeno za uporabo pri ženskah. O prisotnosti lutecijevega (¹⁷⁷Lu) vipivotid tetraksetana v materinem mleku in njegovih učinkih na dojenega novorojenčka/otroka oziroma o vplivu na nastajanje mleka ni podatkov.

Plodnost

Študij za ugotavljanje vpliva lutecijevega (¹⁷⁷Lu) vipivotid tetraksetana na plodnost niso izvajali. Sevanje lutecijevega (¹⁷⁷Lu) vipivotid tetraksetana lahko deluje toksično na moške spolne žleze in spermatogenezo. Pri priporočenem kumulativnem odmerku zdravila Pluvicto 44 400 MBq je absorbirani odmerek sevanja v testisih v okviru, v katerem zdravilo Pluvicto lahko povzroča neplodnost. Če želi bolnik po zdravljenju imeti otroke, je priporočljivo genetsko svetovanje. Z bolniki se je mogoče pred zdravljenjem pogovoriti o možnosti krioprezervacije sperme (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Pluvicto ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Če ni navedeno drugače, temelji pogostnost naštetih neželenih učinkov na podatkih študije VISION, v kateri je 529 bolnikov prejelo najmanj en odmerek 7400 MBq (mediano število prejetih odmerkov je bilo pet).

Med najpogostejšimi neželenimi učinki so: utrujenost (48,0 %), suha usta (39,3 %), navzea (35,7 %), anemija (31,9 %), zmanjšan apetit (21,4 %) in obstipacija (20,2 %). Med najpogostejšimi neželenimi učinki stopnje 3 do 4 so: anemija (12,9 %), trombocitopenija (7,9 %), limfopenija (7,8 %) in utrujenost (6,6 %).

V času končne analize študije VISION po mediani časa spremljanja 14,2 meseca (od 0,6 do 60,9 meseca) se je splošen varnostni profil ujemal s tistim, o katerem so poročali prej.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki (preglednica 2) so navedeni po organskih sistemih klasifikacije MedDRA. V vsaki skupini po organskem sistemu so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti, pri čemer so najpogostejši učinki navedeni najprej. Pri tem ustrezna kategorija pogostnosti posameznega neželenega učinka temelji na naslednjem dogovoru (CIOMS III): zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1000 do <1/100); redki (≥1/10 000 do <1/1000); zelo redki (<1/10 000).

Preglednica 2 Neželeni učinki, ki so se v študiji VISION pri bolnikih z zdravilom Pluvicto skupaj z najboljšo standardno oskrbo pojavljali bolj pogosto kot pri bolnikih, ki so prejemali samo najboljšo standardno oskrbo^a

Opis izbranih neželenih učinkov

Mielosupresija

V študiji VISION je do mielosupresije prišlo pogosteje pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Pluvicto skupaj z najboljšo standardno oskrbo, kot pri bolnikih, ki so prejemali samo najboljšo standardno oskrbo (vse stopnje/stopnje ≥3): anemija (31,9 %/12,9 % v primerjavi s 13,2 %/4,9 %), trombocitopenija (17,2 %/7,9 % v primerjavi s 4,4 %/1,0 %), levkopenija (12,5 %/2,5 % v primerjavi z 2,0 %/0,5 %), limfopenija (14,2 %/7,8 % v primerjavi s 3,9 %/0,5 %), nevtropenija (8,5 %/3,4 % v primerjavi z 1,5 %/0,5 %), pancitopenija (1,5 %/1,1 % v primerjavi z 0 %/0 %), kar vključuje dva primera pancitopenije s smrtnim izidom pri bolnikih, ki sta prejemala zdravilo Pluvicto skupaj z najboljšo standardno oskrbo in primer bicitopenije (0,2 %/0,2 % v primerjavi z 0 %/0 %), ter odpoved kostnega mozga (0,2%/0,2% v primerjavi z 0%/0%), kar vključuje en primer odpovedi kostnega mozga s smrtnim izidom pri bolniku, ki je prejemal zdravilo Pluvicto skupaj z najboljšo standardno oskrbo.

Med neželenimi učinki mielosupresije, zaradi katerih je zdravljenje dokončno prekinilo ≥0,5 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Pluvicto skupaj z najboljšo standardno oskrbo, so bili: anemija

(2,8 %), trombocitopenija (2,8 %), levkopenija (1,3 %), nevtropenija (0,8 %) in pancitopenija (0,6 %). Med neželenimi učinki mielosupresije, zaradi katerih je bilo treba odmerjanje prekiniti/znižati odmerek pri ≥0,5 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Pluvicto skupaj z najboljšo standardno oskrbo, so bili: anemija (5,1 %/1,3 %), trombocitopenija (3,6 %/1,9 %), levkopenija (1,5 %/0,6 %) in nevtropenija (0,8 %/0,6 %).

Ledvična toksičnost

V študiji VISION je do ledvične toksičnosti prišlo pogosteje pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Pluvicto skupaj z najboljšo standardno oskrbo, kot pri bolnikih, ki so prejemali samo najboljšo standardno oskrbo (vse stopnje/stopnje 3 do 4): zvišana vrednost kreatinina v krvi (5,7 %/0,2 % v primerjavi z 2,4 %/0,5 %), akutna okvara ledvic (3,8 %/3,2 % v primerjavi s 3,9 %/2,4 %), odpoved ledvic (0,2 %/0 % v primerjavi z 0 %/0 %) in zvišana vrednost sečnine v krvi (0,2 %/0 % v primerjavi z 0 %/0 %).

Med ledvičnimi neželenimi učinki, zaradi katerih je zdravljenje dokončno prekinilo ≥0,2 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Pluvicto skupaj z najboljšo standardno oskrbo, je bilo zvišanje vrednosti kreatinina v krvi (0,2 %). Med ledvičnimi neželenimi učinki, zaradi katerih je bilo treba odmerjanje prekiniti/znižati odmerek pri ≥0,2 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Pluvicto skupaj z najboljšo standardno oskrbo, sta bila: zvišana vrednost kreatinina v krvi (0,2 %/0,4 %) in akutna okvara ledvic (0,2 %/0 %).

Druge primarne maligne bolezni

Izpostavljenost ionizirajočemu sevanju je povezana z nastankom raka in možnostjo razvoja dednih okvar. Odmerek sevanja zaradi terapevtske izpostavljenosti lahko povzroči večjo pojavnost rakavih obolenj in mutacij. V vseh primerih je treba zagotoviti, da je tveganje zaradi izpostavljenost sevanju manjše kot pri sami bolezni. Ker zdravilo Pluvicto prispeva k skupni dolgoročni izpostavljenosti bolnika sevanju, kar je povezano s povečanim tveganjem za razvoj raka (glejte poglavje 4.4), ni mogoče izključiti morebitnega tveganja za druge primarne maligne bolezni pri radiofarmakih, kot je zdravilo Pluvicto. V času primarne analize študije VISION (presečni datum 27. januar 2021) so pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Pluvicto skupaj z najboljšo standardno oskrbo, poročali o primerih ploščatoceličnega karcinoma (4 bolniki; 0,8 %) in bazalnoceličnega karcinoma, malignega melanoma in ploščato celičnega karcinoma kože (po 1 bolnik; 0,2 % vsak).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

V primeru uporabe prevelikega odmerka sevanja z zdravilom Pluvicto je treba absorbirani odmerek zmanjšati, kadar je to mogoče, s povečanim izločanjem radionuklida iz telesa bolnika s pogostim uriniranjem ali s forsirano diurezo in pogostim praznenjem mehurja. Morda bi bilo koristno oceniti efektivni uporabljeni odmerek.