Kesimpta 20 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Kesimpta 20 mg
Zdravilo Kesimpta je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z recidivnimi oblikami multiple skleroze (RMS) z aktivno boleznijo, opredeljeno s klinično sliko ali izvidi slikovnih preiskav (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem nevroloških bolezni. Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 20 mg ofatumumaba s subkutano aplikacijo, in sicer:
- z začetnim odmerjanjem v tednih 0, 1 in 2, in nato
z odmerjanjem enkrat na mesec z začetkom v tednu 4.
Izpuščeni odmerki
V primeru izpuščenega odmerka ga mora bolnik prejeti čimprej in ne šele v času naslednjega načrtovanega odmerka. Nadaljnje odmerke je treba odmerjati v priporočenih intervalih.
Posebne skupine bolnikov
Odrasli, ki so stari več kot 55 let
Pri bolnikih, ki imajo multiplo sklerozo in so stari več kot 55 let, ni bilo izvedenih študij. Na osnovi omejenih podatkov, ki so na voljo, velja, da prilagajanje odmerka pri bolnikih, ki so stari več kot 55 let, ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Bolniki z okvaro ledvic predvidoma ne potrebujejo spremembe odmerjanja (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Bolniki z okvaro jeter predvidoma ne potrebujejo spremembe odmerjanja (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Kesimpta pri otrocih, starih 0 do 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
To zdravilo je namenjeno samoinjiciranju s subkutano aplikacijo.
Običajni predeli za subkutano injiciranje so trebuh, stegno in zunanji del nadlakti.
Prvo injiciranje je treba izvesti pod vodstvom zdravstvenega delavca (glejte poglavje 4.4). Podrobna navodila za dajanje zdravila so navedena v Navodilu za uporabo.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Z injiciranjem povezane sistemske reakcije
Bolnike je treba obvestiti, da lahko pride do z injiciranjem povezanih sistemskih reakcij, večinoma v 24 urah po prejemu odmerka in predvsem po prvi injekciji (glejte poglavje 4.8). Med simptomi, ki so jih najpogosteje opažali v kliničnih študijah recidivnih oblik multiple skleroze, so zvišana telesna temperatura, glavobol, bolečine v mišicah, mrazenje, utrujenost, navzea in bruhanje. Ti simptomi so bili večinoma (v 99,8 %) blago do zmerno izraženi. V kliničnih študijah recidivnih oblik multiple skleroze niso poročali o nobenem primeru življenjsko nevarne z injiciranjem povezane sistemske reakcije (glejte poglavje 4.8).
Nadaljnje z injiciranjem povezane sistemske reakcije, o katerih so poročali v obdobju po prihodu zdravila na trg, vključujejo izpuščaj, urtikarijo, dispnejo in angioedem (to je otekanje jezika, žrela ali grla) ter redke primere, ki so jih opredelili kot anafilaksijo. Prišlo je do nekaj primerov reakcij, ki so bile resne in zaradi katerih so morali bolniki prekiniti zdravljenje z ofatumumabom, vendar so bili tudi primeri resnih reakcij, pri katerih so bolniki lahko nadaljevali zdravljenje z ofatumumabom brez nadaljnjih zapletov.
Nekaterih simptomov z injiciranjem povezanih sistemskih reakcij klinično ni mogoče razlikovati od reakcij akutne preobčutljivosti tipa 1 (posredovanih z imunoglobulini IgE). Do preobčutljivostne reakcije lahko pride med prejemanjem katerekoli injekcije, vendar se reakcija običajno ne pojavi pri prvi injekciji. Če pri nadaljnjih injekcijah pride do hujših simptomov kot prej ali do novih močno izraženih simptomov, je treba pomisliti na možnost preobčutljivostne reakcije. Bolnikov z znano z IgE posredovano preobčutljivostjo na ofatumumab se ne sme zdraviti z ofatumumabom (glejte
poglavje 4.3).
V kliničnih študijah recidivnih oblik multiple skleroze so opažali le omejene prednosti premedikacije s steroidi. V primeru pojava je z injiciranjem povezane reakcije mogoče obvladovati s simptomatskim zdravljenjem. Zato premedikacija ni potrebna.
Prvo injiciranje je treba izvesti pod vodstvom ustrezno usposobljenega zdravstvenega delavca (glejte poglavje 4.2).
Lokalne reakcije na mestu injiciranja
Lokalne reakcije na mestu injiciranja, ki so jih opažali v kliničnih študijah, so vključevale rdečino, oteklino, srbenje in bolečino (glejte poglavje 4.8).
Okužbe
Pred uvedbo zdravljenja je priporočeno oceniti bolnikov imunski status.
Na osnovi mehanizma delovanja in po podatkih razpoložljivih kliničnih izkušenj lahko uporaba ofatumumaba poveča tveganje za okužbe (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih z aktivno okužbo je treba z dajanjem zdravila počakati, dokler okužba ni odpravljena.
Ofatumumaba ne smejo prejemati bolniki v stanju hudo oslabljenega imunskega sistema (npr. pomembna nevtropenija ali limfopenija).
Progresivna multifokalna levkoencefalopatija
Ker so pri bolnikih, ki so prejemali protitelesa proti proteinu CD20, druga zdravila za multiplo sklerozo in ofatumumab v bistveno višjih odmerkih za onkološke indikacije, opažali okužbo z virusom John-Cunningham (virus JC), ki povzroča progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML), morajo biti zdravniki pozorni na PML v anamnezi in klinične simptome ter izvide magnetnoresonančnega (MR) slikanja, ki bi lahko kazali na PML. Če obstaja sum na PML, je treba pri bolniku zdravljenje z ofatumumabom odložiti, dokler možnost, da gre za PML, ni izključena.
Reaktivacija virusa hepatitisa B
Pri bolnikih, ki so prejemali protitelesa proti proteinu CD20, je prišlo do reaktivacije virusa
hepatitisa B, kar je v nekaterih primerih povzročilo fulminantni hepatitis, odpoved jeter in smrt.
Bolnikov z aktivnim hepatitisom B se ne sme zdraviti z ofatumumabom. Pred uvedbo zdravljenja je treba pri vseh bolnikih izvesti presejanje na prisotnost virusa hepatitisa B. Presejanje mora obsegati najmanj test na prisotnost površinskega antigena virusa hepatitisa B (HBsAg) in test na prisotnost protiteles proti jedrnemu antigenu virusa hepatitisa B (HBcAb). Navedene teste je mogoče dopolniti z določanjem drugih ustreznih označevalcev v skladu z lokalnimi smernicami. Bolniki s pozitivnimi izvidi seroloških testov na hepatitis B (bodisi HBsAg ali HBcAb) se morajo pred uvedbo zdravljenja posvetovati s specialistom za bolezni jeter, poleg tega pa jih je treba spremljati in zdraviti v skladu z lokalnimi zdravstvenimi standardi za preprečevanje reaktivacije virusa hepatitisa B.
Zdravljenje bolnikov s hudo oslabljenim imunskim sistemom
Bolnikov v stanju zelo oslabljenega imunskega sistema se ne sme zdraviti, dokler se takega stanja ne
razreši (glejte poglavje 4.3).
Uporaba drugih imunosupresivov sočasno z ofatumumabom ni priporočena, izjema pri tem je uporaba
kortikosteroidov za simptomatsko zdravljenje recidivov (zagonov). Cepljenja
Vsa cepljenja je treba izvesti v skladu s smernicami cepljenja, in sicer v primeru živega ali živega oslabljenega cepiva najmanj 4 tedne pred začetkom zdravljenja z ofatumumabom, v primeru inaktiviranega cepiva pa, če je le mogoče, najmanj 2 tedna pred začetkom zdravljenja z ofatumumabom.
Ofatumumab lahko vpliva na učinkovitost inaktiviranih cepiv.
Varnosti cepljenja z živimi ali živimi oslabljenimi cepivi po zdravljenju z ofatumumabom niso proučevali. Med zdravljenjem in po prekinitvi zdravljenja pri bolniku ni priporočeno izvajati cepljenj z živimi ali živimi oslabljenimi cepivi, dokler ne pride do obnove števila celic B (glejte poglavje 4.5).
Po podatkih iz študij faze III je mediana časa do obnove števila celic B na spodnjo mejo normalnih vrednosti (SMN, opredeljeno kot 40 celic/µl) ali na izhodiščno vrednost 24,6 tedna po prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 5.1).
Cepljenje dojenčkov mater, ki so v času nosečnosti prejemale ofatumumab
Dojenčkov mater, ki so v času nosečnosti prejemale ofatumumab, se ne sme cepiti z živimi oziroma živimi oslabljenimi cepivi, dokler ni potrjeno, da je število celic B znotraj meja normalnih vrednosti. Zmanjšanje števila celic B lahko pri teh dojenčkih poveča tveganje, ki ga povzročajo živa oziroma živa oslabljena cepiva.
Inaktivirana cepiva je v skladu z indikacijo mogoče dati, preden je potrjeno, da je število celic B znotraj meja normalnih vrednosti, vendar je v tem primeru treba razmisliti o ocenjevanju imunskih odzivov na cepiva za ugotavljanje, ali je bil dosežen zaščitni imunski odziv, kar vključuje posvet z usposobljenim specialistom (glejte poglavje 4.6).
Pomožne snovi z znanim učinkom
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni “brez natrija”.
Polisorbati
To zdravilo vsebuje 0,08 mg polisorbata 80 na odmerek. Polisorbati lahko povzročijo alergijske
reakcije.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli, saj ni pričakovati, da bi lahko prišlo do interakcij na ravni
encimov P450 in drugih presnovnih encimov ali prenašalcev.
Cepljenja
Varnosti in zmožnosti sprožanja primarnega oziroma anamnestičnega (spominskega) odziva na cepljenje z živimi, živimi oslabljenimi ali inaktiviranimi cepivi v času zdravljenja z ofatumumabom niso raziskali. V času zmanjšanega števila celic B bi bil odziv na cepljenje lahko zmanjšan.
Priporočeno je, da bolniki cepljenja zaključijo pred začetkom zdravljenja z ofatumumabom (glejte poglavje 4.4).
Druga imunosupresivna oziroma imunomodulatorna zdravila
Pri sočasni uporabi imunosupresivnih zdravil in ofatumumaba je treba upoštevati tveganje za aditivne učinke na imunski sistem.
Pri uvedbi ofatumumaba po uporabi drugih imunosupresivnih zdravil z dolgotrajnim delovanjem na imunski sistem ali pri uvedbi drugih imunosupresivnih zdravil z dolgotrajnim delovanjem na imunski sistem po uporabi ofatumumaba je treba upoštevati trajanje in mehanizem delovanja teh zdravil zaradi možnosti aditivnih imunosupresivnih učinkov (glejte poglavje 5.1).
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo (metodo, ki zagotavlja manj kot 1-odstotno stopnjo zanositve) v času prejemanja zdravila Kesimpta in še 2 meseca po zadnjem odmerjanju zdravila Kesimpta.
Nosečnost
Podatki, ki vključujejo približno 400 prospektivnih poročil o poteku nosečnosti po izpostavljenosti ofatumumabu v obdobju pred spočetjem in/ali v času prvega trimesečja nosečnosti, pri katerih je poznan izid, ne kažejo povečanega tveganja neželenih izidov nosečnosti, vključno z večjimi prirojenimi nepravilnostmi in toksičnostjo za plod oz. novorojenčka, vendar pa razpoložljivi podatki niso zadostni za oblikovanje zanesljivih zaključkov. Izkušenj z uporabo v času drugega in tretjega trimesečja nosečnosti je malo.
Po podatkih iz študij na živalih lahko ofatumumab prehaja placentarno bariero in zmanjša število celic B pri plodu (glejte poglavje 5.3). Pri intravenskem dajanju ofatumumaba brejim opicam v času organogeneze niso opažali teratogenosti.
Pri dojenčkih, rojenih materam, ki so bile v času nosečnosti izpostavljene drugim protitelesom proti proteinu CD20, so opažali prehodno zmanjšanje števila perifernih celic B in limfocitopenijo. Kako dolgo traja zmanjšanje števila celic B pri dojenčkih, ki so bili izpostavljeni ofatumumabu in utero, in kakšen vpliv ima zmanjšanje števila celic B na varnost in učinkovitost cepiv, ni znano (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Zdravljenju z ofatumumabom se je treba med nosečnostjo izogibati, razen če možna korist za mater odtehta možno tveganje za plod.
Da bi omogočili ugotavljanje učinkov ofatumumaba pri nosečnicah, so zdravstveni delavci pozvani, da poročajo o vseh primerih nosečnosti in zapletov, do katerih pride v času zdravljenja ali v 2 mesecih po prejemu zadnjega odmerka ofatumumaba imetniku dovoljenja za promet z zdravilom. To bo omogočilo spremljanje izidov teh nosečnosti v okviru programa intenzivnega spremljanja izidov nosečnosti PRIM (PRegnancy outcomes Intensive Monitoring programme). Poleg tega je treba o kateremkoli neželenem dogodku v povezavi z nosečnostjo poročati na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Dojenje
Podatkov o uporabi ofatumumaba pri ženskah v času dojenja je malo. Podatkov o učinkih ofatumumaba na nastajanje mleka ni. Pri človeku se protitelesa IgG izločajo v materino mleko prvih nekaj dni po porodu, kmalu zatem pa se njihova koncentracija v mleku zniža. Objavljeni podatki kažejo, da protitelesa v materinem mleku v krvni obtok novorojenčkov in dojenčkov ne vstopajo v znatnih količinah.
Opazovalna študija je pokazala, da je koncentracija ofatumumaba v materinem mleku v splošnem nizka, v mleku doječih žensk, ki so prejemale zdravilo, sta bili Cavg in Cmax manj kot 0,02 μg/ml.
V isti opazovalni študiji so bile pri petih dojenčkih, pri katerih so bili podatki dostopni, vrednosti celic B normalne. Osem dojenčkov je brez zapletov prejelo živa cepiva med izpostavljenostjo oz. po
izpostavljenosti zdravilu med dojenjem. Pri dojenčkih (starih do 24 mesecev) niso opazili odstopanj od
običajnih vzorcev glede okužb, uporabe antibiotikov, hospitalizacij ali zakasnjenega razvoja.
Tveganja za dojenega otroka prvih nekaj dni po rojstvu tako ni mogoče izključiti. Če je klinično potrebno, se ofatumumab kasneje v času dojenja lahko uporablja. Če je bolnica prejemala ofatumumab do zadnjih nekaj mesecev nosečnosti, lahko z dojenjem začne takoj po porodu.
Plodnost
O vplivu ofatumumaba na plodnost pri ljudeh ni nobenih podatkov.
Podatki iz predkliničnih študij na osnovi parametrov plodnosti pri samcih in samicah, ki so jih ocenjevali pri opicah, ne kažejo na potencialno nevarnost za ljudi.
Zdravilo Kesimpta nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnih lastnosti zdravila
Neželeni učinki, ki so najpomembnejši in o katerih so najpogosteje poročali, so okužbe zgornjih dihal (39,4 %), z injiciranjem povezane sistemske reakcije (20,6 %), lokalne reakcije na mestu injiciranja (10,9 %) in okužbe sečil (11,9 %) (za več podatkov glejte poglavje 4.4 in podpoglavje “Opis izbranih neželenih učinkov” spodaj).
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, o katerih so poročali v povezavi z uporabo ofatumumaba v ključnih kliničnih študijah recidivnih oblik multiple skleroze in v obdobju po prihodu zdravila na trg, so navedeni po organskih sistemih klasifikacije MedDRA v preglednici 1. V vsaki skupini po organskem sistemu so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti, pri čemer so najpogostejši učinki navedeni najprej. V vsaki kategoriji pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pri tem ustrezna kategorija pogostnosti posameznega neželenega učinka temelji na naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000) in pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1 Tabelarični seznam neželenih učinkov
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| zelo pogosti | okužbe zgornjih dihal1 okužbe sečil2 |
| pogosti | oralni herpes |
| Bolezni imunskega sistema | |
| pogostnost neznana | preobčutljivostne reakcije3 |
| Bolezni prebavil | |
| pogosti | navzea, bruhanje4 |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| pogosti | zvišane vrednosti jetrnih encimov5 |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| zelo pogosti | reakcije na mestu injiciranja (lokalne) |
| Preiskave | |
| pogosti | znižana vrednost imunoglobulinov M v krvi |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | |
| zelo pogosti | z injiciranjem povezane reakcije (sistemske) |
| 1 Za določanje pogostnosti neželenih učinkov so upoštevali v skupino združene prednostne izraze, ki vključujejo naslednje: nazofaringitis, okužba zgornjih dihal, gripa, sinusitis, faringitis, rinitis, virusna okužba zgornjih dihal, tonzilitis, akutni sinusitis, faringotonzilitis, laringitis, streptokokni faringitis, virusni rinitis, bakterijski sinusitis, bakterijski tonzilitis, virusni faringitis, virusni tonzilitis, kronični sinusitis, nazalni herpes, traheitis.2 Za določanje pogostnosti neželenih učinkov so upoštevali v skupino združene prednostne izraze, ki vključujejo naslednje: okužba sečil, cistitis, okužba sečil z bakterijami iz rodu Escherichia, asimptomatska bakteriurija, bakteriurija.3 O teh so poročali na osnovi izkušenj v obdobju po prihodu zdravila na trg (glejte poglavje 4.4).4 O navzei in bruhanju so poročali v povezavi s sistemskimi, z injiciranjem povezanimi reakcijami (glejte spodaj in poglavje 4.4).5 Za določanje pogostnosti neželenih učinkov so upoštevali v skupino združene prednostne izraze, ki vključujejo naslednje: zvišana vrednost alanin aminotransferaze, zvišana vrednost aspartat aminotransferaze, zvišane vrednosti jetrnih encimov, zvišane vrednosti transaminaz, zvišane vrednosti jetrnih testov, motnje v delovanju jeter, nenormalne vrednosti jetrnih testov. | |
Opis izbranih neželenih učinkov
Okužbe
V kliničnih študijah faze III pri bolnikih z recidivnimi oblikami multiple skleroze je bila skupna pogostnost okužb in resnih okužb pri bolnikih, ki so prejemali ofatumumab, podobna kot pri bolnikih, ki so prejemali teriflunomid (51,6 % v primerjavi z 52,7 % oziroma 2,5 % v primerjavi z 1,8 %). Dva bolnika (0,2 %) sta prenehala z zdravljenjem, 11 bolnikov (1,2 %) pa je začasno prekinilo zdravljenje s študijskim zdravilom zaradi resne okužbe.
Okužbe zgornjih dihal
V teh študijah je do okužb zgornjih dihal prišlo pri 39,4 % bolnikov, ki so prejemali ofatumumab, v primerjavi s 37,8 % bolnikov, ki so prejemali teriflunomid. Okužbe so bile pretežno blage do zmerne in so večinoma vključevale nazofaringitis, okužbo zgornjih dihal in gripo. Dodatni poročani simptomi so vključevali navzeo (1,7 %) in bruhanje (0,6 %).
Z injiciranjem povezane sistemske reakcije
V kliničnih študijah faze III pri bolnikih z recidivnimi oblikami multiple skleroze so o z injiciranjem povezanih sistemskih reakcijah poročali pri 20,6 % bolnikov, ki so prejemali ofatumumab.
Pojavnost z injiciranjem povezanih sistemskih reakcij je bila najvišja pri prvi prejeti injekciji (14,4 %), pri naslednjih injiciranjih pa je bila pojavnost bistveno nižja (4,4 % pri drugi in < 3 % pri tretji aplikaciji). Z injiciranjem povezane sistemske reakcije so bile večinoma (v 99,8 %) blago do zmerno izražene. Dva (0,2 %) bolnika z multiplo sklerozo sta ob zdravljenju z ofatumumabom poročala o resni z injiciranjem povezani reakciji, ki pa ni bila življenjsko nevarna. Med simptomi, o katerih so najpogosteje poročali (v ≥ 2 %), so bili zvišana telesna temperatura, glavobol, bolečine v mišicah, mrazenje in utrujenost.
Lokalne reakcije na mestu injiciranja
V kliničnih študijah faze III pri bolnikih z recidivnimi oblikami multiple skleroze so o lokalnih reakcijah na mestu injiciranja poročali pri 10,9 % bolnikov, ki so prejemali ofatumumab.
Lokalne reakcije na mestu injiciranja zdravila so bile zelo pogoste. Vse so bile blago do zmerno izražene in po naravi niso bile opredeljene kot resne. Med simptomi, o katerih so najpogosteje poročali (v ≥ 2 %), so bili rdečina, bolečina, srbenje in oteklina.
Nenormalne vrednosti laboratorijskih izvidov Imunoglobulini
Med potekom kliničnih študij faze III pri bolnikih z recidivnimi oblikami multiple skleroze so opažali znižanje povprečne vrednosti imunoglobulinov M (IgM) (po 48 tednih znižanje za 30,9 %, po
96 tednih pa za 38,8 %), povezanost s tveganjem za okužbe, vključno z resnimi okužbami, pa ni bila dokazana.
Pri 14,3 % bolnikov je zaradi zdravljenja z ofatumumabom prišlo do znižanja vrednosti IgM pod 0,34 g/l.
Ofatumumab je po 48 tednih zdravljenja povzročil prehodno znižanje povprečne vrednosti IgG za
4,3 %, po 96 tednih pa je prišlo do zvišanja za 2,2 %.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih študijah z bolniki z multiplo sklerozo so bolniki prejemali odmerke do 700 mg in pri tem ni prišlo do toksičnega delovanja, zaradi katerega bi morali znižati odmerjanje. V primeru prevelikega odmerjanja je priporočeno bolnika spremljati glede morebitnega pojavljanja znakov ali simptomov neželenih učinkov in mu po potrebi uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.
Ofatumumab so že prej uporabljali za indikacije kronične limfocitne levkemije (KLL) v odmerkih do 2000 mg intravensko z infuzijo. Ofatumumab za subkutano uporabo ni bil raziskan in odobren za uporabo pri teh indikacijah in se ga ne sme uporabljati za zdravljenje pri onkoloških indikacijah.
Farmakološke lastnosti - Kesimpta 20 mg
Farmakoterapevtska skupina: imunosupresivi, monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L04AG12 Mehanizem delovanja
Ofatumumab je popolnoma humano proti antigenu CD20 usmerjeno monoklonsko protitelo, in sicer je to imunoglobulin G1 (IgG1). Molekula CD20 je transmembranski fosfoprotein, izražen na celicah B od faze pred-B do faze zrele celice B. Antigen CD20 je izražen tudi na manjšem deležu aktiviranih celic T. Subkutana pot aplikacije ofatumumaba in sledeče sproščanje oziroma absorpcija iz tkiva omogoča postopno interakcijo s celicami B.
Vezava ofatumumaba na antigen CD20 inducira lizo celic B z izraženim antigenom CD20 (celic B CD20+) predvsem z od komplementa odvisno citotoksičnostjo
(CDC - complement-dependent cytotoxicity) in v manjši meri z od protiteles odvisno celično posredovano citotoksičnostjo (ADCC - antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity). Prav tako je dokazano, da ofatumumab inducira lizo tako celic z veliko kot celic z majhno izraženostjo antigena CD20. Ofatumumab zmanjša tudi število celic T z izraženim antigenom CD20.
Farmakodinamični učinki
Zmanjšanje števila celic B
V kliničnih študijah recidivnih oblik multiple skleroze, v katerih so uporabljali ofatumumab v odmerku 20 mg enkrat na 4 tedne po začetnem režimu odmerjanja 20 mg na 1., 7. in 14. dan, je zdravilo že dva tedna po začetku zdravljenja povzročilo hitro in dolgotrajno zmanjšanje števila celic B na vrednost pod SMN (opredeljeno kot 40 celic/µl). Pred začetkom vzdrževalne faze z začetkom v tednu 4 je do skupne ravni celic B < 10 celic/µl prišlo pri 94 % bolnikov, s povečanjem tega deleža na 98 % bolnikov v tednu 12. Vrednosti skupne ravni celic B < 10 celic/µl pa so se ohranile tudi do
120 tednov (torej dokler so bili bolniki zdravljeni v študiji).
Obnova števila celic B
Po podatkih iz kliničnih študij faze III pri bolnikih z recidivnimi oblikami multiple skleroze je mediana časa do obnove števila celic B na spodnjo mejo normalnih vrednosti ali izhodiščne vrednosti 24,6 tedna po prekinitvi zdravljenja. Te podatke potrjujeta tudi farmakokinetično modeliranje na celicah B in simulacija obnove celic B, ki predvideva, da je mediani čas do obnove števila celic B na spodnjo mejo normalnih vrednosti 23 tednov po prekinitvi zdravljenja.
Imunogenost
V kliničnih študijah faze III pri bolnikih z recidivnimi oblikami multiple skleroze je bila med bolniki, ki so prejemali ofatumumab, skupna incidenca pojavljanja z zdravljenjem induciranih protiteles proti zdravilu 0,2 % (pri 2 od 914 bolnikov), pri nobenem od bolnikov pa niso našli protiteles, ki okrepijo ali nevtralizirajo delovanje zdravila. Vpliva pozitivnega titra protiteles proti zdravilu na farmakokinetiko in varnostni profil zdravila ali na kinetiko celic B ni mogoče oceniti zaradi nizke incidence pojavljanja protiteles proti zdravilu v povezavi z uporabo ofatumumaba.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost ofatumumaba so ocenjevali v dveh randomiziranih, dvojno slepih, aktivno
kontroliranih ključnih študijah faze III s povsem enako zasnovo (Študija 1 [ASCLEPIOS I] in
Študija 2 [ASCLEPIOS II]) pri bolnikih z recidivnimi oblikami multiple skleroze (RMS), starih od 18 do 55 let, z oceno na razširjeni lestvici statusa invalidnosti (EDSS - Expanded Disability Status Scale) od 0 do 5,5 in z najmanj enim dokumentiranim zagonom v zadnjem letu ali dvema zagonoma v zadnjih dveh letih ali s prisotnimi lezijami po okrepitvi z gadolinijem (Gd) na magnetnoresonančnem (MR) slikanju v predhodnem letu. Vključeni so bili tako novo odkriti bolniki kot tisti, ki so zamenjali dotedanje zdravljenje.
V teh dveh študijah so 927 oziroma 955 bolnikov z recidivnimi oblikami multiple skleroze randomizirali v razmerju 1:1 na prejemanje bodisi 20 mg ofatumumaba s subkutanimi injekcijami enkrat na 4 tedne z začetkom v 4. tednu po začetnem režimu odmerjanja treh odmerkov 20 mg enkrat na teden v prvih 14 dneh (na 1., 7. in 14. dan) ali 14 mg teriflunomida s peroralnimi kapsulami enkrat na dan. Bolniki so prejemali tudi ustrezen placebo, ki je posnemal zdravljenje v drugi študijski skupini, s čimer so zagotovili dvojno slepo zdravljenje (zasnova študije za dvojno prikrito zdravljenje).
Trajanje zdravljenja je bilo variabilno in je bilo za posameznega bolnika odvisno od tega, kdaj je dosegel kriterije za zaključek študije. V obeh študijah skupaj je bilo mediano trajanje zdravljenja 85 tednov, pri tem pa je zdravljenje več kot 96 tednov prejemalo 33,0 % bolnikov v skupini z ofatumumabom v primerjavi s 23,2 % bolnikov v skupini s teriflunomidom.
V obeh študijah so bile demografske in izhodiščne karakteristike enakomerno razporejene med študijskima skupinama (glejte preglednico 2). Povprečna starost je bila 38 let, povprečno trajanje bolezni od nastopa prvih simptomov 8,2 leta, povprečna ocena EDSS je bila 2,9. 40 % bolnikov prej še ni prejemalo zdravil, ki spreminjajo potek bolezni (DMT - disease-modifying therapy) in 40 % jih je imelo prisotne lezije T1 po okrepitvi z gadolinijem (Gd) na izhodiščnem magnetnoresonančnem (MR) slikanju.
V obeh študijah je bil primarni cilj opazovanja glede učinkovitosti pogostnost potrjenih zagonov, preračunana na eno leto (letna stopnja zagonov, ARR - annualised relapse rate) na osnovi ocene EDSS. Ključni sekundarni cilji glede učinkovitosti so bili čas do napredovanja invalidnosti na osnovi ocene EDSS (potrjeno po 3 mesecih oziroma po 6 mesecih), opredeljenega z zvišanjem ocene EDSS za ≥ 1,5, ≥ 1 oziroma ≥ 0,5 pri bolnikih z izhodiščno oceno EDSS 0, 1 do 5 oziroma ≥ 5,5. Med drugimi ključnimi sekundarnimi cilji opazovanja so bili še število lezij T1 po okrepitvi z gadolinijem na eno MR sliko, pogostnost pojavljanja novih ali povečanih lezij T2 in koncentracija lahkih verig nevrofilamentov (NfL – neurofilament light) v serumu. Ključne sekundarne cilje v povezavi z invalidnostjo so ocenjevali z metaanalizo združenih podatkov iz študij ASCLEPIOS (Študije 1 in Študije 2), kot je bilo opredeljeno v protokolih obeh študij.
Preglednica 2 Demografske in izhodiščne karakteristike
| Karakteristike | Študija 1 (ASCLEPIOS I) | Študija 2 (ASCLEPIOS II) | ||
| ofatumumab (n = 465) | teriflunomid (n = 462) | ofatumumab (n = 481) | teriflunomid (n = 474) | |
| starost (povprečje ± standardna deviacija; leta) | 39 ± 9 | 38 ± 9 | 38 ± 9 | 38 ± 9 |
| spol (ženski spol; %) | 68,4 | 68,6 | 66,3 | 67,3 |
| trajanje multiple skleroze od postavitve diagnoze (povprečje/mediana; leta) | 5,77 / 3,94 | 5,64 / 3,49 | 5,59 / 3,15 | 5,48 / 3,10 |
| predhodno zdravljenje z zdravili, ki spreminjajo potek bolezni (%) | 58,9 | 60,6 | 59,5 | 61,8 |
| število zagonov v zadnjih 12 mesecih | 1,2 | 1,3 | 1,3 | 1,3 |
| ocena EDSS (povprečje/mediana) | 2,97 / 3,00 | 2,94 / 3,00 | 2,90 / 3,00 | 2,86 / 2,50 |
| povprečje skupne prostornine lezij T2 (cm3) | 13,2 | 13,1 | 14,3 | 12,0 |
| bolniki s prisotnimi lezijami T1 Gd+ (%) | 37,4 | 36,6 | 43,9 | 38,6 |
| število lezij T1 Gd+ (povprečje) | 1,7 | 1,2 | 1,6 | 1,5 |
Rezultati za oceno učinkovitosti za obe študiji so prikazani v preglednici 3 in na sliki 1 ter sliki 2.
V obeh študijah faze III je ofatumumab v primerjavi s teriflunomidom omogočil statistično značilno manjšo anualizirano stopnjo zagonov, in sicer za 50,5 % oziroma za 58,4 %.
Vnaprej opredeljena metaanaliza združenih podatkov je pokazala, da je ofatumumab v primerjavi s teriflunomidom znatno zmanjšal tveganje za potrjeno napredovanje invalidnosti (CDP - confirmed disability progression) po 3 mesecih za 34,3 % in zmanjšal tveganje za potrjeno napredovanje invalidnosti po 6 mesecih za 32,4 % (glejte sliko 1).
Ofatumumab je v primerjavi s teriflunomidom znatno zmanjšal število lezij T1 po okrepitvi z gadolinijem za 95,9 % in zmanjšal pogostnost pojavljanja novih ali povečanih lezij T2 za 83,5 % (navedeni vrednosti predstavljata povprečje zmanjšanja za obe študiji skupaj).
Ofatumumab je v primerjavi s teriflunomidom znatno zmanjšal koncentracije NfL od prve ocene pri 3 mesecih (glejte preglednico 3 in sliko 2).
Podoben učinek ofatumumaba na ključne rezultate za oceno učinkovitosti v primerjavi s teriflunomidom so opažali v obeh študijah faze III v vseh eksploratornih podskupinah glede na spol, starost, telesno maso, predhodno zdravljenje z ne-steroidnimi zdravili za multiplo sklerozo in glede na izhodiščni status invalidnosti ter aktivnost bolezni.
Preglednica 3 Pregled ključnih rezultatov študij faze III z bolniki z recidivnimi oblikami multiple skleroze
| Cilji opazovanja | Študija 1 (ASCLEPIOS I) | Študija 2 (ASCLEPIOS II) | ||
| ofatumumab 20 mg(n = 465) | teriflunomid 14 mg(n = 462) | ofatumumab 20 mg(n = 481) | teriflunomid 14 mg(n = 474) | |
| Cilji opazovanja po podatkih posameznih študij | ||||
| letna stopnja zagonov (ARR) (primarni cilj opazovanja)1zmanjšanje stopnje | 0,11 | 0,22 | 0,10 | 0,25 |
| 50,5 % (p < 0,001) | 58,4 % (p < 0,001) | |||
| povprečno število lezij T1 po okrepitvi z gadolinijem na eno MR slikanjerelativno zmanjšanje | 0,0115 | 0,4555 | 0,0317 | 0,5172 |
| 97,5 % (p < 0,001) | 93,9 % (p < 0,001) | |||
| število novih ali povečanih lezij T2 na letorelativno zmanjšanje | 0,72 | 4,00 | 0,64 | 4,16 |
| 81,9 % (p < 0,001) | 84,6 % (p < 0,001) | |||
| NfL pri 3 mesecih (pg/ml)relativno zmanjšanje | 8,80 | 9,41 | 8,92 | 10,02 |
| 7 % (p=0,011) | 11 % (p<0,001) | |||
| Cilji opazovanja na osnovi vnaprej opredeljene metaanalize | ||||
| delež bolnikov s potrjenim napredovanjem invalidnosti po 3 mesecih2zmanjšanje tveganja | 10,9 % z ofatumumabom v primerjavi s 15,0 % s teriflunomidom34,3 % (p = 0,003) | |||
| delež bolnikov s potrjenim napredovanjem invalidnosti po 6 mesecih2zmanjšanje tveganja | 8,1 % z ofatumumabom v primerjavi z 12,0 % s teriflunomidom32,4 % (p = 0,012) | |||
| 1 potrjeni zagoni (pri katerih pride tudi do klinično pomembne spremembe ocene EDSS).2 Kaplan-Meierjeva ocena po 24 mesecih: potrjeno napredovanje invalidnosti, po 3 in po 6 mesecih, so ocenjevali s prospektivno načrtovano analizo združenih podatkov obeh študij faze III in je bilo opredeljeno kot klinično pomembno zvišanje ocene EDSS, ki vztraja najmanj 3 oziroma 6 mesecev. Klinično pomembno zvišanje ocene EDSS je opredeljeno kot zvišanje za najmanj 1,5 točke, če je bila izhodiščna ocena EDSS 0, zvišanje za najmanj 1,0 točke, če je bila izhodiščna ocena EDSS 1,0–5,0, inzvišanje za najmanj 0,5 točke, če je bila izhodiščna ocena EDSS 5,5 ali več. | ||||
Slika 1 Čas do prvega potrjenega napredovanja invalidnosti, po 3 mesecih, glede na zdravljenje (združeni podatki študij ASCLEPIOS – Študija 1 in Študija 2, podatki bolnikov za celotno analizo, full analysis set)
10,9 %1 15,0 %1 zmanjšanje tveganja: 34,3 %, p=0,003 teriflunomid (N=932) ofatumumab (N=944) Kaplan-Meierjeva ocena kumulativne stopnje dogodkov (%)24
22
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
meseci v študijiŠtevilo bolnikov s tveganjem
ofatumumab teriflunomid
944
932
908 878 844 810 784 533 319 176 49 1 0
901 841 804 756 718 477 297 146 41 1 0
1 številki nad krivuljama predstavljata Kaplan-Meierjevi oceni tveganja za dogodek v 24. mesecu (ki je označen z navpično črtkano črto)
Slika 2 Koncentracije NfL v serumu glede na zdravljenje (združeni podatki študij ASCLEPIOS - Študija 1 in Študija 2, podatki bolnikov za celotno analizo, full analysis set)
ofatumumab teriflunomid12
Geometrična sredina koncentracij NfL (pg/ml)11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0 3 12 24
čas (meseci)Liniji v vsaki časovni točki predstavljata prilagojene geometrične sredine s 95 % intervalom zaupanja, kar izhaja iz modela odvisnih vzorcev. Izhodiščni geometrični sredini sta izpeljani iz potencirane aritmetične sredine naravnih logaritmov surovih vrednosti koncentracij NfL v serumu.
V študijah faze III je bil delež bolnikov z neželenimi dogodki (83,6 % v primerjavi s 84,2 %) in so bili neželeni dogodki, zaradi katerih je bilo treba prekiniti odmerjanje zdravila, (5,7 % v primerjavi s
5,2 %) v skupinah z ofatumumabom primerljivi kot v skupinah s teriflunomidom. Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Kesimpta za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje multiple skleroze (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Po subkutanem dajanju ima ofatumumab podaljšan profil sproščanja oziroma absorpcije (Tmax 4,3 dni) in se pretežno absorbira skozi limfatični sistem.
Subkutani odmerek 20 mg enkrat na mesec povzroči povprečno AUCtau 483 µg*h/ml in povprečno
Cmax 1,43 µg/ml v stanju dinamičnega ravnovesja.
Porazdelitev
Po večkratnem subkutanem dajanju ofatumumaba v odmerku 20 mg je bil volumen porazdelitve v
stanju dinamičnega ravnovesja ocenjen na 5,42 litra. Biotransformacija
Ofatumumab je beljakovina, katere pričakovana presnovna pot je razgradnja v majhne peptide in posamezne aminokisline s povsod prisotnimi proteolitičnimi encimi.
Izločanje
Ofatumumab se izloča po dveh poteh: po ciljno odvisni poti, posredovani s tarčnimi celicami, pri kateri gre za vezavo na celice B, in po ciljno neodvisni poti, posredovani z nespecifično endocitozo kateri sledi znotrajcelični katabolizem, tako kot pri drugih molekulah IgG. Zaradi celic B, ki so prisotne ob izhodišču, je na začetku zdravljenja delež izločanja ofatumumaba s posredovanjem tarčnih celic večji. Odmerjanje ofatumumaba povzroči precejšnje zmanjšanje števila celic B, čemur sledi zmanjšanje celotnega očistka.
Po večkratnem subkutanem dajanju ofatumumaba v odmerku 20 mg je bil razpolovni čas v stanju dinamičnega ravnovesja ocenjen na približno 11 dni.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika ofatumumaba je nelinearna zaradi očistka ofatumumaba, ki se zmanjšuje s časom. Posebne skupine bolnikov
Odrasli, stari več kot 55 let
Zaradi omejenega obsega kliničnih izkušenj niso izvajali posebnih farmakokinetičnih študij uporabe ofatumumaba pri bolnikih, starih več kot 55 let (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Za raziskovanje farmakokinetike ofatumumaba pri pediatričnih bolnikih, starih manj kot 18 let, niso
opravili nobenih študij.
Spol
Navzkrižna populacijska analiza je pokazala skromen vpliv (12 %) spola na centralni volumen porazdelitve ofatumumaba; pri ženskah so ugotovili večji vrednosti Cmax in AUC (48 % bolnikov v tej analizi je bilo moških in 52 % žensk). Ti vplivi ne veljajo za klinično pomembne in zaradi njih ni priporočeno posebno prilagajanje odmerka.
Telesna masa
Na osnovi rezultatov navzkrižne populacijske analize je bila telesna masa opredeljena kot sospremenljivka izpostavljenosti (Cmax in AUC) ofatumumabu pri osebah z recidivnimi oblikami multiple skleroze. Telesna masa pa ni vplivala na merila za oceno varnosti in učinkovitosti, ki so jih ocenjevali v kliničnih študijah, zato prilagajanje odmerjanja ni potrebno.
Okvara ledvic
Posebnih študij uporabe ofatumumaba pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvajali.
Bolniki z blago okvaro ledvic so bili vključeni v klinične študije. Pri bolnikih z zmerno oziroma hudo okvaro ledvic ni na voljo nobenih izkušenj. Ker pa se ofatumumab ne izloča z urinom, ni pričakovati, da bi bilo bolnikom z okvaro ledvic treba prilagajati odmerjanje.
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli nobene študije uporabe ofatumumaba.
Ker je obseg jetrnega metabolizma monoklonskih protiteles, kot je ofatumumab, zanemarljiv, okvara jeter predvidoma ne vpliva na farmakokinetiko ofatumumaba. Iz tega razloga ni pričakovati, da bi bilo bolnikom z okvaro jeter treba prilagajati odmerjanje.
Farmacevtski podatki - Kesimpta 20 mg
L-arginin
natrijev acetat trihidrat natrijev klorid polisorbat 80 (E 433) dinatrijev edetat dihidrat
klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) voda za injekcije
Kesimpta 20 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Če je potrebno, je zdravilo Kesimpta mogoče pustiti izven hladilnika samo enkrat za največ 7 dni pri sobni temperaturi (do 30 °C). Če zdravila Kesimpta v tem času ne uporabite, ga lahko ponovno shranite v hladilnik za največ 7 dni.
Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Kesimpta 20 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Če je potrebno, je zdravilo Kesimpta mogoče pustiti izven hladilnika samo enkrat za največ 7 dni pri sobni temperaturi (do 30 °C). Če zdravila Kesimpta v tem času ne uporabite, ga lahko ponovno shranite v hladilnik za največ 7 dni.
Napolnjen injekcijski peresnik shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Kesimpta 20 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Zdravilo Kesimpta je na voljo v stekleni injekcijski brizgi za enkratno uporabo z iglo iz nerjavnega jekla, z batnim zamaškom in rigidnim zapiralom igle. Injekcijska brizga je opremljena z batom in varnostnim pripomočkom za iglo.
Zdravilo Kesimpta je na voljo v posamičnih pakiranjih, ki vsebujejo 1 napolnjeno injekcijsko brizgo, in v skupnih pakiranjih, ki vsebujejo 3 napolnjene injekcijske brizge (3 pakiranja po 1).
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Kesimpta 20 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
Zdravilo Kesimpta je na voljo v stekleni injekcijski brizgi za enkratno uporabo z iglo iz nerjavnega jekla, z batnim zamaškom in rigidnim ščitnikom igle. Injekcijska brizga je sestavljena v avtoinjektor (injekcijski peresnik).
Zdravilo Kesimpta je na voljo v posamičnih pakiranjih, ki vsebujejo 1 napolnjen injekcijski peresnik, in v skupnih pakiranjih, ki vsebujejo 3 napolnjene injekcijske peresnike (3 pakiranja po 1).
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Navodila za rokovanje z napolnjeno injekcijsko brizgo
Pred injiciranjem je treba napolnjeno injekcijsko brizgo vzeti iz hladilnika in jo pustiti približno 15 do 30 minut, da doseže sobno temperaturo. Napolnjeno injekcijsko brizgo je treba do uporabe shranjevati v originalni škatli in pokrovček z igle sneti šele tik pred injiciranjem. Pred uporabo je treba raztopino vizualno pregledati skozi pregledno okence. Če tekočina vsebuje vidne delce ali je motna, se napolnjene injekcijske brizge ne sme uporabiti.
Celotna navodila za apliciranje zdravila so podana v Navodilu za uporabo. Navodila za rokovanje z napolnjenim injekcijskim peresnikom
Pred injiciranjem je treba napolnjen injekcijski peresnik vzeti iz hladilnika in ga pustiti približno 15 do 30 minut, da doseže sobno temperaturo. Napolnjen injekcijski peresnik je treba do uporabe shranjevati v originalni škatli in pokrovček z njega sneti šele tik pred injiciranjem. Pred uporabo je treba raztopino vizualno pregledati skozi pregledno okence. Če tekočina vsebuje vidne delce ali je motna, se napolnjenega injekcijskega peresnika ne sme uporabiti.
Celotna navodila za apliciranje zdravila so podana v Navodilu za uporabo. Odstranjevanje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.