Hiperholesterolemija

Zdravljenje primarne hiperholesterolemije ali mešane dislipidemije, kot dodatek dieti, kadar odziv na dieto in druge nefarmakološke ukrepe (npr. telesna vadba, zmanjšanje telesne mase) ni zadosten.

Primarno preprečevanje

Zmanjševanje obolevnosti in umrljivosti zaradi obolenj srca in ožilja pri bolnikih z zmerno ali hudo hiperholesterolemijo, pri katerih je tveganje za pojav prvega kardiovaskularnega dogodka veliko, kot dodatek dieti (glejte poglavje 5.1).

Sekundarno preprečevanje

Zmanjševanje obolevnosti in umrljivosti zaradi obolenj srca in ožilja pri bolnikih, ki so v preteklosti imeli miokardni infarkt ali nestabilno angino pektoris, imeli pa so bodisi

normalne ali povečane ravni holesterola, kot dodatek k odpravljanju drugih dejavnikov tveganja (glejte poglavje 5.1).

Po presaditvi

Zmanjševanje hiperlipidemije po presaditvi pri bolnikih, ki prejemajo imunosupresive po presaditvi čvrstega organa (glejte poglavja 5.1).

Pred začetkom zdravljenja s tabletami pravastatina je treba izključiti sekundarne vzroke hiperholesterolemije, pri bolnikih pa uvesti standardno dieto za zmanjševanje ravni maščob, s katero je treba med zdravljenjem nadaljevati.

Pravastatin Lek tablete se jemljejo peroralno, enkrat dnevno, po možnosti zvečer, s hrano ali brez nje.

Hiperholesterolemija

Priporočen odmerek je 10 do 40 mg natrijevega pravastatinata enkrat dnevno. Odziv na zdravljenje je mogoče opaziti v enem tednu, do polnega učinka danega odmerka pa pride v štirih tednih, zato je treba redno izvajati meritve maščob, odmerek pa skladno s tem prilagajati. Največji dnevni odmerek je 40 mg natrijevega pravastatinata.

Preprečevanje obolenj srca in ožilja

Pri vseh preizkušanjih za preprečevanje obolevnosti in umrljivosti so kot začetni in vzdrževalni odmerek uporabljali 40 mg natrijevega pravastatinata dnevno.

Odmerjanje po presaditvi

Po presaditvi organa je pri bolnikih, ki prejemajo imunosupresive, priporočljivo uporabiti začetni odmerek 20 mg natrijevega pravastatinata dnevno (glejte poglavje 4.5).

Odvisno od odziva maščobnih parametrov je odmerek pod skrbnim zdravnikovim nadzorom mogoče prilagajati do 40 mg natrijevega pravastatinata (glejte poglavje 4.5).

Pediatrična populacija

Otroci in mladostniki (stari od 8 do 18 let) s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo

Pri otrocih, starih od 8 do 13 let, odmerkov, večjih od 20 mg, niso preučevali, zato je priporočen odmerek od 10 do 20 mg enkrat dnevno. Pri otrocih, starih od 14 do 18 let pa so priporočeni odmerki od 10 do 40 mg (za deklice in mladostnice v rodni dobi glejte poglavje 5.1).

Starejši bolniki

Prilagajanje odmerkov pri teh bolnikih ni potrebno, razen če niso prisotni predispozicijski dejavniki tveganja (glejte poglavje 4.4).

Bolniki z ledvično ali jetrno okvaro

Pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro ali značilno okvaro jeter je priporočen začetni odmerek 10 mg natrijevega pravastatinata dnevno. Odmerek je treba prilagoditi skladno z odzivom maščobnih parametrov in pod zdravniškim nadzorom.

Sočasno zdravljenje z drugimi zdravili

Učinki zmanjševanja ravni maščob, ki jih ima natrijev pravastatinat na skupni holesterol in LDL-holesterol, so okrepljeni, kadar se to zdravilo daje skupaj s smolami, ki vežejo žolčne kisline (npr. holesterolamin, holestipol). Zdravilo Pravastatin Lek je treba dati bodisi eno uro pred ali najmanj štiri ure po dajanju smole (glejte poglavje 4.5).

Pri bolnikih, ki jemljejo ciklosporin obenem z drugimi imunosupresivnimi zdravili ali samostojno, je zdravljenje treba začeti z 20 mg natrijevega pravastatinata enkrat dnevno, povečevanje odmerkov do ravni 40 mg natrijevega pravastatinata pa je treba izvajati pazljivo (glejte poglavje 4.5).

• Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Aktivno obolenje jeter vključno z nepojasnjenimi, nenehno prisotnimi povečanimi vrednostmi serumskih transaminaz, ki presegajo trikratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ULN – upper limit of normal) (glejte poglavje 4.4).

• Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).

Zdravljenja s pravastatinom niso ovrednotili pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo. Zdravljenje ni primerno, kadar je hiperholesterolemija posledica povečanja ravni HDL-holesterola.

Tako kot velja tudi za druge zaviralce HMG-CoA reduktaze, dajanje pravastatina skupaj s fibrati ni priporočeno.

Pediatrična populacija

Pri otrocih pred puberteto morajo zdravniki pred začetkom zdravljenja skrbno oceniti razmerje med koristmi in tveganji zdravljenja.

Motnje v delovanju jeter

Tako kot pri drugih zdravilih, ki zmanjšujejo ravni maščob, so opažali zmerna povečanja ravni jetrnih transaminaz. V večini primerov so se ravni jetrnih transaminaz vrnile na izhodiščne vrednosti, ne da bi bilo treba z zdravljenjem prenehati.

Posebno pozornost je treba posvetiti bolnikom, pri katerih pride do povečanja ravni transaminaz, z zdravljenjem pa je treba prenehati, če povečanja ravni alanin aminotransferaze (ALT) in aspartat aminotransferaze (AST) presežejo trikratnik zgornje normalne vrednosti (ULN) in na tej ravni vztrajajo.

Previdnost je potrebna, kadar se pravastatin daje bolnikom, ki so v preteklosti imeli obolenje jeter ali pa so uživali velike količine alkohola.

Intersticijska pljučna bolezen

Pri jemanju nekaterih statinov so poročali o posameznih primerih intersticijske pljučne bolezni, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.8). Omenjene težave vključujejo težko dihanje, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega počutja (utrujenost, izguba telesne mase in povišana telesna temperatura). Če obstaja sum, da se je pri bolniku razvila intersticijska pljučna bolezen, je potrebno terapijo s statini prekiniti.

Sladkorna bolezen

Nekateri podatki kažejo, da statini povišujejo vrednosti glukoze v krvi in pri nekaterih bolnikih z visokim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni, lahko povzročijo hiperglikemijo, kjer je potrebna oskrba kot pri sladkorni bolezni. Ker statini zmanjšajo tveganje za krvožilna obolenja, odtehtajo tveganje za razvoj sladkorne bolezni, zato to ne sme biti razlog za prekinitev terapije s statini. Bolnike s tveganjem (glukoza na tešče med 5,6 in 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², zvišani trigliceridi, hipertenzija) je potrebno spremljati klinično in biokemijsko, skladno z nacionalnimi smernicami.

Motnje v delovanju mišic

Tako kot velja tudi za druge zaviralce HMG-CoA reduktaze (statine), so pri pravastatinu poročali o pojavu mialgije, miopatije in zelo redko, rabdomiolize. Na pojav miopatije je treba računati pri vsakem s statini zdravljenem bolniku, pri katerem se pojavijo nepojasnjeni mišični simptomi, kot so na primer bolečine ali občutljivost, mišična oslabelost ali mišični krči. V takih primerih je treba meriti ravni kreatin kinaze (CK) (glejte spodaj).

Zdravljenje s statini je treba začasno prekiniti, kadar ravni CK presežejo 5-kratnik ULN, ali kadar so prisotni hudi klinični simptomi. Zelo redko (v približno enem primeru na 100.000 bolnikov-let) se pojavi rabdomioliza, skupaj s sekundarno ledvično insuficienco ali brez nje. Rabdomioliza je akutno in lahko tudi smrtno nevarno obolenje skeletnih mišic, ki se lahko pojavi kadarkoli med zdravljenjem, zanj pa je značilno obsežno razgrajevanje mišic, kar spremlja veliko povečanje ravni CK (običajno >30 ali 40 x ULN) in vodi v mioglobinurijo.

Zdi se, da je tveganje za pojav miopatije pri zdravljenju s statini odvisno od izpostavljenosti in se zato lahko razlikuje med posameznimi zdravili (zaradi lipofilnosti in razlik v farmakokinetiki), vključno z njihovimi odmerki in možnimi medsebojnimi delovanji zdravil.

Čeprav ni nobenih mišičnih kontraindikacij za predpisovanje statinov, pa lahko določeni predispozicijski dejavniki povečajo tveganje za pojav škodljivega delovanja na mišice, kar potemtakem opravičuje skrbno oceno razmerja med koristjo in tveganjem in posebno klinično spremljanje. Pri teh bolnikih je pred začetkom zdravljenja s statinom indicirano merjenje CK (glejte spodaj).

Tveganje za pojav in stopnja izraženosti mišičnih motenj med zdravljenjem s statinom je povečano(a) pri sočasnem jemanju zdravil, pri katerih prihaja do medsebojnih delovanj. Pri uporabi fibratov v monoterapiji se včasih pojavi miopatija. Sočasni uporabi statina in fibratov se je na splošno treba izogibati. Pri sočasnem jemanju statinov in nikotinske kisline je potrebna previdnost. Povečano pogostnost pojavljanja miopatije so opisali tudi pri bolnikih, ki so prejemali statine skupaj z zaviralci presnove preko citokroma P450. To je lahko posledica farmakokinetičnih medsebojnih delovanj, ki za pravastatin niso bila dokumentirana (glejte poglavje 4.5). Če so povezani z jemanjem statinov mišični simptomi običajno izginejo po prenehanju zdravljenja s statinom.

Med zdravljenjem z nekaterimi statini oziroma po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM). Klinična znaka IMNM sta trdovratna oslabelost proksimalnih mišic in povišana vrednost serumske kreatin kinaze, ki kljub ukinitvi zdravljenja s statini ne izzvenita.

Merjenja kreatin kinaze in interpretacija

Pri bolnikih, ki se zdravijo s statini in nimajo simptomov, rutinsko spremljanje ravni kreatin kinaze (CK) ali ravni drugih mišičnih encimov ni priporočljivo. Merjenje CK pa je priporočljivo pred začetkom zdravljenja s statinom pri bolnikih s posebnimi

predispozicijskimi dejavniki in pri bolnikih, pri katerih med zdravljenjem s statinom pride do pojava mišičnih simptomov, kot je opisano spodaj. Če so na začetku ravni CK znatno povečane (> 5 x ULN), je treba za potrditev rezultatov ravni CK ponovno izmeriti približno 5 do 7 dni pozneje. Ko so izmerjene, je treba ravni CK intrepretirati v povezavi z drugimi možnimi dejavniki, ki lahko povzročijo prehodne poškodbe mišic, kot sta naporna telesna dejavnost ali poškodba mišic.

Pred začetkom zdravljenja

Previdnost je potrebna pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki kot so zmanjšano delovanje ledvic, hipotiroidizem, škodljivo delovanje statina ali fibrata na mišice v preteklosti, prirojene bolezni mišic v osebni ali družinski anamnezi ali zloraba alkohola. V teh primerih je pred začetkom zdravljenja treba izmeriti ravni CK. Izvedba meritev CK lahko pride v poštev tudi pred začetkom zdravljenja pri osebah, starejših od 70 let, še posebno v prisotnosti drugih predispozicijskih dejavnikov pri tej populaciji. Če so na začetku ravni CK pomembno povečane (>5 x ULN) se z zdravljenjem ne sme začeti, meritve pa je treba ponoviti po 5 do 7 dneh. Začetne ravni CK so lahko koristne tudi kot primerjava v primeru poznejšega povečanja med zdravljenjem s statinom.

Med zdravljenjem

Bolnikom je treba svetovati, da nemudoma poročajo o nepojasnjenih bolečinah v mišicah, občutljivosti mišic, njihovi oslabelosti ali mišičnih krčih. V teh primerih je treba izmeriti ravni CK. V primeru zaznave znatno povečane (>5 x ULN) ravni CK, je treba zdravljenje s statinom prekiniti. O prenehanju zdravljenja je treba premisliti tudi v primeru, da so mišični simptomi hudi in povzročajo dnevno nelagodje, tudi če raven CK ostane ≤ 5 x ULN. Če simptomi izginejo in se ravni CK povrnejo na normalne vrednosti, lahko pride v poštev ponoven začetek zdravljenja s statinom in sicer z najmanjšim odmerkom in ob skrbnem spremljanju. Če pri takih bolnikih obstaja sum, da gre za prirojeno mišično bolezen, ponoven začetek zdravljenja s statinom ni priporočljiv.

Posebna opozorila o pomožnih snoveh

Zdravilo Pravastatin Lek vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Fibrati

Uporaba fibratov v monoterapiji je včasih povezana z miopatijo. Poročali so o povečanem tveganju za pojav z mišicami povezanih neželenih učinkov, vključno z rabdomiolizo, kadar so fibrate dajali skupaj z drugimi statini. Teh neželenih učinkov pri pravastatinu ni mogoče izključiti; zato se je sočasni uporabi pravastatina in fibratov (npr. gemfibrozila, fenofibrata) na splošno treba izogibati (glejte poglavje 4.4). Če je uporaba take kombinacije neobhodna, je potrebno skrbno klinično spremljanje in merjenje CK pri bolnikih, ki se zdravijo na tak način.

Holestiramin/holestipol

Zaradi sočasne uporabe teh zdravil se biološka uporabnost pravastatina zmanjša za 40 do 50%. Biološka uporabnost oziroma terapevtska učinkovitost se ne zmanjšata v klinično pomembnem obsegu, če se pravastatin vzame eno uro pred ali štiri ure po zaužitju holestiramina ali eno uro pred zaužitjem holestipola (glejte poglavje 4.2).

Ciklosporin

Sočasno jemanje pravastatina in ciklosporina ima za posledico približno 4-kratno povečanje sistemske izpostavljenosti pravastatinu. Pri nekaterih bolnikih pa je povečanje izpostavljenosti pravastatinu lahko še izrazitejše. Priporočljivo je klinično in biokemično spremljanje bolnikov, ki prejemajo to kombinacijo zdravil (glejte poglavje 4.2).

Varfarin in drugi peroralni antikoagulanti

Dejavniki biološke razpoložljivosti v stanju dinamičnega ravnotežja se za pravastatin po dajanju varfarina niso spremenili. Dolgotrajno jemanje obeh zdravil ni imelo za posledico nobenih sprememb v antikoagulacijskem delovanju varfarina.

Snovi, ki se presnavljajo s pomočjo citokroma P450

Pravastatin se preko sistema citokroma P450 ne presnavlja v klinično pomembnem obsegu. Zato se zdravila, ki se presnavljajo preko sistema citokroma P450, ali so njegovi zaviralci, lahko dodajo k stabilnemu zdravljenju s pravastatinom, ne da bi zato prišlo do znatnejših sprememb v plazemskih ravneh pravastatina, kot so opažali pri drugih statinih. Odsotnost pomembnejšega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja s pravastatinom so specifično dokazali za več zdravil, še posebno za tista, ki so substrati/zaviralci CYP3A4, npr. diltiazem, verapamil, itrakonazol, ketokonazol, zaviralci proteaze, grenivkin sok in zaviralci CYP2C9 (npr. flukonazol).

V eni izmed dveh študij medsebojnih delovanj s pravastatinom in eritromicinom so pri pravastatinu ugotovili statistično značilno povečanje AUC (70%) in Cmax (121%). V podobni študiji s klaritromicinom so ugotovili statistično značilno povečanje AUC (110%) in Cmax (127%). Čeprav so bile te spremembe majhne, pa je potrebna previdnost kadar se pravastatin daje skupaj z eritromicinom ali klaritromicinom.

Druga zdravila

Pri študijah medsebojnih delovanj niso opazili nobenih statistično značilnih razlik v biološki razpoložljivosti kadar so pravastatin dajali skupaj z acetilsalicilno kislino, antacidi (če so jih dajali eno uro pred pravastatinom), nikotinsko kislino ali probukolom.

Nosečnost

Pravastatin je med nosečnostjo kontraindiciran in se ga ženskam v rodni dobi lahko daje le v primeru, da ni verjetno, da bi zanosile, opozoriti pa jih je treba na možno tveganje.

Posebna previdnost je potrebna pri mladostnicah v rodni dobi, da bi zagotovili ustrezno razumevanje možnih tveganj povezanih z uporabo pravastatina med nosečnostjo.

Če bolnica nosečnost načrtuje ali če zanosi, mora o tem nemudoma obvestiti zdravnika, zdravljenje s pravastatinom pa je treba zaradi možnih tveganj za plod prekiniti.

Dojenje

Majhna količina pravastatina se izloča v mleko, zato je pravastatin v obdobju dojenja kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Kliničnih podatkov ni na voljo. Učinke na plodnost samcev so opazovali v predkliničnih študijah pri izpostavljenosti, ki je daleč presegala največje terapevtske izpostavljenosti pri ljudeh. Pomen za klinično uporabo ni znan (glejte poglavje 5.3).

Pravastatin nima nobenega ali le zanemarljiv vpliv na sposobnost za vožnjo in upravljanje s stroji. Kljub temu pa je treba pri vožnji motornih vozil ali pri upravljanju strojev upoštevati, da se med zdravljenjem lahko pojavi omotica ali motnje vida.

Pogostnosti pojavljanja neželenih učinkov so razvrščene skladno z naslednjim dogovorom: zelo pogosto (≥ 1/10); pogosto (≥ 1/100 do <1/10); občasno (≥ 1/1.000 do <1/100); redko (≥ 1/10.000 do <1/1.000); zelo redko (<1/10.000), neznana pogostnost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Klinične študije

Pravastatin tablete so preučevali pri odmerku 40 mg v sedmih randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preizkušanjih, v katerih je sodelovalo več kot 21.000 bolnikov, ki so prejemali pravastatin (n=10.764) ali placebo (n=10.719), kar predstavlja več kot 47.000 bolnikov-let izpostavljanja pravastatinu. Več kot 19.000 bolnikov so spremljali časovno obdobje z mediano vrednostjo 4,8 do 5,9 let.

Poročali so o naslednjih neželenih učinkih zdravila; nobeden izmed teh učinkov se pri skupini, ki je prejemala pravastatin, ni pojavljal v obsegu, ki bi za več kot 0,3% presegal delež, ki so ga opažali pri skupini, ki je prejemala placebo.

Bolezni živčevja:

Občasno: omotica, glavobol, motnje spanja, nespečnost.

Očesne bolezni:

Občasno: motnje vida (vključno z zamegljenim vidom in diplopijo).

Bolezni prebavil:

Občasno: dispepsija/zgaga, bolečine v trebuhu, navzea/bruhanje, zaprtje, driska, napenjanje.

Bolezni kože in podkožja:

Občasno: srbenje, kožni izpuščaji, koprivnica, nenormalnosti pri koži lobanje/laseh (vključno z alopecijo).

Bolezni sečil:

Občasno: nenormalno odvajanje seča (vključno z disurijo, spremenjeno pogostnostjo odvajanja seča, nikturijo).

Motnje reprodukcije in dojk: Občasno: motnje spolnosti.

Splošne težave:

Občasno: utrujenost.

Klinično posebno zanimivi primeri

Skeletne mišice

V kliničnih preizkušanjih so poročali o učinkih na skeletne mišice, npr. o mišičnoskeletnih bolečinah vključno z artralgijo, mišičnih krčih, mialgiji, oslabelosti mišic in povečanih ravneh CK. Pogostnost pojavljanja mialgije (1,4% pri pravastatinu v primerjavi z 1,4% pri placebu) in mišične oslabelosti (0,1% pri pravastatinu v primerjavi z <0,1% pri placebu), pogostnost pojavljanja ravni CK > 3 x ULN in > 10 x ULN v študijah CARE, WOSCOP in LIPID, pa je bila podobna kot pri placebu (1,6% pri pravastatinu v primerjavi z 1,6% pri placebu oziroma 1,0% pri pravastatinu v primerjavi z 1,0% pri placebu) (glejte poglavje 4.4).

Vplivi na jetra

Poročali so o povečanjih ravni serumskih transaminaz. V treh dolgotrajnih, s placebom primerjanih kliničnih preizkušanjih CARE, WOSCOP in LIPID, so se znatne nenormalnosti pri ALT in AST (> 3 x ULN) v obeh zdravljenih skupinah pojavljale s podobno pogostnostjo (≤ 1,2%).

Po prihodu zdravila na tržišče

Poleg zgoraj navedenih so pri izkušnjah z jemanjem pravastatina v obdobju po prihodu zdravila na tržišča poročali tudi o naslednjih neželenih učinkih:

Bolezni imunskega sistema:

Zelo redko: preobčutljivostne reakcije: anafilaksija, angioedem, sindrom podoben lupusu eritematosusu.

Bolezni živčevja:

Zelo redko: periferna polinevropatija, še posebno če se zdravilo uporablja dolgo časa, parestezija.

Bolezni prebavil:

Zelo redko: pankreatitis.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:

Zelo redko: zlatenica, hepatitis, fulminantna jetrna nekroza.

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva:

Zelo redko: rabdomioliza, ki je lahko povezana z akutno odpovedjo delovanja ledvic kot posledico mioglobinurije, miopatija (glejte poglavje 4.4), miozitis, polimiozitis.

Neznana pogostnost: imunsko posredovana nekrotizirajoča miopatija (glejte poglavje 4.4) Posamezni primeri težav s kitami, pri katerih včasih prihaja do zapletov s pretrganjem.

Pri jemanju statinov so poročali o naslednjih neželenih učinkih:

• nočne more

• izguba spomina

• depresija

• posamezni primeri intersticijske pljučne bolezni, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.4)

• sladkorna bolezen: pogostnost je odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (glukoza na tešče ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m², zvišani trigliceridi, hipertenzija v preteklosti).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje:

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika Center za zastrupitve

Zaloška cesta 2 SI-1000 Ljubljana

Faks: + 386 (0)1 434 76 46

e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si

Zaenkrat so na razpolago le omejene izkušnje s prevelikim odmerjanjem pravastatina. V primeru prevelikega odmerjanja specifičnega zdravljenja ni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika zdraviti simptomatsko in če je potrebno, uvesti podporne ukrepe.