Yervoy 5 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Melanom

Zdravilo YERVOY je v monoterapiji ali v kombinaciji z nivolumabom indicirano za zdravljenje napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma pri odraslih bolnikih in mladostnikih, starih 12 let in starejših (glejte poglavje 4.4).

V primerjavi z zdravljenjem z nivolumabom v monoterapiji so pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom podaljšanje preživetja brez napredovanja bolezni (PFS - progression-free survival) in celokupnega preživetja (OS - overall survival) ugotovili le pri bolnikih z nizko ekspresijo PD-L1 tumorja (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Karcinom ledvičnih celic (RCC – renal cell carcinoma)

Zdravilo YERVOY je v kombinaciji z nivolumabom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z napredovalim karcinomom ledvičnih celic s srednje ugodnim ali slabim prognostičnim obetom (glejte poglavje 5.1).

Nedrobnocelični pljučni rak (NSCLC – Non-Small Cell Lung Cancer)

Zdravilo YERVOY je v kombinaciji z nivolumabom in 2 cikloma kemoterapije na osnovi platine indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka pri odraslih s tumorji brez senzitizacijske mutacije EGFR ali translokacije ALK.

Maligni mezoteliom plevre (MPM – malignant pleural mesothelioma)

Zdravilo YERVOY je v kombinaciji z nivolumabom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z neoperabilnim malignim mezoteliomom plevre.

Rak debelega črevesa in danke (CRC – colorectal cancer) s pomanjkljivim popravljanjem neujemanja (dMMR – mismatch repair deficient) ali z visoko stopnjo mikrosatelitne nestabilnosti (MSI-H – microsatellite instability high)

Zdravilo YERVOY je v kombinaciji z nivolumabom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z rakom debelega črevesa in danke s pomanjkljivim popravljanjem neujemanja ali z visoko stopnjo mikrosatelitne nestabilnosti v naslednjih primerih:

• za prvo linijo zdravljenja neoperabilnega ali metastatskega raka debelega črevesa in danke;
• za zdravljenje metastatskega raka debelega črevesa in danke po predhodni kombinirani kemoterapiji na osnovi fluoropirimidina (glejte poglavje 5.1).

Ploščatocelični karcinom požiralnika (OSCC – oesophageal squamous cell carcinoma)

Zdravilo YERVOY je v kombinaciji z nivolumabom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z neoperabilnim, napredovalim, ponovljenim ali metastatskim ploščatoceličnim karcinomom požiralnika z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 %.

Hepatocelularni karcinom (HCC – hepatocellular carcinoma)

Zdravilo YERVOY je v kombinaciji z nivolumabom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z neoperabilnim ali napredovalim hepatocelularnim karcinomom.

Zdravljenje mora uvesti in nadzirati zdravnik specialist z izkušnjami pri zdravljenju raka.

Testiranje PD-L1

Če je pri indikaciji navedeno, mora izbira bolnika za zdravljenje z zdravilom YERVOY temeljiti na ekspresiji PD-L1 tumorja, kar je treba potrditi z validiranim testom (glejte poglavja 4.1, 4.4 in 5.1).

Testiranje MSI/MMR

Če je pri indikaciji navedeno, mora izbira bolnika za zdravljenje z zdravilom YERVOY temeljiti na statusu MSI-H/dMMR tumorja, kar je treba oceniti z in vitro diagnostičnim medicinskim pripomočkom z oznako CE z ustreznim predvidenim namenom. Če in vitro diagnostični medicinski pripomoček z oznako CE ni na voljo, je treba uporabiti drug validiran test (glejte poglavja 4.1, 4.4 in 5.1).

Odmerjanje

Zdravilo YERVOY v monoterapiji

Melanom
Odrasli in mladostniki, stari 12 let in starejši
Priporočeni odmerek zdravila YERVOY za indukcijsko zdravljenje je 3 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske infuzije, ki ga bolnik prejme na vsake 3 tedne, vsega skupaj 4 odmerke. Med indukcijskim zdravljenjem morajo bolniki glede na prenašanje zdravila prejeti vse 4 odmerke, ne glede na pojav novih lezij ali razrast obstoječih. Vrednotenje odziva tumorja je treba izvesti šele po zaključenem indukcijskem zdravljenju.

Zdravilo YERVOY v kombinaciji z nivolumabom

Melanom
Pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let in starejših, s telesno maso najmanj 50 kg je priporočeni odmerek pri prvih 4 odmerkih 3 mg/kg ipilimumaba v kombinaciji z 1 mg/kg nivolumaba, ki ju bolnik prejme intravensko vsake 3 tedne. Zdravljenje se nato nadaljuje z drugo fazo, v kateri bolnik prejema nivolumab v monoterapiji intravensko v odmerku bodisi 240 mg vsaka 2 tedna ali v odmerku 480 mg vsake 4 tedne (glejte poglavji 5.1 in 5.2), kot je prikazano v preglednici 1. V fazi zdravljenja v monoterapiji je prvi odmerek nivolumaba treba aplicirati:

• 3 tedne po zadnjem odmerku kombinacije nivolumaba in ipilimumaba, če se uporablja odmerek 240 mg vsaka 2 tedna; ali
• 6 tednov po zadnjem odmerku kombinacije nivolumaba in ipilimumaba, če se uporablja odmerek 480 mg vsake 4 tedne.

Pri mladostnikih, starih 12 let in starejših, s telesno maso manj kot 50 kg je priporočeni odmerek pri prvih 4 odmerkih 3 mg/kg ipilimumaba v kombinaciji z 1 mg/kg nivolumaba, ki ju bolnik prejme intravensko vsake 3 tedne. Zdravljenje se nato nadaljuje z drugo fazo, v kateri bolnik prejema nivolumab v monoterapiji intravensko v odmerku bodisi 3 mg/kg vsaka 2 tedna ali 6 mg/kg vsake
4 tedne (glejte poglavji 5.1 in 5.2), kot je prikazano v preglednici 1. V fazi zdravljenja v monoterapiji je prvi odmerek nivolumaba treba aplicirati:

• 3 tedne po zadnjem odmerku kombinacije nivolumaba in ipilimumaba, če se uporablja odmerek 3 mg/kg vsaka 2 tedna; ali
• 6 tednov po zadnjem odmerku kombinacije nivolumaba in ipilimumaba, če se uporablja odmerek 6 mg/kg vsake 4 tedne.

Preglednica 1: Priporočeni odmerki in časi infundiranja pri intravenski aplikaciji ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom

Karcinom ledvičnih celic
Priporočeni odmerek pri prvih 4 odmerkih je 1 mg/kg ipilimumaba v kombinaciji s 3 mg/kg nivolumaba, ki ju bolnik prejme intravensko vsake 3 tedne. Zdravljenje se nato nadaljuje z drugo fazo, v kateri bolnik prejema nivolumab v monoterapiji intravensko v odmerku 240 mg vsaka 2 tedna ali v odmerku 480 mg vsake 4 tedne, kot je prikazano v preglednici 2. V fazi zdravljenja v monoterapiji je prvi odmerek nivolumaba treba aplicirati:

• 3 tedne po zadnjem odmerku kombinacije ipilimumaba in nivolumaba, če se uporablja odmerek 240 mg vsaka 2 tedna; ali
• 6 tednov po zadnjem odmerku kombinacije ipilimumaba in nivolumaba, če se uporablja odmerek 480 mg vsake 4 tedne.

Preglednica 2: Priporočeni odmerki in časi infundiranja pri intravenski aplikaciji ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom pri zdravljenju karcinoma ledvičnih celic

Rak debelega črevesa in danke s pomanjkljivim popravljanjem neujemanja (dMMR) ali z visoko stopnjo mikrosatelitne nestabilnosti (MSI-H)

Priporočeni odmerek za prvo linijo zdravljenja raka debelega črevesa in danke z dMMR ali MSI-H je 1 mg/kg ipilimumaba v kombinaciji z 240 mg nivolumaba intravensko vsake 3 tedne za največ 4 odmerke, nato sledi nivolumab v monoterapiji intravensko bodisi v odmerku 240 mg vsaka 2 tedna ali v odmerku 480 mg vsake 4 tedne, kot je navedeno v preglednici 3. V fazi zdravljenja v monoterapiji je prvi odmerek nivolumaba treba aplicirati 3 tedne po zadnjem odmerku kombinacije nivolumaba in ipilimumaba. Zdravljenje z nivolumabom je priporočljivo, dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni.
Priporočeni odmerek pri bolnikih, ki so predhodno prejemali kombinirano kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina za zdravljenje raka debelega črevesa in danke z dMMR ali MSI-H, je 1 mg/kg ipilimumaba v kombinaciji s 3 mg/kg nivolumaba intravensko vsake 3 tedne prve 4 odmerke, nato sledi nivolumab v monoterapiji intravensko v odmerku 240 mg vsaka 2 tedna, kot je navedeno v preglednici 3. V fazi zdravljenja v monoterapiji je prvi odmerek nivolumaba treba aplicirati 3 tedne po zadnjem odmerku kombinacije ipilimumaba in nivolumaba.

Preglednica 3: Priporočeni odmerki in časi infundiranja pri intravenski aplikaciji ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom pri zdravljenju raka debelega črevesa in danke z dMMR ali MSI-H

Maligni mezoteliom plevre
Priporočeni odmerek je 1 mg/kg ipilimumaba, ki ga bolnik prejme vsakih 6 tednov v obliki 30-minutne intravenske infuzije, v kombinaciji z nivolumabom v odmerku 360 mg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne. Pri bolnikih brez napredovanja bolezni zdravljenje traja do 24 mesecev.

Ploščatocelični karcinom požiralnika
Priporočeni odmerek je 1 mg/kg ipilimumaba, ki ga bolnik prejme v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsakih 6 tednov v kombinaciji z nivolumabom v odmerku bodisi 3 mg/kg vsaka 2 tedna ali 360 mg vsake 3 tedne, ki ga bolnik prejme v obliki 30-minutne intravenske infuzije. Zdravljenje je priporočljivo dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni.

Hepatocelularni karcinom

Priporočeni odmerek je 3 mg/kg ipilimumaba v kombinaciji z 1 mg/kg nivolumaba, ki ju bolnik prejme intravensko vsake 3 tedne, in sicer največ 4 odmerke. Zdravljenje se nato nadaljuje z drugo fazo, v kateri bolnik prejema nivolumab v monoterapiji intravensko v odmerku 240 mg vsaka 2 tedna ali v odmerku 480 mg vsake 4 tedne (glejte poglavji 5.1 in 5.2), kot je prikazano v preglednici 4. Zdravljenje je priporočljivo dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev. V fazi zdravljenja v monoterapiji je prvi odmerek nivolumaba treba aplicirati:

• 3 tedne po zadnjem odmerku kombinacije nivolumaba in ipilimumaba, če se uporablja odmerek 240 mg vsaka 2 tedna ali 480 mg vsake 4 tedne.

Preglednica 4: Priporočeni odmerki in časi infundiranja pri intravenski aplikaciji ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom pri zdravljenju HCC

Zdravilo YERVOY v kombinaciji z nivolumabom in kemoterapijo

Nedrobnocelični pljučni rak
Priporočeni odmerek je 1 mg/kg ipilimumaba, ki ga bolnik prejme v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsakih 6 tednov, v kombinaciji z nivolumabom v odmerku 360 mg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne in kemoterapijo na osnovi platine vsake 3 tedne. Po dokončanju 2 ciklov kemoterapije se zdravljenje nadaljuje z ipilimumabom v odmerku 1 mg/kg, ki ga bolnik prejme intravensko vsakih 6 tednov, v kombinaciji z nivolumabom v odmerku 360 mg vsake 3 tedne.

Zdravljenje je priporočljivo, dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni

Trajanje zdravljenja
Zdravljenje z zdravilom YERVOY v kombinaciji z nivolumabom mora trajati, dokler je prisotna klinična korist oziroma dokler bolnik zdravljenje prenaša (in najdaljši čas zdravljenja, če je le-ta pri indikaciji posebej naveden).

Poročali so o atipičnih odzivih (npr. prehodno povečanje velikosti tumorja ali pojav manjših novih sprememb na začetku zdravljenja v prvih nekaj mesecih, nato pa je sledilo zmanjšanje tumorja). Pri klinično stabilnih bolnikih z znaki napredovanja bolezni na začetku zdravljenja, je zdravljenje z zdravilom YERVOY v kombinaciji z nivolumabom priporočljivo nadaljevati, dokler se napredovanje bolezni ne potrdi.

Pred uvedbo zdravljenja in pred aplikacijo vsakega nadaljnjega odmerka zdravila YERVOY je treba ovrednotiti teste delovanja jeter in ščitnice. Poleg tega je med zdravljenjem z zdravilom YERVOY treba ovrednotiti kateri koli znak ali simptom imunsko pogojenih neželenih učinkov, vključno z drisko in s kolitisom (glejte preglednici 5A in 5B ter poglavje 4.4).

Otroci, mlajši od 12 let
Varnost in učinkovitost ipilimumaba pri otrocih, mlajših od 12 let, nista bili dokazani.

Trajna ukinitev zdravljenja ali zadržanje odmerkov

V primeru pojava imunsko pogojenih neželenih učinkov bo morda treba zadržati odmerek ali zdravljenje z zdravilom YERVOY trajno ukiniti in uvesti zdravljenje z visokimi odmerki sistemskih kortikosteroidov. Pri posameznih bolnikih bo morda potrebno še dodatno imunosupresivno zdravljenje (glejte poglavje 4.4).

Povečanje ali zmanjšanje odmerka ni priporočljivo. Na osnovi varnosti in prenašanja zdravila pri posameznem bolniku bo morda potrebno odmerek aplicirati z zamikom ali zdravljenje ukiniti.

Smernice za trajno ukinitev zdravljenja ali zadržanje odmerka so prikazane v preglednicah 5A in 5B za zdravilo YERVOY v monoterapiji in v preglednici 5C za zdravilo YERVOY v kombinaciji z nivolumabom ali za drugo fazo zdravljenja (nivolumab v monoterapiji) po končanem kombiniranem zdravljenju. Podrobne smernice za ukrepanje v primeru pojava imunsko pogojenih neželenih učinkov so opisane v poglavju 4.4.

Preglednica 5A: Kdaj trajno ukiniti zdravljenje z zdravilom YERVOY v monoterapiji

^a Stopnje toksičnosti so navedene v skladu z različico 4.0 Terminološko poenotenih kriterijev neželenih učinkov ameriškega Nacionalnega onkološkega inštituta (NCI-CTCAE v4; “National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0”).
^b Vse druge neželene učinke, ki so dokazano ali domnevno imunsko pogojeni, je treba ovrednotiti po kriterijih CTCAE. Odločitev o ukinitvi zdravljenja z zdravilom YERVOY je treba sprejeti na osnovi resnosti učinka.
^c Pri bolnikih s hudo (stopnja 3 ali 4) endokrinopatijo, ki je nadzorovana s hormonskim nadomestnim zdravljenjem, se zdravljenje lahko nadaljuje.

Preglednica 5B: Kdaj zadržati odmerek zdravila YERVOY v monoterapiji

^a Zmanjšanje odmerka zdravila YERVOY ni priporočljivo.
^b Stopnje toksičnosti so navedene v skladu z različico 4.0 Terminološko poenotenih kriterijev neželenih učinkov ameriškega Nacionalnega onkološkega inštituta (NCI-CTCAE v4; “National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0”).
^c Vse neželene učinke na druge organske sisteme, ki se smatrajo za imunsko pogojene, je treba ovrednotiti po kriterijih CTCAE. Odločitev o zadržanju odmerka zdravila YERVOY je treba sprejeti na osnovi resnosti učinka.
^d Do aplikacije vseh 4 odmerkov ali 16 tednov od prvega odmerka, karkoli nastopi prej.

Preglednica 5C: Priporočene prilagoditve zdravljenja z zdravilom YERVOY v kombinaciji z nivolumabom ali druge faze zdravljenja (nivolumab v monoterapiji) po kombiniranem zdravljenju

Opomba: Stopnje toksičnosti so navedene v skladu z različico 4.0 terminološko poenotenih kriterijev neželenih učinkov ameriškega Nacionalnega onkološkega inštituta (NCI CTCAE v4; National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0).
^a Priporočila za hormonsko nadomestno zdravljenje so navedena v poglavju 4.4.
b Pri bolnikih s predhodnim pojavom imunsko pogojenega miokarditisa varnost ponovne uvedbe zdravljenja z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom ni znana.

Zdravljenje z zdravilom YERVOY v kombinaciji z nivolumabom je treba trajno ukiniti v primeru: 

• neželenih učinkov stopnje 4 ali neželenih učinkov stopnje 3, ki se ponovijo,
• neželenih učinkov stopnje 2 ali 3, ki kljub zdravljenju ne minejo.

Pri uporabi zdravila YERVOY v kombinaciji z nivolumabom je treba v primeru zadržanja aplikacije enega zdravila, zadržati tudi aplikacijo drugega zdravila. Če se po prekinitvi zdravljenje nadaljuje, je treba kombinirano zdravljenje ali zdravljenje z nivolumabom v monoterapiji nadaljevati na osnovi ocene pri posameznem bolniku.

Posebne populacije

Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila YERVOY v monoterapiji pri otrocih, mlajših od 12 let, nista bili dokazani. Na voljo je zelo malo podatkov. Zdravila YERVOY se pri otrocih, mlajših od 12 let, ne sme uporabljati.

Varnost in učinkovitost zdravila YERVOY v kombinaciji z nivolumabom pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani, razen pri mladostnikih, starih 12 let in starejših, z melanomom. Trenutno dostopni podatki so opisani v poglavjih 4.2, 4.8, 5.1 in 5.2.

Starejši
O razlikah v varnosti in učinkovitosti med starostniki (≥ 65 let) in mlajšimi bolniki (< 65 let) niso poročali. Pri bolnikih z RCC, zdravljenih v prvi liniji, starih 75 let ali starejših, je na voljo premalo podatkov, zato zaključkov za to populacijo ni mogoče navesti (glejte poglavje 5.1). Pri tej skupini bolnikov odmerka ni treba posebej prilagajati (glejte poglavje 5.1).

Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic varnosti in učinkovitosti zdravila YERVOY niso raziskovali. Na osnovi rezultatov populacijske farmakokinetike pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba posebej prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter varnosti in učinkovitosti zdravila YERVOY niso raziskovali. Na osnovi rezultatov populacijske farmakokinetike pri bolnikih z blago okvaro jeter odmerka ni treba posebej prilagajati (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih, ki imajo pred začetkom zdravljenja vrednosti aminotransferaze ≥ 5 x ZNV ali bilirubina > 3 x ZNV, je treba zdravilo YERVOY uporabljati previdno (glejte poglavje 5.1).

Način uporabe

Zdravilo YERVOY je namenjeno za intravensko uporabo. Aplicirati ga je treba v obliki 30-minutne intravenske infuzije.

Zdravilo YERVOY se lahko daje intravensko brez predhodnega redčenja ali pa se ga predhodno razredči z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali s 50 mg/ml (5 %) raztopino glukoze za injiciranje do koncentracije med 1 in 4 mg/ml.

Zdravila YERVOY se ne sme dajati v obliki hitre intravenske ali bolus injekcije.

Pri uporabi zdravila v kombinaciji z nivolumabom ali v kombinaciji z nivolumabom in kemoterapijo je treba najprej aplicirati nivolumab, sledi aplikacija zdravila YERVOY, nato pa še kemoterapija (če je primerno) na isti dan. Pri infundiranju vsakega zdravila je treba uporabiti drugo infuzijsko vrečko in filter.

Za navodila glede priprave in ravnanja z zdravilom pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije

uporabljenega zdravila. Vrednotenje statusa PD-L1

Pri vrednotenju statusa PD-L1 tumorja je pomembno, da se uporabi dobro validirano in robustno metodologijo.

Vrednotenje statusa MSI/MMR

Pri vrednotenju statusa MSI-H in dMMR tumorja je pomembno, da se uporabi dobro validirano in robustno metodologijo.

Ipilimumab v kombinaciji z nivolumabom

Pri uporabi ipilimumaba v kombinaciji z drugimi zdravili pred začetkom zdravljenja preberite tudi povzetke glavnih značilnosti drugih zdravil (SmPC), ki se jih uporablja v kombinaciji. Za dodatne informacije glede opozoril in previdnostnih ukrepov povezanih z zdravljenjem z nivolumabom, upoštevajte SmPC za nivolumab. Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov se je izboljšala ali izzvenela z ustreznim zdravljenjem, vključno z uvedbo kortikosteroidov, in prilagoditvami zdravljenja

(glejte poglavje 4.2). Pri uporabi nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom je bila pojavnost imunsko pogojenih neželenih učinkov večja kot pri uporabi nivolumaba v monoterapiji.

Pri kombiniranem zdravljenju so poročali o neželenih učinkih za srce in pljuča, vključno s pljučno embolijo. Bolnike je treba kontinuirano nadzirati glede pojava neželenih učinkov za srce in pljuča, pa tudi glede kliničnih znakov, simptomov in laboratorijskih nepravilnosti, ki kažejo na motnje elektrolitov in dehidracijo, pred uvedbo zdravljenja in periodično med zdravljenjem. V primeru pojava življenje ogrožajočih ali ponovitve hudih neželenih učinkov za srce in pljuča je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom ukiniti (glejte poglavje 4.2).

Bolnike je treba neprestano nadzirati (še vsaj do 5 mesecev po aplikaciji zadnjega odmerka), saj se neželeni učinki ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom lahko pojavijo kadarkoli med zdravljenjem ali po ukinitvi zdravljenja.

Imunsko pogojeni neželeni učinki

Ipilimumab je povezan z vnetnimi neželenimi učinki, ki so posledica povečane ali prekomerne imunske aktivnosti (imunsko pogojeni neželeni učinki), kar je verjetno povezano z mehanizmom njegovega delovanja. Imunsko pogojeni neželeni učinki, ki so lahko resni ali življenjsko nevarni, lahko prizadenejo prebavila, jetra, kožo, živčevje, endokrine žleze ali druge organske sisteme. Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov se je pojavila med indukcijskim obdobjem zdravljenja, vendar pa so poročali tudi o neželenih učinkih, ki so se pojavili več mesecev po uporabi zadnjega odmerka ipilimumaba. Če se ne ugotovi drugačne etiologije, je treba drisko, pogostejše odvajanje blata, krvavo blato, zvišane vrednosti testov delovanja jeter, kožni izpuščaj in endokrinopatije obravnavati kot vnetne in povezane z uporabo ipilimumaba. Zgodnje odkritje in ustrezno ukrepanje sta nujna za zmanjšanje pojavnosti življenjsko nevarnih zapletov.

V primeru hudih imunsko pogojenih neželenih učinkov bo morda potrebno zdravljenje z visokimi odmerki sistemskih kortikosteroidov z ali brez sočasnega dodatnega zdravljenja z imunosupresivi.

V nadaljevanju so opisane za ipilimumab specifične smernice za ukrepanje v primeru pojava imunsko pogojenih neželenih učinkov za zdravljenje v monoterapiji ali v kombinaciji z nivolumabom.

V primeru suma na pojav imunsko pogojenih neželenih učinkov je treba z ustreznimi preiskavami potrditi njihov vzrok oziroma izključiti druge možne vzroke. Na osnovi resnosti neželenega učinka je treba zdravljenje z ipilimumabom ali z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi. Če se za zdravljenje neželenega učinka, ki se pojavi kot posledica kombiniranega zdravljenja, uporabi imunosupresivno zdravljenje s kortikosteroidi, je treba po izboljšanju uvesti vsaj 1 mesečno postopno zmanjševanje odmerka. Pri hitrem zmanjševanju odmerka se neželeni učinek lahko poslabša ali ponovi. Če se stanje kljub uporabi kortikosteroida poslabša ali ne izboljša, je treba dodatno uvesti še nekortikosteroidno imunosupresivno zdravljenje.

Dokler bolnik prejema imunosupresivne odmerke kortikosteroidov ali drugih zdravil za zaviranje imunske odzivnosti, se zdravljenje ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom ne sme nadaljevati. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili za zaviranje imunske odzivnosti, je treba profilaktično uporabljati antibiotike za preprečevanje oportunističnih okužb.

Če se kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek ponovi, ali pojavi kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek, ki ogrozi življenje, je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom trajno ukiniti.

Imunsko pogojeni neželeni učinki v prebavilih

Ipilimumab v monoterapiji

Uporaba ipilimumaba je povezana s pojavom resnih imunsko pogojenih neželenih učinkov v prebavilih. V kliničnih preskušanjih so poročali o smrtnih primerih zaradi perforacije v prebavilih (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih, ki so v klinični študiji 3. faze pri napredovalem (neoperabilnem ali metastatskem) melanomu (MDX010-20, glejte poglavje 5.1) prejemali ipilimumab v odmerku 3 mg/kg kot monoterapijo, je bil mediani čas do pojava hudih ali usodnih (stopnje 3 do 5) imunsko pogojenih neželenih učinkov v prebavilih 8 tednov (razpon od 5 do 13 tednov) od začetka zdravljenja. Po ukrepanju v skladu s smernicami, določenimi s protokolom, je v večini primerov (90 %) prišlo do izboljšanja. Mediani čas od pojava do izboljšanja (definirano kot izboljšanje do blage [stopnja 1] jakosti ali manj ali vzpostavitev izhodiščnega stanja) je bil 4 tedne (razpon od 0,6 do 22 tednov). Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov v prebavilih, ki bi lahko kazali na pojav imunsko pogojenega kolitisa ali perforacije v prebavilih. Klinična slika lahko vključuje drisko, pogostejše odvajanje blata, bolečine v trebuhu ali hematohezijo s povišano telesno temperaturo ali brez. V kliničnih preskušanjih je bil imunsko pogojeni kolitis povezan z znaki vnetja sluznice z razjedami ali brez ter z infiltracijo z limfociti in nevtrofilci. Med obdobjem trženja zdravila so se pri bolnikih z imunsko pogojenim kolitisom, odpornim na zdravljenje s kortikosteroidi, pojavili primeri okužbe/reaktivacije okužbe s citomegalovirusom. Ob pojavu driske ali kolitisa je treba izvesti analizo blata glede okužb, da se izključijo okužba ali drugi vzroki.

Priporočila za ukrepanje v primeru driske ali kolitisa temeljijo na resnosti simptomov (po klasifikaciji stopenj resnosti NCI-CTCAE v4). Pri bolnikih z blago do zmerno (stopnja 1 ali 2) drisko (povečanje števila odvajanj blata do 6 na dan) ali domnevnim blagim do zmernim kolitisom (npr. bolečine v trebuhu ali kri v blatu) se zdravljenje z ipilimumabom lahko nadaljuje. Priporočljivo je simptomatsko zdravljenje (npr. loperamid, nadomeščanje tekočine) in skrben nadzor. Če se blagi ali zmerni simptomi ponovijo ali vztrajajo 5 do 7 dni, je treba predvideni odmerek ipilimumaba zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi (npr. prednizon 1 mg/kg peroralno enkrat na dan ali ekvivalent). Če se stanje izboljša na stopnjo 0–1 ali vzpostavi izhodiščno stanje, se zdravljenje z ipilimumabom lahko nadaljuje (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih s hudo drisko (stopnja 3 ali 4) ali kolitisom je treba zdravljenje z ipilimumabom trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2) in nemudoma uvesti sistemsko zdravljenje z visokimi odmerki intravenskih kortikosteroidov (v kliničnih preskušanjih so uporabili metilprednizolon v

odmerku 2 mg/kg/dan). Ko so driska in drugi simptomi pod nadzorom, je treba na osnovi klinične presoje začeti s postopnim zmanjševanjem odmerka kortikosteroidov. V kliničnih preskušanjih sta se pri hitrem zmanjšanju odmerka (v obdobju, krajšem od enega meseca) driska ali kolitis pri posameznih bolnikih ponovila. Bolnike je treba ovrednotiti glede znakov perforacije v prebavilih ali peritonitisa.

Izkušenj iz kliničnih preskušanj z zdravljenjem driske ali kolitisa, ki sta odporna na zdravljenje s kortikosteroidi, je malo. Pri imunsko pogojenem kolitisu, odpornem na zdravljenje s kortikosteroidi, je treba razmisliti o dodatnem zdravljenju z drugim imunosupresivom, poleg zdravljenja s kortikosteroidi, če so izključeni drugi vzroki (vključno z okužbo/reaktivacijo okužbe s citomegalovirusom, ocenjenega z virusnim testom PCR po biopsiji, in drugo virusno, bakterijsko in parazitno etiologijo). V kliničnih preskušanjih so dodatno uporabili en sam odmerek infliksimaba

(5 mg/kg), če njegova uporaba ni bila kontraindicirana. Infliksimaba se ne sme uporabiti v primeru suma na perforacijo v prebavilih ali sepso (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za infliksimab).

Imunsko pogojeni kolitis

Ipilimumab v kombinaciji z nivolumabom

Pri zdravljenju z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom so poročali o hudi driski ali kolitisu (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba nadzirati glede pojava driske in dodatnih simptomov kolitisa, kot so bolečina v trebuhu in sluz ali kri v blatu. Izključiti je treba okužbe in vzroke, povezane z boleznijo.

V primeru driske ali kolitisa stopnje 4 je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom trajno ukiniti in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza

1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

V primeru driske ali kolitisa stopnje 3 pri zdravljenju z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom je treba zdravljenje trajno ukiniti in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza

1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

V primeru driske ali kolitisa stopnje 2 je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom zadržati. Če driska ali kolitis ne mineta, je treba uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 0,5 do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida, če je bilo takšno zdravljenje potrebno, se zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom lahko nadaljuje. Če se stanje kljub uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi poslabša ali ne izboljša, je treba odmerek kortikosteroida povečati do odmerka, ki ustreza

1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona, zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom pa trajno ukiniti.

Imunsko pogojeni pnevmonitis

Ipilimumab v kombinaciji z nivolumabom

Pri zdravljenju z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom so poročali o hudi pljučnici ali bolezni pljučnega intersticija, vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov pljučnice, kot so radiografske spremembe (npr. fokalni vzorci mlečnega stekla, krpasti infiltrati), dispneja in hipoksija. Izključiti je treba okužbe in vzroke, povezane z boleznijo.

V primeru pljučnice stopnje 3 ali 4 je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom trajno ukiniti in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 2 do 4 mg/kg/dan metilprednizolona.

V primeru pljučnice stopnje 2 (simptomatska) je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida se zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom lahko nadaljuje. Če se stanje kljub uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi poslabša ali ne izboljša, je treba odmerek kortikosteroida povečati do odmerka, ki ustreza 2 do 4 mg/kg/dan metilprednizolona, zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom pa trajno ukiniti.

Imunsko pogojeni neželeni učinki na jetra

Ipilimumab v monoterapiji

Uporaba ipilimumaba je bila povezana s pojavom resnih imunsko pogojenih hepatotoksičnih učinkov. V kliničnih preskušanjih so poročali o odpovedi jeter, ki je bila usodna (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih, ki so v študiji MDX010-20 prejemali ipilimumab v odmerku 3 mg/kg kot monoterapijo, so se zmerni do hudi ali smrtni (stopnje 2 do 5) imunsko pogojeni hepatotoksični učinki pojavili

od 3 do 9 tednov po začetku zdravljenja. Po ukrepanju v skladu s smernicami, določenimi s protokolom, je do izboljšanja prišlo v 0,7 do 2 tednih.

Pred vsako aplikacijo odmerka ipilimumaba je treba ovrednotiti vrednosti jetrnih aminotransferaz in bilirubina, saj zgodnje laboratorijske spremembe lahko kažejo na pojav imunsko pogojenega hepatitisa (glejte poglavje 4.2). Vrednosti testov delovanja jeter so lahko povišane brez sočasno klinično izraženih simptomov. Zvišanje vrednosti AST in ALT ali skupnega bilirubina je treba ovrednotiti, da se izključi druge možne vzroke poškodbe jeter, vključno z okužbami, napredovanjem tumorja ali sočasno uporabljenimi zdravili, in jih nadzirati do izboljšanja. Biopsija jeter pri bolnikih z imunsko pogojeno hepatotoksičnostjo je pokazala znake akutnega vnetja (nevtrofilce, limfocite in makrofage).

Pri bolnikih z zvišanjem vrednosti aminotransferaz ali skupnega bilirubina stopnje 2 je treba predvideni odmerek ipilimumaba zadržati in nadzirati vrednosti jetrnih testov do izboljšanja. Po izboljšanju se zdravljenje z ipilimumabom lahko nadaljuje (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih z zvišanjem vrednosti aminotransferaz ali skupnega bilirubina stopnje 3 ali 4 je treba zdravljenje trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2) in nemudoma uvesti sistemsko zdravljenje z visokimi odmerki intravenskih kortikosteroidov (npr. metilprednizolon 2 mg/kg na dan ali ekvivalent). Pri takšnih bolnikih je treba nadzirati vrednosti jetrnih testov do izboljšanja. Ko simptomi minejo in se vrednosti jetrnih testov izboljšajo ali vrnejo na izhodiščne vrednosti, je treba na osnovi klinične presoje začeti s postopnim zmanjševanjem odmerka kortikosteroida. Odmerek je treba zmanjševati v obdobju vsaj enega meseca. V primeru zvišanja vrednosti jetrnih testov v času postopnega zmanjševanja odmerka se odmerek kortikosteroida lahko poveča in upočasni hitrost zmanjševanja odmerka.

Pri bolnikih z znatno zvišanimi vrednostmi jetrnih testov, ki se ne odzivajo na zdravljenje s kortikosteroidi, je treba razmisliti o dodatnem zdravljenju z drugim imunosupresivom, poleg zdravljenja s kortikosteroidom. V kliničnih preskušanjih so pri bolnikih brez odziva na zdravljenje s kortikosteroidi in pri bolnikih, ki so imeli zvišane vrednosti jetrnih testov med zmanjševanjem odmerka kortikosteroidov in se niso odzvali na povečanje odmerka kortikosteroida, uporabili mofetilmikofenolat (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za mofetilmikofenolat).

Ipilimumab v kombinaciji z nivolumabom

Pri zdravljenju z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom so poročali o hudem hepatitisu (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov hepatitisa, kot so zvišanje vrednosti aminotransferaz in skupnega bilirubina. Izključiti je treba okužbe in vzroke, povezane z boleznijo.

V primeru zvišanja vrednosti aminotransferaz ali skupnega bilirubina stopnje 3 ali 4 je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom trajno ukiniti in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

V primeru zvišanja vrednosti aminotransferaz ali skupnega bilirubina stopnje 2 je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom zadržati. Če se te laboratorijske vrednosti ne znižajo, je treba uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 0,5 do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida, če je bilo takšno zdravljenje potrebno, se zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom lahko nadaljuje. Če se stanje kljub uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi poslabša ali ne izboljša, je treba odmerek kortikosteroida povečati do odmerka, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona, zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom pa trajno ukiniti.

Imunsko pogojeni neželeni učinki na kožo

Pri bolnikih z resnimi ali s smrtno nevarnimi kožnimi neželenimi učinki pri predhodnem zdravljenju raka z drugimi zdravili za imunsko stimulacijo je treba možnost uporabe ipilimumaba v monoterapiji ali v kombinaciji z nivolumabom previdno pretehtati.

Ipilimumab v monoterapiji

Uporaba ipilimumaba je bila povezana s pojavom resnih neželenih učinkov na kožo, ki bi lahko bili imunsko pogojeni. Poročali so o redkih primerih toksične epidermalne nekrolizie (TEN) (vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom), v nekaterih primerih s smrtnim izidom. V kliničnih preskušanjih in med uporabo zdravila po njegovem prihodu na trg so poročali tudi o redkih primerih reakcije na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS-Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (glejte poglavje 4.8).

Za DRESS je značilen izpuščaj z eozinofilijo v povezavi z enim ali več od naslednjih simptomov: zvišana telesna temperatura, limfadenopatija, edem obraza in prizadetost notranjih organov (jetra, ledvice, pljuča). DRESS lahko dolgo ostane prikrit in se pojavi šele dva do osem tednov po izpostavljenosti zdravilu.

Z ipilimumabom povzročeni izpuščaj in srbenje sta bila v glavnem blaga ali zmerna (stopnja 1 ali 2) in sta se odzvala na simptomatsko zdravljenje. Pri bolnikih, ki so v študiji MDX010-20 ipilimumab

prejemali v odmerku 3 mg/kg kot monoterapijo, je bil mediani čas do pojava zmernih do hudih ali

usodnih (stopnje 2 do 5) neželenih učinkov za kožo 3 tedne od začetka zdravljenja (razpon

od 0,9 do 16 tednov). Po ukrepanju v skladu s smernicami, določenimi s protokolom, se je stanje pri večini bolnikov (87 %) izboljšalo, mediani čas od pojava do izboljšanja pa je bil 5 tednov

(razpon 0,6 do 29 tednov).

Z ipilimumabom povzročeni izpuščaj ali srbenje je treba zdraviti glede na jakost. Pri bolnikih z blagim do zmernim izpuščajem (stopnja 1 ali 2) se zdravljenje z ipilimumabom lahko nadaljuje ob sočasnem simptomatskem zdravljenju (npr. z antihistaminiki). Pri blagem do zmernem izpuščaju ali blagem srbenju, ki vztraja od 1 do 2 tedna in se z uporabo topikalnih kortikosteroidov ne izboljša, je treba uvesti zdravljenje s peroralnimi kortikosteroidi (npr. prednizon v odmerku 1 mg/kg enkrat na dan ali ekvivalent).

Pri bolnikih s hudim izpuščajem (stopnja 3) je treba naslednji predvideni odmerek ipilimumaba zadržati. Če se začetni simptomi omilijo do blagih (stopnja 1) ali povsem minejo, se zdravljenje z ipilimumabom lahko nadaljuje (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih z zelo hudim (stopnja 4) izpuščajem ali hudim (stopnja 3) srbenjem je treba zdravljenje z ipilimumabom ukiniti (glejte poglavje 4.2) in nemudoma uvesti sistemsko zdravljenje z visokimi odmerki intravenskih kortikosteroidov (npr. metilprednizolon v odmerku 2 mg/kg/dan). Ko sta izpuščaj in srbenje pod nadzorom, je treba na osnovi klinične presoje začeti odmerek kortikosteroida postopno zmanjševati. Zmanjševanje odmerka mora potekati vsaj en mesec.

Ipilimumab v kombinaciji z nivolumabom

Pri zdravljenju z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom so poročali o hudem izpuščaju (glejte poglavje 4.8). V primeru izpuščaja stopnje 3 je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom zadržati, v primeru izpuščaja stopnje 4 pa zdravljenje ukiniti. V primeru hudega izpuščaja je treba uvesti zdravljenje z visokim odmerkom kortikosteroidov v odmerku, ki

ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

Poročali so o redkih primerih SJS in TEN, nekateri od njih so se končali s smrtnim izidom. V primeru pojava simptomov ali znakov SJS ali TEN je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom ukiniti, bolnika pa napotiti k ustreznemu specialistu na nadaljnje preiskave in zdravljenje. Če se med zdravljenjem z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom pri bolniku pojavi SJS ali TEN, je zdravljenje priporočljivo trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).

Imunsko pogojeni neželeni učinki na živčevje

Ipilimumab v monoterapiji

Uporaba ipilimumaba je povezana s pojavom resnih imunsko pogojenih neželenih učinkov na živčevje. V kliničnih preskušanjih so poročali o pojavu Guillain-Barréjevega sindroma, ki je bil usoden. Poročali so tudi o pojavu simptomov, podobnih miasteniji gravis (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih je lahko prisotna mišična oslabelost, pojavi pa se lahko tudi senzorična nevropatija.

Nepojasnjeno motorično nevropatijo, mišično oslabelost ali senzorično nevropatijo, ki trajajo več kot 4 dni, je treba ovrednotiti in izključiti nevnetne vzroke, kot so napredovanje bolezni, okužbe, metabolni sindrom in sočasno uporabljena zdravila. Pri bolnikih z zmerno (stopnja 2) nevropatijo (motorična s senzorično ali brez), ki bi lahko bila povezana z ipilimumabom, je treba naslednji predvideni odmerek zdravila zadržati. Če se nevrološki simptomi omilijo do izhodiščnih, se zdravljenje bolnika z ipilimumabom lahko nadaljuje (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih s hudo (stopnja 3 ali 4) senzorično nevropatijo, ki je domnevno povezana z uporabo ipilimumaba, je treba zdravljenje z ipilimumabom ukiniti (glejte poglavje 4.2). Bolnike je treba zdraviti v skladu z veljavnimi smernicami za zdravljenje senzorične nevropatije in nemudoma uvesti zdravljenje z intravenskimi kortikosteroidi (npr. metilprednizolon 2 mg/kg/dan).

Znake napredovale motorične nevropatije je treba obravnavati kot imunsko pogojene in ustrezno zdraviti. Pri bolnikih s hudo motorično nevropatijo (stopnja 3 ali 4) je treba zdravljenje z ipilimumabom ukiniti ne glede na vzrok (glejte poglavje 4.2).

Imunsko pogojeni nefritis in okvara delovanja ledvic

Ipilimumab v kombinaciji z nivolumabom

Pri zdravljenju z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom so poročali o hudem nefritisu in okvari delovanja ledvic (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov nefritisa ali okvare delovanja ledvic. Večina bolnikov je imela le asimptomatsko zvišano vrednost serumskega kreatinina. Izključiti je treba vzroke, povezane z boleznijo.

V primeru zvišanja serumskega kreatinina stopnje 4 je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom trajno ukiniti in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.

V primeru zvišanja serumskega kreatinina stopnje 2 ali 3 je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 0,5 do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida se zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom lahko nadaljuje. Če se stanje kljub uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi poslabša ali ne izboljša, je treba odmerek kortikosteroida povečati do odmerka, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona, zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom pa trajno ukiniti.

Imunsko pogojena endokrinopatija

Ipilimumab v monoterapiji

Ipilimumab lahko povzroči vnetje organov endokrinega sistema, ki se kažejo kot hipofizitis, hipopituitarizem, insuficienca nadledvične žleze, hipotiroidizem, sladkorna bolezen tipa 1 in diabetična ketoacidoza (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Bolniki imajo lahko nespecifične simptome, ki lahko spominjajo na druge vzroke, kot so zasevki v možganih ali osnovna bolezen. Najpogostejša klinična slika vključuje glavobol in utrujenost. Simptomi lahko vključujejo tudi motnje v vidnem polju, vedenjske spremembe, motnje elektrolitov in hipotenzijo. Pri bolniku je kot vzrok simptomov treba izključiti adrenalno krizo. Kliničnih izkušenj z endokrinopatijami, povezanimi z ipilimumabom, je malo.

Pri bolnikih, ki so v študiji MDX010-20 ipilimumab prejemali v odmerku 3 mg/kg kot monoterapijo, so se zmerne do zelo hude (stopnje 2 do 4) imunsko pogojene endokrinopatije pojavile od 7 pa do skoraj 20 tednov po začetku zdravljenja. Imunsko pogojene endokrinopatije, opažene v kliničnih preskušanjih, so se običajno dobro odzvale na imunosupresivno in hormonsko nadomestno zdravljenje.

V primeru pojava katerega koli znaka adrenalne krize, kot so huda dehidracija, hipotenzija ali šok, je priporočljivo nemudoma aplicirati intravenske kortikosteroide z mineralokortikoidno aktivnostjo.

Bolnika je treba ovrednotiti glede prisotnosti sepse ali okužb. Če so prisotni znaki insuficience nadledvične žleze, vendar pa bolnik ni v adrenalni krizi, je treba razmisliti o nadaljnjih preiskavah, vključno z laboratorijskimi in slikovnimi. Pred uvedbo zdravljenja s kortikosteroidi se lahko ovrednoti laboratorijske rezultate endokrine funkcije. Če slikovne preiskave hipofize ali testi endokrine funkcije niso normalni, je za zdravljenje vnetja prizadete žleze priporočljiva kratkotrajna uporaba visokih odmerkov kortikosteroidov (npr. deksametazon v odmerku 4 mg na vsakih 6 ur ali ekvivalent), naslednji predvideni odmerek ipilimumaba pa je treba zadržati (glejte poglavje 4.2). Trenutno ni znano, če zdravljenje s kortikosteroidi obnovi delovanje žleze. Začeti je treba tudi z ustreznim nadomeščanjem hormonov. Morda bo potrebno dolgotrajno hormonsko nadomestno zdravljenje.

V primeru simptomatske sladkorne bolezni je treba zdravljenje z ipilimumabom zadržati in po potrebi uvesti zdravljenje z nadomeščanjem insulina. Nadaljevati je treba s spremljanjem vrednosti sladkorja v

krvi, da se zagotovi ustrezno nadomeščanje insulina. V primeru sladkorne bolezni, ki lahko ogrozi življenje, je treba zdravljenje z ipilimumabom trajno ukiniti.

Ko so simptomi in laboratorijske nepravilnosti nadzorovane in se splošno stanje bolnika očitno izboljša, se lahko zdravljenje z ipilimumabom nadaljuje, odmerek kortikosteroida pa se lahko na osnovi klinične presoje začne postopno zmanjševati. Zmanjševanje odmerka mora potekati vsaj en mesec.

Ipilimumab v kombinaciji z nivolumabom

Pri zdravljenju z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom so poročali o hudih endokrinopatijah, vključno s hipotiroidizmom, hipertiroidizmom, insuficienco nadledvičnih žlez (vključno s sekundarno adrenokortikalno insuficienco), hipofizitisom (vključno s hipopituitarizmom), diabetesom in diabetično ketoacidozo (glejte poglavje 4.8).

Bolnike je treba nadzirati glede pojava kliničnih znakov in simptomov endokrinopatij, hiperglikemije in sprememb delovanja ščitnice (ob uvedbi zdravljenja, periodično med zdravljenjem in kot je indicirano na osnovi kliničnega pregleda). Pri bolnikih se lahko pojavijo utrujenost, glavobol, spremembe duševnega stanja, bolečina v trebuhu, neobičajno odvajanje blata in hipotenzija ali nespecifični simptomi, ki lahko spominjajo na druge vzroke, kot so zasevki v možganih ali osnovna bolezen. Če se ne ugotovi drugačne etiologije, je treba znake in simptome endokrinopatij obravnavati kot imunsko pogojene.

V primeru simptomatskega hipotiroidizma je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom zadržati in po potrebi uvesti zdravljenje z nadomeščanjem ščitničnega hormona. V primeru simptomatskega hipertiroidizma je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom zadržati in po potrebi uvesti antitiroidno zdravljenje. V primeru suma na akutno vnetje ščitnice je treba razmisliti tudi o uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza

1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida, če je bilo takšno zdravljenje potrebno, se zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom lahko nadaljuje. Za zagotovitev, da je hormonsko nadomestno zdravljenje ustrezno, je treba kontinuirano nadzirati delovanje ščitnice. V primeru življenje ogrožajočega hipertiroidizma ali hipotiroidizma je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom trajno ukiniti.

V primeru simptomatske insuficience nadledvičnih žlez stopnje 2 je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom zadržati in po potrebi uvesti zdravljenje s fiziološkim nadomeščanjem kortikosteroidov. V primeru hude (stopnja 3) ali življenje ogrožajoče (stopnja 4) insuficience nadledvičnih žlez je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom trajno ukiniti. Za zagotovitev, da je zdravljenje z nadomeščanjem kortikosteroidov ustrezno, je treba kontinuirano nadzirati delovanje nadledvičnih žlez in vrednosti hormonov.

V primeru simptomatskega hipofizitisa stopnje 2 ali 3 je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom zadržati in po potrebi uvesti zdravljenje z nadomeščanjem hormonov. V primeru suma na akutni hipofizitis je treba razmisliti tudi o uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida, če je bilo takšno zdravljenje potrebno, se zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom lahko nadaljuje. V primeru življenje ogrožajočega (stopnja 4) hipofizitisa je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom trajno ukiniti. Za zagotovitev, da je zdravljenje z nadomeščanjem hormonov ustrezno, je treba kontinuirano nadzirati delovanje hipofize in vrednosti hormonov.

V primeru simptomatskega diabetesa je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom zadržati in po potrebi uvesti zdravljenje z insulinom. Za zagotovitev, da je zdravljenje z insulinom ustrezno, je treba kontinuirano nadzirati vrednosti krvnega sladkorja. V primeru življenje ogrožajočega diabetesa je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom trajno ukiniti.

Infuzijska reakcija

Ipilimumab v monoterapiji ali v kombinaciji z nivolumabom

V kliničnih preskušanjih ipilimumaba ali ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom so poročali o pojavu hudih infuzijskih reakcij (glejte poglavje 4.8). V primeru pojava hude ali življenje ogrožajoče infuzijske reakcije je treba infundiranje ipilimumaba ali ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Bolniki z blago ali zmerno infuzijsko reakcijo se lahko zdravijo z ipilimumabom ali ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom, vendar pa jih je med infundiranjem treba skrbno nadzirati, za preprečevanje infuzijskih reakcij pa uporabiti premedikacijo v skladu z lokalnimi smernicami.

Drugi imunsko pogojeni neželeni učinki

Ipilimumab v monoterapiji

V študiji MDX010-20 so pri bolnikih, ki so se zdravili z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg kot monoterapija, poročali o naslednjih, domnevno imunsko pogojenih neželenih učinkih: uveitisu, eozinofiliji, zvišanju vrednosti lipaze in glomerulonefritisu. Razen tega pa so pri bolnikih, ki so se v študiji MDX010-20 zdravili z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg v kombinaciji s peptidnim cepivom gp100, poročali še o iritisu, hemolitični anemiji, zvišanju vrednosti amilaze, odpovedi več organov in pljučnici. Po prihodu zdravila na trg so poročali o primerih Vogt-Koyanagi-Haradovega sindroma, seroznega odstopa mrežnice in neinfektivnega cistitisa (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Če so ti učinki hudi (stopnja 3 ali 4), jih bo morda treba nemudoma zdraviti z visokimi odmerki sistemskih kortikosteroidov in prekiniti zdravljenje z ipilimumabom (glejte poglavje 4.2). Pri z ipilimumabom povzročenem uveitisu, iritisu, seroznem odstopu mrežnice ali episkleritisu bo morda indicirana topikalna uporaba kortikosteroidov v obliki kapljic za oko. Pri bolnikih, ki so imeli z ipilimumabom povezana očesna vnetja, so poročali o prehodni izgubi vida.

V obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih z ipilimumabom, poročali o zavrnitvi presadkov solidnih organov. Zdravljenje z ipilimumabom lahko poveča tveganje za zavrnitev pri prejemnikih presadkov solidnih organov. Pri teh bolnikih je treba pretehtati korist zdravljenja z ipilimumabom in tveganje za morebitno zavrnitev organa.

Ipilimumab v monoterapiji ali v kombinaciji z zaviralcem PD-1 ali PD-L1

Hemofagocitno limfohistiocitozo (HLH) so opazili pri zdravljenju z ipilimumabom v monoterapiji in ipilimumabom v kombinaciji z zaviralcem PD-1 ali PD-L1 (vključno z nivolumabom). Pri zdravljenju z ipilimumabom v monoterapiji ali v kombinaciji z zaviralcem PD-1 ali PD-L1 je potrebna previdnost. Če je HLH potrjena, je treba zdravljenje z ipilimumabom ali ipilimumabom v kombinaciji z zaviralcem PD-1 ali PD-L1 prekiniti in uvesti zdravljenje za HLH.

Ipilimumab v kombinaciji z nivolumabom

O naslednjih imunsko pogojenih neželenih učinkih so poročali pri manj kot 1 % bolnikov, ki so se v kliničnih preskušanjih zdravili z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom v različnih odmerkih in pri različnih vrstah tumorjev: pankreatitis, uveitis, demielinizacija, avtoimunska nevropatija (vključno s parezo obraznega in abducentnega živca), Guillain-Barréjev sindrom, miastenija gravis, sindrom prekrivanja miokarditisa, miozitisa in miastenije gravis, miastenijski sindrom, aseptični meningitis, encefalitis, gastritis, sarkoidoza, duodenitis, miozitis, miokarditis, rabdomioliza in mielitis. Po prihodu zdravila na trg so poročali o primerih Vogt-Koyanagi-Haradovega sindroma, seroznega odstopa mrežnice in neinfektivnega cistitisa (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Pri bolnikih, ki so imeli z ipilimumabom povezana očesna vnetja, so poročali o prehodni izgubi vida.

V primeru suma na pojav imunsko pogojenih neželenih učinkov je treba z ustreznimi preiskavami potrditi njihov vzrok oziroma izključiti druge možne vzroke. Na osnovi resnosti neželenega učinka je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida se zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom lahko nadaljuje. Če se kateri koli resni imunsko pogojeni

neželeni učinek ponovi, ali pojavi kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek, ki ogrozi življenje, je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom trajno ukiniti.

Pri zdravljenju z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom so poročali o primerih toksičnosti za mišice (miozitis, miokarditis in rabdomioliza), nekateri od njih so se končali s smrtnim izidom. V primeru pojava znakov in simptomov toksičnosti za mišice je treba bolnika skrbno nadzirati in ga brez odlašanja napotiti k ustreznemu specialistu na nadaljnje preiskave in zdravljenje. Na osnovi resnosti toksičnosti za mišice je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom zadržati ali ukiniti (glejte poglavje 4.2) in uvesti ustrezno zdravljenje.

Pri diagnostiki miokarditisa je potrebna velika mera previdnosti. Bolnike s srčnimi ali srčno-pljučnimi simptomi je treba ovrednotiti glede možnega miokarditisa. V primeru suma na miokarditis je treba takoj uvesti zdravljenje z visokimi odmerki kortikosteroidov (prednizon v odmerku 1 do 2 mg/kg/dan ali metilprednizolon v odmerku 1 do 2 mg/kg/dan), se nemudoma posvetovati s kardiologom in opraviti diagnostične preiskave v skladu z veljavnimi kliničnimi smernicami. Če se diagnoza miokarditisa potrdi, je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom zadržati ali trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).

Pri uporabi ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom so poročali o primerih sindroma prekrivanja miokarditisa, miozitisa in miastenije gravis (za katerega je značilno prekrivanje dveh ali vseh treh stanj), ki so se v nekaterih primerih končali s smrtnim izidom. Ključnega pomena za obvladovanje povezane obolevnosti in tveganja za smrt sta zgodnje prepoznavanje in agresivno zdravljenje.

Če se pojavi sindrom prekrivanja miokarditisa, miozitisa in miastenije gravis stopnje 3 ali 4, je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2). Uvesti je treba zdravljenje s kortikosteroidi, kot je klinično indicirano.

Če se pojavi sindrom prekrivanja miokarditisa, miozitisa in miastenije gravis stopnje 2, je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi, kot je klinično indicirano (glejte poglavje 4.2). Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida se lahko razmisli o nadaljevanju zdravljenja z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom. Če se stanje kljub uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi poslabša ali ne izboljša, je treba odmerek kortikosteroida prilagoditi, kot je klinično indicirano, zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom pa trajno ukiniti.

Za bolezen specifični previdnostni ukrepi

Melanom

Bolniki z očesnim melanomom, s primarnim melanomom v osrednjem živčevju in z aktivnimi zasevki v možganih niso bili vključeni v preskušanje MDX010-20 (glejte poglavje 5.1).

Bolniki z očesnim melanomom niso bili vključeni v klinično preskušanje CA184-169. Bolniki z zasevki v možganih pa so bili vključeni v to študijo, če niso imeli nevroloških simptomov, povezanih z metastatskimi spremembami v možganih in niso potrebovali ali prejemali sistemskega kortikosteroidnega zdravljenja v 10 dneh pred začetkom zdravljenja z ipilimumabom (glejte

poglavje 5.1).

Bolniki z očesnim melanomom, bolniki z aktivnimi zasevki v možganih in bolniki, ki so se predhodno zdravili z ipilimumabom, niso bili vključeni v pediatrično preskušanje CA184070 (glejte

poglavje 5.1).

Bolniki z očesnim melanomom, bolniki z aktivnimi zasevki v možganih in bolniki, ki so se predhodno zdravili s CTLA-4, PD-1, PD-L1 ali CD137 tarčnimi zdravili, niso bili vključeni v pediatrično preskušanje-CA184178 (glejte poglavje 5.1).

Bolnike z izhodiščno oceno telesne zmogljivosti ≥ 2, aktivnimi zasevki v možganih ali avtoimunsko boleznijo ter bolnike, ki so se pred vključitvijo v študijo zdravili z zdravili za sistemsko zaviranje

imunske odzivnosti, so iz kliničnih preskušanj ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom izključili. Bolnike z očesnim/uvealnim melanomom so izključili iz kliničnih preskušanj pri melanomu. Zaradi pomanjkanja podatkov je treba nivolumab pri teh populacijah bolnikov uporabljati previdno in pred uvedbo zdravljenja skrbno ovrednotiti razmerje med možno koristjo in tveganjem pri vsakem bolniku posebej.

V primerjavi z zdravljenjem z nivolumabom v monoterapiji so pri zdravljenju z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom podaljšanje preživetja brez napredovanja bolezni ugotovili le pri bolnikih z nizko ekspresijo PD-L1 tumorja. Pri bolnikih z visoko ekspresijo PD-L1 tumorja (PD-L1 ≥ 1 %) je bilo izboljšanje celokupnega preživetja pri zdravljenju z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom podobno kot pri zdravljenju z nivolumabom v monoterapiji. Pred uvedbo kombiniranega zdravljenja mora zdravnik skrbno ovrednotiti posameznega bolnika in lastnosti tumorja, pri čemer mora upoštevati znane koristi in toksične učinke kombinacije v primerjavi z zdravljenjem z nivolumabom v monoterapiji (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Uporaba ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom pri bolnikih z melanomom s hitro napredujočo

obliko bolezni

Pri bolnikih s hitro napredujočo obliko bolezni je pred uvedbo zdravljenja treba upoštevati zakasnjen nastop učinka ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom (glejte poglavje 5.1).

Karcinom ledvičnih celic

Bolnike z anamnezo sočasnih zasevkov v možganih, z aktivno avtoimunsko boleznijo ali zdravstvenimi stanji, ki so zahtevala zdravljenje z zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti, so iz kliničnih preskušanj uporabe ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom izključili (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Zaradi pomanjkanja podatkov je treba ipilimumab v kombinaciji z nivolumabom pri teh populacijah bolnikov uporabljati previdno in pred uvedbo zdravljenja skrbno ovrednotiti razmerje med možno koristjo in tveganjem pri vsakem bolniku posebej.

Nedrobnocelični pljučni rak

Bolnike z aktivno avtoimunsko boleznijo, simptomatsko boleznijo pljučnega intersticija, zdravstvenimi stanji, ki so zahtevala sistemsko zdravljenje z zdravili za zaviranje imunske odzivnosti, aktivnimi (nezdravljenimi) zasevki v možganih, ki so se predhodno sistemsko zdravili zaradi napredovale bolezni, in bolnike s senzitacijskimi mutacijami EGFR ali translokacijami ALK so iz ključnega preskušanja pri prvi liniji zdravljenja NSCLC izključili (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Pri starejših bolnikih (starih ≥ 75 let) je na voljo le malo podatkov (glejte poglavje 5.1). Pri teh bolnikih je treba ipilimumab v kombinaciji z nivolumabom in kemoterapijo uporabljati previdno in pred uvedbo zdravljenja skrbno ovrednotiti razmerje med možno koristjo in tveganjem pri vsakem bolniku posebej.

Maligni mezoteliom plevre

Bolnike s primitivnim mezoteliomom peritoneja, perikarda, testisov ali vaginalne tunike, z boleznijo pljučnega intersticija, aktivno avtoimunsko boleznijo, zdravstvenimi stanji, ki so zahtevala zdravljenje z zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti in zasevki v možganih (razen v primeru njihove kirurške odstranitve ali zdravljenja s stereotaksično radioterapijo ter brez njihovega pojava v

3 mesecih pred vključitvijo v študijo) so iz ključnega preskušanja prve linije zdravljenja malignega mezotelioma plevre izključili (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Zaradi pomanjkanja podatkov je treba ipilimumab v kombinaciji z nivolumabom pri teh populacijah bolnikov uporabljati previdno in pred uvedbo zdravljenja skrbno ovrednotiti razmerje med možno koristjo in tveganjem pri vsakem bolniku posebej.

Rak debelega črevesa in danke s pomanjkljivim popravljanjem neujemanja (dMMR) ali z visoko stopnjo mikrosatelitne nestabilnosti (MSI-H)

Bolnike z izhodiščno oceno telesne zmogljivosti ≥ 2, aktivnimi zasevki v možganih ali zasevki v leptomeningah, aktivno avtoimunsko boleznijo ali zdravstvenimi stanji, ki so zahtevala zdravljenje z zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti, so iz kliničnega preskušanja pri metastatskem raku debelega črevesa in danke s pomanjkljivim popravljanjem neujemanja (dMMR) ali z visoko stopnjo mikrosatelitne nestabilnosti (MSI-H) izključili (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Zaradi pomanjkanja podatkov je treba ipilimumab v kombinaciji z nivolumabom pri teh populacijah bolnikov uporabljati

previdno in pred uvedbo zdravljenja skrbno ovrednotiti razmerje med možno koristjo in tveganjem pri

vsakem bolniku posebej.

Ploščatocelični karcinom požiralnika

Bolnike z izhodiščno oceno telesne zmogljivosti ≥ 2, bolnike z anamnezo sočasnih zasevkov v možganih, z aktivno avtoimunsko boleznijo ali zdravstvenimi stanji, ki so zahtevala zdravljenje z zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti ali bolnike z visokim tveganjem za krvavitev ali fistulo zaradi invazije tumorja v organe, ki mejijo na tumor požiralnika, so iz kliničnega preskušanja pri ploščatoceličnem karcinomu požiralnika izključili (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Zaradi pomanjkanja podatkov je treba ipilimumab v kombinaciji z nivolumabom pri teh populacijah bolnikov uporabljati previdno in pred uvedbo zdravljenja skrbno ovrednotiti razmerje med možno koristjo in tveganjem pri vsakem bolniku posebej.

V preskušanju pri prvi liniji zdravljenja ploščatoceličnega karcinoma požiralnika so pri uporabi ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom v 4 mesecih poročali o večjem številu smrtnih izidov kot pri uporabi kemoterapije. Zdravniki morajo pri uvedbi zdravljenja pri bolnikih s slabimi prognostičnimi dejavniki in/ali agresivno boleznijo upoštevati zakasneli nastop učinka ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom (glejte poglavje 5.1).

Hepatocelularni karcinom

Bolnike z izhodiščno oceno telesne zmogljivosti po lestvici ECOG ≥ 2, predhodno presaditvijo jeter, jetrno boleznijo stopnje C po Child-Pughu, anamnezo sočasnih zasevkov v možganih, anamnezo jetrne encefalopatije (v obdobju 12 mesecev od randomizacije), klinično pomembnim ascitesom, okužbo z virusom HIV ali aktivno sočasno okužbo z virusom hepatitisa B (HBV) in virusom hepatitisa C (HCV) ali HBV in virusom hepatitisa D (HDV), aktivno avtoimunsko boleznijo ali zdravstvenimi stanji, ki jih je treba zdraviti z zdravili za sistemsko zaviranje imunske odzivnosti, so iz klinične študije pri HCC izključili (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Pri bolnikih s HCC stopnje B po Child-Pughu je na voljo le malo podatkov. Zaradi pomanjkanja podatkov je treba ipilimumab v kombinaciji z nivolumabom, ki mu sledi nivolumab v monoterapiji, pri teh populacijah bolnikov uporabljati previdno in po skrbnem ovrednotenju razmerja med možno koristjo in tveganjem pri vsakem bolniku posebej.

Pri uporabi ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom za zdravljenje HCC so v 6 mesecih poročali o večjem številu smrtnih izidov kot pri uporabi lenvatiniba ali sorafeniba. Večje tveganje za smrt je mogoče povezati s slabimi prognostičnimi dejavniki. Pri bolnikih s slabimi prognostičnimi dejavniki je treba upoštevati to tveganje pred uvedbo zdravljenja z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom.

Bolniki z avtoimunsko boleznijo

Bolniki s predhodno avtoimunsko boleznijo (razen vitiliga in ustrezno nadzorovanega endokrinega primanjkljaja, kot je hipotiroidizem), vključno z bolniki, ki zaradi že obstoječih avtoimunskih bolezni ali po presaditvi organa potrebujejo sistemsko zdravljenje z imunosupresivnimi zdravili, v kliničnih preskušanjih niso bili ovrednoteni. Ipilimumab je potenciator limfocitov T, ki omogočajo imunski odziv (glejte poglavje 5.1), in lahko vpliva na imunosupresivno zdravljenje, kar lahko povzroči poslabšanje osnovne bolezni ali poveča tveganje za zavrnitev presadka. Pri bolnikih s hudimi aktivnimi avtoimunskimi boleznimi, kjer bi nadaljnja imunska aktivacija lahko ogrozila življenje bolnika, se je uporabi ipilimumaba treba izogibati. Pri drugih bolnikih s predhodno avtoimunsko boleznijo pa je ipilimumab treba uporabljati previdno, po skrbni presoji možnih tveganj in koristi pri vsakem bolniku posebej.

Bolniki na dieti z nadzorovanim vnosom natrija

To zdravilo vsebuje 23 mg natrija na 10 ml vialo oziroma 92 mg na 40 ml vialo, kar je enako 1,15 % oziroma 4,60 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g. To je treba upoštevati pri bolnikih, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.

Sočasna uporaba z vemurafenibom

V preskušanju 1. faze so pri sočasni uporabi ipilimumaba (3 mg/kg) in vemurafeniba (960 mg dvakrat na dan ali 720 mg dvakrat na dan) poročali o asimptomatskem zvišanju vrednosti aminotransferaz (ALT/AST > 5 × ZNV) in bilirubina (skupni bilirubin > 3 × ZNV) stopnje 3. Na osnovi teh preliminarnih podatkov sočasna uporaba ipilimumaba in vemurafeniba ni priporočljiva.

Zaporedna uporaba z vemurafenibom

V preskušanju 2. faze so pri zaporednem zdravljenju z vemurafenibom, ki mu je sledil ipilimumab v odmerku 10 mg/kg, pri bolnikih z metastatskim melanomom z mutacijo BRAF, ugotovili večjo pojavnost neželenih učinkov na kožo stopnje 3+ kot pri uporabi ipilimumaba samega. Pri uporabi ipilimumaba po predhodni uporabi vemurafeniba je potrebna previdnost.

Pediatrična populacija

Pri mladostnikih, starih 12 let in starejših, je na voljo malo podatkov o varnosti uporabe ipilimumaba, podatki o dolgoročni varnosti pa niso na voljo.

Pri otrocih, mlajših od 12 let, je na voljo zelo malo podatkov. Pri otrocih, mlajših od 12 let, se ipilimumaba zato ne sme uporabljati.

Pred uvedbo zdravljenja z ipilimumabom v monoterapiji pri mladostnikih, starih 12 let in starejših, morajo zdravniki skrbno ovrednotiti posameznega bolnika, pri čemer morajo upoštevati omejenost razpoložljivih podatkov, opažene koristi in toksičnost ipilimumaba v monoterapiji pri pediatrični populaciji (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Ipilimumab je humano monoklonsko protitelo, ki se ne presnavlja z encimi citokroma P450 (CYP) ali

drugimi presnovnimi encimi.

Pri odraslih bolnikih s predhodno nezdravljenim napredovalim melanomom je bila izvedena študija medsebojnega delovanja z drugimi zdravili. V študiji, v kateri so bolniki prejemali ipilimumab sam ali v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki (dakarbazin ali paklitaksel/karboplatin), so vrednotili interakcije z izoencimi CYP (predvsem CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 in CYP3A4). Med ipilimumabom in paklitakselom/karboplatinom, dakarbazinom ali njegovim presnovkom

5-aminoimidazol-4-karboksamidom (AIC) niso ugotovili klinično pomembnih farmakokinetičnih

interakcij.

Druge oblike interakcij

Kortikosteroidi

Uporabi sistemskih kortikosteroidov v izhodišču, pred začetkom zdravljenja z ipilimumabom, se je treba izogibati, saj lahko vplivajo na farmakodinamsko aktivnost in učinkovitost ipilimumaba.

Sistemske kortikosteroide in druga imunosupresivna zdravila pa se lahko uporablja po začetku zdravljenja z ipilimumabom za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Kaže, da uporaba sistemskih kortikosteroidov po začetku zdravljenja z ipilimumabom, ne vpliva na učinkovitost ipilimumaba.

Antikoagulanti

Znano je, da se pri uporabi antikoagulantov poveča tveganje za pojav gastrointestinalne krvavitve. Ker je gastrointestinalna krvavitev tudi neželeni učinek ipilimumaba (glejte poglavje 4.8), je treba bolnike, ki potrebujejo sočasno zdravljenje z antikoagulanti, skrbno nadzirati.

Nosečnost

Podatkov o uporabi ipilimumaba pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Humani IgG1 prehaja preko placentarne bariere. Možno tveganje za razvijajoči se plod ni znano. Zdravila YERVOY ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, razen v primeru, ko klinična korist odtehta možno tveganje.

Dojenje

Pri opicah cynomolgus, ki so ipilimumab prejemale med brejostjo, se je le-ta v zelo majhnih količinah izločal v mleko. Ni znano, ali se ipilimumab izloča v materino mleko. Izločanje IgG v materino mleko je na splošno majhno, prav tako je majhna biološka uporabnost IgG po zaužitju. Pri dojenem novorojencu/otroku sicer ne pričakujemo pomembnejše sistemske izpostavljenosti ali kakršnihkoli učinkov. Ker obstaja možnost za pojav neželenih učinkov pri dojenem otroku, se je treba odločiti med prenehanjem dojenja in prenehanjem zdravljenja z zdravilom YERVOY, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Študije, ki bi ovrednotile vpliv ipilimumaba na plodnost, niso bile izvedene. Učinek ipilimumaba na plodnost pri moških in ženskah ni znan.

Zdravilo YERVOY ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Ker obstaja možnost za pojav neželenih učinkov, kot je utrujenost (glejte poglavje 4.8), je treba bolnikom svetovati previdnost pri vožnji in upravljanju strojev, dokler se z gotovostjo ne izkaže, da ipilimumab pri njih nima škodljivih vplivov na tovrstne aktivnosti.

Ipilimumab v monoterapiji (glejte poglavje 4.2)

1. Povzetek profila varnosti

   V kliničnem programu, s katerim so vrednotili uporabo različnih odmerkov ipilimumaba pri različnih tipih tumorjev, je ipilimumab prejelo približno 10 000 bolnikov. Če ni navedeno drugače, se podatki v nadaljevanju nanašajo na uporabo ipilimumaba v odmerku 3 mg/kg v kliničnih preskušanjih uporabe zdravila pri melanomu. Mediano število odmerkov, ki so jih bolniki prejeli v študiji 3. faze

   MDX010-20 (glejte poglavje 5.1), je 4 odmerki (razpon od 1 do 4).

   Uporaba ipilimumaba je bila najpogosteje povezana s pojavom neželenih učinkov zaradi povečane ali prekomerne imunske aktivnosti. Večina teh neželenih učinkov, vključno z resnimi neželenimi učinki, je minila po uvedbi ustreznega zdravljenja ali prekinitvi zdravljenja z ipilimumabom (za ukrepanje v primeru pojava imunsko pogojenih neželenih učinkov glejte poglavje 4.4).

   Pri bolnikih, ki so v študiji MDX010-20 prejemali ipilimumab v odmerku 3 mg/kg kot monoterapijo, so najpogosteje (≥ 10 % bolnikov) poročali o naslednjih neželenih učinkih: driski, izpuščaju, srbenju, utrujenosti, slabosti, bruhanju, zmanjšanju apetita in bolečinah v trebuhu. Večinoma so bili blagi do zmerni (stopnja 1 ali 2). Zaradi pojava neželenih učinkov je bilo zdravljenje z ipilimumabom prekinjeno pri 10 % bolnikov.

2. Tabelarični pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih z napredovalim melanomom, ki so se v kliničnih preskušanjih zdravili z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg (n = 767), ter neželeni učinki, o katerih so poročali po prihodu zdravila na trg, so prikazani v preglednici 6.

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do

< 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Delež imunsko pogojenih neželenih učinkov pri HLA-A2*0201 pozitivnih bolnikih, ki so v študiji MDX010-20 prejemali ipilimumab, je bil podoben deležu v celotnem kliničnem programu.

Pri bolnikih, ki se še niso zdravili s kemoterapijo (združeni podatki iz kliničnih preskušanj 2. in 3. faze [N = 75; zdravljeni]), pri predhodno nezdravljenih bolnikih (podatki iz dveh retrospektivnih opazovalnih študij [N = 273 in N = 157]) in v študiji CA184-169 (N = 362) je bil varnostni profil ipilimumaba v odmerku 3 mg/kg podoben kot pri bolnikih s predhodno zdravljenim napredovalim melanomom.

Pri bolnikih z neoperabilnim ali metastatskim melanomom, ki so bili vključeni v multinacionalno, prospektivno opazovalno študijo CA184143 (N = 1151) in so se zdravili z ipilimumabom (3 mg/kg, najmanj 3 leta spremljanja), je bil varnostni profil podoben profilu, o katerem so poročali v kliničnih preskušanjih z ipilimumabom za zdravljenje napredovalega melanoma.

Preglednica 6: Neželeni učinki pri bolnikih z napredovalim melanomom, ki so se zdravili z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg^a

Pogostnosti neželenih učinkov, navedene v preglednici 6, morda niso le posledica uporabe ipilimumaba, lahko so tudi posledica osnovne bolezni.

a Pogostnost temelji na združenih podatkih iz 9 kliničnih preskušanj, ki so raziskovala uporabo ipilimumaba v

odmerku 3 mg/kg pri bolnikih z melanomom.

b Vključno s smrtnimi izidi.

c Dodatne informacije o teh potencialno vnetnih neželenih učinkih so na voljo v poglavju »Opis izbranih neželenih učinkov« in v poglavju 4.4. Podatki v teh poglavjih se v glavnem nanašajo na izkušnje iz študije 3. faze, MDX010-20.

d Za določitev pogostnosti so upoštevani tudi podatki pridobljeni izven obsega 9 dokončanih kliničnih preskušanj pri

melanomu.

e Neželeni učinki po prihodu zdravila na trg (glejte tudi poglavje 4.4).

f Mišično-skeletna bolečina je sestavljen izraz, ki obsega bolečino v hrbtu, bolečino v kosteh, mišično-skeletno bolečino v predelu prsnega koša, mišično-skeletno nelagodje, bolečino v mišicah, bolečino v vratu, bolečino v okončinah in bolečino v hrbtenici.

g Poročila iz kliničnih preskušanj in iz obdobja po prihodu zdravila na trg.

h Sladkorna bolezen tipa 1, ki je lahko povezana z diabetično ketoacidozo.

Pri bolnikih, ki so ipilimumab v kliničnih preskušanjih pri melanomu prejemali v drugih odmerkih (bodisi manjših bodisi večjih od 3 mg/kg), so poročali še o dodatnih neželenih učinkih, ki v preglednici 6 niso navedeni. Pogostnost teh dodatnih neželenih učinkov je bila manjša od 1 %, razen če je navedeno drugače: meningizem, miokarditis, perikardialni izliv, kardiomiopatija, avtoimunski hepatitis, nodozni eritem, avtoimunski pankreatitis, hiperpituitarizem, hipoparatiroidizem, infekcijski peritonitis, episkleritis, skleritis, Raynaudov fenomen, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, sindrom sproščanja citokinov, sarkoidoza, znižanje vrednosti gonadotropina v krvi, levkopenija, policitemija, limfocitoza, vnetje očesnih mišic in nevrosenzorična naglušnost.

Celoten varnostni profil ipilimumaba v odmerku 3 mg/kg je bil v kliničnem preskušanju CA184-169 (N = 362) skladen z varnostnim profilom ipilimumaba pri bolnikih, ki so se zdravili zaradi napredovalega melanoma.

Ipilimumab v kombinaciji z nivolumabom (s kemoterapijo ali brez nje) (glejte poglavje 4.2)

1. Povzetek profila varnosti

   Pri uporabi kombiniranega zdravljenja z ipilimumabom pred začetkom zdravljenja preberite tudi SmPC za druga zdravila. Za dodatne informacije o varnostnem profilu drugih zdravil, ki se uporabljajo v kombinaciji z ipilimumabom, preberite ustrezni SmPC.

   Zbrani podatki uporabe ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom (s kemoterapijo ali brez nje) pri zdravljenju različnih vrst tumorjev (n = 2626) z najkrajšim obdobjem spremljanja v razponu od

   6 do 47 mesecev kažejo, da so bili najpogostejši neželeni učinki (≥ 10 %) naslednji: utrujenost (47 %), driska (35 %), izpuščaj (37 %), navzea (27 %), srbenje (29 %), mišično-skeletna bolečina (26 %), zvišana telesna temperatura (23 %), zmanjšanje apetita (22 %), kašelj (21 %), bolečina v trebuhu

   (18 %), bruhanje (18 %), zaprtje (18 %), artralgija (18 %), dispneja (17 %), hipotiroidizem (16 %), glavobol (15 %), okužba zgornjih dihal (13 %), edem (13 %) in omotica (10 %). Pojavnost neželenih učinkov stopenj 3–5 je pri uporabi ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom (s kemoterapijo ali brez nje) znašala 66 %, pri čemer se je 1,0 % neželenih učinkov, pripisanih preučevanemu zdravilu, končalo s smrtjo. Pri bolnikih z melanomom, ki so se zdravili z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg v kombinaciji z nivolumabom v odmerku 1 mg/kg, so o utrujenosti (62 %), izpuščaju (57 %), driski

   (52 %), navzei (42 %), srbenju (40 %), zvišani telesni temperaturi (36 %) in glavobolu (26 %) poročali z ≥ 10 % višjo stopnjo pogostnosti kot v zbranih podatkih uporabe ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom (s kemoterapijo ali brez nje). Pri bolnikih, ki so se zdravili z ipilimumabom v odmerku 1 mg/kg v kombinaciji z nivolumabom v odmerku 360 mg in kemoterapijo za NSCLC, so o anemiji (32 %) in nevtropeniji (15 %) poročali z ≥ 10 % višjo stopnjo pogostnosti kot v zbranih podatkih uporabe ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom (s kemoterapijo ali brez nje).

2. Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki so v preglednici 7 navedeni na osnovi zbranih podatkov pri bolnikih, ki so se zdravili z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom (s kemoterapijo ali brez nje) (n = 2626), in podatkov iz obdobja trženja. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 7: Neželeni učinki pri zdravljenju z ipilimumabom v kombinaciji z drugimi zdravili

Pogostnosti neželenih učinkov, navedenih v preglednici 7, morda niso le posledica uporabe ipilimumaba samega ali v

kombinaciji z drugimi zdravili, lahko so tudi posledica osnovne bolezni ali sočasno uporabljenega zdravila.

a V končanih študijah ali študijah, ki še potekajo, so poročali o smrtnih izidih.

b Pogostnost laboratorijskih izrazov odraža delež bolnikov s poslabšanjem glede na izhodiščne laboratorijske izvide.

Glejte “Opis izbranih neželenih učinkov; Laboratorijsko ugotovljene nepravilnosti” v nadaljevanju.

c Izpuščaj je sestavljen izraz, ki vključuje makulopapulozni izpuščaj, eritemski izpuščaj, srbeči izpuščaj, folikularni izpuščaj, makulozni izpuščaj, morbiliformni izpuščaj, papulozni izpuščaj, pustulozni izpuščaj, papuloskvamozni izpuščaj, vezikulozni izpuščaj, generalizirani izpuščaj, eksfoliativni izpuščaj, dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis, atopični dermatitis, bulozni dermatitis, eksfoliativni dermatitis, psoriaziformni dermatitis, medikamentni izpuščaj, nodularni izpuščaj in pemfigoid.

d Poročila tudi iz študij izven kumulativnega nabora podatkov. Pogostnost temelji na podatkih iz programa razširjene

uporabe.

e Mišično-skeletna bolečina je sestavljen izraz, ki vključuje bolečino v hrbtu, bolečino v kosteh, mišično-skeletno bolečino v predelu prsnega koša, mišično-skeletno nelagodje, bolečino v mišicah, interkostalno mialgijo, bolečino v vratu, bolečino v okončinah in bolečino v hrbtenici.

f Neželeni učinek v obdobju trženja zdravila (glejte tudi poglavje 4.4).

g Poročila iz kliničnih preskušanj in iz obdobja po prihodu zdravila na trg.

h Bolezni perikardija je sestavljen izraz, ki vključuje vnetje perikardija, perikardialni izliv, tamponado srca in

Dresslerjev sindrom.

i Anemija je sestavljen izraz, ki med drugimi vzroki vključuje hemolitično anemijo in avtoimunsko anemijo, znižanje vrednosti hemoglobina, anemijo zaradi pomanjkanja železa in zmanjšanje števila rdečih krvnih celic.

j Bolezni iz skupine lihen je sestavljen izraz, ki vključuje lihenoidno keratozo in lichen planus.

k Poročali so o primerih sindroma prekrivanja miokarditisa, miozitisa in miastenije gravis (za katerega je značilno prekrivanje dveh ali vseh treh stanj), ki so se v nekaterih primerih končali s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.4).

Opis izbranih neželenih učinkov

Razen kjer ni posebej navedeno, podatki o monoterapiji z ipilimumabom temeljijo na bolnikih, ki so v študiji 3. faze pri napredovalem (neoperabilnem ali metastatskem) melanomu (MDX010-20, glejte poglavje 5.1) ipilimumab prejemali v odmerku 3 mg/kg kot monoterapijo (n = 131) ali pa so ipilimumab v odmerku 3 mg/kg prejemali v kombinaciji z gp100 (n = 380).

Uporaba ipilimumaba v kombinaciji je bila povezana s pojavom imunsko pogojenih neželenih učinkov. Imunsko pogojeni neželeni učinki so pri ustreznem zdravljenju v večini primerov izzveneli. Zdravljenje je bilo na splošno treba trajno ukiniti pri večjem deležu bolnikov, ki so se zdravili z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom, kot pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v monoterapiji. V preglednici 8 so predstavljeni deleži bolnikov z imunsko pogojenimi neželenimi učinki, pri katerih je bilo zdravljenje trajno ukinjeno. V preglednici 8 so predstavljeni tudi deleži bolnikov, pri katerih se je pojavil neželeni učinek in so potrebovali velike odmerke kortikosteroidov (odmerki, ki ustrezajo vsaj 40 mg prednizona dnevno). Smernice za ukrepanje v primeru pojava teh neželenih učinkov so opisane v poglavju 4.4.

Preglednica 8: Imunsko pogojeni neželeni učinki, ki so vodili do trajne ukinitve zdravljenja ali so zahtevali zdravljenje z velikimi odmerki kortikosteroidov

a odmerki, ki ustrezajo vsaj 40 mg prednizona dnevno

b pogostnost temelji na številu bolnikov, pri katerih se je pojavil imunsko pogojeni neželeni učinek

Imunsko pogojeni neželeni učinki v prebavilih

Uporaba ipilimumaba je bila povezana s pojavom resnih imunsko pogojenih neželenih učinkov v prebavilih. O smrtnih izidih zaradi perforacije v prebavilih so poročali pri manj kot 1 % bolnikov, ki so ipilimumab v odmerku 3 mg/kg prejemali v kombinaciji z gp100.

V skupini, ki je ipilimumab v odmerku 3 mg/kg prejemala kot monoterapijo, so o driski vseh jakosti poročali pri 27 % bolnikov, o kolitisu vseh jakosti pa pri 8 % bolnikov. Pogostnost hude driske (stopnja 3 ali 4) in hudega kolitisa (stopnja 3 ali 4) je bila pri obeh 5 %. Mediani čas do pojava hudih ali smrtnih (stopnje 3 do 5) imunsko pogojenih neželenih učinkov na prebavila je bila 8 tednov (razpon od 5 do 13 tednov) od začetka zdravljenja. Po ukrepanju v skladu s smernicami, določenimi s protokolom, je v večini primerov (90 %) prišlo do izboljšanja (definirano kot izboljšanje do blage [stopnja 1] jakosti ali manj ali vzpostavitev izhodiščnega stanja). Mediani čas od pojava do izboljšanja je bil 4 tedne (razpon od 0,6 do 22 tednov). V kliničnih preskušanjih je bil imunsko pogojeni kolitis povezan z znaki vnetja sluznice z razjedami ali brez ter z infiltracijo z limfociti in nevtrofilci.

Imunsko pogojeni kolitis

Pri bolnikih, ki so se zdravili z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom (s kemoterapijo ali brez nje), je pojavnost driske ali kolitisa znašala 26,0 % (682/2626). O primerih stopnje 2 so poročali pri 8,1 % (212/2626) bolnikov, o primerih stopnje 3 pri 6,4 % (167/2626) bolnikov, o primerih stopnje 4 pa pri 0,2 % (4/2626) bolnikov. Dva bolnika (< 0,1 %) sta imela smrtni izid. Mediana časa do nastopa je znašala 1,4 meseca (razpon: 0,0–48,9). Do izboljšanja je prišlo pri 618 bolnikih (91 %), mediana časa do izboljšanja pa je znašala 2,9 tedna (razpon: 0,1–170,0⁺). Pri bolnikih z melanomom, ki so se zdravili z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg v kombinaciji z nivolumabom v odmerku 1 mg/kg, je pojavnost driske ali kolitisa znašala 46,7 %, vključno s stopnjo 2 (13,6 %), stopnjo 3 (15,8 %) in stopnjo 4 (0,4 %).

Imunsko pogojeni pnevmonitis

Pri bolnikih, ki so se zdravili z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom (s kemoterapijo ali brez nje), je pojavnost pnevmonitisa, vključno z boleznijo pljučnega intersticija, znašala 6,0 % (157/2626). O primerih stopnje 2 so poročali pri 3,0 % (78/2626) bolnikov, o primerih stopnje 3 pri 1,0 % (27/2626) bolnikov, o primerih stopnje 4 pa pri 0,3 % (8/2626) bolnikov. Štirje bolniki (0,2 %) so imeli smrtni izid. Mediana časa do nastopa je znašala 2,7 meseca (razpon: 0,1–56,8). Do izboljšanja je prišlo pri 129 bolnikih (82,2 %), mediana časa do izboljšanja pa je znašala 6,1 tedna (razpon: 0,1⁺–149,3⁺).

Imunsko pogojeni neželeni učinki na jetra

Uporaba ipilimumaba je bila povezana s pojavom resnih imunsko pogojenih hepatotoksičnih učinkov. O usodni odpovedi jeter so poročali pri manj kot 1 % bolnikov, ki so ipilimumab v odmerku 3 mg/kg prejemali kot monoterapijo.

O zvišanju vrednosti AST vseh jakosti so poročali pri 1 % bolnikov, o zvišanju vrednosti ALT vseh jakosti pa pri 2 % bolnikov. O hudem zvišanju (stopnja 3 ali 4) vrednosti AST ali ALT niso poročali. Zmerni do hudi ali usodni (stopnje 2 do 5) imunsko pogojeni toksični učinki za jetra so se pojavili od 3 do 9 tednov po začetku zdravljenja. Po ukrepanju v skladu s smernicami, določenimi s protokolom, je čas do izboljšanja znašal od 0,7 do 2 tedna. V kliničnih preskušanjih je biopsija jeter pri bolnikih z imunsko pogojenimi hepatotoksičnimi učinki pokazala znake akutnega vnetja (nevtrofilce, limfocite in makrofage).

Pri bolnikih, ki so ipilimumab prejemali v odmerku, večjem od priporočenega, v kombinaciji z dakarbazinom, so se imunsko pogojeni toksični učinki za jetra pojavili pogosteje kot pri bolnikih, ki so ipilimumab prejemali v odmerku 3 mg/kg v obliki monoterapije.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom (s kemoterapijo ali brez nje), je pojavnost nenormalnih izvidov delovanja jeter znašala 21,2 % (556/2626). O primerih stopnje 2 so poročali pri 5,0 % (132/2626) bolnikov, o primerih stopnje 3 pri 8,3 % (218/2626) bolnikov, o primerih stopnje 4 pa pri 1,3 % (34/2626) bolnikov. Sedem bolnikov (0,3 %) je imelo

smrtni izid. Mediana časa do nastopa je znašala 1,5 meseca (razpon: 0,0–36,6). Do izboljšanja je prišlo

pri 482 bolnikih (87,0 %), mediana časa do izboljšanja pa je znašala 5,9 tedna (razpon: 0,1–175,9⁺). Pri bolnikih z melanomom, ki so se zdravili z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg v kombinaciji z nivolumabom v odmerku 1 mg/kg, je pojavnost nenormalnih izvidov delovanja jeter znašala 30,1 %, vključno s stopnjo 2 (6,9 %), stopnjo 3 (15,8 %) in stopnjo 4 (1,8 %). Pri bolnikih s HCC, ki so se zdravili z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg v kombinaciji z nivolumabom v odmerku 1 mg/kg, je pojavnost nenormalnih izvidov delovanja jeter znašala 34,3 %, vključno s stopnjo 2 (8,4 %), stopnjo 3 (14,2 %) in stopnjo 4 (2,7 %).

Imunsko pogojeni neželeni učinki na kožo

Uporaba ipilimumaba je povezana s pojavom resnih neželenih učinkov na kožo, ki bi lahko bili imunsko pogojeni. O usodni toksični epidermalni nekrolizi (vključno s SJS) so poročali pri manj kot 1 % bolnikov, ki so ipilimumab prejeli v kombinaciji z gp100 (glejte poglavje 5.1). V kliničnih študijah in med uporabo ipilimumaba po njegovem prihodu na trg so poročali o redkih primerih

reakcije na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS-Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Pri uporabi zdravila po prihodu na trg so poročali o slučajnih primerih pemfigoida.

V skupini, ki je prejemala ipilimumab v odmerku 3 mg/kg kot monoterapijo, so o pojavu kožnega izpuščaja in srbenja vseh jakosti poročali pri 26 % bolnikov. Z ipilimumabom povzročeni izpuščaj in srbenje sta bila v glavnem blaga (stopnja 1) ali zmerna (stopnja 2) in sta se odzvala na simptomatsko zdravljenje. Mediana vrednost časa do pojava zmernih do hudih ali usodnih (stopnje 2 do 5) neželenih učinkov na koži je bila 3 tedne od začetka zdravljenja (razpon od 0,9 do 16 tednov). Po ukrepanju v skladu s smernicami, določenimi s protokolom, se je stanje pri večini bolnikov (87 %) izboljšalo, mediana vrednost časa od pojava do izboljšanja je bila 5 tednov (razpon 0,6 do 29 tednov).

Pri bolnikih, ki so se zdravili z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom (s kemoterapijo ali brez nje), je pojavnost izpuščaja znašala 46,1 % (1210/2626). O primerih stopnje 2 so poročali pri 14,3 % (375/2626) bolnikov, o primerih stopnje 3 pri 4,6 % (120/2626) bolnikov, o primerih stopnje 4 pa pri 0,1 % (3/2626) bolnikov. Mediana časa do nastopa je znašala 0,7 meseca (razpon: 0,0–33,8). Do izboljšanja je prišlo pri 843 bolnikih (70 %), mediana časa do izboljšanja pa je znašala 12,1 tedna (razpon: 0,1–268,7⁺). Pri bolnikih z melanomom, ki so se zdravili z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg v kombinaciji z nivolumabom v odmerku 1 mg/kg, je pojavnost izpuščaja znašala 65,2 %, vključno s stopnjo 2 (20,3 %) in stopnjo 3 (7,8 %).

Imunsko pogojeni nevrološki učinki

Uporaba ipilimumaba je bila povezana s pojavom resnih imunsko pogojenih nevroloških učinkov. O pojavu usodnega Guillain-Barréjevega sindroma so poročali pri manj kot 1 % bolnikov, ki so prejemali ipilimumab v odmerku 3 mg/kg v kombinaciji z gp100. Pri manj kot 1 % bolnikov, ki so v kliničnih preskušanjih ipilimumab prejemali v višjih odmerkih, so poročali tudi o pojavu simptomov, podobnih miasteniji gravis.

Imunsko pogojeni nefritis in okvara delovanja ledvic

Pri bolnikih, ki so se zdravili z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom (s kemoterapijo ali brez nje), je pojavnost nefritisa ali okvare delovanja ledvic znašala 5,4 % (141/2626). O primerih stopnje 2 so poročali pri 2,0 % (52/2626) bolnikov, o primerih stopnje 3 pri 0,8 % (21/2626) bolnikov in o primerih stopnje 4 pri 0,4 % (11/2626) bolnikov. Dva bolnika (< 0,1 %) sta imela smrtni izid. Mediana časa do nastopa je znašala 2,6 meseca (razpon: 0,0–34,8). Do izboljšanja je prišlo pri 110 bolnikih (78,0 %), mediana časa do izboljšanja pa je znašala 5,9 tedna (razpon: 0,1–172,1⁺).

Imunsko pogojena endokrinopatija

V skupini, ki je ipilimumab prejemala v odmerku 3 mg/kg kot monoterapijo, so pri 4 % bolnikov poročali o pojavu hipopituitarizma vseh jakosti. O insuficienci nadledvične žleze, hipertiroidizmu in hipotiroidizmu vseh jakosti so poročali pri 2 % bolnikov. O hudem (stopnja 3 ali 4) hipopituitarizmu so poročali pri 3 % bolnikov. Zmerne ali hude (stopnje 2 do 4) imunsko pogojene endokrinopatije so se pojavile od 7 pa do skoraj 20 tednov po začetku zdravljenja. Imunsko pogojene endokrinopatije, opažene v kliničnih preskušanjih, so se običajno dobro odzvale na hormonsko nadomestno zdravljenje.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom (s kemoterapijo ali brez nje), je pojavnost bolezni ščitnice znašala 23,2 % (608/2626). O boleznih ščitnice stopnje 2 so poročali pri 12,7 % (333/2626) bolnikov, o boleznih ščitnice stopnje 3 pa pri 1,0 % (27/2626) bolnikov. O hipofizitisu (vključno z limfocitnim hipofizitisom) stopnje 2 so poročali pri 1,9 % (49/2626) bolnikov, o hipofizitisu (vključno z limfocitnim hipofizitisom) stopnje 3 pa pri 1,5 % (40/2626) bolnikov. O hipopituitarizmu stopnje 2 so poročali pri 0,6 % (16/2626) bolnikov, o hipopituitarizmu stopnje 3 pa pri 0,5 % (13/2626) bolnikov. O insuficienci nadledvičnih žlez (vključno s sekundarno adrenokortikalno insuficienco, akutno adrenokortikalno insuficienco, zmanjšanjem vrednosti kortikotropina v krvi in imunsko pogojeno insuficienco nadledvičnih žlez) stopnje 2 so poročali pri 2,7 % (72/2626) bolnikov, stopnje 3 pri 1,6 % (43/2626) bolnikov in stopnje 4 pri 0,2 % (4/2626) bolnikov. O sladkorni bolezni (vključno s sladkorno boleznijo tipa 1 in diabetično ketoacidozo) stopnje 1 so poročali pri < 0,1 % (1/2626) bolnikov, stopnje 2 pri 0,3 % (8/2626) bolnikov, stopnje 3 pri 0,3 % (7/2626) bolnikov in stopnje 4 pri 0,2 % (6/2626) bolnikov. Mediana časa do nastopa teh endokrinopatij je znašala 2,1 meseca (razpon: 0,0–28,1). Do izboljšanja je prišlo pri 297 bolnikih (40,0 %), čas do izboljšanja pa se je gibal v razponu od 0,3 do 257,1⁺ tedna.

Infuzijska reakcija

Pri bolnikih, ki so se zdravili z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom (s kemoterapijo ali brez

nje), je pojavnost preobčutljivostnih/infuzijskih reakcij znašala 4,5 % (118/2626). O primerih

stopnje 1 so poročali pri 1,9 % (49/2626) bolnikov, o primerih stopnje 2 pri 2,4 % (62/2626) bolnikov, o primerih stopnje 3 pri 0,2 % (6/2626) bolnikov in o primerih stopnje 4 pri < 0,1 % (1/2626) bolnikov. Pri bolnikih z MPM, ki so se zdravili z ipilimumabom v odmerku 1 mg/kg v kombinaciji z nivolumabom v odmerku 3 mg/kg, je pojavnost preobčutljivostnih/infuzijskih reakcij znašala 12 %.

Imunogenost

Protitelesa proti ipilimumabu je razvilo manj kot 2 % bolnikov z napredovalim melanomom, ki so v kliničnih preskušanjih 2. in 3. faze prejemali ipilimumab. Pri nobenem bolniku ni prišlo do pojava z infuzijo povezane ali peri-infuzijske preobčutljivosti ali anafilaktične reakcije. Nevtralizirajočih protiteles proti ipilimumabu niso ugotovili. Gledano v celoti, niso ugotovili očitne povezave med razvojem protiteles in pojavom neželenih učinkov.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom, in so jih ovrednotili na prisotnost protiteles proti ipilimumabu, je pojavnost protiteles proti ipilimumabu znašala od 6,3 % do 13,7 %. Pojavnost nevtralizirajočih protiteles proti ipilimumabu je bila v razponu od 0 % do 0,4 %. Pri bolnikih, ki so se zdravili z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom in s kemoterapijo, in so jih ovrednotili na prisotnost protiteles proti ipilimumabu ali nevtralizirajočih protiteles proti ipilimumabu, je pojavnost protiteles proti ipilimumabu znašala 7,5 %, pojavnost nevtralizirajočih protiteles proti ipilimumabu pa 1,6 %. Pri bolnikih, ki so jih ovrednotili na prisotnost protiteles proti nivolumabu, je pojavnost protiteles proti nivolumabu znašala 26 % pri zdravljenju z nivolumabom v odmerku

3 mg/kg v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku 1 mg/kg vsake 3 tedne, 24,9 % pri zdravljenju z nivolumabom v odmerku 3 mg/kg vsaka 2 tedna v kombinaciji z ipilimumabomom v odmerku

1 mg/kg vsakih 6 tednov, 37,8 % pri zdravljenju z nivolumabom v odmerku 1 mg/kg v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg vsake 3 tedne in 33,8 % pri zdravljenju z nivolumabom v odmerku 360 mg vsake 3 tedne v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku 1 mg/kg vsakih 6 tednov in kemoterapijo. Pojavnost nevtralizirajočih protiteles proti nivolumabu je znašala 0,8 % pri zdravljenju z nivolumabom v odmerku 3 mg/kg v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku 1 mg/kg vsake 3 tedne, 1,5 % pri zdravljenju z nivolumabom v odmerku 3 mg/kg vsaka 2 tedna v kombinaciji z ipilimumabomom v odmerku 1 mg/kg vsakih 6 tednov, 4,6 % pri zdravljenju z nivolumabom v odmerku 1 mg/kg v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg vsake 3 tedne in 2,6 % pri zdravljenju z nivolumabom v odmerku 360 mg vsake 3 tedne v kombinaciji z ipilimumabom v odmerku 1 mg/kg vsakih 6 tednov in kemoterapijo.

Pri sočasni uporabi z nivolumabom je očistek ipilimumaba v prisotnosti protiteles proti ipilimumabu ostal nespremenjen, prav tako pa tudi niso ugotovili sprememb profila toksičnosti.

Laboratorijsko ugotovljene nepravilnosti

Pri bolnikih, ki so se zdravili z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom (s kemoterapijo ali brez nje), je bil delež bolnikov s premikom od izhodiščnih vrednosti do laboratorijskih nepravilnosti stopnje 3 ali 4 naslednji: 4,8 % za anemijo, 1,8 % za trombocitopenijo, 2,2 % za levkopenijo, 6,9 % za limfopenijo, 3,3 % za nevtropenijo, 2,7 % za zvišanje vrednosti alkalne fosfataze, 9,8 % za zvišanje vrednosti AST, 9,3 % za zvišanje vrednosti ALT, 2,3 % za zvišanje vrednosti celokupnega bilirubina, 1,8 % za zvišanje vrednosti kreatinina, 1,4 % za hipoalbuminemijo, 7,1 % za hiperglikemijo, 0,7 % za hipoglikemijo, 7,8 % za zvišanje vrednosti amilaze, 16,3 % za zvišanje vrednosti lipaze, 0,8 % za hipokalciemijo, 0,2 % za hipernatriemijo, 0,8 % za hiperkalciemijo, 2,0 % za hiperkaliemijo, 0,8 % za hipermagneziemijo, 0,4 % za hipomagneziemijo, 3,0 % za hipokaliemijo in 8,7 % za hiponatriemijo.

Pri bolnikih z melanomom, ki so se zdravili z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg v kombinaciji z nivolumabom v odmerku 1 mg/kg, je bil večji delež bolnikov s premikom od izhodiščnih vrednosti do zvišanja vrednosti ALT stopnje 3 ali 4 (15,3 %).

Pediatrična populacija

Ipilimumab v monoterapiji

Pri mladostnikih, starih 12 let in starejših, niso poročali o novih neželenih učinkih zdravila.

V študiji CA184070 pri nobenem od bolnikov, starih 12 let ali starejših, ki so se zdravili z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg, niso poročali o imunsko pogojenem neželenem učinku stopnje ≥3. Pri dveh (25,0 %) od 8 bolnikov, ki so se zdravili z odmerkom 5 mg/kg, in 1 (11,1 %) od 9 bolnikov, ki so se zdravili z odmerkom 10 mg/kg, so poročali o neželenih učinkih stopnje 3–4. Nobeden od neželenih učinkov se ni končal s smrtnim izidom. Vrsta imunsko pogojenih neželenih učinkov je bila konsistentna z izkušnjami pri odraslih, najpogosteje poročani imunsko pogojeni neželeni učinki po

vseh skupinah pa so bili povezani s prebavili (0 [3 mg/kg]; 62,5 % [5 mg/kg] in 44,4 % [10 mg/kg]), z delovanjem jeter (0 [3 mg/kg]; 75,0 % [5 mg/kg]; 33,3 % [10 mg/kg]) in s kožo (0 [3 mg/kg]; 25,0 % [5 mg/kg]; 33,3 % [10 mg/kg]). V tej študiji niso opazili novih ali nepričakovanih imunsko pogojenih neželenih učinkov. Razlike v spektru imunsko pogojenih neželenih učinkov pri odraslih in pediatrični populaciji niso bile očitne.

V študiji CA184178 niso opazili novih ali nepričakovanih imunsko pogojenih neželenih učinkov, opaženi imunsko pogojeni neželeni učinki pa so bili po pogostnosti, intenzivnosti in organskih sistemih podobni kot pri študijah pri odraslih. Pri dveh bolnikih v skupini z odmerkom 10 mg/kg so med študijo poročali o endokrinem imunsko pogojenem neželenem učinku (hiperglikemija) stopnje 1 in stopnje 3. O drugih endokrinih nepravilnostih niso poročali.

Povzetek neželenih učinkov pri mladostnikih, starih 12 let in starejših, in odraslih je prikazan v

preglednici 9.

Preglednica 9: Povzetek neželenih učinkov po uporabi do štirih odmerkov 3, 5 in 10 mg/kg, vsi

zdravljeni bolniki

MedDRA različica 17,0 za študijo CA184070, različica 19,0 za študijo CA184178 in različica 12,1 za združene

podatke o varnosti pri odraslih. NA = ni ocenjeno

Pri odraslih je do smrtnih izidov, navedenih v tej preglednici, prišlo v 70 dneh po zadnjem odmerku, ne glede na povezavo. Smrtni izidi pri pediatričnih bolnikih so tisti dogodki med trajanjem študije, do katerih je prišlo v 30 dneh po zadnjem odmerku, razen za “Vsi smrtni izidi”, do katerih je prišlo v > 30 dneh po zadnjem odmerku. V študiji CA184178 so o smrtnih izidih poročali najmanj 90 dni po zadnjem odmerku.

Atributi za ipilimumab so navedeni kot možni, verjetni, določni ali manjkajoči za študijo CA184178 in združene podatke o varnosti pri odraslih ter povezani ali manjkajoči za študijo CA184070.

Ipilimumab v kombinaciji z nivolumabom

Varnost ipilimumaba (1 mg/kg vsake 3 tedne) v kombinaciji z nivolumabom (prve 4 odmerke 1 mg/kg ali 3 mg/kg, nato pa nivolumab v monoterapiji v odmerku 3 mg/kg vsaka 2 tedna) so ocenili pri

33 pediatričnih bolnikih, starih od ≥ 1 leto do < 18 let (vključno z 20 bolniki, starimi od

12 do < 18 let), s ponovljenimi ali neodzivnimi solidnimi ali krvnimi tumorji, vključno z napredovalim melanomom, v klinični študiji CA209070. Varnostni profil pri pediatričnih bolnikih je bil na splošno podoben tistemu, ki so ga opazili pri odraslih, zdravljenih z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom. Novih varnostnih signalov niso opazili.

Najpogostejša neželena učinka (o katerih so poročali pri najmanj 20 % pediatričnih bolnikov) pri zdravljenju z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom sta bila utrujenost (33,3 %) in makulopapulozni izpuščaj (21,2 %). Resnost večine neželenih učinkov, o katerih so poročali pri zdravljenju z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom, je bila stopnje 1 ali 2. Pri 10 bolnikih (30 %) se je pojavil en ali več neželenih učinkov stopnje 3 do 4.

V klinični študiji CA209908 pri 74 pediatričnih bolnikih s primarnimi malignimi novotvorbami osrednjega živčevja visoke stopnje (glejte poglavje 5.1) niso opazili novih varnostnih signalov v primerjavi s podatki iz študij pri odraslih pri različnih indikacijah.

Starejši

Pri bolnikih z MPM, starih 75 let ali starejših, so opazili večji delež resnih neželenih učinkov in delež prekinitev zdravljenja (68 % oziroma 35 %) kot v populaciji vseh bolnikov, ki so se zdravili z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom (54 % oziroma 28 %). Pri bolnikih z rakom debelega črevesa in danke s pomanjkljivim popravljanjem neujemanja (dMMR) ali z visoko stopnjo mikrosatelitne nestabilnosti (MSI-H), starih 75 let ali starejših, je na voljo premalo podatkov (glejte poglavje 5.1). Pri bolnikih s HCC, starih 75 let ali starejših, so opazili večji delež resnih neželenih učinkov in prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov (67 % oziroma 35 %) kot v populaciji vseh bolnikov, ki so se zdravili z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom (53 % oziroma 27 %).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Največji še prenosljivi odmerek ipilimumaba ni bil ugotovljen. V kliničnih preskušanjih so bolniki

zdravilo prejemali v odmerkih do 20 mg/kg brez očitnih toksičnih učinkov.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika skrbno nadzirati glede pojava znakov ali

simptomov neželenih učinkov in uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.