TECVAYLI 10 mg/ml raztopina za injiciranje

Zdravilo TECVAYLI je indicirano

• v kombinaciji z daratumumabom za zdravljenje odraslih bolnikov s ponovljenim ali neodzivnim diseminiranim plazmocitomom, ki so predhodno prejeli vsaj eno vrsto zdravljenja,

• kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov s ponovljenim in neodzivnim diseminiranim plazmocitomom, ki so predhodno prejeli vsaj tri vrste zdravljenja, vključno z imunomodulatornim zdravilom, zaviralcem proteasoma in protitelesom proti antigenu CD38, in z dokazanim napredovanjem bolezni med zadnjim zdravljenjem.

Zdravljenje z zdravilom TECVAYLI morajo uvesti in nadzorovati zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem diseminiranega plazmocitoma.

Zdravilo TECVAYLI mora odmerjati zdravstveni delavec z ustrezno usposobljenim medicinskim osebjem in ustrezno medicinsko opremo za obvladovanje hudih reakcij, vključno s sindromom sproščanja citokinov (CRS - cytokine release syndrome) (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Bolniku je treba pred vsakim odmerkom zdravila TECVAYLI po razporedu odmerjanja s postopnim zviševanjem odmerka (stopnjevalni razpored odmerjanja) aplicirati premedikacijska zdravila (glejte spodaj).

Bolniki z aktivno okužbo ne smejo prejemati zdravila TECVAYLI po stopnjevalnem režimu odmerjanja (glejte preglednico 4 in poglavje 4.4).

Za zmanjšanje pojavnosti in izraženosti sindroma sproščanja citokinov je treba zdravljenje z zdravilom TECVAYLI uvesti po stopnjevalnem režimu odmerjanja, kot je navedeno v preglednicah 1 in 2. Zaradi tveganja za razvoj sindroma sproščanja citokinov je treba bolnikom naročiti, naj ostanejo v bližini zdravstvene ustanove, in jih dnevno spremljati glede znakov in simptomov 48 ur po prejemu vsakega odmerka zdravila TECVAYLI po stopnjevalnem režimu odmerjanja (glejte poglavje 4.4).

Če bolnik ne uspe prejeti priporočenih odmerkov ali upoštevati razporeda odmerjanja ob uvedbi zdravljenja ali ob ponovnem začetku zdravljenja po zakasnitvi odmerka, lahko pride do večje pogostnosti in izraženosti neželenih učinkov, povezanih z mehanizmom delovanja, zlasti sindroma sproščanja citokinov (glejte poglavje 4.4).

Priporočeni razpored odmerjanja za uporabo v kombinaciji z daratumumabom

V preglednici 1 je naveden razpored odmerjanja zdravila TECVAYLI pri uporabi v kombinaciji z daratumumabom.

Preglednica 1: Razpored odmerjanja zdravila TECVAYLI za uporabo v kombinaciji z daratumumabom

^aPri prvem terapevtskem odmerku je treba zdravilo TECVAYLI bolniku dati najmanj 3 ure po prejemu daratumumaba, pri nadaljnjih odmerkih pa je treba zdravilo TECVAYLI bolniku dati najmanj 15 minut po prejemu daratumumaba. 

^bOdmerek temelji na dejanski telesni masi in ga je treba dati subkutano. 

^cZa priporočila glede ponovnega začetka zdravljenja z zdravilom TECVAYLI po zakasnitvi odmerka glejte preglednico 3. 

^d1. stopnjevalni odmerek je treba bolniku dati 20 ur ali več po prejemu daratumumaba. 

^e2. stopnjevalni odmerek je mogoče dati od dva do sedem dni po 1. stopnjevalnem odmerku. 

^fPrvi terapevtski odmerek je mogoče dati od dva do sedem dni po 2. stopnjevalnem odmerku. To je prvi polni terapevtski odmerek (1,5 mg/kg). 

^gMed posameznimi terapevtskimi odmerki 1,5 mg/kg naj mine najmanj pet dni. 

^hMed posameznimi terapevtskimi odmerki 3 mg/kg naj mine najmanj 12 dni.

Za navodila o odmerjanju in uporabi daratumumaba glejte poglavje 5.1 in povzetek glavnih značilnosti zdravila za daratumumab v raztopini za subkutano injiciranje za uporabo v monoterapiji, z izjemo tega, da se premedikacija z deksametazonom (ali enakovrednim zdravilom) po obdobju stopnjevalnega režima odmerjanja zdravila TECVAYLI ne sme aplicirati.

Priporočeni razpored odmerjanja za uporabo v monoterapiji

Priporočeni razpored odmerjanja zdravila TECVAYLI je naveden v preglednici 2. Priporočeni odmerek zdravila TECVAYLI je 1,5 mg/kg s subkutano (s.c.) injekcijo enkrat na teden, pred tem pa bolnik prejme odmerka 0,06 mg/kg in 0,3 mg/kg v okviru stopnjevanja odmerka. Pri bolnikih, ki imajo popoln ali boljši odziv najmanj 6 mesecev, se lahko razmisli o zmanjšani pogostnosti odmerjanja na 1,5 mg/kg s.c. vsaka dva tedna (glejte poglavje 5.1).

Preglednica 2: Razpored odmerjanja zdravila TECVAYLI za uporabo v monoterapiji

^a Odmerek temelji na dejanski telesni masi in ga je treba aplicirati subkutano.
^b Za priporočila glede ponovnega začetka zdravljenja z zdravilom TECVAYLI po zakasnitvi odmerjanja glejte preglednico 3.
^c 2. stopnjevalni odmerek je mogoče dati od dva do sedem dni po prejemu 1. stopnjevalnega odmerka.
^d Prvi terapevtski odmerek je mogoče dati od dva do sedem dni po prejemu 2. stopnjevalnega odmerka. To je prvi polni terapevtski odmerek (1,5 mg/kg).
^e Med posameznimi tedenskimi terapevtskimi odmerki naj mine najmanj pet dni.

Za določitev odmerka na osnovi vnaprej določenih razponov telesne mase glejte preglednice 11, 12, 13 in 14 (glejte poglavje 6.6).

Trajanje zdravljenja
Bolnike je treba zdraviti z zdravilom TECVAYLI do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

Premedikacijska zdravila

1 do 3 ure pred prejemom vsakega odmerka zdravila TECVAYLI po stopnjevalnem razporedu (glejte preglednici 1 in 2) je treba za zmanjšanje tveganja za sindrom sproščanja citokinov (glejte poglavji 4.4 in 4.8) bolniku dati naslednja premedikacijska zdravila:

• kortikosteroid (16 mg peroralnega ali intravenskega deksametazona)
• antihistaminik (peroralni ali intravenski difenhidramin 50 mg ali ekvivalent)
• antipiretik (peroralni ali intravenski paracetamol 650 do 1000 mg ali ekvivalent)

Pri spodaj navedenih bolnikih je uporaba premedikacijskih zdravil lahko potrebna tudi pred nadaljnimi odmerki zdravila TECVAYLI:

• pri bolnikih, ki morajo zaradi zakasnitve odmerjanja ponovno prejeti odmerke zdravila TECVAYLI po stopnjevalnem razporedu (preglednica 3), ali
• pri bolnikih, pri katerih je po prejemu predhodnega odmerka prišlo do sindroma sproščanja citokinov (preglednica 4).

Profilaktična uporaba

Profilaktična uporaba za preprečevanje okužb je opisana v poglavju 4.4.

Ponoven začetek zdravljenja z zdravilom TECVAYLI po zakasnitvi odmerjanja

Če pride do zakasnitve odmerjanja zdravila TECVAYLI, je treba zdravljenje začeti znova v skladu s priporočili v preglednici 3 in temu ustrezno nadaljevati z razporedom odmerjanja zdravila TECVAYLI (glejte preglednici 1 in 2). Bolnik naj prejeme premedikacijska zdravila, kot je navedeno v preglednici 3.

Preglednica 3: Priporočila za ponoven začetek zdravljenja z zdravilom TECVAYLI po zakasnitvi odmerka

^a Pred prejemom odmerka zdravila TECVAYLI je treba bolniku dati premedikacijska zdravila.

Spreminjanje odmerka

Zdravljenje z zdravilom TECVAYLI je treba začeti po režimu odmerjanja s postopnim zviševanjem odmerka v preglednicah 1 in 2. 

Monoterapija: Zmanjševanje odmerkov zdravila TECVAYLI ni priporočljivo.

Kombinirano zdravljenje: V obdobju odmerjanja s postopnim zviševanjem odmerka in pri prvem terapevtskem odmerku 1,5 mg/kg zmanjševanje odmerkov zdravila TECVAYLI ni priporočljivo. Priporočila za obvladovanje toksičnosti pri nadaljnjem terapevtskem odmerjanju so podana v poglavju 4.4.

Za podatke o spreminjanju odmerka daratumumaba glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za daratumumab v raztopini za subkutano injiciranje.

Za obvladovanje toksičnosti, do katerih lahko pride zaradi zdravila TECVAYLI, je v nekaterih primerih potrebna zakasnitev odmerka (glejte poglavje 4.4). Priporočila za ponoven začetek zdravljenja z zdravilom TECVAYLI po zakasnitvi odmerka so podana v preglednici 3.

Priporočeni ukrepi v primeru neželenih učinkov po odmerjanju zdravila TECVAYLI so navedeni v preglednici 4.

Preglednica 4: Priporočeni ukrepi v primeru neželenih učinkov po odmerjanju zdravila TECVAYLI

^a na osnovi opredelitve stopenj sindroma sproščanja citokinov Ameriškega združenja za transplantacijsko in celično zdravljenje (ASTCT - American Society for Transplantation and Cellular Therapy) (Lee et al 2019)
^b Zvišana telesna temperatura zaradi sindroma sproščanja citokinov: zvišana telesna temperatura ni vedno prisotna sočasno s hipotenzijo ali hipoksijo, saj je lahko prikrita zaradi ukrepov, kot je zdravljenje z antipiretiki ali proticitokinskimi zdravili (npr. tocilizumab ali kortikosteroidi).
^c Nosni kateter z majhnim pretokom ima pretok ≤6 l/min, nosni kateter z velikim pretokom ima pretok >6 l/min
^d na osnovi opredelitve stopenj sindroma ICANS združenja ASTCT
^e po kriterijih CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Ameriškega onkološkega inštituta (National Cancer Institute) (kriteriji NCI-CTCAE verzija 4.03)

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija
Zdravilo TECVAYLI ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji za zdravljenje diseminiranega plazmocitoma.

Starejši 
Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic ni priporočljivo prilagajanje odmerka (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter ni priporočljivo prilagajanje odmerka (glejte poglavje 5.2). 

Način uporabe
Zdravilo TECVAYLI je namenjeno samo za subkutano injiciranje.

Za navodila za rokovanje z zdravilom pred odmerjanjem glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Sindrom sproščanja citokinov

Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo TECVAYLI, lahko pride do sindroma sproščanja citokinov, vključno z življenje ogrožajočimi reakcijami in reakcijami s smrtnim izidom.

Klinični znaki in simptomi sindroma sproščanja citokinov med drugim lahko vključujejo zvišano telesno temperaturo, hipoksijo, mrazenje, hipotenzijo, tahikardijo, glavobol in zvišane koncentracije jetrnih encimov. Potencialno življenjsko nevarni zapleti sindroma sproščanja citokinov lahko vključujejo disfunkcijo srca, sindrom dihalne stiske pri odraslem, nevrološko toksičnost, odpoved ledvic in/ali jeter in diseminirano intravaskularno koagulacijo (DIC - disseminated intravascular coagulation).

Za zmanjševanje tveganja za razvoj sindroma sproščanja citokinov je treba zdravljenje z zdravilom TECVAYLI začeti po režimu odmerjanja s postopnim zviševanjem odmerka. Za zmanjševanje tveganja za razvoj sindroma sproščanja citokinov je treba bolniku pred vsakim odmerkom zdravila TECVAYLI po režimu odmerjanja s postopnim zviševanjem odmerka aplicirati premedikacijska zdravila: kortikosteroide, antihistaminike in antipiretike (glejte poglavje 4.2).

Naslednjim bolnikom je treba naročiti, naj ostanejo v bližini zdravstvene ustanove, in jih 48 ur dnevno spremljati:

• če je bolnik prejel kateri koli odmerek zdravila TECVAYLI po režimu odmerjanja s postopnim zviševanjem odmerka (zaradi sindroma sproščanja citokinov).

• če je bolnik prejel zdravilo TECVAYLI po tem, ko je po prejemu prejšnjega odmerka zdravila TECVAYLI pri njem prišlo do sindroma sproščanja citokinov stopnje 2 ali več.

Bolnikom, pri katerih pride do sindroma sproščanja citokinov po prejemu prejšnjega odmerka, je treba pred prejemom naslednjega odmerka zdravila TECVAYLI aplicirati premedikacijska zdravila.

Bolnikom je treba naročiti, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pri njih pojavijo znaki ali simptomi sindroma sproščanja citokinov. Pri prvih znakih sindroma sproščanja citokinov je treba bolnika takoj pregledati in oceniti, ali potrebuje hospitalizacijo. Glede na izraženost težav mu je treba uvesti podporno zdravljenje, tocilizumab in/ali kortikosteroide, kot je navedeno spodaj v preglednici 5.

Dokler sindrom sproščanja citokinov še poteka, se je treba izogibati uporabi rastnih dejavnikov za mieloično vrsto, zlasti granulocitne in makrofagne kolonije stimulirajočih faktorjev (GM-CSF), ki lahko poslabšajo simptome sindroma sproščanja citokinov. Z zdravljenjem z zdravilom TECVAYLI je treba počakati, dokler sindrom sproščanja citokinov ne izzveni, kot je navedeno v preglednici 4 (glejte poglavje 4.2).

Zdravljenje v primeru sindroma sproščanja citokinov

Na sindrom sproščanja citokinov je treba posumiti na osnovi klinične slike. Bolnike je treba pregledati in zdraviti za druge vzroke zvišane telesne temperature, hipoksije in hipotenzije.

V primeru suma na sindrom sproščanja citokinov je treba zdravljenje z zdravilom TECVAYLI odložiti, dokler neželena reakcija ne izzveni (glejte preglednico 4). Bolnika s sindromom sproščanja citokinov je treba zdraviti v skladu s priporočili v preglednici 5. Po potrebi je treba bolniku nuditi

podporno zdravljenje sindroma sproščanja citokinov (kar med drugim vključuje antipiretike, intravensko nadomeščanje tekočin, vazokonstriktorje, dodajanje kisika in podobno). Razmisliti je treba o laboratorijskih preiskavah za spremljanje diseminirane intravaskularne koagulacije, hematoloških parametrov ter delovanja pljuč, srca, ledvic in jeter.

Preglednica 5: Priporočila za zdravljenje s tocilizumabom in kortikosteroidi v primeru sindroma sproščanja citokinov

^a Za več podatkov glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za tocilizumab.

^b V primeru neodzivnega sindroma sproščanja citokinov zdravite bolnika v skladu z lokalnimi smernicami.

^c Zvišana telesna temperatura zaradi sindroma sproščanja citokinov: zvišana telesna temperatura ni vedno prisotna sočasno s hipotenzijo ali hipoksijo, saj je lahko prikrita zaradi ukrepov, kot je zdravljenje z antipiretiki ali proticitokinskimi zdravili (npr. tocilizumab ali kortikosteroidi).

^d Nosni kateter z majhnim pretokom ima pretok ≤6 l/min, nosni kateter z velikim pretokom ima pretok >6 l/min.

^e Na osnovi opredelitve stopenj sindroma sproščanja citokinov združenja ASTCT (Lee et al 2019).

Sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami (ICANS)

Po zdravljenju z zdravilom TECVAYLI so se pojavili resni, življenje ogrožajoči ali smrtni primeri sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami (ICANS - immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome).

Bolnike je treba med zdravljenjem spremljati glede znakov in simptomov ICANS in jih takoj zdraviti.

Bolnikom je treba naročiti, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pri njih pojavijo znaki ali simptomi ICANS. Pri prvih znakih ICANS je treba bolnika takoj pregledati in zdraviti glede na izraženost reakcije. Bolnikom, pri katerih je po prejemu prejšnjega odmerka zdravila TECVAYLI prišlo do sindroma ICANS stopnje 2 ali več ali do prvega pojava ICANS stopnje 3, je treba naročiti, naj ostanejo v bližini zdravstvene ustanove, in jih dnevno spremljati glede znakov in simptomov 48 ur.

V primeru razvoja ICANS je treba zdravljenje z zdravilom TECVAYLI odložiti, kot je navedeno v preglednici 4 (glejte poglavje 4.2).

Zaradi možnosti razvoja ICANS je treba bolnikom naročiti, naj v času prejemanja zdravila TECVAYLI po režimu odmerjanja s postopnim zviševanjem odmerka in še 48 ur po zaključku prejemanja zdravila TECVAYLI po režimu odmerjanja s postopnim zviševanjem odmerka ter v primeru novega pojava katerega koli nevrološkega simptoma ne vozijo in ne upravljajo s težkimi stroji.

Zdravljenje v primeru ICANS

Pri prvih znakih ICANS je treba razmisliti o nevrološkem pregledu. Izključiti je treba druge možne vzroke nevroloških simptomov. Zdravljenje z zdravilom TECVAYLI je treba odložiti, dokler neželeni učinek ne izzveni (glejte preglednico 4). V primeru hudega ali življenje ogrožajočega ICANS je treba pričeti z intenzivnim in podpornim zdravljenjem. Splošni principi zdravljenja v primeru ICANS skupaj s sindromom sproščanja citokinov ali brez njega so navedeni v preglednici 6.

Preglednica 6: Navodila za zdravljenje sindroma nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami (ICANS)

^a Zdravljenje je treba izbrati glede na najbolj izraženo reakcijo, ki je ni mogoče pripisati drugemu vzroku.

^b Če je bolnika mogoče zbuditi in je sposoben za ocenjevanje encefalopatije zaradi imunskih efektorskih celic (ICE - Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy), je treba oceniti: orientiranost (ali ve, katerega leta in meseca smo ter v katerem mestu in bolnišnici je = 4 točke); poimenovanje (poimenuje 3 predmete, npr. pokaže na uro, pisalo in gumb = 3 točke); izvajanje ukazov (npr. “pokažite 2 prsta” ali “zaprite oči in iztegnite jezik” = 1 točka); pisanje (sposobnost pisanja in oblikovanja običajnega stavka) = 1 točka; pozornost (odštevanje po deset od 100 nazaj =1 točka). Če bolnika ni mogoče zbuditi in ni sposoben za ocenjevanje ICE (ICANS stopnje 4) = 0 točk.

^c Reakcija, ki je ni mogoče pripisati nobenemu drugemu vzroku.

^d Vsa navodila za odmerjanje deksametazona veljajo za deksametazon ali ekvivalent.

Okužbe

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo TECVAYLI, so poročali o hudih, življenje ogrožajočih ali smrtnih okužbah (glejte poglavje 4.8). Med zdravljenjem z zdravilom TECVAYLI je prihajalo do okužbe na novo ali do reaktivacije virusne okužbe.

Bolnike je treba pred in med zdravljenjem z zdravilom TECVAYLI spremljati glede znakov in simptomov okužbe in jih ustrezno zdraviti. Sprejeti je treba previdnostne ukrepe za preprečevanje okužb (vključno s cepljenji) in poskrbeti, da bolnik prejme protimikrobna zdravila (npr. za preprečevanje pljučnice, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii), vključno s profilakso z antibiotiki in protivirusnimi zdravili (npr. za preprečevanje reaktivacije virusa herpes zoster) v skladu z lokalnimi smernicami. V prvih mesecih zdravljenja z zdravilom TECVAYLI je stopnja okužb pri bolnikih večja, sčasoma pa se zmanjša.

Bolniki z aktivno okužbo ne smejo prejemati zdravila TECVAYLI po režimu odmerjanja s postopnim zviševanjem odmerka. Z odmerjanjem zdravila TECVAYLI je treba počakati, kot je navedeno v preglednici 4 (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo TECVAYLI, so poročali tudi o progresivni multifokalni levkoencefalopatiji (PML- progressive multifocal leukoencephalopathy), ki je lahko smrtna. Bolnike je treba spremljati glede novega pojava ali sprememb obstoječih nevroloških znakov ali simptomov. Če obstaja sum na PML je treba zdravljenje z zdravilom TECVAYLI odložiti in uvesti ustrezne diagnostične preiskave. Če je PML potrjena, je treba zdravljenje z zdravilom TECVAYLI ukiniti.

Reaktivacija virusa hepatitisa B

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki delujejo proti celicam B, lahko pride do reaktivacije virusa hepatitisa B, kar v nekaterih primerih lahko povzroči fulminantni hepatitis, odpoved jeter in smrt.

Bolnike s pozitivnim izvidom testa na okužbo z virusom hepatitisa B je treba v času prejemanja zdravila TECVAYLI in še najmanj šest mesecev po zaključku zdravljenja z zdravilom TECVAYLI spremljati glede kliničnih in laboratorijskih znakov reaktivacije virusa hepatitisa B.

Pri bolnikih, pri katerih med zdravljenjem z zdravilom TECVAYLI pride do reaktivacije virusa hepatitisa B, je treba odmerjanje zdravila TECVAYLI odložiti, kot je navedeno v preglednici 4, in bolnika zdraviti v skladu z lokalnimi smernicami (glejte poglavje 4.2).

Hipogamaglobulinemija

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo TECVAYLI, so poročali o hipogamaglobulinemiji (glejte poglavje 4.8).

Med zdravljenjem z zdravilom TECVAYLI je treba pri bolniku spremljati raven imunoglobulinov. Za vzdrževanje koncentracije IgG v serumu ≥ 400 mg/dl naj bolnik prejema intravenske ali subkutane imunoglobuline. Sprejeti je treba previdnostne ukrepe za preprečevanje okužb in poskrbeti, da bolnik prejme protimikrobna zdravila, vključno s profilakso z antibiotiki ali protivirusnimi zdravili v skladu z lokalnimi smernicami.

Cepiva

V času prejemanja zdravila TECVAYLI je imunski odziv na cepljenje lahko zmanjšan.

Varnosti imunizacije z živimi virusnimi cepivi med potekom ali po zaključku zdravljenja z zdravilom TECVAYLI niso proučili. Cepljenje z živimi virusnimi cepivi ni priporočljivo najmanj 4 tedne pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem in najmanj 4 tedne po zaključku zdravljenja.

Nevtropenija

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo TECVAYLI, so poročali o nevtropeniji in febrilni nevtropeniji (glejte poglavje 4.8).

Bolniku je treba ob izhodišču in občasno tudi kasneje pregledati kompletno krvno sliko. Zagotoviti mu je treba podporno zdravljenje v skladu z lokalnimi smernicami.

Bolnike z nevtropenijo je treba spremljati glede znakov okužbe.

Z zdravljenjem z zdravilom TECVAYLI je treba počakati, kot je navedeno v preglednici 4 (glejte poglavje 4.2).

Z zdravljenjem povzročeni zagon rakave bolezni prehodne narave

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo TECVAYLI (glejte poglavje 4.8) so poročali o zagonu rakave bolezni prehodne narave. Znaki so vključevali lokalizirano bolečino in simptome kompresije živcev in hrbtenjače zaradi prehodnega povečanja tumorja. Zagon rakave bolezni ne pomeni neuspeha zdravljenja ali napredovanja bolezni. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom TECVAYLI, je priporočljivo spremljanje in ocena zagona bolezni, zdravljenje pa naj poteka kot je klinično indicirano.

Pomožne snovi

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Polisorbat

To zdravilo vsebuje 0,4 mg polisorbata 20 v 1 ml, kar je enako 1,2 mg na 3-mililitersko vialo in 0,68 mg na 1,7-mililitersko vialo. Polisorbati lahko povzročijo preobčutljivostne reakcije.

Z zdravilom TECVAYLI niso izvedli študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili.

Začetno sproščanje citokinov ob uvedbi zdravila TECVAYLI lahko zavira delovanje encimov CYP450. Največje tveganje interakcij se pričakuje v začetnem obdobju odmerjanja zdravila TECVAYLI po stopnjevalnem režimu odmerjanja in do 7 dni po prejemu prvega terapevtskega odmerka v času sindroma sproščanja citokinov. V tem času je treba pri bolnikih, ki sočasno prejemajo katerega od substratov CYP450 z ozkim terapevtskim indeksom, spremljati toksično delovanje oziroma koncentracije sočasnih zdravil (npr. ciklosporina). Odmerjanje sočasnih zdravil je treba prilagajati po potrebi.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Pri ženskah v rodni dobi je treba preveriti status nosečnosti pred začetkom zdravljenja z zdravilom TECVAYLI.

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še najmanj pet mesecev po prejemu zadnjega odmerka zdravila TECVAYLI. V kliničnih študijah so preiskovanci moškega spola, ki so imeli partnerke v rodni dobi, uporabljali učinkovito kontracepcijo v času zdravljenja in še tri mesece po prejemu zadnjega odmerka teklistamaba.

Nosečnost

Za oceno tveganja uporabe teklistamaba med nosečnostjo ni na voljo nobenih podatkov o uporabi teklistamaba pri nosečnicah ali podatkov iz študij na živalih. Znano je, da humani IgG prehaja skozi posteljico po prvem trimesečju nosečnosti, zato za teklistamab, ki je humanizirano protitelo na osnovi IgG4, obstaja možnost prenosa z matere na plod v razvoju. Za nosečnice uporaba zdravila TECVAYLI ni priporočljiva. Uporaba zdravila TECVAYLI je povezana s hipogamaglobulinemijo, zato velja razmisliti o določanju ravni imunoglobulinov pri novorojenčkih mater, ki so prejemale zdravilo TECVAYLI.

Dojenje

Ni znano, ali se teklistamab izloča v materino ali živalsko mleko in ali vpliva na dojene otroke in na nastajanje mleka. Zaradi možnosti, da zdravilo TECVAYLI pri dojenih otrocih povzroči resne neželene učinke, je treba bolnicam naročiti, naj ne dojijo v času zdravljenja z zdravilom TECVAYLI in še najmanj pet mesecev po prejemu zadnjega odmerka.

Plodnost

Na voljo ni nobenih podatkov o vplivu teklistamaba na plodnost. V študijah na živalih niso ocenjevali vpliva teklistamaba na plodnost pri samcih in samicah.

Zdravilo TECVAYLI ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Zaradi možnosti razvoja sindroma ICANS obstaja pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo TECVAYLI, tveganje za zmanjšano stopnjo zavesti (glejte poglavje 4.8). Bolnikom je treba naročiti naj v času prejemanja zdravila TECVAYLI po režimu odmerjanja s postopnim zviševanjem odmerka in še 48 ur po zaključku tega odmerjanja ter v primeru nastopa novega nevrološkega simptoma ne vozijo in ne upravljajo težkih ali potencialno nevarnih strojev (preglednici 1 in 2) (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Povzetek varnostnega profila

Pri bolnikih so bili najpogostejši neželeni učinki katere koli stopnje hipogamaglobulinemija, nevtropenija, sindrom sproščanja citokinov, okužba zgornjih dihal, mišičnoskeletne bolečine, driska, anemija, kašelj, utrujenost, reakcija na mestu injiciranja, trombocitopenija, pljučnica, COVID-19, limfopenija, pireksija, bolečina, navzea, glavobol in hipokaliemija.

O resnih neželenih učinkih so poročali pri 65% bolnikov, ki so prejemali zdravilo TECVAYLI, kar vključuje pljučnico (22%), COVID-19 (14%), sindrom sproščanja citokinov (11%), okužbo zgornjih dihal (7%), sepso (6%), zvišano telesno temperaturo (3,5%), febrilno nevtropenijo (3,1%), drisko

(2,3%) in mišičnoskeletno bolečino (2,3%). Seznam neželenih učinkov

Pogostnosti neželenih učinkov temeljijo na pogostnosti neželenih dogodkov ne glede na vzrok pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so bili izpostavljeni teklistamabu, pri katerih so po skrbni presoji ocenili, da za vzročno povezavo med zdravilom in neželenim dogodkom obstaja vsaj razumna možnost.

Podatke o varnosti zdravila TECVAYLI so ocenili pri 739 odraslih bolnikih s ponovljenim ali neodzivnim diseminiranim plazmocitomom, vključno s 165 bolniki iz študije MajesTEC-1 in 291 bolnikov iz študije MajesTEC-9, ki so prejemali zdravilo TECVAYLI subkutano (s.c.) v monoterapiji z medianim trajanjem zdravljenja 9 mesecev (od 0,20 do 41 mesecev) oziroma

13 mesecev (od 0,10 do 28 mesecev), ter 283 bolnikov iz študije MajesTEC-3, ki so prejemali zdravilo TECVAYLI subkutano v kombinaciji z daratumumabom subkutano z medianim trajanjem zdravljenja 32 mesecev (od 0,03 do 43 mesecev).

V preglednici 7 so navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih v študijah MajesTEC-1, MajesTEC-9 in MajesTEC-3 ter v obdobju trženja.

Neželeni učinki so v preglednici 7 navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene, kot sledi: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1000 do <1/100); redki (≥1/10 000 do <1/1000); zelo redki (<1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V posamezni skupini pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni po padajoči resnosti.

Preglednica 7: Neželeni učinki pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom v kliničnih študijah in v obdobju trženja

Opomba: Stopnje neželenih učinkov so opredeljene po kriterijih NCI-CTCAE verzija 5.0 razen ICANS in sindroma sproščanja citokinov, katerih stopnje so opredeljene po konsenznem sistemu ASTCT (Lee et al 2019).

1 Izraz okužba zgornjih dihal vključuje akutni sinusitis, adenovirusno okužbo zgornjih dihal, bakterijski rinitis, bronhiolitis, bronhitis, bakterijski bronhitis, kronični bronhitis, bronhitis, povzročen s hemofilusom, virusni bronhitis, kronični sinusitis, bronhitis, povzročen z virusom herpes simpleks, nazofaringitis, faringitis, streptokokni faringitis, okužbo z respiratornim sincicijskim virusom, okužbo dihal, bakterijsko okužbo dihal, glivično okužbo dihal, virusno okužbo dihal, rinitis, okužbo z rinovirusom, sinobronhitis, sinusitis, bakterijski sinusitis, traheitis, traheobronhitis, glivično okužbo zgornjih dihal, glivično okužbo, okužbo zgornjih dihal, bakterijsko okužbo zgornjih dihal, virusni rinitis, virusni sinusitis in virusno okužbo zgornjih dihal.

2 Izraz pljučnica vključuje atipično pljučnico, kandidno pljučnico, koronavirusno pljučnico, enterobakterijsko pljučnico,

okužbo spodnjih dihal, bakterijsko okužbo spodnjih dihal, virusno okužbo spodnjih dihal, metapnevmovirusno pljučnico, pljučnico, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii, pljučnico, adenovirusno pljučnico, bakterijsko pljučnico, klamidijsko pljučnico, kriptokokno pljučnico, citomegalovirusno pljučnico, pljučnico, ki jo povzroča ešerihija, glivično pljučnico, hemofilusno pljučnico, influenčno pljučnico, pljučnico, ki jo povzroča klebsiela, pljučnico, ki jo povzroča legionela, pljučnico, ki jo povzroča moraksela, mikoplazemsko pljučnico, pljučnico, ki jo povzroča virus parainfluence, pnevmokokno pljučnico, psevdomonasno pljučnico, pljučnico, ki jo povzroča respiratorni sincicijski virus, stafilokokno pljučnico, streptokokno pljučnico, virusno pljučnico in pljučnico, ki jo povzroča Stenotrophomonas maltophilia.

3 Izraz COVID-19 vključuje COVID-19 in pljučnico pri COVID-19.

4 Izraz okužba sečil vključuje cistitis, cistitis zaradi ešerihije, hemoragični cistitis, cistitis zaradi klebsiele, okužbo sečil zaradi ešerihije, urogenitalno okužbo, okužbo sečil povzročeno s klebsielo, pielonefritis, akutni pielonefritis, piurijo, okužbo s kandidi sečil, okužbo sečil, bakterijsko okužbo sečil, enterokokno okužbo sečil, glivično okužbo sečil in stafilokokno okužbo sečil.

5 Izraz sepsa vključuje abdominalno sepso, bakteriemijo z acinetobakter, bacilusno bakteriemijo, bakteriemijo,

bakterijsko sepso, bakteriemijo s kampilobakter, sepso s kampilobakter, bakteriemijo s citrobakter, bakteriemijo s korinebakterijo, bakteriemijo zaradi uporabe medicinskih pripomočkov, enterokokno bakteriemijo, enterokokno sepso, bakteriemijo z ešerihijo, sepso z ešerihijo, hemofilusno sepso, sepso s klebsielo, meningokokno sepso, nevtropenično sepso, psevdomonasno bakteriemijo, psevdomonasno sepso, pulmonalno sepso, sepso, septični šok, stafilokokno bakteriemijo, stafilokokno sepso, streptokokno sepso in urosepso.

6 Izraz anemija vključuje anemijo, anemijo s pomanjkanjem železa, levkoeritroblastno anemijo in mikrocitno anemijo.

7 Izraz hipogamaglobulinemija vključuje primere neželenih dogodkov zaradi hipogamaglobulinemije pri bolnikih, hiperglobulinemijo, znižano koncentracijo IgG in/ali znižane laboratorijske vrednosti IgG pod 400 mg/dl pri bolnikih po zdravljenju z zdravilom TECVAYLI.

8 Izraz periferna nevropatija vključuje: disestezijo, hipestezijo, oralno hipestezijo, nevrlalgijo, periferno nevropatijo, parestezijo, oralno parestezijo, periferno motorično nevropatijo, periferno senzorično nevropatijo in išias.

9 Izraz encefalopatija vključuje: amnezijo, možgansko meglo, kognitivno motnjo, stanje zmedenosti, zmanjšano stopnjo zavedanja, letargijo, motnje spomina in somnolenco.

10 Izraz krvavitev vključuje: krvavitev iz zadnjika, krvavitev iz veznice, epistaksa, krvavitev v očesu, krvavitev iz veke,

hematom veke, krvavitev iz prebavil, krvavitev dlesni, hematohezijo, hematom, hematurija, hemoperitonej, hemoptizo, hemoroidalno krvavitev, hemoroide, krvavitev, krvavitev v jetrih, krvavitev v spodnjih prebavilih, meleno, krvavitev iz ust, krvavitev po posegu, pomenopavzalno krvavitev, pljučno alveolarno krvavitev, rektalno krvavitev, subduralni hematom, krvavitev iz zgornjih prebavil, in krvavitev v steklovino.

11 Izraz hipertenzija vključuje zvišan krvni tlak, esencialno hipertenzijo, hipertenzijo, hipertenzivno krizo, zvišan srednji arterijski tlak in sistolično hipertenzijo.

12 Izraz kašelj vključuje alergijski kašelj, kašelj, produktivni kašelj in sindrom kašlja zgornjih dihalnih poti.

13 Izraz dispneja vključuje akutno dihalno odpoved, dispnejo, dispnejo ob naporu in dihalno odpoved.

14 Izraz driska vključuje bakterijsko diarejo, diarejo in virusno diarejo.

15 Izraz bolečina v trebuhu vključuje nelagodje v trebuhu, bolečine v trebuhu, bolečine v spodnjem delu trebuha, bolečine v zgornjem delu trebuha, neprijeten občutek v epigastriju in gastrointestinalne bolečine.

16 Izraz mišično-skeletna bolečina vključuje artralgijo, bolečine v hrbtu, bolečine v kosteh, mišičnoskeletno bolečino v prsnem košu, mišičnoskeletne bolečine, mialgijo, bolečine v vratu, bolečine v okončini in bolečine v križu.

17 Izraz reakcija na mestu injiciranja vključuje srbenje na mestu apliciranja, reakcijo na mestu apliciranja, rdečino na

mestu apliciranja, podplutbo na mestu injiciranja, celulitis na mestu injiciranja, spremembo barve na mestu injiciranja, neprijeten občutek na mestu injiciranja, ekcem na mestu injiciranja, rdečino na mestu injiciranja, hematom na mestu injiciranja, hiperestezijo na mestu injiciranja, induracijo na mestu injiciranja, vnetje na mestu injiciranja, draženje na mestu injiciranja, edem na mestu injiciranja, bolečine na mestu injiciranja, parestezijo na mestu injiciranja, srbenje na mestu injiciranja, izpuščaj na mestu injiciranja, reakcijo na mestu injiciranja, oteklino na mestu injiciranja, mehurčke na mestu injiciranja in občutek toplote na mestu injiciranja.

18 Izraz utrujenost vključuje astenijo, utrujenost in splošno slabo počutje.

19 Izraz bolečina vključuje bolečino pod pazduho, bolečine v dojkah, onkološko bolečino, bolečine v prsnem košu, bolečine v ušesih, bolečine v očeh, obrazne bolečine, bolečine v ledvenem predelu, boleče dlesni, bolečine v dimljah, bolečine v grlu, nekardialne bolečine v prsnem košu, ezofagealno bolečino, bolečine v ustih, orofaringealno bolečino, bolečine, bolečine v čeljusti, bolečino v koži, pelvično bolečino, perinealno bolečino, periorbitalno bolečino, bolečine v sinusih, bolečine v hrbtenici, bolečine v modih, zobobol in tumorsko bolečino.

20 Izraz edemi vključuje edem vek, edem obraza, lokaliziran edem, edeme, periferne edeme, periorbitalni edem, periferno otekanje, edem kože, otekanje, oteklino obraza in oteklino testisa.

21 Izraz zvišane vrednosti aminotransferaz vključuje zvišano koncentracijo alanin aminotransferaze, zvišano koncentracijo aspartat aminotransferaze, hipertransaminazemijo in zvišane vrednosti aminotransferaz.

* Podatki na osnovi izkušenj v obdobju trženja.

Opis izbranih neželenih učinkov

Sindrom sproščanja citokinov

V kliničnih študijah (z monoterapijo ali s kombiniranim zdravljenjem; N=739) so o CRS poročali pri 65% bolnikov, ki so pred tem prejemali zdravilo TECVAYLI. Pri 27% bolnikov je prišlo do več kot ene reakcije sindroma sproščanja citokinov. Pri večini bolnikov se je CRS razvil v obdobju stopnjevalnega režima odmerjanja (po prejemu prvega stopnjevalnega odmerka (37%), po prejemu drugega stopnjevalnega odmerka (33%) ali po prejemu prvega terapevtskega odmerka (21%)).

Reakcije CRS so bile stopnje 1 (47%), stopnje 2 (17%) ali stopnje 3 (0,4%). Mediani čas do nastopa CRS je bil 2 dni (od 1 do 9 dni) od prejema zadnjega odmerka, mediano trajanje CRS pa je bilo

2 dneva (od 1 do 22 dni).

Najpogostejši znaki ali simptomi CRS so bili zvišana telesna temperatura (65%), hipotenzija (13%), hipoksija (8%), mrazenje (6%) in glavobol (4%).

V kliničnih študijah so za zdravljenje v primeru CRS bolniki prejemali tocilizumab (pri 33% reakcij), kortikosteroide (pri 6% reakcij) ali tocilizumab v kombinaciji s kortikosteroidi (pri 3% reakcij).

ICANS

V kliničnih študijah (z monoterapijo ali s kombiniranim zdravljenjem; N=739) so o ICANS poročali pri 2,7% bolnikov, ki so prejemali zdravilo TECVAYLI v priporočenih odmerkih. Do ICANS stopnje 3 ali 4 je prišlo pri 0,2% bolnikov. Najpogostejši klinični manifestaciji sindroma ICANS sta bili zmedenost (1,2%) in disgrafija (0,8%). ICANS se lahko pojavi sočasno s CRS, po izteku CRS ali

v odsotnosti CRS. Opaženi čas do nastopa ICANS je bil od 1 do 11 dni po prejemu zadnjega odmerka.

Okužbe

V kliničnih študijah (z monoterapijo ali s kombiniranim zdravljenjem; N=739) so se pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo TECVAYLI v priporočenem odmerku, resne okužbe pojavile pri 46% bolnikov, okužbe stopnje 3 ali 4 pri 49% bolnikov, okužbe s smrtnim izidom pa pri 7%.

Starejši

V kliničnih študijah z monoterapijo (študiji MajesTEC-1 in MajesTEC-9) je bilo 186 bolnikov starih manj kot 65 let, 165 bolnikov je bilo starih od 65 do manj kot 75 let in 105 bolnikov je bilo starih

75 let ali več. Do resnih neželenih dogodkov je prišlo pri 65% bolnikov, ki so bili stari manj kot 65 let, v primerjavi s 63% tistih, ki so bili stari od 65 do manj kot 75 let, in z 52% tistih, ki so bili stari 75 let ali več.

V klinični študiji s kombiniranim zdravljenjem (študija MajesTEC-3) je bilo 141 bolnikov starih manj kot 65 let, 112 bolnikov je bilo starih od 65 do manj kot 75 let in 30 bolnikov je bilo starih 75 let ali več. Do resnih neželenih dogodkov je prišlo pri 63% bolnikov, ki so bili stari manj kot 65 let, v primerjavi s 77% tistih, ki so bili stari od 65 do manj kot 75 let, in s 83% tistih, ki so bili stari 75 let ali več.

V kliničnih študijah z monoterapijo ali s kombiniranim zdravljenjem (študije MajesTEC-1,

MajesTEC-9 in MajesTEC-3) je do okužbe (stopnje 3 ali 4) prišlo pri 42% bolnikov, ki so bili stari manj kot 65 let, v primerjavi s 47% tistih, ki so bili stari od 65 do manj kot 75 let, in z 38% tistih, ki so

bili stari 75 let ali več. Do okužbe s smrtnim izidom je prišlo pri 7% bolnikov, ki so bili stari manj kot 65 let, v primerjavi s 6% tistih, ki so bili stari od 65 do manj kot 75 let, in z 8% tistih, ki so bili stari 75 let ali več.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Simptomi in znaki

Največji tolerirani odmerek teklistamaba ni bil določen. V kliničnih študijah so aplicirali odmerke do 6 mg/kg.

Zdravljenje

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika spremljati glede znakov in simptomov neželenih učinkov in mu takoj uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.