Pamorelin 22,5 mg prašek in vehikel za suspenzijo s podaljšanim sproščanjem za injiciranje

Zdravilo Pamorelin 22,5 mg je indicirano za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega hormonsko odvisnega raka prostate.

Zdravilo Pamorelin 22,5 mg je indicirano za zdravljenje visokorizičnega lokaliziranega ali lokalno napredovalega hormonsko odvisnega raka prostate v kombinaciji z obsevanjem. Glejte poglavje 5.1.

Zdravilo Pamorelin 22,5 mg je indicirano za zdravljenje centralne prezgodnje pubertete pri otrocih, starih 2 leti in starejših, s pojavom centralne prezgodnje pubertete pred dopolnjenim 8. letom pri deklicah in 10. letom pri dečkih.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila Pamorelin 22,5 mg je 22,5 mg triptorelina (1 viala) vsakih šest mesecev (štiriindvajset tednov) v obliki enkratne intramuskularne injekcije.

Pri zdravljenju bolnikov z visokorizičnim lokaliziranim ali lokalno napredovalim hormonsko odvisnim rakom prostate sočasno z obsevanjem in po obsevanju so klinični podatki pokazali, da je zdravljenje z obsevanjem, ki mu sledi dolgotrajno zdravljenje z odtegnitvijo androgenov, boljše od zdravljenja z obsevanjem, ki mu sledi kratkotrajno zdravljenje z odtegnitvijo androgenov. Glejte poglavje 5.1.

Priporočeno trajanje zdravljenja z odtegnitvijo androgenov pri bolnikih z visokorizičnim lokaliziranim ali lokalno napredovalim rakom prostate, ki se zdravijo z obsevanjem, je glede na smernice zdravljenja 2 do 3 leta.

Pri bolnikih z metastatskim rakom prostate, odpornim na kastracijo, ki niso bili kirurško kastrirani in se zdravijo z agonistom GnRH, kot je triptorelin, ter so primerni za zdravljenje z abirateronacetatom, zaviralcem biosinteze androgenov, ali enzalutamidom, antagonistom androgenskega receptorja, je treba zdravljenje z agonistom GnRH nadaljevati.

Bolniki z okvaro ledvic ali jeter

Pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter odmerka ni treba prilagajati.

Pediatrična populacija

Prezgodnja puberteta (pred dopolnjenim 8. letom pri deklicah in 10. letom pri dečkih)

Zdravljenje otrok z zdravilom Pamorelin 22,5 mg mora potekati pod nadzorom zdravnika, specialista pediatrične endokrinologije oziroma pediatra ali endokrinologa z ustreznimi izkušnjami na področju zdravljenja centralne prezgodnje pubertete.

Z zdravljenjem je treba prenehati približno v času fiziološkega nastopa pubertete pri dečkih in deklicah. Pri deklicah s kostno starostjo več kot 12–13 let se zdravljenje ne sme več nadaljevati. Podatki o optimalnem času prenehanja zdravljenja glede na kostno starost pri dečkih so omejeni, vendar pa je z zdravljenjem pri dečkih priporočljivo prenehati v času kostne starosti 13–14 let.

Način uporabe

Kot pri drugih zdravilih, ki se injicirajo, je treba mesto injiciranja periodično menjavati.

Suspenzijo zdravila Pamorelin 22,5 mg je treba injicirati intramuskularno relativno hitro po rekonstituciji, injiciranja pa se ne sme prekinjati, da se prepreči morebitno zamašitev injekcijske igle.

Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila

Zdravilo Pamorelin 22,5 mg je namenjeno le za intramuskularno uporabo.

Ker je zdravilo Pamorelin 22,5 mg suspenzija mikrogranul, se je treba nenamernemu intravenskemu injiciranju strogo izogibati.

Uporabo zdravila Pamorelin 22,5 mg mora nadzirati zdravnik.

Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino, gonadotropin sproščajoči hormon (GnRH), njegove analoge ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 (glejte tudi poglavje 4.8).

Uporaba triptorelina je kontraindicirana med nosečnostjo in dojenjem (glejte poglavje 4.6).

Uporaba agonistov GnRH lahko povzroči zmanjšanje mineralne gostote kosti. Preliminarni podatki pri moških kažejo, da se z uporabo bisfosfonatov v kombinaciji z agonisti GnRH izguba mineralne gostote kosti lahko zmanjša. Posebna previdnost je potrebna pri bolnikih z dodatnimi dejavniki tveganja za osteoporozo (npr. kronična zloraba alkohola, kajenje, dolgotrajno zdravljenje z zdravili, ki zmanjšujejo mineralno gostoto kosti, kot so antikonvulzivi ali kortikosteroidi, družinska anamneza osteoporoze, podhranjenost).

V redkih primerih se lahko pri zdravljenju z agonisti GnRH pokaže predhodno prikrita prisotnost adenoma hipofiznih gonadotropnih celic. Pri takšnih bolnikih se lahko pojavijo znaki apopleksije hipofize, za katero so značilni nenaden glavobol, bruhanje, okvara vida in paraliza očesnih mišic.

Pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti GnRH, kot je triptorelin, obstaja povečano tveganje za pojav depresije, ki je lahko huda. Bolnike je o tem treba ustrezno poučiti in jih, če se pojavijo simptomi, primerno zdraviti. Bolnike s predhodno depresijo je treba med zdravljenjem skrbno spremljati.

Pri bolnikih, ki se zdravijo z antikoagulanti, je potrebna previdnost pri intramuskularnem injiciranju zdravila, saj obstaja tveganje za pojav hematoma na mestu injiciranja. Učinkovitost in varnost zdravila

Pamorelin 22,5 mg sta bili dokazani le pri intramuskularni uporabi. Subkutana uporaba zdravila ni priporočljiva.

Pri analogih GnRH so poročali o konvulzijah, zlasti pri otrocih. Nekateri od teh bolnikov so imeli dejavnike tveganja za epileptične napade, kot so epilepsija v anamnezi, intrakranialni tumorji ali sočasno zdravljenje z zdravili, za katera je znano, da predstavljajo tveganje za nastanek napadov. O konvulzijah so poročali tudi pri bolnikih brez takšnih dejavnikov tveganja.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni “brez natrija”. Moški

Tako kot drugi agonisti GnRH tudi triptorelin v začetnem obdobju zdravljenja povzroči prehodno povečanje ravni testosterona v serumu. Posledično se lahko v prvih tednih zdravljenja pri posameznih bolnikih znaki in simptomi raka prostate prehodno poslabšajo. Med uvodnim obdobjem zdravljenja je treba razmisliti o dodatnem zdravljenju z ustreznim antiandrogenom, ki bo preprečil začetno povečanje ravni testosterona v serumu in s tem tudi poslabšanje kliničnih simptomov.

Pri majhnem številu bolnikov se lahko prehodno poslabšajo znaki in simptomi raka prostate (razrast tumorja), začasno pa se lahko okrepi tudi z rakom povezana bolečina (metastatska bolečina). Obe stanji se lahko zdravi simptomatsko.

Kot pri uporabi drugih agonistov GnRH so tudi pri uporabi triptorelina opazili posamezne primere kompresije hrbtenjače ali obstrukcije sečnice. V primeru pojava kompresije hrbtenjače ali okvare ledvic je treba uporabiti standardne postopke zdravljenja tovrstnih zapletov, v izjemnih primerih pa je treba razmisliti celo o takojšnji orhidektomiji (kirurški kastraciji). V prvih tednih zdravljenja je potreben skrben zdravniški nadzor, še posebej pri bolnikih z metastazami v hrbtenici, pri katerih obstaja tveganje za pojav kompresije hrbtenjače, in pri bolnikih z obstrukcijo sečil.

Po opravljeni kirurški kastraciji triptorelin nima več nobenega učinka na nadaljnje zmanjševanje ravni testosterona v serumu. Potem, ko so do konca prvega meseca dosežene kastracijske ravni testosterona, se ravni testosterona v serumu ohranijo, vse dokler bolnik vsakih 6 mesecev (štiriindvajset tednov) prejema injekcije zdravila.

Učinkovitost zdravljenja se lahko spremlja z merjenjem ravni testosterona v serumu in z določanjem za prostato specifičnega antigena (PSA).

Dolgotrajna odtegnitev androgenov, bodisi zaradi obojestranske orhidektomije bodisi zaradi zdravljenja z analogi GnRH, je povezana z večjim tveganjem za izgubo kostnine in lahko vodi v osteoporozo ter povečano tveganje za zlome kosti.

Zdravljenje z odtegnitvijo androgenov lahko podaljša interval QT.

Pri bolnikih s podaljšanjem intervala QT v anamnezi ali pri bolnikih z dejavniki tveganja za podaljšanje intervala QT in pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, ki lahko podaljšajo interval QT (glejte poglavje 4.5), morajo zdravniki pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Pamorelin 22,5 mg presoditi, če koristi zdravljenja prevladajo nad možnimi tveganji, vključno z možnostjo pojava torsades de pointes.

Poleg tega epidemiološki podatki kažejo, da se lahko pri bolnikih med zdravljenjem z odtegnitvijo androgenov pojavijo presnovne spremembe (npr. intoleranca za glukozo, zamaščenost jeter) ali se poveča tveganje za pojav srčno-žilnih bolezni. Vendar pa prospektivni podatki niso potrdili povezave med zdravljenjem z analogi GnRH in povečanjem umrljivosti zaradi srčno-žilnih bolezni. Bolnike z večjim tveganjem za presnovne ali srčno-žilne bolezni je treba pred začetkom zdravljenja z odtegnitvijo androgenov skrbno pregledati, med zdravljenjem pa ustrezno spremljati.

Triptorelin v terapevtskih odmerkih zavre delovanje hipofizno-gonadne osi. Po ukinitvi zdravljenja se

normalna funkcija običajno obnovi. Rezultati diagnostičnih preiskav delovanja hipofize na spolne žleze, izvedenih med zdravljenjem ali po ukinitvi zdravljenja z analogi GnRH, so zato lahko zavajajoči.

Zaradi odtegnitve androgenov lahko zdravljenje z analogi GnRH poveča tveganje za anemijo. To tveganje je treba oceniti pri zdravljenih bolnikih in ga ustrezno spremljati.

Pediatrična populacija

Prezgodnja puberteta

Pri otrocih z napredujočim možganskim tumorjem je pred uvedbo zdravljenja pri vsakem posamezniku treba skrbno presoditi o razmerju med tveganji in koristmi zdravljenja.

Izključiti je treba navidezno prezgodnjo puberteto (tumor ali hiperplazija spolnih ali nadledvičnih žlez) in od gonadotropinov neodvisno prezgodnjo puberteto (testikularna toksikoza, familiarna hiperplazija Leydigovih celic).

Pri deklicah lahko zaradi začetne stimulacije jajčnikov ob uvedbi zdravljenja, ki ji sledi z zdravljenjem povzročena odtegnitev estrogena, v prvem mesecu pride do blage ali zmerne krvavitve iz nožnice.

Zdravljenje je dolgotrajno in ga je treba prilagoditi vsakemu bolniku posebej. Zdravilo

Pamorelin 22,5 mg je treba aplicirati v čim bolj natančnih in rednih 6 mesečnih presledkih. Izjemna zamuda injiciranja zdravila za nekaj dni (169 ± 3 dni) ne vpliva na rezultate zdravljenja.

Po ukinitvi zdravljenja se bodo razvili značilni znaki pubertete.

Podatki o nadaljnji plodnosti so še vedno omejeni, vendar pa kaže, da zdravljenje z GnRH ne vpliva na bodočo reproduktivno sposobnost in plodnost. Pri večini deklic se redna menstruacija začne v povprečju eno leto po prenehanju zdravljenja.

Med zdravljenjem centralne prezgodnje pubertete z agonisti GnRH se lahko zmanjša mineralna gostota kosti. To je pričakovani učinek zaviranja estrogena. Po prenehanju zdravljenja pa se prirastek kostne mase ohrani in kot kaže, zdravljenje ne vpliva na največjo vrednost kostne mase v pozni adolescenci.

Po ukinitvi zdravljenja z agonistom GnRH lahko pride do zdrsa epifize glavice stegnenice. Predvideva se, da naj bi nizke koncentracije estrogenov med zdravljenjem z agonisti GnRH oslabile epifizni hrustanec. Po prenehanju zdravljenja se hitrost rasti poveča, kar posledično oslabi odpornost rastnega hrustanca na strižne sile in privede do zdrsa epifize.

Idiopatična intrakranialna hipertenzija

Pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali triptorelin, so poročali o idiopatični intrakranialni hipertenziji (psevdotumor cerebri). Bolnike je treba opozoriti na pojav znakov in simptomov idiopatične intrakranialne hipertenzije, vključno s hudim ali ponavljajočim se glavobolom, motnjami vida in tinitusom. Če se pojavi idiopatična intrakranialna hipertenzija, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja s triptorelinom.

Kadar se triptorelin uporablja skupaj z zdravili, ki vplivajo na izločanje gonadotropinov iz hipofize, je potrebna previdnost. V tem primeru je priporočljivo spremljati bolnikovo hormonsko stanje.

Zdravljenje z odtegnitvijo androgenov lahko podaljša interval QT. Zato je potrebna posebna previdnost pri sočasni uporabi zdravila Pamorelin 22,5 mg in zdravil, ki podaljšajo interval QT, ali zdravil, ki lahko povzročijo torsades de pointes, kot so antiaritmiki skupine IA (npr. kinidin,

dizopiramid) ali skupine III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotiki itd. (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Nosečnost

Uporaba zdravila Pamorelin 22,5 mg je indicirana pri odraslih moških in otrocih. Podatki o uporabi triptorelina pri nosečnicah so zelo omejeni. Zdravilo Pamorelin 22,5 mg ni indicirano za uporabo pri ženskah.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Pamorelin 22,5 mg je treba zanesljivo izključiti nosečnost.

Med nosečnostjo se triptorelina ne sme uporabljati, saj je uporaba agonistov GnRH med nosečnostjo povezana s teoretičnim tveganjem za splav ali nepravilnosti pri plodu. Pri ženskah v rodni dobi je treba pred uvedbo zdravljenja zanesljivo izključiti nosečnost. Med zdravljenjem je treba do povrnitve menstruacije uporabljati nehormonsko obliko kontracepcije.

Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Dojenje

Zdravilo Pamorelin 22,5 mg ni indicirano za uporabo pri doječih ženskah.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Vendar pa se sposobnost vožnje in upravljanja strojev lahko zmanjša, če se pri bolniku pojavijo omotica, zaspanost ali motnje vida, ki so možni neželeni učinki zdravljenja ali pa posledica osnovne bolezni.

Splošno prenašanje zdravila pri moških

Ker so bolniki z lokalno napredovalim ali metastatskim hormonsko odvisnim rakom prostate običajno starejši in imajo običajno še druge bolezni, ki so pogoste v tej starostni skupini, so o pojavu neželenih učinkov poročali pri več kot 90 % bolnikov, ki so bili vključeni v klinična preskušanja. Vzročno povezavo je bilo pogosto težko ovrednotiti. Kot pri zdravljenju z drugimi agonisti GnRH ali po opravljeni kirurški kastraciji so bili pri zdravljenju s triptorelinom neželeni učinki najpogosteje posledica njegovih pričakovanih farmakoloških učinkov. Ti učinki vključujejo vročinske oblive in zmanjšanje libida.

Z izjemo imuno-alergijskih reakcij (redki) in reakcij na mestu injiciranja (< 5 %), je za vse neželene učinke znano, da so povezani s spremenjenimi vrednostmi testosterona.

V nadaljevanju so navedeni neželeni učinki, ki bi vsaj lahko bili povezani z uporabo triptorelina. Za večino teh neželenih učinkov je znano, da so povezani z biokemično ali s kirurško kastracijo.

Pogostnost neželenih učinkov je navedena v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

*Pogostnost neželenega učinka je določena na osnovi pogostnosti tega neželenega učinka pri vseh agonistih GnRH.

**Poročali so po začetnem dajanju pri bolnikih z adenomom hipofize.

V prvem tednu po uvodnem injiciranju triptorelina v farmacevtski obliki s podaljšanim sproščanjem se ravni testosterona v obtoku prehodno povečajo. Zaradi tega začetnega povečanja ravni testosterona v obtoku se lahko pri majhnem deležu bolnikov (≤ 5 %) znaki in simptomi raka prostate prehodno poslabšajo (razrast tumorja), kar se običajno kaže s povečanjem pojavnosti simptomov urinarnih težav (< 2 %) in pojavom metastatske bolečine (5 %). Obe stanji se lahko zdravi simptomatsko. Omenjeni simptomi so prehodni in običajno izzvenijo v tednu ali dveh.

Poročali so o posameznih primerih poslabšanja simptomov bolezni, bodisi o obstrukciji sečnice bodisi o pojavu kompresije hrbtenjače zaradi metastaz. Bolnike z metastazami v hrbtenici in/ali obstrukcijo zgornjega ali spodnjega dela sečil je zato treba med prvimi tedni zdravljenja skrbno spremljati (glejte

poglavje 4.4).

Uporaba agonistov GnRH za zdravljenje raka prostate je lahko povezana z večjo izgubo kostnine in lahko vodi v osteoporozo ter poveča tveganje za zlome kosti. To lahko vodi tudi do napačne diagnoze metastaz v kosteh.

Pri bolnikih, ki se dolgotrajno zdravijo z analogom GnRH v kombinaciji z obsevanjem, so neželeni učinki lahko pogostejši, še posebej neželeni učinki na prebavila, in povezani z obsevanjem.

Splošno prenašanje zdravila pri otrocih (glejte poglavje 4.4)

Pogostnost neželenih učinkov je navedena v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

*Med spremljanjem zdravila po začetku trženja so pri bolnikih, ki so prejemali analoge GnRH, vključno s triptorelinom, poročali o konvulzijah.

Splošno

Pri bolnikih, ki so se zdravili z analogi GnRH, so poročali o povečanju števila limfocitov. Ta sekundarna limfocitoza je očitno povezana s kastracijo, povzročeno z GnRH, in kaže, da spolni hormoni vplivajo na involucijo timusa.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Zaradi farmacevtskih lastnosti zdravila Pamorelin 22,5 mg in njegovega načina uporabe je nenamerno ali namerno preveliko odmerjanje malo verjetno. Izkušenj s prevelikim odmerjanjem pri ljudeh ni.

Poskusi na živalih kažejo, da pri uporabi večjih odmerkov zdravila Pamorelin 22,5 mg ni pričakovati drugih učinkov kot terapevtskih učinkov na koncentracijo spolnih hormonov in reproduktivni trakt. V primeru prevelikega odmerjanja je indicirano simptomatsko zdravljenje.