VPRIV 400 enot prašek za raztopino za infundiranje
- Velagluceraza alfa
- NA+P*+B*
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - VPRIV 400 enot
Zdravilo VPRIV je indicirano za dolgoročno nadomestno encimsko zdravljenje (NEZ) bolnikov z Gaucherjevo boleznijo tipa 1.
Zdravljenje z zdravilom VPRIV mora nadzirati zdravnik z izkušnjami pri obravnavanju bolnikov z Gaucherjevo boleznijo.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 60 enot/kg, vsak drugi teden.
Prilagoditve odmerka se lahko izvedejo za vsakega posameznika posebej na podlagi doseganja in vzdrževanja terapevtskih ciljev. V kliničnih študijah so ocenili odmerke od 15 do 60 enot/kg vsak drugi teden. Študij z odmerki, večjimi od 60 enot/kg, niso izvedli.
Bolniki, ki trenutno prejemajo nadomestno encimsko zdravljenje z imiglucerazo za Gaucherjevo bolezen tipa 1, lahko preidejo na zdravilo VPRIV, pri čemer se uporabita enak odmerek in pogostnost uporabe.
Posebne populacije
Starejši bolniki (stari ≥ 65 let)
Starejši bolniki se lahko zdravijo z enakim razponom odmerkov (od 15 do 60 enot/kg) kot drugi odrasli bolniki (glejte poglavje 5.1).
Okvara ledvic
Na podlagi trenutnega znanja o farmakokinetiki in farmakodinamiki velagluceraze alfa prilagoditev odmerka pri bolnikih z okvaro ledvic ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Na podlagi trenutnega znanja o farmakokinetiki in farmakodinamiki velagluceraze alfa prilagoditev odmerka pri bolnikih z okvaro jeter ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Od 94 bolnikov, ki so prejemali velaglucerazo alfa v kliničnih študijah, je bilo 20 bolnikov (21 %) v pediatričnem ali mladostniškem obdobju (od 4 do 17 let). Profili varnosti in učinkovitosti pri pediatričnih in odraslih bolnikih so bili podobni (za dodatne informacije glejte poglavje 5.1). Podatki o infundiranju na domu pri pediatrični populaciji, ki ga izvede bolnik ali bolnikov skrbnik, so zelo omejeni.
Varnosti in učinkovitosti velagluceraze alfa pri otrocih, mlajših od 4 let, niso raziskali. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Samo za intravensko infundiranje.
Zdravilo je treba odmerjati v obliki 60-minutne intravenske infuzije. Infundirati je treba skozi 0,2- ali 0,22-mikrometrski filter.
O možnosti izvajanja odmerjanja na domu s strani zdravstvenega delavca ali s samoodmerjanjem (tj. odmerjanjem s strani bolnikovega skrbnika ali samega bolnika) lahko razmišljamo pri bolnikih, ki so prejeli vsaj tri infuzije in so infundiranje dobro prenesli. Odločitev o prehodu bolnika na izvajanje infundiranja na domu je treba sprejeti po izvedbi ocene in glede na priporočilo lečečega zdravnika. Samoodmerjanje mora posebej skrbno spremljati lečeči zdravnik in mora biti izvedeno v prisotnosti odgovorne odrasle osebe.
Lečeči zdravnik mora zagotoviti ustrezno usposobljenost osebe, ki bo odmerjala velagluceraze alfa na domu. Odmerek in hitrost infundiranja morata pri odmerjanju na domu ostati konstantna in se ju ne sme spreminjati brez nadzora lečečega zdravnika. Pri dajanju velagluceraze alfa mora biti takoj na voljo ustrezna medicinska podpora, vključno z osebjem, ki je ustrezno usposobljeno za izvajanje nujnih ukrepov. Če se pojavijo anafilaktična ali druge akutne reakcije, je treba nemudoma prekiniti infuzijo in začeti z ustreznim medicinskim zdravljenjem (glejte poglavje 4.4). Nadaljnje infuzije bo morda treba izvesti v kliničnem okolju.
Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Preobčutljivost
V kliničnih študijah in izkušnjah po prihodu zdravila na trg so pri bolnikih poročali o preobčutljivostnih reakcijah, vključno s simptomi, ki se skladajo z anafilaksijo. Večina preobčutljivostnih reakcij se navadno pojavi do 12 ur po infuziji. Simptomi preobčutljivosti, o katerih so najpogosteje poročali, vključujejo navzeo, izpuščaj, dispnejo, bolečino v hrbtu, neugodje v prsih (vključno s stiskanjem v prsih), urtikarijo, bolečine v sklepih in glavobol.
Reakcije, povezane z infundiranjem
Reakcija, povezana z infundiranjem, je opredeljena kot vsaka neželena reakcija na zdravilo, ki nastopi v 24 urah po začetku infundiranja velagluceraze alfa. Reakcije, povezane z infundiranjem (IRR), so bile najpogosteje opažene neželene reakcije pri bolnikih, ki so bili zdravljeni v kliničnih študijah. IRR se pogosto pojavi kot preobčutljivostna reakcija. Simptomi preobčutljivosti, o katerih najpogosteje poročajo, vključujejo navzeo, izpuščaj, dispnejo, bolečino v hrbtu, neugodje v prsih (vključno s stiskanjem v prsih), urtikarijo, artralgijo in glavobol. V kliničnih študijah in izkušnjah po prihodu zdravila na trg so poročali o simptomih, ki ustrezajo anafilaksiji. Poleg simptomov, povezanih s preobčutljivostnimi reakcijami, se lahko IRR pokažejo kot utrujenost, omotica, zvišana telesna temperatura, zvišanje krvnega tlaka, pruritus, zamegljen vid ali bruhanje. Pri bolnikih, ki še niso prejemali nadomestnega encimskega zdravljenja, se je večina reakcij, povezanih z infundiranjem, pojavila v prvih 6 mesecih zdravljenja.
Preprečevanje in obravnavanje reakcij, povezanih z infundiranjem, vključno s preobčutljivostnimi reakcijami
Reakcije, povezane z infundiranjem, je treba obravnavati na podlagi njihove resnosti, obravnava pa naj vključuje počasnejše infundiranje, zdravljenje z zdravili, kot so antihistaminiki, anitpiretiki in/ali kortikosteroidi, in/ali prekinitev in nadaljevanje zdravljenja z daljšim časom infundiranja.
Zaradi tveganja za preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaksijo, mora biti pri dajanju velagluceraze alfa takoj na voljo ustrezna medicinska podpora, vključno z osebjem, ki je ustrezno usposobljeno za izvajanje nujnih ukrepov. Če se bodisi v kliničnem okolju bodisi doma pojavijo anafilaktična ali druge akutne reakcije, nemudoma prekinite infuzijo in začnite z ustreznim medicinskim zdravljenjem. Za bolnike, pri katerih se razvije anafilaksija v domačem okolju, pride v poštev nadaljevanje zdravljenja v kliničnem okolju.
K zdravljenju moramo pristopiti previdno pri bolnikih, ki so kazali simptome preobčutljivosti na velaglucerazo alfa ali na drugo encimsko nadomestno zdravljenje.
Predhodno zdravljenje z antihistaminiki in/ali kortikosteroidi lahko prepreči poznejše reakcije, če je bilo potrebno simptomatsko zdravljenje.
Imunogenost
Razvoj protiteles proti velaglucerazi alfa je lahko povezan z reakcijami, ki so povezane z infundiranjem, vključno z alergijskimi preobčutljivostnimi reakcijami. V kliničnih študijah, ki omogočajo pridobitev dovoljenja za promet, so se protitelesa razreda IgG proti velaglucerazi alfa pojavila pri enem od 94 bolnikov (1 %). V tem primeru so ugotovili, da protitelesa nevtralizirajo zdravilo v preizkusih in vitro. Pri nobenem bolniku se niso pojavila protitelesa IgE proti velaglucerazi alfa.
Obdobje po trženju zdravila
Med podaljšano študijo po trženju zdravila je en bolnik razvil protitelesa razreda IgG proti zdravilu VPRIV. Poleg tega so v obdobju po trženju zdravila poročali o nekaj primerih pozitivnih nevtralizacijskih protiteles in pomanjkanja učinka.
Če zdravnik sumi na pomanjkanje/izgubo učinka, ki bi lahko bilo povezano z nastankom protiteles, se lahko bolnika po zdravnikovi presoji testira na prisotnost protiteles. Za dodatne informacije o naročanju storitev testiranja na protitelesa se obrnite na medinfoEMEA@takeda.com.
Natrij
To zdravilo vsebuje 12,15 mg natrija na vialo, kar je enako 0,6 % priporočenega največjega dnevnega vnosa natrija za odraslo osebo, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Polisorbat 20
To zdravilo vsebuje 0,484 mg polisorbata 20 v vsaki viali, kar je enako 0,11 mg/ml. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
Ženske v rodni dobi
Pri bolnicah z Gaucherjevo boleznijo, ki zanosijo, se lahko pojavi obdobje povečane aktivnosti bolezni med nosečnostjo in pri otročnici. Pri ženskah z Gaucherjevo boleznijo, ki si želijo zanositi, je treba oceniti tveganja in koristi zdravljenja.
Nosečnost
Podatkov o uporabi velagluceraze alfa pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj. Za določanje zdravljenja pri posameznicah je treba pozorno spremljati nosečnost in klinične znake Gaucherjeve bolezni. Pri predpisovanju zdravila nosečnicam je potrebna previdnost.
Dojenje
Ni dovolj podatkov o izločanju velagluceraze alfa ali njenih presnovkov v materino mleko. Velagluceraza je sintetična oblika beta-glukocerebrozidaze, ki je običajna sestavina materinega mleka. Študije z drugimi oblikami encima so pokazale nizke ravni encima v materinem mleku. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom VPRIV, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Študije na živalih ne kažejo dokazov za zmanjšano plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo VPRIV nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najresnejši neželeni učinki pri bolnikih v kliničnih študijah so bile preobčutljivostne reakcije (2,1 %).
Najpogostejši neželeni učinki so bile reakcije, povezane z infundiranjem (39,4 %). Najpogosteje opaženi simptomi reakcij, povezanih z infundiranjem, so bili glavobol, omotica, hipotenzija, hipertenzija, navzeja, utrujenost/astenija in pireksija/zvišana telesna temperatura (za dodatne informacije glejte poglavje 4.4). Edini neželeni učinek, zaradi katerega je bilo treba prekiniti zdravljenje, je bil reakcija, povezana z infundiranjem.
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih z Gaucherjevo boleznijo tipa 1, so navedene v preglednici 1. Podatki so razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti, skladno s konvencijo MedDRA. Neželeni učinki so po pogostnosti opredeljeni kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do
< 1/10) in občasni (≥ 1/1000 do < 1/100). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi zdravila VPRIV, ki so jih opazili pri bolnikih z Gaucherjevo boleznijo tipa 1
| Organski sistem | Neželeni učinki | ||
| Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivostne reakcije (vključujejo alergijski dermatitis in anafilaktične*/anafilaktoidnereakcije) | ||
| Bolezni živčevja | glavobol, omotica, | ||
| Očesne bolezni | zamegljen vid* | ||
| Srčne bolezni | tahikardija | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | dispneja* | ||
| Žilne bolezni | hipertenzija, hipotenzija, vročinski oblivi | ||
| Bolezni prebavil | bolečina v trebuhu/bolečina vzgornjem delu trebuha | navzea | bruhanje* |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj, urtikarija, pruritus* | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | bolečina v kosteh, artralgija, bolečina v hrbtu | ||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | reakcije, povezane z infundiranjem, astenija/utrujenost, pireksija/zvišanatelesna temperatura | neugodje v prsih* | |
| Preiskave | podaljšan aktivirani parcialni tromboplastinski čas,pozitivna nevtralizirajoča protitelesa | ||
* O neželenih učinkih so poročali po prihodu zdravila na trg.
Opis izbranih neželenih učinkov
Bruhanje
V nekaterih primerih je lahko bruhanje resno in hudo. Bruhanje se najpogosteje pojavi med infundiranjem in do 24 ur po infundiranju.
Druge posebne populacije
Starejši bolniki (≥ 65 let)
Varnostni profil zdravila VPRIV v kliničnih študijah, ki so vključevale bolnike, stare 65 let in več, je bil podoben kot pri drugih odraslih bolnikih.
Pediatrična populacija
V kliničnih študijah, v katerih so sodelovali otroci in mladostniki, stari od 4 do 17 let, je bil varnostni profil zdravila VPRIV podoben kot pri odraslih bolnikih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
O prevelikem odmerjanju z velaglucerazo alfa je na voljo malo podatkov. Pri večini zabeleženih primerov prevelikega odmerjanja niso opazili dodatnih neželenih dogodkov. Kljub temu pa je treba bolnike v primeru nenamernega ali namernega prevelikega odmerjanja skrbno nadzorovati, zdravljenje pa mora biti simptomatsko in podporno. Antidota ni na voljo. Največji odmerek velagluceraze alfa v kliničnih študijah je bil 60 enot/kg (glejte poglavje 4.4).
Farmakološke lastnosti - VPRIV 400 enot
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za bolezni prebavil in presnove, encimi, oznaka ATC: A16AB10.
Mehanizem delovanja
Gaucherjeva bolezen je avtosomska recesivna bolezen, ki jo povzroča mutacija gena GBA, ki ima za posledico pomanjkanje lizosomskega encima beta-glukocerebrozidaze. Pomanjkanje encima povzroča akumulacijo glukocerebrozida predvsem v makrofagih, kar povzroči nastanek penastih celic ali
»Gaucherjevih celic«. Pri tej lizosomski motnji shranjevanja (LSD) klinične značilnosti izražajo porazdelitev Gaucherjevih celic v jetrih, vranici, kostnem mozgu, okostju in pljučih. Kopičenje glukocerebrozidaze v jetrih in vranici povzroča organomegalijo. Zaradi vpletenosti kosti se pojavijo abnormalnosti in deformacije skeleta ter kriz zaradi bolečin v kosteh. Nalaganje v kostnem mozgu in sekvestracija vranice povzročata klinično pomembno anemijo in trombocitopenijo.
Učinkovina v zdravilu VPRIV je velagluceraza alfa, ki se izdeluje s tehnologijo aktivacije genov v humani celični liniji. Velagluceraza alfa je glikoprotein. Monomer ima molekulsko maso približno 63 kDa, 497 aminokislin in isto zaporedje aminokislin kot glukocerebrozidaza, naravni encim pri človeku. Obstaja pet potencialnih N-vezavnih glikozilacijskih mest, od katerih so štiri zasedena.
Velagluceraza alfa se izdeluje tako, da vsebuje predvsem glikane z veliko manoze, kar spodbuja internalizacijo encima v fagocitne tarčne celice prek receptorja za manozo.
Velagluceraza alfa dopolnjuje ali zamenja beta-glukocerebrozidazo, encim, ki katalizira hidrolizo glukocerebrozida v glukozo in ceramid v lizosomu, kar zmanjša količine nakopičenega glukocerebrozida ter popravi patofiziologijo Gaucherjeve bolezni. Velagluceraza alfa zviša koncentracijo hemoglobina in število trombocitov ter zmanjša prostornino jeter in vranice pri bolnikih z Gaucherjevo boleznijo tipa 1.
V študijah 025EXT in 034 so bolnikom ponudili zdravljenje na domu. V študiji 025EXT je 7 od
10 bolnikov prejelo zdravljenje na domu vsaj enkrat v 60 mesecih zdravljenja. V študiji 034 je 25 od 40 bolnikov prejelo zdravljenje na domu vsaj enkrat v 12 mesecih zdravljenja.
Klinična učinkovitost in varnost
Študije zdravljenja predhodno nezdravljenih bolnikov
Študija 025 je bila 9-mesečna odprta študija pri 12 odraslih bolnikih (starih ≥ 18 let), ki predhodno niso prejemali NEZ (opredeljeno kot to, da niso prejemali NEZ vsaj 12 mesecev pred vstopom v študijo). Pri prvih treh bolnikih so odmerek velagluceraze alfa povečevali (15, 30, 60 enot/kg), pri drugih 9 bolnikih pa se je zdravljenje začelo z odmerkom 60 enot/kg.
Pri koncentraciji hemoglobina in številu trombocitov so klinično pomembne izboljšave glede na izhodišče opazili že po 3 mesecih, pri prostornini jeter in vranice pa po 6 in 9 mesecih po začetku zdravljenja z velaglucerazo alfa.
Deset bolnikov, ki je zaključilo študijo 025, je sodelovalo v podaljšani odprti študiji (025EXT). Od tega je 8 bolnikov študijo zaključilo. Po najmanj 12 mesecih neprekinjenega zdravljenja z velaglucerazo alfa so vsem bolnikom zmanjšali odmerek velagluceraze alfa po korakih s 60 na
30 enot/kg, potem ko so dosegli vsaj 2 od 4 terapevtskih ciljev za 1. leto NEZ za Gaucherjevo bolezen tipa 1. Bolniki so prejemali velaglucerazo alfa v odmerkih od 30 do 60 enot/kg (mediana odmerka
35 enot/kg) vsak drugi teden do 84 mesecev (7 let). Velagluceraza alfa je med zdravljenjem kazala trajno klinično aktivnost, kar so opazili po izboljšavah v koncentraciji hemoglobina in številu trombocitov ter zmanjšanju prostornine jeter in vranice.
Do 57. meseca je 8 od 8 bolnikov doseglo zmanjšanje rezultata obremenitve kostnega mozga (BMB) v ledvenem delu hrbtenice, ocenjenega z magnetnim resonančnim slikanjem, za vsaj 2 točki.
Izboljšanje srednje vrednosti Z mineralne gostote kosti (BMD- bone mineral density) ledvene hrbtenice in stegneničnega vratu glede na izhodiščno vrednost so opazili v 24. (0,4; 95-odstotni IZ 0,1, 0,7) oziroma 33. mesecu (0,4; 95-odstotni IZ 0,2, 0,6). Po sedmih letih zdravljenja sta bili povprečni povišanji vrednosti Z glede na izhodiščno vrednost 0,7 (95-odstotni IZ 0,4, 1,0) za ledveni del hrbtenice in 0,5 (95-odstotni IZ 0,2, 0,7) za stegnenični vrat. Nobenega bolnika niso uvrstili v skupino z resnejšimi težavami z gostoto kosti (po razvrstitvi SZO) v primerjavi z izhodiščem.
Študija 032 je bila 12-mesečna randomizirana, dvojno slepa študija učinkovitosti z vzporednimi skupinami, v kateri je sodelovalo 25 bolnikov, starih 4 leta ali več, ki predhodno niso prejemali NEZ (opredeljeno kot to, da niso prejemali NEZ vsaj 30 mesecev pred vstopom v študijo). Bolniki so morali imeti anemijo, povezano z Gaucherjevo boleznijo, in bodisi trombocitopenijo ali organomegalijo. Bolnike so naključno razporedili, tako da so prejemali velaglucerazo alfa v odmerku 45 enot/kg (N = 13) ali 60 enot/kg (N = 12) vsak drugi teden.
Pri intravenskem odmerjanju 60 enot/kg velagluceraze alfa vsak drugi teden so opazili klinično pomembno povečanje koncentracije hemoglobina (+ 2,4 g/dl) in števila trombocitov (+ 50,9 x 109/l) glede na izhodiščne vrednosti. Prostornina jeter se je zmanjšala z 1,46- na 1,22-kratno normalno vrednost (povprečno 17-odstotno zmanjšanje), prostornina vranice pa s 14,0- na 5,75-kratno normalno vrednost (povprečno 50-odstotno zmanjšanje). V skupini, ki je prejemala odmerek 45 enot/kg, so opazili klinično pomembno povečanje koncentracije hemoglobina (+ 2,4 g/dl) in števila trombocitov
(+ 40,9 x 109/l) glede na izhodiščne vrednosti. Prostornina jeter se je zmanjšala z 1,40- na 1,24-kratno normalno vrednost (povprečno 6-odstotno zmanjšanje), prostornina vranice pa s 14,5- na 9,50-kratno normalno vrednost (povprečno 40-odstotno zmanjšanje).
Študija 039 je bila 9-mesečna randomizirana, dvojno slepa, ne-inferiorna študija učinkovitosti, nadzorovana z aktivno primerjalno učinkovino (imiglucerazo), z vzporednimi skupinami, v kateri je sodelovalo 34 bolnikov, starih 4 leta ali več, ki predhodno niso prejemali NEZ (opredeljeno kot to, da niso prejemali NEZ vsaj 12 mesecev pred vstopom v študijo). Bolniki so morali imeti anemijo, povezano z Gaucherjevo boleznijo, in bodisi trombocitopenijo ali organomegalijo. Bolniki so prejemali 60 enot/kg velagluceraze alfa (N = 17) ali 60 enot/kg imigluceraze (N = 17) vsak drugi teden.
Po 9 mesecih zdravljenja z velaglucerazo alfa je bilo povprečno absolutno zvišanje koncentracije hemoglobina glede na izhodiščno vrednost 1,624 g/dl (± 0,223 SD). To zvišanje koncentracije hemoglobina je bilo dokazano klinično in statistično neinferiorno v primerjavi z imiglucerazo [povprečna razlika spremembe pri zdravljenju od izhodiščne vrednosti do 9 mesecev (velagluceraza alfa – imigluceraza): 0,135 g/dl]. Pri številu trombocitov in prostornini jeter in vranice po 9 mesecih zdravljenja z velaglucerazo alfa ter v času do prvega odziva hemoglobina (opredeljeno kot povišanje koncentracije za 1 g/dl glede na izhodiščno vrednost) ni bilo statistično pomembnih razlik med velaglucerazo alfa in imiglucerazo.
Študije pri bolnikih, ki so prešli z zdravljenja z imiglucerazo na zdravilo VPRIV
Študija 034 je bila 12-mesečna odprta študija varnosti, v kateri je sodelovalo 40 bolnikov, starih 4 leta ali več, ki so prejemali imiglucerazo v odmerkih od 15 do 60 enot/kg najmanj 30 mesecev zapored.
Bolniki so morali prejemati stabilen odmerek imigluceraze vsaj 6 mesecev pred začetkom študije. Pri zdravljenju z velaglucerazo alfa sta bila število enot in režim odmerjanja enaka kot pri odmerku imigluceraze. Koncentracijo hemoglobina in število trombocitov so ocenili kot spremembo glede na izhodiščno vrednost, ki je bila opredeljena kot vrednost ob koncu bolnikovega zdravljenja z imiglucerazo.
Pri bolnikih, ki so prešli z imigluceraze na velaglucerazo alfa, so se koncentracije hemoglobina in število trombocitov ohranile na terapevtski ravni vseh 12 mesecev zdravljenja.
Študija 058 je bila odprta klinična študija varnosti pri 211 bolnikih, vključno z 205 bolniki, ki so se predhodno zdravili z imiglucerazo, 6 bolniki, ki še niso prejemali nobenega zdravljenja, in 57 bolniki, starimi 65 let ali več (56/57 jih je z imiguceraze prešlo na velaglucerazo alfa). Bolnikom, ki so prešli z imigluceraze, so velaglucerazo alfa infundirali vsak drugi teden z enakim številom enot kot pri imiglucerazi, z razponom od 15 do 60 enot/kg. Bolniki, pri katerih je bil odmerek imigluceraze ob prehodu < 15 enot/kg, so prejemali odmerek velagluceraze alfa 15 enot/kg.
Bolniki, ki so se predhodno zdravili z imiglucerazo, so prejeli mediano število 8 infundiranj velagluceraze alfa z mediano trajanja zdravljenja 15,1 tedna. Varnostni profil pri teh bolnikih je bil podoben kot v drugih kliničnih študijah. Pri samo 1 od 163 bolnikov, pri katerih so opravili oceno med študijo, so se razvila protitelesa proti velaglucerazi alfa.
Pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z imiglucerazo, sta se povprečna koncentracija hemoglobina in število trombocitov vzdrževala med celotno študijo ter sta ostala znotraj referenčnega razpona.
Podaljšanje študije 044
Skupno 95 bolnikov (73 odraslih in 22 otrok), ki so sodelovali v študijah 032, 034 in 039, se je vključilo v odprto podaljšanje in dobivalo velaglucerazo alfa. 57 bolnikov je bilo še nezdravljenih. Vsi bolniki so najmanj 2 leti prejemali nadomestno encimsko zdravljenje, spremljali pa so jih povprečno 4,5 leta (najmanj 2,3 leta in največ 5,8 leta).
V tej študiji so pri bolnikih, ki se prej še niso zdravili, po 24 mesecih zdravljenja ocenili koncentracije hemoglobina, število trombocitov, prostornino jeter in prostornino vranice. Rezultati so predstavljeni v preglednici 2.
Preglednica 2: Rezultati po 24 mesecih – sprememba od izhodišča – populacija ITT v študiji 044
| Klinični parametri | Celotna skupina z velaglucerazo alfa (n = 39)-Srednja sprememba od izhodišča[95-odstotni IZ] | Bolniki, zdravljeni 9 mesecev z imiglucerazo in nato 15 mesecev z velaglucerazo alfa (n = 16)-Srednja sprememba od izhodišča[95-odstotni IZ] | Bolniki, ki so prešli z dolgotrajnega zdravljenja z imiglucerazo na velaglucerazo alfa (n = 38)-Srednja sprememba od izhodišča[95-odstotni IZ] |
| Koncentracija hemoglobina (g/dl) | 2,75(2,28; 3,22) | 2,00(1,25; 2,75) | -0,05(-0,34; 0,25) |
| Število trombocitov(x 109/l) | 87,85(72,69; 103,00) | 160,94(117,22; 204,66) | 9,03(-2,60; 20,66) |
| Normalizirana prostornina jeter*(% TM) | -1,21(-1,50; -0,91) | -1,69(-2,16; -1,21) | -0,03(-0,10; 0,05) |
| Normalizirana prostornina vranice*(% TM)§ | -2,66(-3,50; -1,82) | -3,63(-7,25; -0,02) | -0,11(-0,19; -0,03) |
| § Bolniki s splenektomijo izključeni; n = 30, 6 in 34 za zgornje 3 skupine.* Prostornina jeter in vranice je normalizirana kot odstotek telesne mase. Normalna vranica je opredeljena kot 0,2 % telesne mase in normalna jetra kot 2,5 % telesne mase.Opomba: za občasne manjkajoče podatke je bila uporabljena imputacija. | |||
V tej študiji so BMD ocenili z uporabo dvoenergijske rentgenske absorpciometrije ledvene hrbtenice in stegneničnega vratu. Med 31 še nezdravljenimi odraslimi bolniki, ki so dobivali velaglucerazo alfa, je bila srednja Z-vrednost mineralne gostote kosti (BMD) ledvenega dela hrbtenice ob
izhodišču -1,820 (95-odstotni IZ: -2,21; -1,43) in se je po 24 mesecih zdravljenja z velaglucerazo alfa povečala za 0,62 (95-odstotni IZ: 0,39; 0,84) glede na izhodišče. Podobne rezultate so opazili pri še nezdravljenih bolnikih, ki so 9 mesecev dobivali imiglucerazo in nato 15 mesecev velaglucerazo alfa. Pri bolnikih, ki so prešli z dolgoročnega zdravljenja z imiglucerazo na velaglucerazo alfa, se BMD ledvene hrbtenice po 24 mesecih ni spremenila. V nasprotju s tem niso opazili nobene pomembne spremembe v BMD stegneničnega vratu.
Pri pediatrični populaciji (preučevali so bolnike, stare od 4 do 17 let) so v 60-mesečnem obdobju zdravljenja pri celotni še nezdravljeni populaciji opažali povečanja srednje Z-vrednosti višine, kar kaže na pozitiven učinek velagluceraze alfa na linearno rast. Podobne rezultate zdravljenja so opažali v obdobju 48 mesecev pri pediatrični populaciji, ki je 9 mesecev dobivala imiglucerazo in nato velaglucerazo alfa. Pediatrični preskušanci, ki so v študiji 034 prešli z dolgoročnega zdravljenja z imiglucerazo na velaglucerazo alfa, so imeli v izhodišču večje srednje Z-vrednosti višine in pri njih se srednja Z-vrednost višine s časom ni spremenila.
Ti učinki zdravljenja na hemoglobin, število trombocitov, prostornino organov, mineralno gostoto kosti in višino so se ohranili do konca študije.
Študija 402
Študija 402 je bila odprta študija faze IV z eno skupino, v kateri so ocenjevali učinek zdravila VPRIV na patologijo, povezano s kostmi, pri 21 odraslih z Gaucherjevo boleznijo tipa 1, ki se prej še niso zdravili. Analiza primarne učinkovitosti je bila izvedena pri 16 preiskovancih, ki so zaključili
24 mesecev zdravljenja z zdravilom VPRIV, s srednjo starostjo 46 let na začetku zdravljenja in izhodiščno povprečno (SD) Z-vrednostjo BMD -1,93 (0,876).
Primarni opazovani dogodek glede učinkovitosti v tej študiji je bila sprememba Z-vrednosti od izhodiščne vrednosti do 24 mesecev v LS BMD, izmerjena z metodo DXA. Opazen je bil pozitiven trend za primarno končno točko učinkovitosti [sprememba Z-vrednosti LS BMD od izhodišča do
24 mesecev povprečno (SD) 0,17 (0,394), 95-odstotni IZ -0,04, 0,38]; vendar učinek ni bil statistično pomemben (vrednost p 0,1077). Po enem letu zdravljenja ni bilo opaziti pomembnega učinka zdravila VPRIV na Z-vrednost LS BMD.
Sekundarni opazovani dogodki [populacija ITT: opazovani primeri], kot je razvidno iz preglednice 3 spodaj, so bile skladne s prejšnjimi študijami.
Preglednica 3: Sekundarni opazovani dogodki v študiji SHP-GCB-402 – izhodiščna srednja vrednost (SD), sprememba srednje vrednosti od izhodišča do 24. meseca, 95-odstotni IZ
| Klinični parametri | Izhodiščna srednja vrednost (SD) | Sprememba srednje vrednosti od izhodišča do 24. meseca(95-odstotni IZ) |
| Ocena obremenitve kostnega | 7,8 (2,61) | -3,0 |
| mozga (BMB) (n = 13) | (-4,4; -1,6) | |
| Koncentracija hemoglobina | 13,1 (1,30) | 0,90 |
| (g/dl) (n = 18) | (0,29; 1,51) | |
| Število trombocitov (x 109/l) | 135,3 (47,94) | 69,16 |
| (n = 16) | (40,67; 97,64) | |
| Normalizirana prostornina jeter | 2,8 (0,59) | -0,45 |
| (% TM) (n = 15) | (-0,67; -0,22) | |
| Normalizirana prostornina | 1,0 (0,86) | -0,56 |
| vranice (% TM) (n = 15) | (-0,97; -0,15) | |
| IZ = interval zaupanja; SD = standardni odklon | ||
Tudi varnostni profil je bil skladen s podatki iz prejšnjih študij; novih varnostnih signalov niso opazili. Pediatrična populacija
Uporabo v starostni skupini od 4 do 17 let podpirajo dokazi iz nadzorovanih študij pri odraslih in pediatričnih [20 od 94 (21 %)] bolnikih. Profili varnosti in učinkovitosti pri pediatričnih in odraslih bolnikih so bili podobni. Študije so omogočale vključitev bolnikov, starih 2 leti in več, za profila varnosti in učinkovitosti pa se pričakuje, da bosta podobna pri bolnikih, starih od 2 let naprej. Vendar o otrocih, mlajših od 4 let, ni podatkov. V študiji 044 so ocenili učinek na višino (glejte poglavje 5.1, podaljšanje študije 044).
Študijo faze I/II HGT-GCB-068 so opravili, da bi raziskali učinkovitost in varnost nadomestnega encimskega zdravljenja z velaglucerazo alfa za zdravljenje še nezdravljenih otrok in mladostnikov z Gaucherjevo boleznijo tipa 3. To je bila multicentrična odprta študija, v kateri so 12 mesecev dajali 60 enot/kg velagluceraze alfa z intravensko infuzijo vsak drugi teden 6 bolnikom (ki so bili ob vključitvi v študijo stari 2 do 17 let) s potrjeno diagnozo Gaucherjeve bolezni tipa 3.
V tej majhni eksploratorni študiji so se ugotovitve glede ne-nevrološke učinkovitosti in varnostni profil intravenske velagluceraze alfa pri bolnikih z Gaucherjevo boleznijo tipa 3 ujemale s tistimi, ki so jih ugotovili pri bolnikih z Gaucherjevo boleznijo tipa 1. Nič ni kazalo na pomembno izboljšanje nevroloških manifestacij Gaucherjeve bolezni tipa 3, razen pri enem bolniku v tej študiji.
Evropska agencija za zdravilaje odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom VPRIV za vse podskupine pediatrične populacije z Gaucherjevo boleznijo tipa 2 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Med bolnicami in bolniki z Gaucherjevo boleznijo tipa 1 ni bilo nobenih očitnih farmakokinetičnih razlik. Ob dnevih, ko so v farmakokinetičnih študijah ocenjevali farmakokinetiko, nobeden izmed preskušancev ni bil pozitiven za protitelesa proti velaglucerazi alfa. Zaradi tega ni bilo mogoče oceniti učinka odziva protiteles na farmakokinetični profil velagluceraze alfa.
Absorpcija
Koncentracije velagluceraze alfa v serumu so se v prvih 20 minutah 60-minutnega infundiranja hitro zvišale, nato pa so se ustalile. Vrednost Cmax je bila navadno dosežena 40–60 minut po začetku infundiranja. Po koncu infundiranja so se koncentracije velagluceraze alfa v serumu hitro znižale na monofazični ali bifazični način, pri odmerkih 15, 30, 45 in 60 enot/kg pa je bila srednja vrednost t1/2 od 5 do 12 minut.
Porazdelitev
Pri velaglucerazi alfa je bil farmakokinetični profil približno linearen (tj. profil prvega reda), v razponu odmerkov od 15 do 60 enot/kg pa so se vrednosti Cmax in AUC povečevale približno sorazmerno z odmerkom. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je bil približno 10 % telesne mase. Visok očistek velagluceraze alfa iz seruma (povprečna vrednost 6,7 do 7,6 ml/min/kg) je skladen s hitrim privzemom velagluceraze alfa v makrofage prek receptorjev za manozo.
Izločanje
Razpon očistka velagluceraze alfa pri pediatričnih bolnikih (N = 7, razpon starosti od 4 do 17 let) je bil znotraj razpona vrednosti očistkov pri odraslih bolnikih (N = 15, razpon starosti od 19 do 62 let).
Farmacevtski podatki - VPRIV 400 enot
saharoza
natrijev citrat dihidrat (E 331) monohidrat citronske kisline (E 330) polisorbat 20 (E432)
V primeru pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
3 leta
Rekonstituirana in razredčena raztopina za infundiranje:
Raztopina ostane kemično in fizično stabilna 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, zaščitena pred svetlobo.
Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo porabiti takoj. Če se ne porabi takoj, je uporabnik odgovoren za čas in pogoje hranjenja pred uporabo, ti pa ne bi smeli trajati dlje kot 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C.
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v zunanji škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
20-mililitrska steklena viala (steklo vrste I) z zamaškom (butilna guma, obložena s fluorovo smolo), enodelnim tesnilom in zaporko »flip-off«.
Pakiranja vsebujejo po 1, 5 ali 25 vial. Ena viala vsebuje 400 enot praška za infundiranje. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Zdravilo VPRIV je treba rekonstituirati in razredčiti, namenjeno je samo za intravensko infundiranje. Zdravilo je samo za enkratno uporabo in treba ga je infundirati skozi 0,2- ali 0,22-mikrometrski filter.
Uporabiti je treba aseptično tehniko.
Zdravilo VPRIV je treba pripraviti na naslednji način:
-
Število vial, ki jih je treba rekonstituirati, določite glede na bolnikovo telesno maso in predpisani odmerek.
-
Vzemite viale iz hladilnika. Vsako vialo s 400 enotami rekonstituirajte s 4,3 ml sterilne vode za injekcije.
-
Po rekonstituciji morate viale nežno premešati. Ne pretresajte jih. Volumen, ki ga lahko odvzamete iz ene viale je 4,0 ml (100 enot/ml).
-
Pred nadaljnjo razredčitvijo morate vizualno preveriti raztopino v vialah. Raztopina mora biti bistra do rahlo motna in brezbarvna. Raztopina se ne sme uporabiti, če je obarvana ali če so vidni tujki.
-
Odvzemite izračunani volumen zdravila iz ustreznega števila vial in razredčite skupno odvzeto količino v 100 ml 0,9-odstotne raztopine natrijevega klorida (9 mg/ml) za infundiranje. Razredčeno raztopino morate nežno premešati. Ne smete ga pretresati. Infundiranje je treba začeti v 24 urah po rekonstituciji.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.