Ecalta 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Ecalta 100 mg
Zdravljenje z zdravilom ECALTA mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z obvladovanjem invazivnih glivičnih okužb.
Odmerjanje
Pred zdravljenjem je treba vzeti vzorce za kulturo glivic. Zdravljenje je mogoče uvesti, preden so znani rezultati kulture, in ga ustrezno prilagoditi, ko so rezultati na voljo.
Odrasla populacija (odmerjanje in trajanje zdravljenja)
Prvi dan je treba aplicirati en sam 200 mg polnilni odmerek, potem pa po 100 mg na dan. Trajanje zdravljenja mora temeljiti na kliničnem odzivu bolnika.
Praviloma je treba antimikotično zdravljenje nadaljevati vsaj še 14 dni po zadnji pozitivni kulturi. Ni dovolj podatkov, ki bi podpirali več kot 35-dnevno zdravljenje z odmerkom 100 mg.
Bolniki z okvaro ledvic ali jeter
Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter odmerjanja ni treba prilagoditi. Prilagoditev odmerjanja prav tako ni potrebna pri bolnikih z okvaro ledvic, ne glede na stopnjo okvare, vključno z bolniki na dializi. Zdravilo ECALTA lahko apliciramo ne glede na čas hemodialize (glejte poglavje 5.2).
Druge posebne populacije
Odmerjanja pri odraslih bolnikih glede na spol, telesno maso, etnično pripadnost, HIV-pozitivnost ali pri starejših bolnikih ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija (starost od 1 meseca do < 18 let) (odmerjanje in trajanje zdravljenja)
Prvi dan je treba aplicirati en sam polnilni odmerek 3,0 mg/kg (ki ne sme preseči 200 mg), ki mu sledi vzdrževalni odmerek 1,5 mg/kg (ne sme preseči 100 mg) na dan.
Trajanje zdravljenja mora temeljiti na kliničnem odzivu bolnika.
Praviloma je treba antimikotično zdravljenje nadaljevati vsaj še 14 dni po zadnji pozitivni kulturi.
Varnost in učinkovitost zdravila ECALTA nista bili dokazani pri novorojencih (starih < 1 mesec) (glejte poglavje 4.4).
Način uporabe
Samo za intravensko uporabo.
Zdravilo ECALTA je treba rekonstituirati z vodo za injekcije do koncentracije 3,33 mg/ml, nato pa ga pred uporabo razredčiti do koncentracije 0,77 mg/ml za končno raztopino za infundiranje. Pri pediatričnem bolniku se bo volumen raztopine za infundiranje, potreben za aplikacijo odmerka, razlikoval glede na otrokovo telesno maso. Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Priporočljivo je, da hitrost infundiranja zdravila ECALTA ne preseže 1,1 mg/minuto (kar ustreza 1,4 ml/minuto po rekonstituciji in ustreznem redčenju). Z infundiranjem povezane reakcije so redke, če hitrost infundiranja anidulafungina ne preseže 1,1 mg/minuto (glejte poglavje 4.4).
Zdravila ECALTA se ne sme aplicirati v bolusni injekciji.
Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Preobčutljivost na druga zdravila iz skupine ehinokandinov.
Zdravila ECALTA niso proučevali pri bolnikih z endokarditisom, osteomielitisom ali meningitisom, povzročenimi s Candido.
Učinkovitost zdravila ECALTA je bila ocenjena le pri omejenem številu bolnikov z nevtropenijo (glejte poglavje 5.1).
Pediatrična populacija
Zdravljenje z zdravilom ECALTA pri novorojencih (starih < 1 mesec) ni priporočljivo. Pri zdravljenju novorojencev je treba razmisliti o pokritosti diseminirane kandidoze, vključno s centralnim živčnim sistemom; predklinični modeli okužbe kažejo, da so za dosego ustreznega prehajanja v centralni živčni
sistem potrebni večji odmerki anidulafungina (glejte poglavje 5.3), posledično pa tudi večji odmerki polisorbata 80, pomožne snovi v formulaciji. V literaturi so poročali, da so bili veliki odmerki polisorbatov pri novorojencih povezani s toksičnimi učinki, ki so lahko življenjsko ogrožajoči.
Kliničnih podatkov, ki bi podprli učinkovitost in varnost večjih odmerkov anidulafungina od tistih, ki so priporočeni v poglavju 4.2, ni.
Učinki na jetra
Pri zdravih preskušancih in bolnikih, zdravljenih z anidulafunginom, so poročali o zvišanih ravneh jetrnih encimov. Klinično pomembne jetrne nenormalnosti so se pojavile pri nekaterih bolnikih z resnimi osnovnimi boleznimi, ki so sočasno z anidulafunginom dobivali več zdravil. Primeri zelo motenega delovanja jeter, hepatitisa in odpovedi jeter so bili v kliničnih preskušanjih občasni. Bolnike, pri katerih se med zdravljenjem z anidulafunginom pojavi zvišana raven jetrnih encimov, je treba spremljati glede znakov slabšanja delovanja jeter in pri njih oceniti koristi in tveganja nadaljnjega zdravljenja z anidulafunginom.
Anafilaktične reakcije
Pri uporabi anidulafungina so poročali o anafilaktičnih reakcijah, vključno s šokom. Če se pojavi takšna reakcija, je treba z uporabo anidulafungina prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.
Z infundiranjem povezane reakcije
Pri uporabi anidulafungina so poročali o neželenih učinkih, povezanih z infundiranjem, ki so vključevali izpuščaj, urtikarijo, pordevanje, pruritus, dispnejo, bronhospazem in hipotenzijo. Z infundiranjem povezani neželeni učinku so redki, če hitrost infundiranja anidulafungina ne preseže 1,1 mg/minuto (glejte poglavje 4.8).
V neklinični študiji (na podganah) so zabeležili poslabšanje z infundiranjem povezanih reakcij med sočasno uporabo anestetikov (glejte poglavje 5.3). Klinični pomen tega ni znan. Kljub temu je med sočasno uporabo anidulafungina in anestetikov potrebna previdnost.
Pomožne snovi z znanim učinkom
Fruktoza
Zdravilo ECALTA vsebuje fruktozo.
Bolniki z dedno intoleranco za fruktozo ne smejo prejeti tega zdravila, razen če je nujno potrebno.
Pri dojenčkih in majhnih otrocih (mlajših od 2 let) dedna intoleranca za fruktozo morda še ni diagnosticirana. Zdravila, ki vsebujejo fruktozo, aplicirana intravensko, so lahko življenjsko ogrožajoča in jih tej starostni skupini ne smemo dajati, razen če so klinično nujno potrebna in če ni na voljo druge alternative.
Pred dajanjem zdravila mora biti pri bolniku narejena podrobna anamneza, povezana s simptomi dedne intolerance za fruktozo.
Natrij
Zdravilo ECALTA vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo. Bolnike na dieti z nadzorovanim vnosom natrija lahko obvestite, da je to zdravilo v bistvu ‘brez natrija’.
Zdravilo ECALTA lahko razredčimo z raztopinami, ki vsebujejo natrij (glejte poglavje 6.6), kar je treba upoštevati pri celotni količini natrija iz vseh virov, ki jo bo prejel bolnik.
Polisorbat
Zdravilo ECALTA vsebuje polisorbat 80. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije in lahko vplivajo na delovanje srca in krvnega obtoka (npr. nereden ali nenormalen srčni utrip ali nizek krvni tlak). Za zmanjšanje tveganja je treba razmisliti o manjši hitrosti infundiranja.
Anidulafungin ni klinično pomemben substrat, induktor ali zaviralec izoencimov citokroma P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Omeniti pa je treba, da študije in vitro možnih interakcij in vivo ne izključujejo v celoti.
Študije medsebojnega delovanja so izvedli z anidulafunginom in drugimi zdravili, za katera je sočasna uporaba z njim verjetna. Odmerjanja niti enega niti drugega zdravila ni treba prilagoditi, če je anidulafungin uporabljen sočasno s ciklosporinom, vorikonazolom ali takrolimusom in odmerjanja anidulafungina ni treba prilagoditi, če je uporabljen sočasno z amfotericinom B ali rifampicinom.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
Podatkov o uporabi anidulafungina pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Uporaba zdravila ECALTA med nosečnostjo ni priporočljiva, razen če koristi za mater upravičujejo potencialno tveganje za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se anidulafungin izloča v materino mleko. Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje anidulafungina v mleko.
Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja ali prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom ECALTA, pri čemer je treba pretehtati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za mater.
Plodnost
Pri anidulafunginu v študijah na samcih in samicah podgan niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Povzetek varnostnega profila
Pri uporabi anidulafungina v kliničnih preskušanjih so poročali o neželenih učinkih, povezanih z infundiranjem, ki so vključevali izpuščaj, pruritus, dispnejo, bronhospazem, hipotenzijo (pogosti neželeni učinki), pordevanje, vročinske oblive in urtikarijo (občasni neželeni učinki), ter so povzeti v preglednici 1 (glejte poglavje 4.4).
Preglednica neželenih učinkov
Naslednja preglednica vsebuje neželene učinke zaradi vseh vzrokov (MedDRA izrazi) pri
840 preskušancih, ki so prejemali 100 mg anidulafungina, s pogostnostjo: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), in iz spontanih poročil s pogostnostjo 'neznana' (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1. Preglednica neželenih učinkov
| Organski sistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do< 1/10 | Občasni≥ 1/1000do< 1/100 | Redki≥ 1/10 000 do< 1/100 0 | Zelo redki< 1/10 000 | Neznana pogostnost |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | koagulopati ja | |||||
| Bolezni imunskega sistema | anafilaktičn i šok, anafilaktična reakcija* | |||||
| Presnovne inprehranske motnje | hipokaliemija | hiperglikemija | ||||
| Bolezni živčevja | konvulzije, glavobol | |||||
| Žilne bolezni | hipotenzija, hipertenzija | pordevanje, vročinskioblivi | ||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | bronhospazem, dispneja | |||||
| Bolezni prebavil | diareja, navzea | bruhanje | bolečina v zgornjemdelu trebuha |
Preglednica 1. Preglednica neželenih učinkov
| Organski sistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do< 1/10 | Občasni≥ 1/1000do< 1/100 | Redki≥ 1/10 000 do< 1/100 0 | Zelo redki< 1/10 000 | Neznana pogostnost |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišanje alanin- aminotransferaz e, zvišanje alkalne fosfataze v krvi, zvišanje aspartat- aminotransferaz e, zvišanje bilirubina v krvi,holestaza | zvišanje gama- glutamil transferaze | ||||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj, pruritus | urtikarija | ||||
| Bolezni sečil | zvišanje kreatinina v krvi | |||||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | bolečina na mestu infundiranja |
* Glejte poglavje 4.4.
Pediatrična populacija
Varnost anidulafungina so preučevali pri 68 pediatričnih bolnikih (starost od 1 meseca do < 18 let) z invazivno kandidozo, vključno s kandidemijo (ICC – invasive candidiasis including candidaemia), v prospektivni, odprti, neprimerjalni pediatrični študiji (glejte poglavje 5.1). Pogostnosti določenih neželenih učinkov na jetra, žolčnik in žolčevode, vključno z zvečanjem vrednosti alanin- aminotransferaze (ALT) in zvečanjem vrednosti aspartat-aminotransferaze (AST), so bile pri teh pediatričnih bolnikih večje (7–10 %) kot so jih opazili pri odraslih (2 %). Čeprav je k temu morda prispevalo naključje ali razlike v resnosti osnovne bolezni, ni mogoče izključiti, da se neželeni učinki na jetra, žolčnik in žolčevode pri pediatričnih bolnikih pojavljajo pogosteje kot pri odraslih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Uporabiti je treba splošne podporne ukrepe, kakor je potrebno, tako kot v vsakem primeru prevelikega odmerjanja. V primeru prevelikega odmerjanja se lahko pojavijo neželeni učinki, omenjeni v poglavju 4.8.
Med kliničnimi preskušanji je bil kot polnilni odmerek pomotoma uporabljen enkratni 400-mg odmerek anidulafungina. O kliničnih neželenih učinkih niso poročali. V študiji 10 zdravih preskušancev, ki so dobili polnilni odmerek 260 mg, ki mu je sledil odmerek 130 mg na dan, niso opazili toksičnih učinkov, ki bi omejevali odmerek. Pri 3 od 10 preskušancev se je pojavilo prehodno, asimptomatsko zvišanje transaminaz (≤ 3-kratna zgornja meja normale (ZMN)).
Med kliničnim preskušanjem pri pediatričnih bolnikih je en preskušanec prejel 2 odmerka anidulafungina, ki sta predstavljala 143 % pričakovanega odmerka. O kliničnih neželenih učinkih niso poročali.
Zdravila ECALTA z dializo ni mogoče odstraniti.
Farmakološke lastnosti - Ecalta 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: antimikotiki za sistemsko zdravljenje, drugi antimikotiki; oznaka ATC: J02AX06
Mehanizem delovanja
Anidulafungin je polsintezni ehinokandin, lipopeptid, sintetiziran iz fermentacijskega produkta
Aspergillus nidulans.
Anidulafungin selektivno zavre 1,3-β-D-glukan-sintazo, encim, ki je prisoten v celicah gliv, ne pa tudi v celicah sesalcev. Posledica je zavrtje nastajanja 1,3-β-D-glukana, nujne sestavine celične stene glivic. Anidulafungin je pokazal fungicidno delovanje proti vrstam Candida ter delovanje proti predelom aktivne celične rasti hif Aspergillus fumigatus.
Mejne vrednosti za določanje občutljivosti
Kriterije za interpretacijo testiranja občutljivosti, MIK (minimalna inhibitorna koncentracija), za anidulafungin je določil odbor European Committee on antimicrobial susceptibility testing (EUCAST) in so navedeni tukaj:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx
Delovanje in vitro
Anidulafungin in vitro deluje proti C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei in C. tropicalis.
Za klinični pomen teh izsledkov glejte poglavje »Klinična učinkovitost in varnost«.
Izolati z mutacijami na žariščnih območjih tarčnega gena so bili povezani s klinično neuspešnostjo ali izbruhi okužbe. Večina kliničnih primerov vključuje zdravljenje s kaspofunginom. Vendar so z eksperimenti na živalih pokazali, da te mutacije povzročijo navzkrižno odpornost na vse tri ehinokandine, zato so take izolate do pridobitve dodatnih kliničnih izkušenj z anidulafunginom razvrstili kot odporne proti ehinookandinom..
In vitro aktivnost anidulafungina proti vrstam Candida ni enotna. Predvsem pri C. parapsilosis so vrednosti MIK za anidulafungin večje kot vrednosti za druge vrste Candida.
Aktivnost in vivo
Pri imunokompetentnih in imunsko oslabelih miših in kuncih je bil parenteralno aplicirani anidulafungin učinkovit proti vrstam Candida. Zdravljenje z anidulafunginom je podaljšalo preživetje in zmanjšalo obremenjenost organov z vrstami Candida, ugotavljano v intervalu od 24 do 96 ur po zadnjem zdravljenju.
Med eksperimentalnimi okužbami so bile diseminirana okužba s C. albicans pri nevtropeničnih kuncih, okužba požiralnika/orofarinksa s C. albicans, odporno proti flukonazolu, pri nevtropeničnih kuncih ter diseminirana okužba s C. glabrato, odporno proti flukonazolu, pri nevtropeničnih miših.
Klinična učinkovitost in varnost
Kandidemija in druge oblike invazivne kandidoze
Varnost in učinkovitost anidulafungina so ocenili v ključnem, randomiziranem, dvojno slepem, multicentričnem, multinacionalnem preskušanju 3. faze s predvsem nenevtropeničnimi bolniki s kandidemijo ter omejenim številom bolnikov z okužbami globokih tkiv s Candido ali bolnikov z boleznijo, povezano z nastajanjem abscesov. Iz preskušanja so bili specifično izključeni bolniki z endokarditisom, osteomielitisom ali meningitisom, povzročenim s Candido, in bolniki z okužbo s
C. krusei. Bolnike so randomizirali na prejemanje bodisi anidulafungina (200 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledila aplikacija po 100 mg na dan intravensko) bodisi flukonazola (800 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledila aplikacija po 400 mg na dan intravensko). Bolniki so bili stratificirani po seštevku APACHE II (≤ 20 in > 20) in prisotnosti ali odsotnosti nevtropenije. Zdravljenje so prejemali vsaj 14 in ne več kot 42 dni. Bolniki v obeh krakih preskušanja so lahko po vsaj 10 dneh intravenskega zdravljenja prešli na peroralni flukonazol pod pogoji, da so prenašali peroralno zdravilo, da so bili vsaj 24 ur afebrilni in da so bile najnovejše hemokulture negativne za vrste Candida.
Bolniki, ki so dobili vsaj en odmerek preskušanega zdravila in so imeli pozitivno kulturo za vrste Candida z normalno sterilnega mesta pred vstopom v preskušanje, so bili vključeni v modificirano populacijo z-namenom-zdravljenja (MITT – Modified Intention To Treat). V primarni analizi učinkovitosti, globalnem odzivu populacij MITT na koncu intravenskega zdravljenja, so anidulafungin primerjali s flukonazolom z vnaprej opredeljeno dvostopenjsko statistično primerjavo (neinferiornosti in zatem superiornosti). Uspešen globalni odziv je zahteval klinično izboljšanje in mikrobiološko izkoreninjenje. Bolnike so spremljali šest tednov po koncu celotnega zdravljenja.
Na zdravljenje so randomizirali 256 bolnikov, starih od 16 do 91 let, ki so prejeli vsaj en odmerek preskušanega zdravila. Najpogosteje izolirane vrste ob izhodišču preskušanja so bile C. albicans (63,8 % anidulafungin, 59,3 % flukonazol), nato pa C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) in C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %) – od tega je bilo 20, 13 in 15 izolatov zadnjih treh naštetih vrst v skupini z anidulafunginom. Večina bolnikov je imela seštevek Apache II ≤ 20 in zelo redki so bili nevtropenični.
Podatki o učinkovitosti, tako celotni kot po raznih podskupinah, so zajeti v preglednici 3, spodaj.
| Preglednica 2. Globalen uspeh v populaciji MITT: primarni in sekundarni opazovani dogodki | |||
| anidulafungin | flukonazol | razlika med skupinama a(95 % IZ) | |
| Konec intravenskega zdravljenja(primarni opazovani dogodek) | 96/127 (75,6 %) | 71/118 (60,2 %) | 15,42 (3,9; 27,0) |
| Samo kandidemija | 88/116 (75,9 %) | 63/103 (61,2 %) | 14,7 (2,5; 26,9) |
| Druga sterilna mestab | 8/11 (72,7 %) | 8/15 (53,3 %) | - |
| Peritonealna tekočina/IAc absces | 6/8 | 5/8 | |
| Drugo | 2/3 | 3/7 | |
| C. albicansd | 60/74 (81,1 %) | 38/61 (62,3 %) | - |
| Vrsta ne-albicans d | 32/45 (71,1 %) | 27/45 (60,0 %) | - |
| Seštevek Apache II ≤ 20 | 82/101 (81,2 %) | 60/98 (61,2 %) | - |
| Seštevek Apache II > 20 | 14/26 (53,8 %) | 11/20 (55,0 %) | - |
| Nenevtropenični (ANC, celic/mm3 > 500) | 94/124 (75,8 %) | 69/114 (60,5 %) | - |
| Nevtropenični (ANC, celic/mm3 ≤ 500) | 2/3 | 2/4 | - |
| Sekundarni opazovani dogodki | |||
| Konec celotnega zdravljenja | 94/127 (74,0 %) | 67/118 (56,8 %) | 17,24 (2,9; 31,6)e |
| Sekundarni opazovani dogodki | |||
| Spremljanje po 2 tednih | 82/127 (64,6 %) | 58/118 (49,2 %) | 15,41 (0,4; 30,4)e |
| Spremljanje po 6 tednih | 71/127 (55,9 %) | 52/118 (44,1 %) | 11,84 (-3,4; 27,0)e |
a izračunano kot anidulafungin minus flukonazol
b s sočasno kandidemijo ali brez nje
c intraabdominalni
d prikazani so podatki bolnikov z enim samim patogenom na začetku preskušanja
e 98,3-odstotni interval zaupanja, prilagojen post hoc za multiple primerjave sekundarnih časovnih točk
Stopnje umrljivosti v krakih z anidulafunginom in flukonazolom so zajete v preglednici 4, spodaj:
| Preglednica 3. Umrljivost | ||
| anidulafungin | flukonazol | |
| Celotna umrljivost v preskušanju | 29/127 (22,8 %) | 37/118 (31,4 %) |
| Umrljivost med preskušanim zdravljenjem | 10/127 (7,9 %) | 17/118 (14,4 %) |
| Umrljivost, pripisana okužbi s Candido | 2/127 (1,6 %) | 5/118 (4,2 %) |
Dodatni podatki pri nevtropeničnih bolnikih
Učinkovitost anidulafungina (200 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledila aplikacija 100 mg intravensko na dan) pri odraslih nevtropeničnih bolnikih (opredeljenih z absolutnim številom nevtrofilcev ≤ 500 celic/mm3, številom levkocitov ≤ 500 celic/mm3 ali ki jih je raziskovalec ob izhodišču razvrstil kot nevtropenične) z mikrobiološko potrjeno invazivno kandidozo so ocenili v analizi združenih podatkov iz 5 prospektivnih preskušanj (1 primerjalnega s kaspofunginom in
4 odprtih, neprimerjalnih). Bolnike so zdravili najmanj 14 dni. Klinično stabilni bolniki so lahko po vsaj 5 do 10 dneh zdravljenja z anidulafunginom prešli na peroralno zdravljenje z azoli. V analizo so vključili skupno 46 bolnikov. Večina bolnikov je imela samo kandidemijo (84,8 %; 39/46).
Najpogosteje izolirani patogeni ob izhodišču so bili C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans (15,2 %; 7/46) in C. glabrata (15,2 %; 7/46). Delež uspešnega globalnega odziva na koncu intravenskega zdravljenja (primarni opazovani dogodek) je bil 26/46 (56,5 %) in na koncu celotnega zdravljenja 24/46 (52,2 %). Umrljivost zaradi vseh vzrokov je bila do konca preskušanja (kontrolni obisk v 6. tednu) 21/46 (45,7 %).
Učinkovitost anidulafungina pri odraslih nevtropeničnih bolnikih (opredeljenih z absolutnim številom nevtrofilcev ≤ 500 celic/mm3 ob izhodišču) z invazivno kandidozo so ocenili v prospektivnem, dvojno slepem, randomiziranem, nadzorovanem preskušanju. Primerni bolniki so prejemali anidulafungin (200 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledila aplikacija po 100 mg intravensko na dan) ali kaspofungin (70 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledila aplikacija 50 mg intravensko na dan) (randomizacija 2 : 1). Bolnike so zdravili najmanj 14 dni. Klinično stabilni bolniki so lahko po vsaj 10 dneh zdravljenja s preskušanim zdravilom prešli na peroralno zdravljenje z azoli. V preskušanje so vključili skupno 14 nevtropeničnih bolnikov z mikrobiološko potrjeno invazivno kandidozo (populacija MITT) (11 jih je prejemalo anidulafungin, 3 pa kaspofungin). Večina bolnikov je imela samo kandidemijo. Najpogosteje izolirani patogeni ob izhodišču so bili C. tropicalis
(4 anidulafungin, 0 kaspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 kaspofungin), C. krusei
(2 anidulafungin, 1 kaspofungin) in C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 kaspofungin). Delež uspešnega globalnega odziva na koncu intravenskega zdravljenja (primarni opazovani dogodek) za anidulafungin je bil 8/11 (72,7 %), za kaspofungin pa 3/3 (100,0 %) (razlika -27,3, 95 % IZ -80,9, 40,3); delež uspešnega globalnega odziva na koncu celotnega zdravljenja za anidulafungin je bil 8/11 (72,7 %), za kaspofungin pa 3/3 (100,0 %) (razlika -27,3, 95 % IZ -80,9, 40,3). Umrljivost zaradi vseh razlogov do kontrolnega obiska v 6. tednu je bila 4/11 (36,4 %) za anidulafungin (populacija MITT) in 2/3
(66,7 %) za kaspofungin.
V analizi združenih podatkov iz 4 prospektivnih, odprtih, neprimerjalnih preskušanj s podobnim načrtom so ocenili bolnike z mikrobiološko potrjeno invazivno kandidozo (populacija MITT) in nevtropenijo. Učinkovitost anidulafungina (200 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledila aplikacija 100 mg intravensko na dan) so ocenili pri 35 odraslih nevtropeničnih bolnikih, opredeljenih z absolutnim številom nevtrofilcev ≤ 500 celic/mm3, pri 22 bolnikih s številom levkocitov
≤ 500 celic/mm3, in pri 13 bolnikih, ki jih je raziskovalec ob izhodišču razvrstil kot nevtropenične. Vse bolnike so zdravili najmanj 14 dni. Klinično stabilni bolniki so lahko po vsaj 5 do 10 dneh zdravljenja z anidulafunginom prešli na peroralno zdravljenje z azoli. Večina bolnikov je imela samo kandidemijo (85,7 %). Najpogosteje izolirani patogeni ob izhodišču so bili C. tropicalis (12 bolnikov), C. albicans (7 bolnikov), C. glabrata (7 bolnikov), C. krusei (7 bolnikov) in C. parapsilosis (6 bolnikov). Delež uspešnega globalnega odziva na koncu intravenskega zdravljenja (primarni opazovani dogodek) je bil 18/35 (51,4 %), na koncu celotnega zdravljenja pa 16/35 (45,7 %). Umrljivost zaradi vseh vzrokov je bila do 28. dneva 10/35 (28,6 %). Deleža uspešnega globalnega odziva na koncu intravenskega zdravljenja ter na koncu celotnega zdravljenja pri 13 bolnikih, ki jih je raziskovalec ob izhodišču razvrstil kot nevtropenične, sta bila oba 7/13 (53,8 %).
Dodatni podatki pri bolnikih z okužbami globokega tkiva
Učinkovitost anidulafungina (200 mg intravenski polnilni odmerek, ki mu je sledila aplikacija 100 mg intravensko na dan) pri odraslih bolnikih z mikrobiološko potrjeno kandidozo globokega tkiva so ocenili v analizi združenih podatkov iz 5 prospektivnih preskušanj (1 primerjalnega in 4 odprtih).
Bolnike so zdravili najmanj 14 dni. V 4 odprtih preskušanjih so lahko klinično stabilni bolniki po vsaj 5 do 10 dneh zdravljenja z anidulafunginom prešli na peroralno zdravljenje z azoli. V analizo so vključili skupno 129 bolnikov. Enaindvajset (16,3 %) jih je sočasno imelo kandidemijo. Povprečni seštevek APACHE II je bil 14,9 (razpon 2-44). Najpogostejša mesta okužbe so bila peritonealna votlina (54,3 %; 70 od 129), hepatobiliarni trakt (7,0 %; 9 od 129), plevralna votlina (5,4 %; 7 od 129) in ledvice (3,1 %; 4 od 129). Najpogosteje izolirani patogeni iz globokega tkiva ob izhodišču so bili
C. albicans (64,3 %; 83 od 129), C. glabrata (31,0 %; 40 od 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 od 129) in
C. krusei (5,4 %; 7 od 129). Delež uspešnega globalnega odziva na koncu intravenskega zdravljenja (primarni opazovani dogodek) in na koncu celotnega zdravljenja ter umrljivost zaradi vseh vzrokov do kontrolnega obiska v 6. tednu so prikazani v preglednici 5.
Preglednica 4. Delež uspešnega globalnega odzivaa in umrljivost zaradi vseh vzrokov pri bolnikih s kandidozo globokega tkiva – analiza združenih podatkov
Populacija MITT n/N (%)
Uspešnost globalnega odziva ob EOIVTb
Skupno 102/129 (79,1)
Peritonealna votlina 51/70 (72,9)
Hepatobiliarni trakt 7/9 (77,8)
Plevralna votlina 6/7 (85,7)
Ledvice 3/4 (75,0)
Uspešnost globalnega odziva ob EOTb 94/129 (72,9)
Umrljivost zaradi vseh razlogov 40/129 (31,0)
a Uspešen globalni odziv so opredelili kot klinično in mikrobiološko uspešnost.
b EOIVT – konec intravenskega zdravljenja; EOT – konec celotnega zdravljenja
Pediatrična populacija
V prospektivni, odprti, neprimerjalni, multinacionalni študiji so ocenjevali varnost in učinkovitost anidulafungina pri 68 pediatričnih bolnikih, starih od 1 meseca do < 18 let, z ICC. Bolnike so stratificirali po starosti (od 1 meseca do < 2 leti, od 2 let do < 5 let in od 5 let do < 18 let), prejemali so intravenski anidulafungin enkrat na dan (polnilni odmerek 3,0 mg/kg na prvi dan in potem vzdrževalni odmerek 1,5 mg/kg na dan) največ 35 dni, potem pa so lahko prešli na peroralni flukonazol (6–
12 mg/kg/dan, največ 800 mg/dan). Bolnike so spremljali po 2 in 6 tednih po koncu celotnega zdravljenja (EOT – End of All Treatment).
Od 68 bolnikov, ki so prejemali anidulafungin, je imelo 64 bolnikov mikrobiološko potrjeno okužbo s Candido in so jih ocenili glede učinkovitosti v modificirani populaciji, ki so jo nameravali zdraviti (MITT – Modified Intent-to-Treat). Skupno je imelo 61 bolnikov (92,2 %) Candido, izolirano samo iz krvi. Najpogosteje izolirani patogeni so bili Candida albicans (25 [39,1 %] bolnikov), Candida parapsilosis (17 [26,6 %] bolnikov) in Candida tropicalis (9 [14,1 %] bolnikov). Uspešen globalni odziv so opredelili kot uspešnost kliničnega odziva (ozdravitev ali izboljšanje) s hkratno uspešnostjo mikrobiološkega odziva (izkoreninjenje ali domnevno izkoreninjenje). Celokupne stopnje uspešnega globalnega odziva v populaciji MITT so predstavljene v preglednici 6.
| Preglednica 5. Povzetek uspešnega globalnega odziva po starostni skupini, populacija MITT | |||||
| Uspešen globalni odziv, n (%) | |||||
| Časovna točka | Globalni odziv | Od 1 meseca do< 2 let(N = 16)n (n/N, %) | Od 2 do< 5 let(N = 18)n (n/N, %) | Od 5 do< 18 let(N = 30)n (n/N, %) | Skupno (N = 64)n (n/N, %) |
| EOIVT | uspešnost | 11 (68,8) | 14 (77,8) | 20 (66,7) | 45 (70,3) |
| 95 % IZ | (41,3; 89,0) | (52,4; 93,6) | (47,2; 82,7) | (57,6; 81,1) | |
| EOT | uspešnost | 11 (68,8) | 14 (77,8) | 21 (70,0) | 46 (71,9) |
| 95 % IZ | (41,3; 89,0) | (52,4; 93,6) | (50,6; 85,3) | (59,2; 82,4) | |
| FU po2 tednih | uspešnost | 11 (68,8) | 13 (72,2) | 22 (73,3) | 46 (71,9) |
| 95 % IZ | (41,3; 89,0) | (46,5; 90,3) | (54,1; 87,7) | (59,2; 82,4) | |
| FU po6 tednih | uspešnost | 11 (68,8) | 12 (66,7) | 20 (66,7) | 43 (67,2) |
| 95 % IZ | (41,3; 89,0) | (41,0; 86,7) | (47,2; 82,7) | (54,3; 78,4) | |
95 % IZ = točno 95-odstotni interval zaupanja za binomske porazdelitve s Clopper-Pearsonovo metodo; EOIVT = konec intravenskega zdravljenja (End of Intravenous Treatment); EOT = konec celotnega zdravljenja (End of All Treatment); FU = spremljanje (Follow-Up); MITT = modificirana populacija, ki so jo nameravali zdraviti (Modified Intent-To-Treat); N = število preskušancev v populaciji; n = število preskušancev z odzivi
Splošne farmakokinetične značilnosti
Farmakokinetiko anidulafungina so raziskali pri zdravih osebah, posebnih populacijah in bolnikih. Ugotovili so majhno interindividualno variabilnost v sistemski izpostavljenosti (koeficient variacije
~25 %). Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo prvi dan po polnilnem odmerku (dvakratni dnevni vzdrževalni odmerek).
Porazdelitev
Za farmakokinetiko anidulafungina sta značilna kratek razpolovni čas porazdelitve (0,5-1 uro) in volumen porazdelitve 30-50 l, kar je podobno celotnemu volumnu tekočine v telesu. Anidulafungin je v veliki meri (> 99 %) vezan na beljakovine v človeški plazmi. Specifična preskušanja tkivne porazdelitve anidulafungina pri ljudeh niso bila izvedena. Informacij o prehajanju anidulafungina v cerebrospinalni likvor in/ali preko krvno-možganske pregrade zato ni na voljo.
Biotransformacija
Presnove anidulafungina v jetrih niso opazili. Anidulafungin ni klinično pomemben substrat, induktor ali zaviralec izoencimov citokroma P450. Ni verjetno, da bi anidulafungin klinično pomembno vplival na presnovo zdravil, ki se presnavljajo z izoencimi citokroma P450.
Anidulafungin je pri fiziološki temperaturi in pH podvržen počasni kemični razgradnji v peptid z odprtim obročem, ki nima protiglivičnega delovanja. Razpolovni čas razgradnje anidulafungina v fizioloških razmerah je in vitro približno 24 ur. In vivo se produkt z odprtim obročem nato pretvori v peptidne razgradne produkte in izloči pretežno z žolčem.
Izločanje
Očistek anidulafungina je približno 1 l/h. Anidulafungin ima prevladujoč razpolovni čas izločanja približno 24 ur, ki opredeljuje glavnino profila koncentracije v plazmi v odvisnosti od časa in terminalni razpolovni čas 40-50 ur, ki opredeljuje terminalno izločevalno fazo tega profila.
V kliničnem preskušanju posamičnega odmerka so zdravim preskušancem dali radioaktivno označen (14C) anidulafungin (~88 mg). Približno 30 % danega radioaktivnega odmerka se je izločilo v blatu v 9 dneh, od tega je bilo manj kot 10 % nespremenjenega zdravila. Manj kot 1 % danega radioaktivnega odmerka se je izločil v urinu, kar kaže na zanemarljiv ledvični očistek. Koncentracija anidulafungina je padla pod spodnjo mejo kvantifikacije 6 dni po odmerku. Osem tednov po odmerku so v krvi, urinu in blatu ugotovili zanemarljive količine radioaktivnosti zaradi zdravila.
Linearnost
Anidulafungin ima linearno farmakokinetiko v širokem razponu odmerkov enkrat na dan (15–130 mg).
Posebne populacije
Bolniki z glivičnimi okužbami
Pri bolnikih z glivičnimi okužbami je farmakokinetika anidulafungina podobna farmakokinetiki pri zdravih preskušancih, ugotovljeni na podlagi analiz populacijske farmakokinetike. Z odmerno shemo 200/100 mg na dan in hitrostjo infundiranja 1,1 mg/min lahko v stanju dinamičnega ravnovesja Cmax doseže 7 mg/l, najnižja koncentracija (Cmin) pa 3 mg/l, povprečna AUC v stanju dinamičnega ravnovesja pa je približno 110 mg∙h/l.
Telesna masa
Čeprav se je telesna masa izkazala kot vir variabilnosti očistka v analizi populacijske farmakokinetike, je njen klinični pomen za farmakokinetiko anidulafungina majhen.
Spol
Koncentracija anidulafungina v plazmi zdravih moških in žensk je podobna. V študijah z več odmerki pri bolnikih je bil očistek zdravila pri moških nekoliko večji (za približno 22 %).
Starejši
Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da se mediani očistek rahlo razlikuje med starejšo (bolniki ≥ 65 let, mediani očistek = 1,07 l/h) in nestarejšo skupino (bolniki < 65 let, mediani
očistek = 1,22 l/h), toda razpon očistkov je bil podoben.
Etnična pripadnost
Farmakokinetika anidulafungina je pri belcih, črncih, azijcih in hispanih podobna.
HIV-pozitivnost
Prilagoditev odmerjanja pri HIV-pozitivnih bolnikih ni potrebna, ne glede na sočasno protiretrovirusno zdravljenje.
Okvara jeter
Anidulafungin se ne presnavlja v jetrih. Farmakokinetiko anidulafungina so raziskali pri preskušancih z okvaro jeter razredov A, B in C po Child-Pughu. Koncentracije anidulafungina se pri preskušancih niso zvišale pri nobeni stopnji okvare jeter. Čeprav so pri bolnikih z okvaro jeter razreda C po
Child-Pughu opazili rahlo zmanjšanje AUC, je bilo to zmanjšanje v območju populacijskih ocen, ugotovljenih pri zdravih preskušancih.
Okvara ledvic
Anidulafungin ima zanemarljiv ledvični očistek (< 1 %). V kliničnem preskušanju s preskušanci z blago, zmerno, hudo ali končno (od dialize odvisno) okvaro ledvic je bila farmakokinetika anidulafungina podobna kot pri preskušancih z normalnim delovanjem ledvic. Anidulafungin se ne dializira in ga je mogoče aplicirati ne glede na čas hemodialize.
Pediatrična populacija
Farmakokinetiko anidulafungina po vsaj 5 dnevnih odmerkih so raziskali pri 24 imunsko oslabelih, nevtropeničnih otrocih (starost od 2 do 11 let) in mladostnikih (od 12 do 17 let). Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo prvi dan po polnilnem odmerku (dvakratni vzdrževalni odmerek), Cmax in AUCss v stanju dinamičnega ravnovesja pa se povečujeta sorazmerno z odmerkom. Sistemska izpostavljenost po dnevnem vzdrževalnem odmerku 0,75 oz. 1,5 mg/kg/dan je bila v tej populaciji primerljiva tisti pri odraslih, ki so dobivali 50 mg oz. 100 mg/dan. Ti bolniki so obe shemi dobro prenašali.
Farmakokinetiko anidulafungina so preučevali pri 66 pediatričnih bolnikih (starost od 1 meseca do
< 18 let) z ICC v prospektivni, odprti, neprimerjalni pediatrični študiji po aplikaciji polnilnega odmerka 3,0 mg/kg in vzdrževalnega odmerka 1,5 mg/kg/dan (glejte poglavje 5.1). Glede na analizo populacijske farmakokinetike združenih podatkov pri odraslih in pediatričnih bolnikih z ICC so bile srednje vrednosti parametrov izpostavljenosti (AUC0-24,ss in Cmin,ss) v stanju dinamičnega ravnovesja pri vseh pediatričnih bolnikih v vseh starostnih skupinah (od 1 meseca do < 2 leti, od 2 let do < 5 let in od 5 let do < 18 let) primerljive z vrednostmi pri odraslih, ki so prejemali polnilni odmerek 200 mg in vzdrževalni odmerek 100 mg/dan. Vrednost očistka, prilagojenega za telesno maso (l/h/kg), in volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (l/kg) sta bila podobna v vseh starostnih skupinah.
Farmacevtski podatki - Ecalta 100 mg
fruktoza manitol polisorbat 80 vinska kislina
natrijev hidroksid (za prilagoditev pH) klorovodikova kislina (za prilagoditev pH)
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili ali elektroliti, razen s tistimi, ki so omenjena/-i v
poglavju 6.6.
3 leta
Odkloni temperature za do 96 ur pri temperaturah do 25 ºC so dovoljeni, prašek pa lahko potem ponovno shranjujete v hladilniku.
Rekonstituirana raztopina
Kemična in fizikalna stabilnost rekonstituirane raztopine med uporabo sta dokazani za 24 ur pri temperaturi 25 ºC.
Z mikrobiološkega vidika in v skladu z dobro aseptično prakso je rekonstituirana raztopina lahko uporabna do 24 ur, če jo hranimo pri 25 °C.
Raztopina za infundiranje
Ne zamrzujte.
Kemična in fizikalna stabilnost raztopine za infundiranje med uporabo sta dokazani za 48 ur pri temperaturi 25 ºC.
Z mikrobiološkega vidika in v skladu z dobro aseptično prakso je raztopina za infundiranje lahko uporabna do 48 ur od priprave, če jo hranimo pri 25 °C.
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C).
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
30 ml steklena viala iz stekla tipa I z elastomernim zamaškom (butilna guma prevlečena z inertno polimerno plastjo na stični površini zamaška in mazivom na zgornji površini za lažjo strojno obdelavo, ali alternativno bromobutilna guma z mazivom) in aluminijsko zaporo s snemljivo zaporko.
Škatla z 1 vialo.
Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.
Zdravilo ECALTA morate rekonstituirati z vodo za injekcije in nato razredčiti SAMO z raztopino 9 mg/ml (0,9 %) natrijevega klorida za infundiranje ali raztopino 50 mg/ml (5 %) glukoze za infundiranje. Združljivost rekonstituiranega zdravila ECALTA z intravenskimi snovmi, aditivi ali zdravili, razen 9 mg/ml (0,9 %) natrijevega klorida za infundiranje ali 50 mg/ml (5 %) glukoze za infundiranje, ni ugotovljena. Raztopine za infundiranje se ne sme zamrzovati.
Rekonstitucija
Aseptično rekonstituirajte vsako vialo s 30 ml vode za injekcije, da dobite koncentracijo 3,33 mg/ml. Čas rekonstitucije je lahko do 5 minut. Če po nadaljnjem razredčenju ugotovite prisotnost delcev ali obarvanje, morate raztopino zavreči.
Razredčenje in infundiranje
Parenteralna zdravila je treba pred uporabo vizualno pregledati, da ne vsebujejo delcev in niso obarvana, kadarkoli raztopina in vsebnik dopuščata takšen pregled. Če ugotovite prisotnost delcev ali obarvanje, morate raztopino zavreči.
Odrasli bolniki
Aseptično prenesite vsebino rekonstituirane viale/rekonstituiranih vial v intravensko vrečko (ali steklenico), ki vsebuje bodisi natrijev klorid 9 mg/ml (0,9 %) za infundiranje bodisi glukozo 50 mg/ml (5 %) za infundiranje, da boste dobili ustrezno koncentracijo zdravila ECALTA. Spodnja preglednica navaja razredčenje do koncentracije 0,77 mg/ml za končno raztopino za infundiranje ter navodila za infundiranje za vsak odmerek.
Razredčenji za aplikacijo zdravila ECALTA
| Odmerek | Številovial s praškom | Celotnarekonstituira na količina | Infuzijski volumen A | Celotna količina za infundiranjeB | Hitrost infundiranja | Minimalnotrajanje infuzije |
| 100 mg | 1 | 30 ml | 100 ml | 130 ml | 1,4 ml/min ali84 ml/uro | 90 min |
| 200 mg | 2 | 60 ml | 200 ml | 260 ml | 1,4 ml/min ali84 ml/uro | 180 min |
A Bodisi natrijev klorid 9 mg/ml (0,9 %) za infundiranje bodisi glukoza 50 mg/ml (5 %) za infundiranje.
BKoncentracija infuzijske raztopine je 0,77 mg/ml.
Hitrost infuzije ne sme presegati 1,1 mg/min (kar ustreza 1,4 ml/min ali 84 ml/uro po rekonstituciji in ustreznem redčenju) (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).
Pediatrični bolniki
Pri pediatričnih bolnikih, starih od 1 meseca do < 18 let, se bo volumen raztopine za infundiranje, potreben za aplikacijo odmerka, razlikoval glede na bolnikovo telesno maso. Rekonstituirano raztopino je treba nadalje razredčiti do koncentracije 0,77 mg/ml za končno raztopino za infundiranje. Priporočljiva je programirljiva injekcijska brizga ali infuzijska črpalka. Hitrost infuzije ne sme presegati 1,1 mg/min (kar ustreza 1,4 ml/min ali 84 ml/uro po rekonstituciji in ustreznem redčenju) (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
-
Izračunajte odmerek za bolnika in rekonstituirajte vialo oz. viale, kolikor jih potrebujete, v skladu z navodili za rekonstitucijo, do koncentracije 3,33 mg/ml (glejte poglavji 2 in 4.2).
-
Izračunajte potrebni volumen (ml) rekonstituiranega anidulafungina:
-
volumen anidulafungina (ml) = odmerek anidulafungina (mg) 3,33 mg/ml
-
-
Izračunajte skupni volumen raztopine za odmerjanje (ml), ki je potreben za končno koncentracijo 0,77 mg/ml:
-
skupni volumen raztopine za odmerjanje (ml) = odmerek anidulafungina (mg) ÷ 0,77 mg/ml
-
-
Izračunajte volumen vehikla [5 % glukoze za injiciranje, USP, ali 0,9 % natrijevega klorida za injiciranje, USP (fiziološka raztopina)], ki je potreben za pripravo raztopine za odmerjanje:
-
volumen vehikla (ml) = skupni volumen raztopine za odmerjanje (ml) – volumen anidulafungina (ml)
-
-
Aseptično prenesite potrebne volumne (ml) anidulafungina in 5 % glukoze za injiciranje, USP, ali 0,9 % natrijevega klorida za injiciranje, USP (fiziološka raztopina), v infuzijsko brizgo ali
i.v. infuzijsko vrečko za dajanje.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.