Zdravilo Pramix je indicirano za zdravljenje znakov in simptomov idiopatske Parkinsonove bolezni, bodisi samostojno (brez levodope), ali pa v kombinaciji z levodopo, to je v vseh obdobjih bolezni, v zadnjih stadijih, ko učinek levodope oslabi ali postane nestalen in prihaja do nihanj v zdravilnem učinku (konec delovanja odmerka ali nihanje z vklopi in izklopi.

Zdravilo Pramix je indicirano za simptomatsko zdravljenje zmerno do močno izraženega idiopatskega sindroma nemirnih nog v odmerkih do 0,54 mg pramipeksola (0,75 mg soli) (glejte poglavje 4.2).

Prosimo, da upoštevate naslednje:

V literaturi navedeni odmerki pramipeksola se nanašajo na zdravilno učinkovino v obliki soli. Zato so velikosti odmerkov izražene tako v količini baze pramipeksola kot v količini soli pramipeksola (v oklepaju).

Parkinsonova bolezen

Tablete je treba jemati peroralno, tako da se jih pogoltne z vodo; jemati jih je mogoče skupaj s hrano ali samostojno. Dnevni odmerek se vzame razdeljen na tri enake obroke trikrat dnevno.

Začetno zdravljenje:

Odmerke je treba postopoma povečevati od začetnega odmerka 0,264 mg pramipeksola (0,375 mg soli) dnevno, ta odmerek pa se nato na vsakih 5 do 7 dni povečuje. Ob pogoju, da pri bolnikih ne pride do pojava neželenih učinkov, ki jih ni mogoče prenašati, je odmerek treba prilagajati tako, da dosežemo največji zdravilni učinek.

V primeru, da je potrebno nadaljnje povečevanje odmerkov, je treba dnevni odmerek povečevati za 0,54 mg pramipeksola (0,75 mg soli) v tedenskih časovnih presledkih, do največjega odmerka 3,3 mg pramipeksola (4,5 mg soli) dnevno.

Vendar pa se je treba zavedati tega, da je pogostnost pojavljanja zaspanosti povečana pri odmerkih, ki presegajo 1,5 mg dnevno (glejte poglavje 4.8).

Vzdr ževa lno zdravljenje:

Posamezen odmerek mora biti v območju od 0,264 mg pramipeksola (0,375 mg soli) do največ 3,3 mg pramipeksola (4,5 mg soli) dnevno. Med povečevanjem odmerka v treh vodilnih raziskavah so začetek učinkovanja zaznali pri dnevnih odmerkih 1,1 mg pramipeksola (1,5 mg soli). Nadaljnja prilagajanja odmerkov je treba izvajati ob upoštevanju kliničnega odgovora in pojavljanja neželenih učinkov. V kliničnih študijah se je približno 5 % bolnikov zdravilo z odmerki, manjšimi od 1,1 mg (1,5 mg soli). Pri napredovali Parkinsonovi bolezni so lahko pri bolnikih, pri katerih je potrebno zmanjšati odmerke levodope, koristni odmerki večji od 1,1 mg (1,5 mg soli) dnevno. Priporočljivo je, da se odmerke levodope zmanjša tako med obdobjem povečevanja odmerka pramipeksola kot med obdobjem vzdrževalnega zdravljenja s pramipeksolom, odvisno od odzivov pri posameznih bolnikih.

Prenehanje zdravljenja:

Nenadno prenehanje dopaminergičnega zdravljenja ima lahko za posledico razvoj nevroleptičnega malignega sindroma. Zato je treba odmerke pramipeksola zmanjševati s hitrostjo 0,54 mg pramipeksola (0,75 mg soli) dnevno, dokler se dnevni odmerek ne zmanjša na 0,54 mg pramipeksola (0,75 mg soli). Po tem je odmerek treba zmanjševati s hitrostjo 0,264 mg pramipeksola (0,375 mg soli) na dan (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic:

Izločanje pramipeksola je odvisno od delovanja ledvic. Za začetek zdravljenja je priporočljiva naslednja shema odmerjanja:

Pri bolnikih z očistkom kreatinina nad 50 ml/min dnevnega odmerka ni potrebno zmanjševati. Pri bolnikih z očistkom kreatinina med 20 in 50 ml/min je treba dnevni odmerek pramipeksola dati v dveh ločenih odmerkih, pri čemer se začne z odmerkom 0,088 mg pramipeksola (0,125 mg soli) dvakrat dnevno (0,176 mg pramipeksola / 0,25 mg soli dnevno).

Pri bolnikih z očistkom kreatinina manj kot 20 ml/min je treba dnevni odmerek pramipeksola dati v enkratnem odmerku, začenši z 0,088 mg pramipeksola (0,125 mg soli) dnevno.

V primeru, da do zmanjšanja delovanja ledvic pride med vzdrževalnim zdravljenjem, je treba dnevni odmerek pramipeksola zmanjšati za enak odstotek kolikor znaša zmanjšanje očistka kreatinina, npr. če se očistek kreatinina zmanjša za 30 %, je treba dnevni odmerek pramipeksola zmanjšati za 30 %. Dnevni odmerek se lahko da v dveh ločenih odmerkih kadar se očistek kreatinina nahaja med 20 in 50 ml/min, in v enkratnem dnevnem odmerku, če očistek kreatinina znaša manj kot 20 ml/min.

Odmerjanje pri bolnikih z okvaro jeter

Prilagajanje odmerkov pri bolnikih z odpovedjo delovanja jeter verjetno ni potrebno, saj se približno 90% absorbirane zdravilne učinkovine izloči preko ledvic. Vendar pa morebitnega vpliva jetrne insuficience na farmakokinetiko pramipeksola niso raziskovali.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pramipeksola pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista dokazani. Pri Parkinsonovi bolezni ni ustrezne indikacije za uporabo pramipeksola pri pediatrični populaciji.

Sindrom nemirnih nog

Tablete je treba jemati peroralno, tako da se jih pogoltne z vodo, jemati pa jih je mogoče skupaj s hrano ali samostojno.

Priporočeni začetni odmerek je 0,088 mg pramipeksola (0,125 mg soli), ki se ga vzame enkrat dnevno, 2 do 3 ure pred spanjem. Pri bolnikih, pri katerih je potrebno dodatno simptomatsko lajšanje, se odmerek lahko poveča vsakih 4 do 7 dni, do največ 0,54 mg pramipeksola (0,75 mg soli) dnevno (kot je prikazano v razpredelnici spodaj).

Odziv pri bolniku je treba oceniti po treh mesecih zdravljenja, ponovno pa je treba premisliti o nadaljevanju zdravljenja. Če se zdravljenje prekine za več kot nekaj dni, ga je treba ponovno začeti s prilagajanjem odmerka, na tak način, kot je opisano zgoraj.

Prenehanje zdravljenja

Ker dnevni odmerek za zdravljenje sindroma nemirnih nog ne bo presegel 0,54 mg pramipeksola (0,75 mg soli), je zdravljenje s pramipeksolom mogoče prekiniti brez postopnega zmanjševanja odmerkov. V 26-tedenskem, s placebom nadzorovanem preskušanju, so se simptomi sindroma nemirnih nog po nenadni ukinitvi zdravljenja ponovili (poslabšanje simptomov v primerjavi z njihovo izhodiščno jakostjo) pri 10 odstotkih bolnikov (pri 14 od 135). Ta učinek je bil podoben ne glede na odmerek.

Odmerjanje pri bolnikih z okvaro ledvic:

Izločanje pramipeksola je odvisno od delovanja ledvic. Pri bolnikih z očistkom kreatinina nad 20 ml/min dnevnega odmerka ni potrebno zmanjševati.

Uporabe pramipeksola pri bolnikih na hemodializi, ali pri bolnikih z močno zmanjšanim delovanjem ledvic, niso preučevali.

Odmerjanje pri bolnikih z okvaro jeter

Prilagajanje odmerkov pri bolnikih z odpovedjo delovanja jeter ni potrebno, saj se približno 90 % absorbirane zdravilne učinkovine izloči preko ledvic.

Pediatrična populacija

Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti, pramipeksola ni priporočljivo uporabljati pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let.

Tourettov sindrom

Pediatrična populacija

Uporaba pramipeksola ni priporočljiva pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ker pri tej populaciji učinkovitost in varnost zdravila še nista dokazani. Pramipeksola ne smemo uporabljati pri otrocih in mladostnikih s Tourettovim sindromom, ker obstaja pri tej motnji negativno razmerje med koristjo in tveganjem (glejte poglavje 5.1).

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.

Kadar se pramipeksol predpisuje bolnikom s Parkinsonovo boleznijo, pri katerih je delovanje ledvic zmanjšano, je priporočljivo uporabiti manjše odmerke, skladno s poglavjem 4.2.

Halucinacije

Halucinacije so znane kot neželeni učinek zdravljenja z dopaminskimi agonisti in levodopo. Bolnike je treba seznaniti s tem, da lahko pride do pojava halucinacij (predvsem vidnih).

Diksinezija

Pri napredovali Parkinsonovi bolezni lahko pri kombiniranem zdravljenju z levodopo pride do pojava diskinezij med začetnim prilagajanjem odmerka pramipeksola. Če pride do pojava diskinezij, je treba odmerek levodope zmanjšati.

Nenaden začetek spanca in zaspanost

Pramipeksol je bil povezan z zaspanostjo in epizodami nenadnega začetka spanca, še zlasti pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo. Občasno so poročali o nenadnem začetku spanca med dnevnimi dejavnostmi, v nekaterih primerih ne da bi se bolniki tega zavedali in brez opozorilnih znakov. Bolnike je treba s tem seznaniti in jim svetovati, da so med zdravljenjem s pramipeksolom pri vožnji vozila ali pri upravljanju s stroji pazljivi. Bolniki, pri katerih se je pojavila zaspanost in/ali epizoda nenadnega začetka spanca, ne smejo voziti ali upravljati s stroji. Poleg tega lahko pride v poštev zmanjšanje odmerkov ali prenehanje zdravljenja. Zaradi možnih aditivnih učinkov je priporočljiva previdnost kadar bolniki jemljejo druga zdravila s pomirjevalnim učinkom ali alkohol v kombinaciji s pramipeksolom (glejte poglavje 4.5, 4.7 in poglavje 4.8).

Motnje pri nadzoru spodbud

Pri bolnikih je treba redno spremljati razvoj motenj pri nadzoru spodbud. Simptomi motenj pri nadzoru spodbud pri bolnikih, ki prejemajo dopaminske agoniste, vključno s pramipeksolom, vključujejo pojav bolezenske zasvojenosti z igrami na srečo, povečan libido, hiperseksualnos, kompulzivno zapravljanje ali nakupovanje, . zaužitje velikih količin hrane v kratkem času in

kompulzivno uživanje hrane.. Premisliti je treba o zmanjšanju odmerka ali o postopnem prenehanju zdravljenja, če se pojavijo omenjeni simptomi.

Bolniki s psihotičnimi motnjami

Bolnike s psihotičnimi motnjami se lahko dopaminskimi agonisti zdravi le v primeru, da so morebitne koristi večje od tveganj.

Sočasnega jemanja antipsihotičnih zdravil skupaj s pramipeksolom se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5).

Oftalmološko preverjanje

Oftalmološko preverjanje je priporočljivo izvajati v rednih časovnih presledkih, ali v primeru, da pride do nepravilnosti kar zadeva vid.

Hudo kardiovaskularno obolenje

V primeru hudega kardiovaskularnega obolenja je potrebna previdnost. Priporočljivo je preverjanje krvnega tlaka, še posebno na začetku zdravljenja, zaradi splošnega tveganja za pojav posturalne hipotenzije, povezane z dopaminergičnim zdravljenjem.

Nevroleptični maligni sindrom

Poročali so o pojavu simptomov, ki nakazujejo nevroleptični maligni sindrom, pri nenadnem prenehanju dopaminergičnega zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Avgmentacija

Poročila v literaturi nakazujejo, da ima zdravljenje sindroma nemirnih nog z dopaminergičnimi zdravili lahko za posledico avgmentacijo (poslabšanje simptomov).

Avgmentacija se nanaša na zgodnji začetek pojavljanja simptomov zvečer (ali celo že ob popoldnevih), okrepitev simptomov in razširitev simptomov na druge okončine. Poslabšanje simptomov so raziskovali v nadzorovanem kliničnem preskušanju, ki je trajalo 26 tednov. Pojavilo se je pri 11,8 % bolnikov v skupini, ki je jemala pramipeksol (n = 152), in pri 9,4 % bolnikov v skupini, ki je jemala placebo (n = 149). Kaplan-Meierjeva analiza časa do poslabšanja simptomov ni pokazala značilne razlike med skupino, ki je jemala pramipeksol, in skupino, ki je jemala placebo.

Vezava na plazemske beljakovine

Pramipeksol je v zelo majhnem obsegu vezan na plazemske beljakovine (< 20 %), pri ljudeh pa je mogoče opaziti le majhno biološko pretvorbo. Zato so medsebojna delovanja z drugimi zdravili, ki vplivajo na vezavo na beljakovine v plazmi ali odstranjevanje z biološko pretvorbo, malo verjetna. Ker se antiholinergiki odstranjujejo pretežno z biološko pretvorbo, je možnost za medsebojna delovanja omejena, čeprav medsebojnih delovanj z antiholinergiki niso raziskovali. Ni nobenih farmakokinetičnih medsebojnih delovanj s selegilinom in levodopo.

Zaviralci/snovi, ki tekmujejo za aktivno pot izločanja skozi ledvice

Cimetidin je zmanjšal ledvični očistek pramipeksola za približno 34 %, domnevno zaradi zaviranja kationskega sekretornega transportnega sistema ledvičnih tubulov. Zato zdravila, ki so zaviralci te aktivne poti za odstranjevanje preko ledvic, ali se odstranjujejo po tej poti, kot so cimetidin, amantadin, meksiletin, zidovudin, cisplatin, kinin, in prokainamid, lahko medsebojno delujejo s pramipeksolom, kar ima za posledico zmanjšan očistek pramipeksola. Kadar se ta zdravila uporabljajo sočasno s pramipeksolom, bi bilo treba premisliti o zmanjšanju odmerka pramipeksola.

Kombiniranje z levodopo

Kadar se pramipeksol daje v kombinaciji z levodopo je priporočljivo, da se odmerek levodope zmanjša, odmerke drugih antiparkinsonskih zdravil pa se ohranja na določeni ravni, medtem ko se odmerek pramipeksola povečuje. Zaradi možnih aditivnih učinkov je priporočljiva previdnost kadar bolniki jemljejo druga zdravila s pomirjevalnim učinkom ali alkohol v kombinaciji s pramipeksolom. (glejte poglavja 4.4, 4.7 in 4.8).

Antipsihotiki

Sočasnega jemanja antipsihotičnih zdravil skupaj s pramipeksolom se je treba izogibati (glejte poglavje 4.4), npr. če bi lahko pričakovali antagonistične učinke.

Nosečnost

Vpliva na nosečnost in dojenje pri ljudeh niso preučevali. Pramipeksol pri podganah in kuncih ni deloval teratogeno, deloval pa je embriotoksično pri podganah v odmerkih, ki so bili škodljivi za matere (glejte poglavje 5.3). Pramipeksola se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če ni to neobhodno potrebno, npr. če morebitna korist opravičuje morebitno tveganje za zarodek.

Dojenje

Ker zdravljenje s pramipeksolom zavira izločanje prolaktina pri ljudeh, je mogoče pričakovati zaviranje laktacije. Izločanja pramipeksola v mleko pri ženskah niso raziskovali. Pri podganah je bila koncentracija z zdravilno učinkovino povezane radioaktivnosti večja v mleku kot pa v plazmi. Zaradi odsotnosti podatkov pri ljudeh se pramipeksola med obdobjem dojenja ne sme uporabljati. Vendar pa je v primeru, da je njegova uporaba neizogibna, treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Študij o vplivu na plodnost pri človeku niso izvedli. V študijah na živalih je pramipeksol vplival na paritvene cikluse in zmanjšal plodnost samic, kar je pričakovani učinek agonista dopamina. Študije niso prikazale neposrednega ali posrednega škodljivega učinka na plodnost pri samcih.

Pramipeksol ima lahko velik vpliv na sposobnost za vožnjo in upravljanje s stroji. Lahko pride do pojava halucinacij in zaspanosti.

Bolnike, ki se zdravijo s pramipeksolom, pri njih pa pride do pojava zaspanosti in/ali nenadnih epizod spanca, je treba opozoriti, da ne smejo voziti ali se lotevati opravil, pri katerih lahko zmanjšana budnost njih same ali druge ljudi spravi v nevarnost za resne poškodbe ali smrt (npr. upravljanje s stroji), dokler take ponavljajoče se epizode in zaspanost ne prenehajo (glejte tudi poglavja 4.4, 4.5 in 4.8).

Pričakovani neželeni učinki

Ob uporabi pramipeksola je mogoče pričakovati naslednje neželene učinke: nenavadne sanje, amnezijo, vedenjske simptome motenj pri nadzoru spodbud in kompulzivno obnašanje, kot je zaužitje velikih količin hrane v kratkem času, kompulzivno nakupovanje, hiperseksualnost in bolezensko zasvojenost z igrami na srečo; zmedenost, zaprtje, privide, vrtoglavico, diskinezijo, dispnejo, utrujenost, halucinacije, glavobol, hiperkinezijo, hiperfagijo, hipotenzijo, nespečnost, motnje libida, slabost, paranojo, periferne edeme, srbenje, kožne izpuščaje in druge preobčutljivosti; nemir, zaspanost, nenaden začetek spanca, sinkopo, motnje vida vključno z diplopijo, zamegljenim vidom in zmanjšano ostrino vida, bruhanje, zmanjšanje telesne teže, vključno z zmanjšanjem teka, povečanje telesne teže.

Na temelju analize združenih podatkov, dobljenih pri s placebom nadzorovanih preizkušanjih, v katera je bilo skupno vključenih 1923 bolnikov, ki so prejemali pramipeksol, in 1354 bolnikov, ki so prejemali placebo, so o pojavu neželenih učinkov pogosto poročali pri obeh skupinah. Pri 63 % bolnikov, ki so prejemali pramipeksol, in pri 52 % bolnikov, ki so prejemali placebo, je prišlo do pojava najmanj enega neželenega učinka.

V razpredelnicah 1 in 2 so navedene pogostnosti pojavljanja neželenih reakcij na zdravilo iz s placebom nadzorovanih kliničnih preizkušanj pri Parkinsonovi bolezni in pri sindromu nemirnih nog. Neželeni učinki zdravila, ki so predstavljeni v teh razpredelnicah, so tisti, ki so se pojavljali pri 0,1

% ali večjem deležu bolnikov, ki so prejemali pramipeksol, o njih pa so statistično pomembno pogosteje poročali pri bolnikih, ki so jemali pramipeksol kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo, ali kadar so neželeni učinek obravnavali kot klinično pomemben. Vendar pa je bila večina pogostih neželenih učinkov blago do zmerno izražena, običajno se začnejo pojavljati na začetku zdravljenja, večina njih pa je izginila tudi če se je zdravljenje nadaljevalo.

V okviru posameznih organskih sistemov so neželeni učinki navedeni pod poglavji, ki označujejo pogostnost njihovega pojavljanja (število bolnikov pri katerih se neželena reakcija pričakuje), pri čemer so bile uporabljene naslednje kategorije: Zelo pogosto ( 1/10); pogosto ( 1/100 do <1/10); občasno ( 1/1.000 do <1/100); redko ( 1/10.000 do <1/1.000); zelo redko (<1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali ( 5 %) pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, in so se pogosteje pojavljali pri zdravljenju s pramipeksolom kot pa pri zdravljenju s placebom, so bili slabost, diskinezija, hipotenzija, vrtoglavica, zaspanost, nespečnost, zaprtje, halucinacije, glavobol in utrujenost. Pogostnost pojavljanja zaspanosti je povečana pri odmerkih, ki so večji od 1,5 mg/dan (glejte poglavje 4.2). Pogostejši neželeni učinek zdravila, kadar se je pramipeksol uporabljal skupaj z levodopo, je bila diskinezija. Na začetku zdravljenja lahko pride do pojava hipotenzije, še zlasti, če se odmerek pramipeksola povečuje prehitro.

Razpredelnica 1: Parkinsonova bolezen

Najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih s sindromom nemirnih nog

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali ( 5 %) pri bolnikih s sindromom nemirnih nog, ki so se zdravili s pramipeksolom, so bili slabost, glavobol, vrtoglavica in utrujenost. O slabosti in utrujenosti so pogosteje poročali pri ženskah, ki so se zdravile s pramipeksolom (20,8 % in 10,5 %) v primerjavi z moškimi (6,7 % in 7,3 %).

Razpredelnica 2: Sindrom nemirnih nog

Zaspanost

Pramipeksol je pogosto povezan z zaspanostjo, občasno tudi s prekomerno zaspanostjo podnevi in epizodami nenadnega začetka spanca. (glejte tudi poglavje 4.4).

Motnje libida

Pramipeksol lahko povezujemo tudi z motnjami libida (povečanje ali zmanjšanje).

Motnje v nadzoru spodbud:

Pri bolnikih, ki prejemajo dopaminske agoniste, vključno s pramipeksolom, lahko prihaja do pojava znakov bolezenske zasvojenosti z igrami na srečo, povečanega libida, hiperseksualnosti, kompulzivnega zapravljanja ali nakupovanja, zaužitja večjih količin hrane in kompulzivnega hranjenja (glejte poglavje 4.4).

V presečni, retrospektivni presejalni študiji, pri kateri so skupino oseb z obolenjem (primeri), primerjali s skupino oseb brez obolenja (kontrola), v kateri je sodelovalo 3090 bolnikov s Parkinsonovo boleznijo, je 13,6 % vseh bolnikov, ki so bili deležni dopaminergičnega ali nedopaminergičnega zdravljenja, imelo simptome motenj v nadzoru spodbud v zadnjih šestih mesecih. Znaki, ki so jih opažali, so vključevali bolezensko zasvojenost z igrami na srečo, kompulzivno nakupovanje, zaužitje velikih količin hrane v kratkem času in kompulzivno obnašanje kar zadeva spolnost (hiperseksualnost). Možni neodvisni dejavniki tveganja za pojav motenj v nadzoru spodbud so vključevali dopaminergično zdravljenje in velike odmerke dopaminergičnih zdravil, manjšo starost bolnikov ( 65 let), neporočenost in bolezensko zasvojenost z igrami na srečo v družinski anamnezi, o čemer so poročali bolniki sami.

Kliničnih izkušenj z zelo izrazitim prevelikim odmerjanjem ni. Pričakovani neželeni učinki naj bi bili tisti, ki so povezani s farmakodinamičnim profilom dopaminskega agonista, vključno s slabostjo, bruhanjem, hiperkinezijo, halucinacijami, vznemirjenostjo in hipotenzijo. Uveljavljenega antidota za zdravljenje prevelikega odmerjanja dopaminskih agonistov ni. V primeru prisotnosti znakov stimulacije osrednjega živčnega sistema bi lahko bilo indicirano nevroleptično zdravilo. Zdravljenje prevelikega odmerjanja bi lahko zahtevalo splošne podporne ukrepe, obenem z izpiranjem želodca, intravenskim dajanjem tekočin, dajanjem aktivnega oglja in spremljanjem elektrokardiograma.