MIRCERA 50 mikrogramov/0,3 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - MIRCERA 50 mikrogramov/0,3 ml
Zdravljenje simptomatske anemije, povezane s kronično ledvično boleznijo, pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje simptomatske anemije, povezane s kronično ledvično boleznijo, pri pediatričnih bolnikih, starih od 3 mesecev do manj kot 18 let, ki prehajajo z drugega zdravila za stimulacijo eritropoeze, potem ko se je njihova raven hemoglobina stabilizirala s prejšnjim zdravilom za stimulacijo eritropoeze (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje je treba uvesti pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov z ledvično
okvaro.
Odmerjanje
Zdravljenje simptomatske anemije pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo
Simptomi in posledice anemije se lahko razlikujejo glede na starost, spol in celotno breme bolezni, zato je zdravnikova ocena kliničnega poteka bolezni in splošnega stanja posameznega bolnika nujna. Zdravilo dajemo subkutano ali intravensko, da bi povečali koncentracijo hemoglobina do največ
12 g/dl (7,45 mmol/l). Pri bolnikih, ki niso na dializi, dajemo prednost subkutanemu dajanju, saj se tako izognemo punkciji perifernih ven.
Zaradi variabilnosti med bolniki lahko občasno opazimo, da je koncentracija hemoglobina posameznega bolnika nad ali pod želeno. Razlike v koncentraciji hemoglobina urejamo z uravnavanjem odmerkov, pri čemer upoštevamo, da je ciljno območje koncentracije hemoglobina od 10 g/dl (6,21 mmol/l) do 12 g/dl (7,45 mmol/l). Dolgotrajni koncentraciji hemoglobina nad 12 g/dl (7,45 mmol/l) se je treba izogibati. Smernice za ustrezno prilagajanje odmerkov, ko koncentracija hemoglobina preseže 12 g/dl (7,45 mmol/l), so opisane spodaj.
Povečanju koncentracije hemoglobina za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) pri odraslih bolnikih in za več kot 1 g/dl (0,62 mmol/l) pri pediatričnih bolnikih v štirih tednih se je treba izogibati. Če do tega pride, je treba ustrezno prilagoditi odmerek glede na smernice.
Bolnike je treba pozorno spremljati, da z uporabo najmanjšega odobrenega učinkovitega odmerka zdravila simptome anemije ustrezno nadzorujemo in hkrati vzdržujemo koncentracijo hemoglobina pod 12 g/dl (7,45 mmol/l) ali na tej vrednosti.
Pri povečevanju odmerkov zdravila pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na zdravljenje je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Priporočljivo je kontrolirati koncentracijo hemoglobina vsak drugi teden, dokler ni dosežena
koncentracija stabilna, nato pa periodično (glejte poglavje 4.4).
Odrasli bolniki, ki se trenutno ne zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze
Da bi povečali koncentracijo hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), se pri nedializnih bolnikih priporoča začetni odmerek 1,2 mikrograma/kg telesne mase enkrat na mesec v obliki ene subkutane injekcije.
Dializni ali nedializni bolniki lahko prejmejo tudi začetni odmerek 0,6 mikrograma/kg telesne mase enkrat na dva tedna v obliki ene intravenske ali subkutane injekcije.
Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za manj kot 1,0 g/dl (0,621 mmol/l), lahko odmerek zdravila povečate za približno 25 %. Dokler bolniki ne dosežejo svojih ciljnih koncentracij hemoglobina, lahko odmerek povečujete po približno 25 % v mesečnih presledkih.
Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zdravila zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.
Ko bolniki, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna, dosežejo koncentracijo hemoglobina nad
10 g/dl (6,21 mmol/l), lahko metoksipolietilenglikol epoetin beta prejmejo enkrat na mesec. Odmerek je enak dvakratnemu, ki ga je bolnik prejel enkrat na dva tedna.
Odrasli bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze
Bolniki, ki se trenutno zdravijo z zdravili za stimulacijo eritropoeze, lahko preidejo na metoksipolietilenglikol epoetin beta z odmerjanjem enkrat na mesec v eni intravenski ali subkutani injekciji. Začetni odmerek metoksipolietilenglikol epoetina beta se izračuna na osnovi prejšnjega tedenskega odmerka darbepoetina alfa ali epoetina ob času zamenjave, kot je opisano v preglednici 1. S prvo injekcijo začnemo ob predvidenem naslednjem odmerku darbepoetina alfa ali epoetina, ki ga je bolnik prejemal prej.
Preglednica 1: Uvajalni odmerki metoksipolietilenglikol epoetina beta pri odraslih bolnikih, ki trenutno prejemajo zdravila za stimulacijo eritropoeze| Prejšnji tedenski odmerek darbepoetina alfa, dan intravensko ali subkutano (mikrogram/teden) | Prejšnji tedenski odmerek epoetina, dan intravensko ali subkutano (i.e./teden) | Mesečni odmerek metoksipolietilenglikol epoetina beta, dan intravensko ali subkutano (mikrogram/enkrat namesec) |
| < 40 | < 8000 | 120 |
| 40 do 80 | 8000 do 16.000 | 200 |
| > 80 | > 16.000 | 360 |
Če je za vzdrževanje koncentracije hemoglobina nad 10 g/dl (6,21 mmol/l) potrebna prilagoditev
odmerka, lahko mesečni odmerek povečate za približno 25 %.
Če se je koncentracija hemoglobina v enem mesecu povečala za več kot 2 g/dl (1,24 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), odmerek zmanjšajte za približno 25 %. Če se koncentracija hemoglobina še vedno povečuje, zdravljenje prekinite, dokler koncentracija hemoglobina ne začne padati. Zdravljenje začnite znova z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od prejšnjega. Po prekinitvi dajanja je pričakovani padec koncentracije hemoglobina približno 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) na teden. Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na mesec.
Ker so izkušnje z zdravljenjem pri bolnikih na peritonealni dializi omejene, je pri teh bolnikih priporočljivo redno spremljanje koncentracij hemoglobina in dosledno upoštevanje navodil za prilagajanje odmerkov.
Pediatrični bolniki, stari od 3 mesecev do manj kot 18 let, ki trenutno prejemajo zdravila za stimulacijo eritropoeze
Pediatrični bolniki, ki se jim je koncentracija hemoglobina stabilizirala z zdravili za stimulacijo eritropoeze, lahko preidejo na uporabo metoksipolietilenglikol epoetina beta enkrat na 4 tedne v intravenski ali subkutani injekciji, vendar mora pot uporabe ostati enaka. Začetni odmerek metoksipolietilenglikol epoetina beta se izračuna na podlagi skupnega tedenskega odmerka dotedanjega zdravila za stimulacijo eritropoeze v času menjave zdravila (preglednica 2).
Preglednica 2: Začetni odmerki metoksipolietilenglikol epoetina beta za pediatrične bolnike, stare od 3 mesecev do manj kot 18 let, ki trenutno prejemajo zdravilo za stimulacijo eritropoeze| Prejšnji tedenski odmerek darbepoetina alfa (mikrogram/teden) | Prejšnji tedenski odmerek epoetina (i.e./teden) | 4-tedenski odmerek metoksipolietilenglikol epoetina beta(mikrogram) |
| 9 - < 12 | 2000 - < 2700 | 30 |
| 12 - < 15 | 2700 - < 3500 | 50 |
| 15 - < 24 | 3500 - < 5500 | 75 |
| 24 - < 30 | 5500 - < 6500 | 100 |
| 30 - < 35 | 6500 - < 8000 | 120 |
| 35 - < 47 | 8000 - < 10 000 | 150 |
| 47 - < 60 | 10 000 - < 13 000 | 200 |
| 60 - < 90 | 13 000 - < 20 000 | 250 |
| ≥ 90 | ≥ 20 000 | 360 |
Napolnjene injekcijske brizge niso zasnovane za dajanje delnih odmerkov. Glede na razpoložljive odmerke napolnjenih injekcijskih brizg pediatrični bolniki z odmerkom zdravil za stimulacijo eritropoeze < 9 mikrogramov darbepoetina alfa na teden ali < 2000 i.e. epoetina na teden ne smejo preiti na metoksipolietilenglikol epoetin beta.
Če je za vzdrževanje ciljne koncentracije hemoglobina nad 10 g/dl potrebna prilagoditev odmerka, je
mogoče na 4 tedne uporabljani odmerek prilagoditi za približno 25 %.
Če se koncentracija hemoglobina v 4 tednih poveča za več kot 1 g/dl (0,62 mmol/l) ali če se koncentracija hemoglobina povečuje in se približuje 12 g/dl (7,45 mmol/l), je treba odmerek metoksipolietilenglikol epoetina beta zmanjšati za približno 25 %.
Če se koncentracija hemoglobina tudi po zmanjšanju odmerka še povečuje, je treba zdravljenje prekiniti, dokler se koncentracija hemoglobina ne začne zmanjševati. Takrat je treba zdravljenje znova začeti z odmerkom, ki je približno 25 % manjši od predhodno uporabljanega odmerka.
Odmerka naj ne bi prilagajali pogosteje kot enkrat na 4 tedne.
Prekinitev zdravljenja
Zdravljenje je običajno dolgotrajno. Vendar ga lahko prekinemo kadarkoli, če je potrebno.
Izpuščeni odmerek
Če je izpuščen en odmerek zdravila, ga je treba dati takoj, ko je mogoče, nato pa zdravljenje nadaljevati po predpisani shemi.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost metoksipolietilenglikol epoetina beta pri pediatričnih bolnikih, mlajših od
3 mesecev, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Posebne populacije
Bolniki z okvaro jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter začetnega odmerka ali smernic za prilagajanje odmerkov ni potrebno spreminjati (glejte poglavje 5.2).
Starejši
V kliničnih preskušanjih je bilo 24 % bolnikov, zdravljenih z metoksipolietilenglikol epoetinom beta, starih od 65 do 74 let, 20 % pa 75 let in več. Za bolnike, stare 65 let in več, prilagajanje odmerka ni potrebno.
Način uporabe
Zdravilo se daje subkutano ali intravensko. Lahko ga injiciramo sukbutano v trebuh, roko ali stegno. Vsa tri mesta vnosa so enako primerna. Za navodila glede uporabe zdravila glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Nenadzorovana hipertenzija.
Varnosti in učinkovitosti zdravljenja z metoksipolietilenglikol epoetinom beta niso raziskali pri drugih indikacijah, vključno z anemijo pri bolnikih z rakom.
Pri povečevanju odmerkov metoksipolietilenglikol epoetina beta pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo je potrebna previdnost, ker so veliki kumulativni odmerki epoetina lahko povezani s povečanjem tveganja umrljivosti, resnih srčnožilnih in možganskožilnih dogodkov. Pri bolnikih s slabim odzivom hemoglobina na epoetine je treba razmisliti o drugih razlagah za slab odziv (glejte poglavji 4.2 in 5.1).
Pediatrična populacija:
Pediatrične bolnike, zlasti otroke, mlajše od 1 leta, je treba pred prehodom z drugega zdravila za stimulacijo eritropoeze skrbno oceniti in jim stabilizirati raven hemoglobina. Po prehodu na drugo zdravilo za stimulacijo eritropoeze je priporočljivo spremljanje hemoglobina vsake 4 tedne.
Če je trenutni odmerek zdravil za stimulacijo eritropoeze < 9 mikrogramov darbepoetina alfa na teden ali < 2000 i.e. epoetina na teden, bolnik ne sme preiti na metoksipolietilenglikol epoetin beta, saj je najmanjši razpoložljiv odmerek v napolnjeni injekcijski brizgi 30 mikrogramov. Uporaba napolnjenih injekcijskih brizg za dajanje delnih odmerkov ni priporočljiva.
Jemanje železovih pripravkov je priporočljivo za vse bolnike, ki imajo serumsko koncentracijo feritina pod 100 mikrogramov/l ali nasičenost transferina pod 20 %. Za zagotovitev učinkovite eritropoeze je treba vsem bolnikom pred začetkom zdravljenja in med samim zdravljenjem kontrolirati status železa.
Če je bolnik neodziven na zdravljenje, je treba ugotoviti vzročne dejavnike. Pomanjkanje železa, folne kisline ali vitamina B12 zmanjša učinkovitost zdravil za stimulacijo eritropoeze, zato je treba ta stanja popraviti. Eritropoetski odziv lahko poslabšajo tudi sočasne okužbe, vnetja ali poškodbe, prikrito izgubljanje krvi, hemoliza, zastrupitev z aluminijem, obstoječe hematološke bolezni ali fibroza kostnega mozga. Kot del ocenjevanja pride v poštev določanje števila retikulocitov. Če ste izključili vsa omenjena stanja in se pri bolniku pojavi nenaden padec koncentracije hemoglobina, povezan z retikulocitopenijo in protitelesi proti eritropoetinu, pride v poštev pregled kostnega mozga zaradi
možne diagnoze čiste aplazije rdečih celic. V primeru potrditve diagnoze zdravljenje ukinemo, bolnikov pa naj ne bi prevedli na druga zdravila za stimulacijo eritropoeze.
Čista aplazija rdečih krvnih celic zaradi protiteles proti eritropoetinu je opisana v povezavi z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo, vključno z metoksipolietilenglikol epoetinom beta. Ugotovljeno je, da ta protitelesa navzkrižno reagirajo z vsemi zdravili, ki spodbujajo eritropoezo. Bolniki, pri katerih obstaja sum ali je potrjeno, da imajo protitelesa proti eritropoetinu, naj ne bi prešli na metoksipolietilenglikol epoetin beta (glejte poglavje 4.8).
Čista aplazija rdečih krvnih celic pri bolnikih s hepatitisom C: Paradoksno znižanje vrednosti hemoglobina in razvoj hude anemije povezane z nizkim številom retikulocitov zahteva takojšnjo prekinitev zdravljenja z epoetinom in testiranje na protitelesa proti eritropoetinu. O takih primerih so poročali pri bolnikih s hepatitisom C, zdravljenih z interferonom in ribavirinom, pri sočasni uporabi epoetinov. Epoetini niso odobreni za zdravljenje anemije, povezane s hepatitisom C.
Kontrola krvnega tlaka: Kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze se lahko krvni tlak zviša tudi med zdravljenjem z metoksipolietilenglikol epoetinom beta. Krvni tlak mora biti ustrezno urejen pri vseh bolnikih pred zdravljenjem z metoksipolietilenglikol epoetinom beta, na začetku zdravljenja in med njim. Če je krvni tlak težko obvladovati z zdravljenjem ali dieto, odmerek znižamo ali dajanje zdravila prekinemo (glejte poglavje 4.2).
V povezavi z zdravljenjem z epoetini so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS) in toksično epidermalno nekrolizo (TEN), ki sta lahko življenjsko ogrožajoča ali smrtna (glejte poglavje 4.8). Hujše primere so opazili pri uporabi dolgodelujočih epoetinov. Ob predpisu zdravila je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi kožnih reakcij in jih pozorno spremljati. Če se pojavijo znaki in simptomi, ki nakazujejo na te reakcije, je treba metoksipolietilenglikol epoetin beta takoj ukiniti in razmisliti o alternativnem zdravljenju. Če se pri bolniku zaradi uporabe metoksipolietilenglikol epoetina beta pojavi huda kožna reakcija, kot je SJS ali TEN, zdravljenja z zdravili za stimulacijo eritropoeze pri tem bolniku ne smemo nikoli več uvesti.
Koncentracija hemoglobina: Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo vzdrževana koncentracija hemoglobina ne sme preseči zgornje meje ciljne koncentracije hemoglobina, priporočene v poglavju 4.2. V kliničnih preskušanjih so opazili povečano tveganje za smrt in resne srčnožilne dogodke, vključno s trombozo ali cerebrovaskularne dogodke, vključno s kapjo, če je bila ciljna koncentracija hemoglobina dosežena z zdravili za stimulacijo eritropoeze (ESA) nad 12 g/dl
(7,5 mmol/l) (glejte poglavje 4.8).
Kontrolirana klinična preskušanja niso pokazala pomembnih koristi, ki bi jih pripisali dajanju epoetinov, če so koncentracije hemoglobina povečane nad raven, ki je potrebna za kontrolo simptomov anemije in izognitev transfuzijam krvi.
Varnosti in učinkovitosti zdravljenja niso raziskali pri bolnikih s hemoglobinopatijami, epileptičnimi napadi, krvavitvami ali nedavno krvavitvijo, ki je zahtevala transfuzijo, ter pri koncentracijah trombocitov, večjih od 500 x 109/l. Pri teh bolnikih je zato potrebna previdnost.
Vpliv na rast tumorja: Tudi metoksipolietilenglikol epoetin beta je kot druga zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, rastni dejavnik, ki primarno spodbuja nastajanje rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin so lahko izraženi na površini različnih tumorskih celic. Kot pri vseh rastnih dejavnikih obstaja bojazen, da zdravila, ki spodbujajo eritropoezo, lahko spodbujajo tudi rast katerekoli malignosti. Dve kontrolirani klinični študiji, v katerih so epoetine dajali bolnikom z različnimi vrstami raka, vključno z rakom glave in vratu ter rakom dojk, sta pokazali nerazložljivo povečanje smrtnosti.
Zloraba metoksipolietilenglikol epoetina beta pri zdravih osebah lahko povzroči čezmerno povečanje koncentracij hemoglobina. To je lahko povezano s smrtno nevarnimi zapleti v srčnožilnem sistemu.
Sledljivost: Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na ml, kar v bistvu pomeni "brez natrija".
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Dokazov o tem, da bi metoksipolietilenglikol epoetin beta spremenil presnovo drugih zdravil, ni.
Nosečnost
Ni podatkov o uporabi metoksipolietilenglikol epoetina beta pri nosečnicah.
Študije na živalih niso pokazale neposrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj; reverzibilno zmanjšanje plodove teže (glejte poglavje 5.3) pa nakazuje povezavo s to skupino zdravil. Pri predpisovanju zdravila nosečnicam je potrebna previdnost.
Dojenje
Ni znano, če metoksipolietilenglikol epoetin beta prehaja v materino mleko. V eni študiji na živalih so pokazali izločanje metoksipolietilenglikol epoetina beta v mleko samic. Pri odločitvi o nadaljevanju ali ukinitvi zdravljenja z metoksipolietilenglikol epoetinom beta je treba presoditi glede na koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja z metoksipolietilenglikol epoetinom beta za mater.
Plodnost
Študije na živalih niso pokazale škodljivih vplivov na plodnost (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.
Metoksipolietilenglikol epoetin beta nima vpiva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
-
Povzetek varnostnega profila
Podatke o varnosti v kliničnih preskušanjih so pridobili pri 3.042 odraslih bolnikih s kronično ledvično boleznijo; od tega jih je bilo 1.939 zdravljenih z metoksipolietilenglikol epoetinom beta, 1.103 pa z drugimi zdravili za stimulacijo eritropoeze. Neželeni učinki so se pojavili pri približno 6 % odraslih bolnikov, ki so se zdravili z metoksipolietilenglikol epoetinom beta. Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali, je bila hipertenzija (pogosta).
-
Neželeni učinki, prikazani v preglednici
Neželeni učinki v preglednici 3 so navedeni po organskih sistemih MedDRA in pogostnosti. Za razvrstitev pogostnosti je uporabljen naslednji dogovor: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do
< 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000),
neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 3: Neželeni učinki, povezani z zdravljenjem z metoksipolietilenglikol epoetinom beta pri odraslih bolnikih s kronično ledvično boleznijo. Neželeni učinki, ki so jih opazili le po prihodu zdravila na trg, so označeni (*).Organski sistem Pogostnost Neželeni učinek Bolezni krvi in limfatičnegasistema občasni trombocitopenija* neznana čista aplazija rdečih krvnih celic* Bolezni imunskega sistema redki preobčutljivost neznana anafilaktična reakcija* Bolezni živčevja občasni glavobol redki hipertenzivna encefalopatija Žilne bolezni pogosti hipertenzija občasni tromboza* redki vročinski oblivi redki pljučni embolizem* Bolezni kože in podkožja redki makulopapulozni izpuščaj neznana Stevens-Johnsonov sindrom / toksičnaepidermalna nekroliza* Poškodbe in zastrupitve in zapletipri posegih občasni tromboza žilnega pristopa -
Opis izbranih neželenih učinkov
Odrasla populacija
Po prihodu zdravila na trg so poročali o primerih trombocitopenije. V kliničnih preskušanjih so opazili rahel padec števila trombocitov, ki pa je ostal v mejah normale.
Število trombocitov pod 100 x 109/l so opazili pri 7 % odraslih bolnikov, zdravljenih z metoksipolietilenglikol epoetinom beta, in pri 4 % odraslih bolnikov, ki so se zdravili z drugimi zdravili za stimulacijo eritropoeze. Po prihodu zdravila na trg so izvedli varnostno študijo z dolgotrajno izpostavljenostjo zdravljenju (do 8,4 let). Število trombocitov v izhodišču pod 100 x 109/l je bilo prisotno pri 2,1 % odraslih bolnikov v skupini z metoksipolietilenglikol epoetinom beta in
2,4 % odraslih bolnikov v skupini z drugimi zdravili za stimulacijo eritropoeze. Med študijo so letno opazili število trombocitov pod 100 x 109/l pri 1,5 % do 3,0 % odraslih bolnikov, zdravljenih z metoksipolietilenglikol epoetinom beta, in pri 1,6 % do 2,5 % odraslih bolnikov, ki so se zdravili z drugimi zdravili za stimulacijo eritropoeze.
Podatki iz kontroliranega kliničnega preskušanja z epoetinom alfa ali darbepoetinom alfa kažejo, da je pogostnost kapi pogosta. V varnostni študiji po prihodu zdravila na trg so opazili podobno pogostnost kapi pri skupini, zdravljeni z metoksipolietilenglikol epoetinom beta (6,3 %), in skupini, zdravljeni z referenčnimi zdravili za stimulacijo eritropoeze (epoetinom alfa, darbepoetinom alfa in epoetinom beta) (7 %).
Tako kot pri drugih zdravilih za stimulacijo eritropoeze (ESA) so po prihodu zdravila na trg poročali o primerih tromboze, vključno s pljučnim embolizmom (glejte poglavje 4.4).
Poročali so o čisti aplaziji rdečih krvnih celic, povzročeni z nevtralizirajočimi protitelesi proti eritropoetinu; pogostnost ni znana. Če je diagnosticirana čista aplazija rdečih krvnih celic, je treba terapijo z metoksipolietilenglikol epoetinom beta prekiniti, bolnika pa se ne sme prevesti na drugo rekombinantno eritropoetično beljakovino (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
V dveh pediatričnih študijah je proučevana pediatrična populacija obsegala skupno 104 bolnike, od katerih je bilo 12 starih manj kot 5 let, 36 od 5 do 11 let in 56 od 12 do 17 let. Na podlagi izpostavljenosti majhnega števila bolnikov iz teh študij so varnostne značilnosti
metoksipolietilenglikol epoetina beta pri pediatrični populaciji, vključeni v te dve raziskavi, v splošnem skladale s tistimi, poznanimi za odraslo populacijo (glejte poglavje 5.1).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Metoksipolietilenglikol epoetin beta ima široko terapevtsko okno. Pri uvajanju zdravljenja je treba upoštevati individualni odziv. Preveliko odmerjanje se lahko izrazi s pretiranim farmakodinamičnim učinkom, na primer s čezmerno eritropoezo. Kadar so koncentracije hemoglobina prevelike, je treba zdravljenje z metoksipolietilenglikol epoetinom beta začasno prekiniti (glejte poglavje 4.2). Če je klinično indicirano, lahko opravimo flebotomijo.
Farmakološke lastnosti - MIRCERA 50 mikrogramov/0,3 ml
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za zdravljenje slabokrvnosti. Oznaka ATC: B03XA03. Mehanizem delovanja
Metoksipolietilenglikol epoetin beta spodbuja eritropoezo preko interakcije z eritropoetinskim
receptorjem, ki se nahaja na progenitornih matičnih celicah v kostnem mozgu. Metoksipolietilenglikol epoetin beta, učinkovina zdravila MIRCERA, je stalni aktivator eritropoetinskega receptorja, ki ima v primerjavi z eritropoetinom drugačno delovanje na ravni receptorja. To se kaže s počasnejšo vezavo na receptor in hitrejšo disociacijo z receptorja, z zmanjšano specifično aktivnostjo in vitro ter s povečano aktivnostjo in vivo. Ima tudi daljši razpolovni čas. Povprečna molekulska masa je 60 kDa, od tega prispevata proteinski in karbohidratni del približno 30 kDa.
Farmakodinamični učinki
Kot primarni rastni dejavnik za razvoj eritrocitov nastaja naravni hormon eritropoetin v ledvicah in se sprošča v krvni obtok kot odgovor na hipoksijo. V odgovoru na hipoksijo pride do interakcije med naravnim hormonom eritropoetinom in progenitornimi matičnimi celicami za eritrocite, kar poveča tvorbo rdečih krvnih celic.
Klinična učinkovitost in varnost
Odrasla populacija
Podatki iz študij, ki so proučevale fazo korekcije pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo enkrat na dva tedna in enkrat na štiri tedne, kažejo, da so bili na koncu faze korekcije deleži povečanja hemoglobina v skupini, ki je prejemala metoksipolietilenglikol epoetin beta, visoki in primerljivi z deleži v primerjalni skupini. Mediana časa do odgovora na zdravljenje je bila v skupini, ki je prejemala metoksipolietilenglikol epoetin beta, 43 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,2 g/dl/teden). V primerjalni skupini je mediana znašala 29 dni (povečanje koncentracije hemoglobina v prvih 6 tednih je znašalo 0,3 g/dl/teden).
Pri dializnih bolnikih, ki so se v času vključevanja v raziskavo zdravili z darbepoetinom alfa ali epoetinom, so opravili štiri randomizirane kontrolirane klinične raziskave. Bolnike so razvrstili tako, da so ostali na zdravljenju, ki so ga prejemali ob času vstopa v raziskavo ali pa so prešli na metoksipolietilenglikol epoetin beta, z namenom vzdrževati stabilno koncentracijo hemoglobina. V obdobju evalvacije (v tednih od 29 do 36) sta bili srednja koncentracija hemoglobina in mediana
koncentracije hemoglobina pri bolnikih, zdravljenih z metoksipolietilenglikol epoetinom beta, skoraj
identični s tistimi pred začetkom zdravljenja.
V randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji s 4038 bolniki s kronično ledvično
boleznijo, ki niso bili na dializi in s sladkorno boleznijo tipa 2, ter koncentracijo hemoglobina
≤ 11 g/dl, so bolniki prejeli zdravljenje z darbepoetinom alfa, da bi dosegli koncentracijo hemoglobina 13 g/dl, ali placebo (glejte poglavje 4.4). Študija ni dosegla primarnega cilja - dokazati zmanjšanje tveganja za splošno umrljivost, srčnožilno obolevnost ali končno ledvično odpoved (KLO). Analiza posameznih komponent sestavljene končne točke je pokazala sledeče razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja): smrt 1,05 (0,92; 1,21), kap 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno srčno popuščanje (KSP)
0,89 (0,74; 1,08), miokardni infarkt (MI) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizacija zaradi miokardne ishemije
0,84 (0,55; 1,27) KLO 1,02 (0,87; 1,18).
Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo (bolnikih na dializi, bolnikih, ki niso na dializi, tistih s sladkorno boleznijo in brez nje) so opravili združene post hoc analize kliničnih študij zdravil za stimulacijo eritropoeze. Opazili so težnjo k povišanju ocene tveganja za splošno umrljivost, srčnožilne in možganskožilne dogodke, povezane z večjimi kumulativnimi odmerki zdravil za stimulacijo eritropoeze neodvisno od prisotnosti sladkorne bolezni ali zdravljenja z dializo (glejte poglavji 4.2
in 4.4).
Eritropoetin je rastni dejavnik, ki primarno stimulira tvorbo rdečih krvnih celic. Receptorji za eritropoetin pa so lahko izraženi tudi na površini različnih vrst tumorskih celic.
V petih velikih, kontroliranih študijah, ki so skupaj zajele 2833 bolnikov, so preiskovali preživetje in napredovanje tumorja. Od teh petih študij so bile štiri dvojno slepe, s placebom primerjane, ena pa je bila odprta. V dve študiji so bili vključeni bolniki, ki so se zdravili s kemoterapijo. Ciljne koncentracije hemoglobina so bile v dveh študijah > 13 g/dl, v preostalih treh pa 12–14 g/dl. V odprti študiji ni bilo razlike v celokupnem preživetju med bolniki, zdravljenimi z rekombinantnim humanim eritropoetinom, in kontrolno skupino. V štirih, s placebom primerjanih študijah je bil razpon razmerja ogroženosti za celokupno preživetje med 1,25 in 2,47 v korist kontrolne skupine. Te študije so pokazale skladno, nerazložljivo, statistično značilno povečano umrljivost bolnikov, pri katerih je bila anemija povezana z različnimi, pogostimi vrstami raka in ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, v primerjavi s kontrolno skupino. Izida za celokupno preživetje v preskušanjih se med tistimi, ki so prejemali rekombinantni humani eritropoetin, in tistimi v kontrolni skupini, ni dalo zadovoljivo razložiti s pomočjo razlik v incidenci tromboze in sorodnih zapletov.
Pri več kot 13.900 bolnikih z rakom (na kemoterapiji, radioterapiji, kemoradioterapiji ali brez terapije), ki so sodelovali v 53 nadzorovanih kliničnih preskušanjih, ki vključujejo več epoetinov, so izvedli tudi analizo podatkov na nivoju posameznega bolnika. Meta analiza podatkov o celokupnem preživetju je podala oceno razmerja ogroženosti 1,06 v dobro kontrolne skupine (95-% interval zaupanja: 1,00, 1,12; 53 preskušanj in 13.933 bolnikov). Pri bolnikih z rakom, ki prejemajo kemoterapijo, je bilo razmerje ogroženosti za celokupno preživetje 1,04 (95-% interval zaupanja: 0,97, 1,11; 38 preskušanj in 10.441 bolnikov). Meta analize so pri bolnikih z rakom, ki prejemajo rekombinantni humani eritropetin, pokazale značilno povečano relativno tveganje za trombembolične dogodke (glejte poglavje 4.4). Bolniki, zdravljeni z metoksipolietilenglikol epoetinom beta, niso bili vključeni v analizo podatkov.
Metoksipolietilenglikol epoetin beta ni odobren za zdravljenje bolnikov z anemijo, ki je posledica kemoterapije (glejte poglavji 4.1 in 4.4).
Pediatrična populacija
Pri pediatričnih bolnikih so izvedli dve študiji: eno z intravensko uporabo in eno s subkutano uporabo
metoksipolietilenglikol epoetina beta.
Študija z intravensko uporabo je bila odprta multicentrična študija faze II z eno skupino in več odmerki, namenjena določitvi odmerka (NH19707); izvedli so jo pri 64 pediatričnih bolnikih (starih od 5 do 17 let) s kronično ledvično boleznijo na hemodializi, da bi ocenili dva pretvorbena faktorja
(1. skupina in 2. skupina) za prehod z vzdrževalnega zdravljenja z intravenskim epoetinom alfa/beta ali darbepoetinom alfa na metoksipolietilenglikol epoetin beta, ki so ga uporabljali intravensko enkrat na teden vsake 4 tedne 20 tednov. Učinkovitost so ocenili na podlagi spremembe koncentracije hemoglobina (g/dl) med izhodiščem in ocenjevalnim obdobjem. Prilagojena povprečna sprememba hemoglobina od izhodišča do ocenjevalnega obdobja je bila v 1. skupini -0,74 g/dl [95-% IZ:-1,32
do -0,16] in v 2. skupini -0,09 g/dl [95-% IZ:-0,45 do 0,26]. 58 % bolnikov v 1. in 75 % bolnikov v
2. skupini je ohranilo vrednosti hemoglobina v območju ±1 g/dl od izhodišča, 75 % bolnikov v 1. in 81 % v 2. skupini pa v območju 10-12 g/dl od izhodišča. Rezultati analize podskupin po starostnih skupinah (5-11 let in 12-17 let) so bili skladni z opažanji v celotni populaciji. Bolniki, ki so zaključili 20-tednsko osnovno zdravljenje in so ustrezno vzdrževali koncentracijo hemoglobina, so lahko vstopili v izbirno 52-tedensko podaljšano varnostno obdobje z enako pogostnostjo uporabe.
Študija s subkutano uporabo je bila druga odprta multicentrična študija faze II za določitev odmerka z eno samo skupino (NH19708); izvedli so jo pri 40 pediatričnih bolnikih (starih od 3 mesece do 17 let) s kronično ledvično boleznijo na dializi ali še ne na dializi, da bi ocenili pretvorbeni faktor, uporabljen v 2. skupini študije z intravensko uporabo, za prehod z vzdrževalnega zdravljenja s subkutanim epoetinom alfa/beta ali darbepoetinom alfa na metoksipolietilenglikol epoetin beta, ki so ga uporabljali subkutano enkrat na teden vsake 4 tedne 20 tednov. Podobno je bil tudi v tej študiji primarni opazovani dogodek učinkovitosti sprememba koncentracije hemoglobina (g/dl) med izhodiščnim in ocenjevalnim obdobjem. Povprečna sprememba koncentracije hemoglobina v ocenjevalnem obdobju je bila 0,48 g/dl [95-% IZ: 0,15 do 0,82], kar je bilo v ekvivalenčnih mejah od -1 do +1 g/dl. Rezultati povprečne spremembe koncentracije hemoglobina po starostnih skupinah (< 5 let, 5-11 let, ≥ 12 let) so bili skladni z rezultati primarnega opazovanega dogodka v ocenjevalnem obdobju. Bolniki, ki so dokončali 20 tednov osnovnega zdravljenja in so ustrezno ohranjali koncentracijo hemoglobina, so lahko vstopili v fakultativno 24-tedensko podaljšano varnostno obdobje z enako pogostnostjo uporabe.
V obeh študijah so povprečne vrednosti hemoglobina med celotnim obdobjem ocenjevanja in podaljšanim varnostnim obdobjem za večino bolnikov ostale znotraj razpona od 10 do 12 g/dl. Varnostni prrofil, ugotovljen pri pediatričnih bolnikih v obeh študijah, je bil skladen z varnostnim profilom, ugotovljenim pri odraslih (glejte poglavje 4.8).
Odrasla populacija
Farmakokinetiko metoksipolietilenglikol epoetina beta so raziskali pri zdravih prostovoljcih in
anemičnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo, ki so bili na dializi ali pa ne.
Po subkutanem dajanju nedializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 95 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta je bila po subkutanem dajanju 54 %. Ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri nedializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je bil 142 ur.
Po subkutanem dajanju dializnim bolnikom s kronično ledvično boleznijo so največjo koncentracijo metoksipolietilenglikol epoetina beta v serumu zasledili po 72 urah (mediana). Absolutna biološka uporabnost metoksipolietilenglikol epoetina beta po subkutanem dajanju je bila 62 %, ugotovljeni končni razpolovni čas izločanja pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo pa 139 ur.
Po intravenskem dajanju pri dializnih bolnikih s kronično ledvično boleznijo je skupni sistemski očistek znašal 0,494 ml/h na kg. Razpolovni čas izločanja po intravenskem vnosu metoksipolietilenglikol epoetina beta znaša 134 ur.
Primerjava serumskih koncentracij metoksipolietilenglikol epoetina beta, ki so jih izmerili pred hemodializo in po njej pri 41 bolnikih s kronično ledvično boleznijo, je pokazala, da hemodializa na farmakokinetiko tega zdravila ne vpliva.
Analiza izsledkov 126 bolnikov s kronično ledvično boleznijo ni pokazala razlik v farmakokinetiki med dializnimi in nedializnimi bolniki.
V študiji enkratnega odmerjanja je bila po intravenskem dajanju zdravila farmakokinetika metoksipolietilenglikol epoetina beta pri bolnikih s hudo jetrno okvaro podobna tisti pri zdravih osebah (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Populacijsko farmakokinetično analizo so izvedli s podatki 103 pediatričnih bolnikov, starih od
6 mesecev do 17 let, s telesno maso v razponu od 7 do 90 kg, in 524 odraslih bolnikov. Pediatrični bolniki so prejemali metoksipolietilenglikol epoetin beta intravensko (vsi na hemodializi) ali subkutano (na peritonealni diailzi, hemodializi ali še ne na dializi). Ugotovili so, da se očistek in volumen porazdelitve povečujeta s telesno maso in da se volumen porazdelitve povečuje s starostjo. Opažene najvišje in najnižje serumske koncentracije metoksipolietilenglikol epoetina beta pri pediatričnih bolnikih, zbrane v času, ko so imeli stabilizirane ravni hemoglobina, so bile za oba načina dajanja, intravenskega in subkutanega, primerljive s tistimi, opaženimi pri odraslih.
Farmacevtski podatki - MIRCERA 50 mikrogramov/0,3 ml
natrijev dihidrogenfosfat monohidrat natrijev sulfat
manitol (E 421) metionin poloksamer 188 voda za injekcije
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.
Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Končni uporabnik lahko zdravilo vzame iz hladilnika in ga hrani pri temperaturi do 30 °C za enkratno obdobje 1 meseca. Ko zdravilo vzamemo iz hladilnika, ga moramo v enem mesecu tudi uporabiti.
Napolnjena injekcijska brizga (steklo tip I) z laminiranim zamaškom in batom iz brombutilne gume in pokrovom na vrhu (iz brombutilne gume) ter iglo 27G1/2.
30-, 50-, 75-, 100-, 120-, 150-, 200- in 250-mikrogramske napolnjene injekcijske brizge vsebujejo
0,3 ml raztopine.
360-mikrogramska napolnjena injekcijska brizga vsebuje 0,6 ml raztopine.
30-, 50- in 75-mikrogramske napolnjene injekcijske brizge so na voljo v pakiranjih z 1 ali 3 napolnjenimi injekcijskimi brizgami.
100-, 120-, 150-, 200-, 250- in 360-mikrogramske napolnjene injekcijske brizge so na voljo v pakiranjih z 1 napolnjeno injekcijsko brizgo.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Napolnjena injekcijska brizga je pripravljena za uporabo. Sterilna napolnjena injekcijska brizga ne vsebuje konzervansov in je namenjena le za enkratno injiciranje. Iz ene napolnjene injekcijske brizge lahko odvzamemo le en odmerek. Napolnjene injekcijske brizge niso zasnovane za dajanje delnih odmerkov. Uporabimo lahko le raztopine, ki so bistre, brezbarvne do rahlo rumenkaste in brez vidnih delcev.
Ne stresajte.
Pred injiciranjem mora napolnjena injekcijska brizga imeti sobno temperaturo. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.