TAMIFLU 30 mg trde kapsule

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zaviralci nevraminidaze, oznaka ATC: J05AH02.

Oseltamivirjev fosfat je predzdravilo aktivnega presnovka (oseltamivir karboksilat). Aktivni presnovek je selektivni zaviralec nevraminidaznih encimov virusa influence, glikoproteinov, ki so na površini viriona. Encimska aktivnost virusne nevraminidaze je pomembna tako za vstop virusa v neokuženo celico kot za sproščanje novonastalih virusnih delcev iz okuženih celic in za nadaljnjo širitev virusne okužbe po telesu.

Oseltamivirjev karboksilat zavira nevraminidazo virusa influence A in B in vitro. Oseltamivirjev fosfat zavira okužbo z virusom gripe in replikacijo in vitro. Peroralno zaužiti oseltamivir zavira razmnoževanje virusa influence A in B ter patogenezo v živalskih modelih okužbe z gripo in vivo pri izpostavljenosti protivirusnemu zdravilu, ki je podobna tisti, ki jo dosežemo pri ljudeh z odmerkom 75 mg dvakrat na dan.

Aktivnost oseltamivirja proti virusu influence A in B so dokazali v študijah na zdravih prostovoljcih. IC50-vrednosti oseltamivirja za encim nevraminidazo so znašale pri klinično izoliranem virusu

influence A od 0,1 nM do 1,3 nM, za virus influence B pa 2,6 nM. V objavljenih študijah so za virus

influence B poročali tudi o višjih vrednostih IC50, do mediane 8,5 nM.

Klinične študije

Zdravljenje okužbe z virusom influence

Indikacija temelji na kliničnih študijah gripe, ki se pojavlja naravno, in pri kateri je bila glavna okužba

z virusom influence tipa A.

Oseltamivir učinkuje le proti okužbi, ki jo povzroča virus influence. Statistične analize so tako na voljo le za bolnike, ki so bili okuženi z virusom influence. V združeni populaciji zdravljenih preskušancev, ki je zajemala bolnike, okužene z virusom influence in bolnike, ki niso bili okuženi z virusom influence (z namenom zdraviti), je bila primarna učinkovitost zmanjšana sorazmerno s številom bolnikov, ki niso bili okuženi z virusom influence. Med vso zdravljeno populacijo je bila okužba gripe potrjena pri 67 % (razpon od 46 % do 74 %) vključenih bolnikov. Med starejšimi bolniki je bilo z virusom influence okuženih 64 %, med bolniki s kronično boleznijo srca ali boleznijo dihal ali obojim pa jih je bilo z virusom influence okuženih 62 %. V vse študije faze III so bili bolniki vključeni le v obdobju, ko je bila gripa prisotna v okolici.

Odrasli in mladostniki, stari 13 let ali več: bolniki so bili primerni, če so se javili v 36 urah po nastopu simptomov, če so imeli telesno temperaturo ≥ 37,8 °C, vsaj en spremljajoči respiratorni simptom (kašelj, nosne simptome ali vneto grlo) in vsaj en sistemski simptom (mialgijo, mrzlico, potenje, slabo počutje, utrujenost ali glavobol). V skupni analizi vseh odraslih bolnikov in mladostnikov, ki so bili okuženi z virusom influence (n = 2413), vključenih v študije zdravljenja z oseltamivirjem v odmerku 75 mg dvakrat na dan 5 dni, je bila mediana trajanja okužbe z virusom influence zmanjšana za približno en dan – s 5,2 dneva (95-% interval zaupanja 4,9–5,5 dni) v placebo skupini na 4,2 dni

(95-% interval zaupanja 4,0–4,4 dni; p ≤ 0,0001).

Odstotek bolnikov, pri katerih so se pojavili opisani zapleti v spodnjem delu respiratornega trakta (v glavnem bronhitis) in so se zdravili z antibiotiki, je bil v placebo skupini 12,7 % (135/1063), v skupini, ki se je zdravila z oseltamivirjem, pa 8,6 % (116/1350; p = 0,0012).

Zdravljenje gripe pri bolnikih z visokim tveganjem: mediana časa trajanja gripe pri starejših bolnikih (starih 65 let ali več) in pri bolnikih s kronično boleznijo srca ali dihal ali obojim, ki so prejemali odmerek 75 mg oseltamivirja dvakrat na dan 5 dni, ni bila pomembno znižana. Čas trajanja zvišane telesne temperature se je v skupini, ki je prejemala oseltamivir, skrajšal za en dan. Pri starejših bolnikih, okuženih z virusom influence, je bila pogostnost specifičnih zapletov spodnjega respiratornega trakta (v glavnem bronhitisa), zdravljenih z antibiotiki, v skupini, ki je prejemala oseltamivir, pomembno zmanjšana v primerjavi s skupino, ki je jemala placebo (12 % (29/250) proti 19 % (52/268); p = 0,0156).

Pri bolnikih s kronično boleznijo srca ali boleznijo dihal ali obojim, okuženih z virusom influence, je bila skupna pogostnost zapletov v respiratornem traktu (v glavnem bronhitis), zdravljenih z antibiotiki, 17 % (22/133) v placebo skupini in 14 % (16/118) v skupini, zdravljeni z oseltamivirjem (p = 0,5976).

Zdravljenje gripe pri nosečnicah: Kontroliranih kliničnih študij o uporabi oseltamivirja pri nosečnicah niso izvedli, vendar so iz obdobja po prihodu zdravila na trg in opazovalnih študij na voljo dokazi o koristi veljavnega režima odmerjanja pri tej populaciji bolnic v smislu manjše obolevnosti/smrtnosti. Rezultati farmakokinetične analize kažejo na manjšo izpostavljenost aktivnemu presnovku, vseeno pa pri nosečnicah za zdravljenje ali preprečevanje gripe prilagajanje odmerkov ni priporočljivo (glejte poglavje 5.2, Farmakokinetične lastnosti, Posebne populacije).

Zdravljenje gripe pri otrocih: v študiji sicer zdravih otrok (65 % okuženih z gripo), starih od 1 do

12 let (srednja starost 5,3 let), ki so imeli zvišano telesno temperaturo (≥ 37,8 °C) ter kašelj ali nahod, je bilo 67 % bolnikov okuženih z virusom influence tipa A, 33 % pa z virusom influence tipa B. Zdravljenje z oseltamivirjem, ki so ga začeli v 48 urah po nastopu simptomov, je pomembno skrajšalo čas do obdobja brez bolezni (definirano kot sočasna vrnitev normalnega zdravja in aktivnosti ter znižanje zvišane telesne temperature, ublažitev kašlja in nahoda) za 1,5 dni (95-% interval zaupanja 0,6 – 2,2 dni; p < 0,0001) v primerjavi s placebom. Pogostnost akutnega vnetja srednjega ušesa je bila v skupini otrok, ki je jemala oseltamivir, manjša (16 % (29/183)) v primerjavi s skupino, ki je jemala placebo (26,5 % (53/200)) (p = 0,013).

Drugo študijo so opravili pri 334 astmatičnih otrocih, starih od 6 do 12 let, od tega jih je 53,6 % imelo gripo. V skupini, ki je prejemala oseltamivir, mediana časa trajanja bolezni ni bila pomembno ^{zmanjšana. Do šestega, zadnjega dneva zdravljenja je bil FEV}1 ^{povečan za 10,8 % v skupini, ki je} prejemala oseltamivir, v skupini, ki je prejemala placebo, pa za 4,7 % (p = 0,0148).

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Tamiflu za eno ali več skupin pediatrične populacije pri gripi (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Indikacija pri dojenčkih, mlajših od 1 leta, temelji na ekstrapolaciji podatkov o učinkovitosti pri starejših otrocih. Priporočeno odmerjanje temelji na podatkih, pridobljenih s farmakokinetičnim modeliranjem (glejte poglavje 5.2).

Zdravljenje okužbe z virusom influence tipa B: od vseh bolnikov, ki so bili okuženi z virusom influence, jih je bilo 15 % okuženih z virusom influence tipa B. V posameznih študijah so bili ti odstotki od 1 do 33. Mediana časa trajanja bolezni pri bolnikih, okuženih z virusom influence tipa B, se med posameznimi skupinami v študijah ni pomembno razlikovala. Podatke 504 bolnikov, okuženih z virusom influence tipa B, so združili v analizo iz vseh študij. Oseltamivir je zmanjšal čas izboljšanja vseh simptomov za 0,7 dni (95-% interval zaupanja 0,1–1,6 dni; p = 0,022), trajanje zvišane telesne temperature (≥ 37,8 °C), kašelj in nahod pa za en dan (95-% interval zaupanja 0,4–1,7 dni; p < 0,001) v primerjavi s placebom.

Zdravljenje gripe pri imunsko ogroženih bolnikih: randomizirana, dvojno slepa študija za oceno varnosti in ovrednotenje učinkov oseltamivirja na razvoj odpornega virusa gripe (primarna analiza) pri imunsko ogroženih bolnikih, okuženih z gripo, je vključila 151 odraslih bolnikov, 7 mladostnikov in 9 otrok, pri katerih je bilo mogoče oceniti učinkovitost oseltamivirja (sekundarna analiza, brez moči).

Študija je vključila bolnike s presajenimi parenhimskimi organi, bolnike s presajenimi krvotvornimi matičnimi celicami, HIV-pozitivne bolnike s številom celic CD4+ < 500 celic/mm³, bolnike, ki so prejemali sistemsko imunosupresivno zdravljenje, in bolnike s hematološkimi malignostmi. Ti bolniki so bili v 96 urah po pojavu simptomov randomizirani na zdravljenje, ki je trajalo 10 dni. Režimi zdravljenja so bili: običajni odmerek oseltamivirja (75 mg ali otrokovi telesni masi prilagojen odmerek) dvakrat na dan (73 odraslih bolnikov, 4 mladostniki in 4 otroci) ali dvojni odmerek oseltamivirja (150 mg ali otrokovi telesni masi prilagojen odmerek) dvakrat na dan (78 odraslih bolnikov, 3 mladostniki in 5 otrok).

Mediani čas, v katerem so izzveneli simptomi, je bil pri odraslih in mladostnikih med skupinama podoben: pri skupini z običajnim odmerkom (103,4 ure [95-% interval zaupanja 75,4-122,7]) in skupini z dvojnim odmerkom (107,2 ure [95-% interval zaupanja 63,9-140,0]). Mediani čas, v katerem so izzveneli simptomi, je bil pri otrocih variabilen; zaradi majhnega vzorca je interpretacija omejena. Delež odraslih bolnikov s sekundarnimi okužbami je bil med skupinama primerljiv (8,2 % v skupini z običajnim odmerkom in 5,1 % v skupini z dvojnim odmerkom). Pri mladostnikih in otrocih se je samo pri enem bolniku (mladostniku) v skupini z običajnim odmerkom pojavila sekundarna okužba (bakterijski sinuzitis).

Pri imunsko zelo ogroženih otrocih (≤ 12 let, n = 30) so izvedli študijo farmakokinetike in farmakodinamike; otroci so prejemali običajni odmerek oseltamivirja (75 mg ali telesni masi prilagojen odmerek dvakrat na dan) v primerjavi s trikratnim odmerkom (225 mg ali telesni masi prilagojen odmerek dvakrat na dan) v prilagodljivem obdobju odmerjanja od 5 do 20 dni, odvisno od trajanja izločanja virusa (povprečno trajanje zdravljenja: 9 dni). O sekundarnih bakterijskih okužbah (bronhitisu in sinuzitisu) niso poročali pri nobenem bolniku iz skupine z običajnimi odmerki in pri 2 bolnikih v skupini s trojnimi odmerki.

Preprečevanje gripe

Učinkovitost oseltamivirja v preprečevanju naravno pojavljajoče se gripe so dokazali v študiji preprečevanja okužbe po predhodni izpostavljenosti v gospodinjstvih in v dveh študijah preprečevanja sezonske okužbe. Primarni parameter učinkovitosti vseh študij je bila incidenca laboratorijsko potrjene gripe. Virulenca epidemije gripe ni predvidljiva in se razlikuje glede na regijo in od sezone do sezone. Zato se število bolnikov, ki jih je treba zdraviti (NNT – number needed to treat), da bi preprečili en primer gripe, razlikuje.

Preprečevanje po predhodni izpostavljenosti virusu: v študiji so posameznikom (12,6 % cepljenih proti gripi), ki so prišli v stik z osebo, okuženo z virusom influence, začeli dajati oseltamivir v odmerku 75 mg enkrat na dan v dveh dneh po nastopu simptomov. Zdravilo so jemali 7 dni. Gripo so potrdili pri 163 od 377 posameznikov. V skupini, ki je jemala oseltamivir, je bila pogostnost pojava klinične gripe, ki se je pojavila po stiku z bolniki, okuženimi z virusom influence, pomembno zmanjšana (2/205 (1 %)) v primerjavi s placebo skupino (24/200 (12 %)) (92-% zmanjšanje [95-% interval zaupanja 6 – 16; p ≤ 0,0001]). NNT je bilo 10 (95-% interval zaupanja 9–12) in 16 (95-% interval zaupanja 15–19) med vso populacijo (z namenom zdraviti) ne glede na okužbo.

Učinkovitost oseltamivirja pri preprečevanju naravno pridobljene okužbe gripe je bila dokazana v študiji preprečevanja po predhodni izpostavljenosti v gospodinjstvih, ki je vključevala odrasle, mladostnike in otroke, stare od 1 do 12 let, in sicer tiste, ki so že imeli klinične simptome gripe, in tiste, ki so bili v stiku z družinskimi člani. Osnovni parameter učinkovitosti za to študijo je bila incidenca klinične laboratorijsko potrjene influence v gospodinjstvu. Zaščita z oseltamivirjem je trajala 10 dni. V celotni populaciji je bilo zmanjšanje v pojavnosti klinične laboratorijsko potrjene influence v gospodinjstvu iz 20 % (27/136) v skupini, ki ni prejemala zdravila za preprečevanje, na 7 % (10/135) v skupini, ki je prejemala zdravilo za preprečevanje (62,7-% znižanje [95-% interval zaupanja 26,0–81,21; p = 0,0042]). V gospodinjstvu s kliničnimi simptomi gripe je bilo znižanje pojavnosti influence iz 26 % (23/89) v skupini, ki ni prejemala zdravila za preprečevanje, na 11 %

(9/84) v skupini, ki je prejemala zdravilo za preprečevanje (58,5-% znižanje [95-% interval zaupanja 15,6–79,6; p = 0,0114]).

Glede na analizo podskupin pri otrocih, starih od 1 do 12 let, je bila pojavnost klinične laboratorijsko potrjene influence med otroci značilno zmanjšana iz 19 % (21/111) v skupini, ki ni prejemala zdravila za preprečevanje, na 7 % (7/104) v skupini, ki je prejemala zdravilo za preprečevanje gripe (64,4-% znižanje [95-% interval zaupanja 15,8–85,0; p = 0,0188]). V študiji se je incidenca klinične laboratorijsko potrjene influence pri otrocih, ki še niso izločali virusa na začetku, zmanjšala iz 21 % (15/70) v skupini, ki ni prejemala zdravila za preprečevanje, na 4 % (2/47) v skupini, ki je prejemala zdravilo za preprečevanje gripe (80,1-% zmanjšanje [95-% interval zaupanja 22,0–94,9; p = 0,0206]). NNT za celotno populacijo otrok (vseh z namenom zdraviti) je bilo 9 (95-% interval zaupanja 7–24) in 8 (95-% interval zaupanja 6, zgornja meja ni ocenjena) za populacijo otrok, ki je bila v stiku z okuženimi (z namenom zdraviti tiste, ki so bili okuženi).

Preprečevanje gripe po predhodni izpostavljenosti virusu pri dojenčkih, mlajših od 1 leta, med pandemijo:

Preprečevanja gripe med pandemijo v nadzorovanih kliničnih študijah pri otrocih v starosti

0-12 mesecev niso proučevali. Za podrobnosti glede simulacije izpostavljenosti glejte poglavje 5.2.

Preprečevanje gripe med epidemijo v okolici: skupna analiza dveh drugih študij, ki so ju opravili pri necepljenih, sicer zdravih odraslih, ki so prejemali 75 mg oseltamivirja enkrat na dan 6 tednov, je pokazala pomembno zmanjšanje pogostnosti klinične oblike gripe v skupini, ki je jemala oseltamivir med izbruhom gripe v okolici (6/520 (1,2 %)) v primerjavi s placebo skupino (25/519, (4,8 %)) (76 % zmanjšanje [95-% interval zaupanja 1,6–5,7; p = 0,0006]). NNT v tej študiji je bil 28 (95-% interval zaupanja 24–50).

Študija med starejšimi ljudmi v domovih za ostarele, kjer je 80 % udeležencev prejelo cepivo v sezoni, ko je potekala študija, je pri jemanju oseltamivirja v odmerku 75 mg enkrat na dan 6 tednov, pokazala pomembno zmanjšanje pogostnosti klinične oblike gripe (1/276 (0,4 %)) v primerjavi s placebo skupino (12/272 (4,4 %)) (92-% zmanjšanje [95-% interval zaupanja 1,5–6,6; p = 0,0015]). NNT v tej študiji je bil 25 (95-% interval zaupanja 23–62).

Preprečevanje gripe pri imunsko ogroženih bolnikih: pri 475 imunsko ogroženih bolnikih (388 bolnikov s presajenimi parenhimskimi organi [195 bolnikov je prejemalo placebo, 193 pa

oseltamivir], 87 bolnikov s presajenimi krvotvornimi matičnimi celicami [43 bolnikov je prejemalo placebo, 44 pa oseltamivir], bolnikov z drugimi stanji, ki bi zmanjšale imunski odziv, ni bilo) vključno z 18 otroki, starimi od 1 do 12 let, so opravili dvojno slepo, s placebom nadzorovano, randomizirano študijo za sezonsko preprečevanje gripe. Primarni cilj študije je bil določiti incidenco klinične laboratorijsko potrjene gripe, določene na osnovi virusne kulture in/ali štiri-kratnega povečanja HAI protiteles. Incidenca klinične laboratorijsko potrjene gripe je bila 2,9 % (7/238) v skupini, ki je prejemala placebo, in 2,1 % (5/237) v skupini, ki je prejemala oseltamivir (95-% interval

zaupanja -2,3 %–4,1 %; p = 0,772).

Specifičnih študij za oceno zmanjšanja tveganja zapletov niso opravili.

Odpornost na oseltamivir

Klinične študije: tveganje za pojav virusov gripe z zmanjšano občutljivostjo ali odkrito odpornostjo na oseltamivir so proučevali v kliničnih študijah, ki jih je sponzorirala družba Roche. Pri otrocih je bil med zdravljenjem razvoj virusnih sevov, odpornih na oseltamivir, pogostejši kot pri odraslih v razponu od manj kot 1 % pri odraslih do 18 % pri dojenčkih, mlajših od 1 leta. Otroci, pri katerih so odkrili virusne seve, odporne na oseltamivir, so v primerjavi z osebami z virusnimi sevi, občutljivimi na oseltamivir, na splošno izločali virus daljše obdobje. Vendar odpornost na oseltamivir, ki se je razvila med zdravljenjem, ni vplivala na odziv na zdravljenje in ni povzročila podaljšanja simptomov gripe.

Pri imunsko ogroženih bolnikih (odraslih in mladostnikih), zdravljenih z običajnim ali dvojnim odmerkom oseltamivirja 10 dni, so opazili skupno večjo incidenco odpornosti na oseltamivir [14,5 % (10/69)) v skupini z običajnim odmerkom in 2,7 % (2/74) v skupini z dvojnim odmerkom] v primerjavi s podatki iz študij s sicer zdravimi bolniki (odraslimi in mladostniki), zdravljenimi z

oseltamivirjem. Večina odraslih bolnikov, pri katerih se je razvila odpornost, je bila prejemnikov presajenih organov (8/10 bolnikov v skupini z običajnim odmerkom in 2/2 bolnika v skupini z dvojnim odmerkom). Večina bolnikov z virusom, odpornim na oseltamivir, je bila okužena z virusom gripe tipa A in je imela podaljšano izločanje virusa.

Incidenca odpornosti proti oseltamivirju, opažena pri imunsko ogroženih otrocih (starih ≤ 12 let), zdravljenih z zdravilom Tamiflu v obeh študijah in ocenljivih za odpornost, je bila 20,7 % (6/29). Od šestih imunsko ogroženih otrok, pri katerih so odkrili odpornost na oseltamivir, so trije bolniki prejeli običajni odmerek, trije bolniki pa velik odmerek (dvojni ali trojni odmerek). Večina je imela akutno limfoidno levkemijo in je bila stara ≤ 5 let.

Incidenca odpornosti na oseltamivir v kliničnih študijah

* Popolne genotipizacije v vseh študijah niso izvedli.

Preprečevanje gripe

Dokazov za pojav odpornosti na zdravilo zaradi uporabe zdravila Tamiflu v do sedaj izvedenih kliničnih študijah preprečevanja gripe po predhodni izpostavljenosti virusu (7 dni), po predhodni izpostavljenosti virusu med skupino v gospodinjstvu (10 dni) in pri sezonskih študijah (42 dni), pri bolnikih, katerih imunski odziv je normalen, ni bilo. Med 12 tednov trajajočo študijo preprečevanja pri imunsko ogroženih bolnikih odpornosti niso opazili.

Klinični podatki in podatki, pridobljeni s spremljanjem zdravila po prihodu na trg: pri virusih gripe A in B, izoliranih iz bolnikov, ki niso bili izpostavljeni oseltamivirju, so in vitro odkrili naravne mutacije, povezane z zmanjšano občutljivostjo za oseltamivir. Odporne seve, izbrane med zdravljenjem z oseltamivirjem, so izolirali iz bolnikov, ki so imeli normalen imunski odziv in iz imunsko ogroženih bolnikov. Imunsko ogroženi bolniki in mlajši otroci imajo med zdravljenjem veliko tveganje za razvoj virusov, odpornih na oseltamivir.

Virusi, odporni na oseltamivir, ki so jih izolirali iz bolnikov, zdravljenih z oseltamivirjem, in laboratorijski sevi virusa gripe, odporni na oseltamivir, so imeli mutacije v N1 in N2 nevraminidazah. Take mutacije so ponavadi specifične za virusni podtip. Od leta 2007 so v sezonskih sevih H1N1 sporadično zaznali pojav naravno nastale odpornosti, povezane z mutacijo H275Y. Občutljivost na oseltamivir in razširjenost teh virusov se pojavlja različno glede na sezono in geografska območja. V Evropi je bila leta 2008 H275Y najdena v > 99 % krožečih H1N1 izolatov gripe. Leta 2009 je bila gripa H1N1 (''prašičja gripa'') skoraj konstantno občutljiva na oseltamivir, poročali so samo o posameznih primerih odpornosti v povezavi s terapevtskim in profilaktičnim režimom.

Splošne informacije

Absorpcija

Oseltamivir se po peroralnem zaužitju oseltamivirjevega fosfata (predzdravila) hitro absorbira iz gastrointestinalnega trakta in se znatno večinoma z jetrnimi esterazami pretvori v aktivni presnovek (oseltamivir karboksilat). Vsaj 75 % peroralnega odmerka doseže sistemski obtok v obliki aktivnega presnovka. Izpostavljenost predzdravilu je manj kot 5 % glede na aktivni presnovek. Koncentracija predzdravila in aktivnega presnovka v plazmi je sorazmerna odmerku, sočasno uživanje hrane pa nanjo ne vpliva.

Porazdelitev

Srednji volumen porazdelitve oseltamivir karboksilata v stanju dinamičnega ravnovesja je pri ljudeh približno 23 litrov, kar je enako volumnu ekstracelularne telesne tekočine. Ker je nevraminidaza aktivna v ekstracelularni tekočini, se oseltamivir karboksilat porazdeljuje na ista mesta kakor virus.

Vezava oseltamivir karboksilata na plazemske beljakovine pri ljudeh je zanemarljiva (približno 3 %).

Biotransformacija

Oseltamivir se v glavnem presnavlja v oseltamivir karboksilat z esterazami, ki se večinoma nahajajo v jetrih. Študije in vitro so pokazale, da niti oseltamivir niti aktivni presnovek nista substrat ali zaviralec izooblik citokroma P450. Konjugatov faze II oseltamivirja ali njegovih presnovkov in vivo niso odkrili.

Izločanje

Večina absorbiranega oseltamivirja (> 90 %) se izloči s pretvorbo v oseltamivir karboksilat. Naprej se ne presnavlja in se v tej obliki izloči z urinom. Največje koncentracije oseltamivir karboksilata v plazmi se pri večini ljudi zmanjšajo z razpolovno dobo od 6 do 10 ur. Aktivni presnovek se izloči v celoti z renalno ekskrecijo. Renalni očistek (18,8 l/h) presega hitrost glomerulne filtracije (7,5 l/h). To kaže, da se poleg glomerulne filtracije pojavlja tudi tubularna sekrecija. Z blatom se izloči manj kot 20 % radioaktivno označenega peroralnega odmerka.

Druge posebne populacije

Pediatrična populacija

Dojenčki, mlajši od 1 leta: farmakokinetika, farmakodinamika in varnost zdravila Tamiflu je bila ovrednotena v dveh odprtih kliničnih študijah brez kontrolne skupine, ki sta vključevali z gripo okužene otroke, mlajše od 1 leta (n = 135). Stopnja očistka aktivnega presnovka, korigiranega za telesno maso, se zmanjšuje s starostjo pod 1 letom. Izpostavljenost presnovku je prav tako bolj spremenljiva pri najmlajših dojenčkih. Razpoložljivi podatki nakazujejo, da izpostavljenost po odmerku 3 mg/kg pri dojenčkih, starih od 0 do 12 mesecev, zagotavlja izpostavljenost predzdravilu in presnovku, za katero se pričakuje, da bo učinkovita, z varnostnim profilom, primerljivim s tistim pri starejših otrocih in odraslih pri uporabi priporočenega odmerka (glejte poglavji 4.1 in 4.2). Neželeni učinki, o katerih so poročali, so sovpadali z uveljavljenim varnostnim profilom pri starejših otrocih.

Na voljo ni podatkov za preprečevanje gripe po predhodni izpostavljenosti virusu pri dojenčkih, mlajših od 1 leta. Preprečevanje gripe med epidemijo v okolici ni bilo preučevano pri otrocih, mlajših od 12 let.

Preprečevanje gripe po predhodni izpostavljenosti virusu pri dojenčkih, mlajših od 1 leta, med pandemijo:

Simulacija enkrat dnevnega odmerjanja 3 mg/kg pri dojenčkih, mlajših od 1 leta, kaže na izpostavljenost v enakem ali večjem obsegu kot pri enkrat dnevnem odmerjanju 75 mg pri odraslih. Izpostavljenost ne presega izpostavljenosti, dosežene pri zdravljenju dojenčkov, mlajših od 1 leta (3 mg/kg dvakrat dnevno), in pričakujemo lahko primerljiv varnostni profil (glejte poglavje 4.8).

Kliničnih študij glede preprečevanja gripe pri dojenčkih, mlajših od enega leta, niso izvedli.

Dojenčki in otroci, stari 1 leto ali več: farmakokinetiko oseltamivirja pri dojenčkih, otrocih in mladostnikih, starih od 1 do 16 let, so raziskovali v študiji farmakokinetike enkratnih odmerkov. Farmakokinetične študije večkratnega odmerjanja so opravili pri majhnem številu otrok, ki so bili vključeni v klinično študijo učinkovitosti. Pri mlajših otrocih sta se predzdravilo in njegov aktivni presnovek izločala hitreje kot pri odraslih, česar rezultat je bila manjša izpostavljenost danemu odmerku v mg/kg telesne mase. Pri odmerku 2 mg/kg je izpostavljenost oseltamivir karboksilatu primerljiva z izpostavljenostjo, ki jo dosežemo pri odraslih, ki prejmejo enkratni odmerek 75 mg (približno 1 mg/kg). Farmakokinetične značilnosti oseltamivirja pri otrocih in mladostnikih, starih 12 let ali več, so podobne kakor pri odraslih.

Starejši ljudje

Izpostavljenost aktivnemu presnovku v stanju dinamičnega ravnovesja je bila pri dajanju primerljivih odmerkov oseltamivirja od 25 do 35 % večja pri starejših ljudeh (starih od 65 do 78 let) kakor pri odraslih ljudeh, mlajših od 65 let. Razpolovni časi so bili pri starejših ljudeh podobni razpolovnim časom mlajših odraslih ljudi. Na podlagi izpostavljenosti zdravilu in prenosljivosti prilagajanje odmerkov pri starejših ljudeh ni potrebno, razen v primerih zmerne ali hude ledvične okvare (kreatininski očistek pod 60 ml/min) (glejte poglavje 4.2).

Ledvična okvara

Jemanje 100 mg oseltamivirjevega fosfata dvakrat na dan 5 dni pri bolnikih, ki so imeli ledvično okvaro različnih stopenj, je pokazalo, da je izpostavljenost oseltamivir karboksilatu obratno sorazmerna zmanjšanju ledvičnega delovanja. Za odmerjanje glejte poglavje 4.2.

Jetrna okvara

Študije in vitro so pokazale, da se pri bolnikih, ki so imeli jetrno okvaro, izpostavljenost oseltamivirju naj ne bi pomembno povečala. Prav tako naj se izpostavljenost aktivnemu presnovku ne bi značilno zmanjšala (glejte poglavje 4.2).

Nosečnice

Populacijska farmakokinetična analiza združenih podatkov kaže, da režim odmerjanja zdravila Tamiflu, opisan v poglavju 4.2 Odmerjanje in način uporabe, vodi v manjšo izpostavljenost aktivnemu presnovku (30 % v povprečju v vseh trimesečjih) pri nosečnicah v primerjavi z ženskami, ki niso noseče. Manjša predvidena izpostavljenost pa je še vedno nad inhibitornimi koncentracijami (vrednosti IC 95) in v terapevtskem nivoju za vrsto sevov virusa gripe. Poleg tega dokazi iz opazovalnih študij kažejo na koristi veljavnega režima odmerjanja pri tej populaciji bolnic. Zato pri nosečnicah za zdravljenje ali preprečevanje gripe prilagajanje odmerkov ni priporočljivo (glejte poglavje 4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje).

Imunsko ogroženi bolniki

Populacijske farmakokinetične analize kažejo, da zdravljenje imunsko ogroženih bolnikov (odraslih in otrok (< 18 let)) z oseltamivirjem (kot je opisano v poglavju 4.2 Odmerjanje in način uporabe) povzroči povečano predvideno izpostavljenost (od približno 5 % do 50 %) aktivnemu presnovku v primerjavi z imunsko neogroženimi odraslimi bolniki s primerljivim očistkom kreatinina. Ker ima aktivni presnovek široko varnostno območje, prilagoditve odmerkov pri bolnikih zaradi imunske ogroženosti niso potrebne. Pri imunsko ogroženih bolnikih z okvaro ledvic pa je treba odmerke prilagoditi, kot je opisano v poglavju 4.2 Odmerjanje in način uporabe.

Farmakokinetične in farmakodinamične analize iz dveh študij pri imunsko ogroženih bolnikih so pokazale, da ni pomembne dodatne koristi pri izpostavljenosti, ki je večja od izpostavljenosti, dosežene po uporabi običajnega odmerka.

Tamiflu 30 mg trde kapsule

Vsebina kapsule

predgelirani škrob (pridobljen iz koruznega škroba) smukec

povidon

premrežen natrijev karmelozat natrijev stearilfumarat

Ovojnica kapsule

želatina

rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172) titanov dioksid (E171)

Tiskarsko črnilo

šelak

titanov dioksid (E171)

FD in C modro 2 (indigo karmin, E132)

Tamiflu 45 mg trde kapsule

Vsebina kapsule

predgelirani škrob (pridobljen iz koruznega škroba) smukec

povidon

premrežen natrijev karmelozat natrijev stearilfumarat

Ovojnica kapsule

želatina

črni železov oksid (E172)

titanov dioksid (E171)

Tiskarsko črnilo

šelak

titanov dioksid (E171)

FD in C modro 2 (indigo karmin, E132)

Tamiflu 75 mg trde kapsule

Vsebina kapsule

predgelirani škrob (pridobljen iz koruznega škroba) smukec

povidon

premrežen natrijev karmelozat natrijev stearilfumarat

Ovojnica kapsule

želatina

rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172) črni železov oksid (E172) titanov dioksid (E171)

Tiskarsko črnilo

šelak

titanov dioksid (E171)

FD in C modro 2 (indigo karmin, E132)

Navedba smiselno ni potrebna.

Tamiflu 30 mg trde kapsule 10 let

Tamiflu 45 mg trde kapsule 10 let

Tamiflu 75 mg trde kapsule 10 let

Shranjevanje suspenzije, pripravljene v lekarni:

Rok uporabnosti je 10 dni, če se zdravilo shranjuje pri temperaturi do 25 °C.

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.

Za pogoje shranjevanja suspenzije, pripravljene v lekarni, glejte poglavje 6.3.

Pretisni omot tripleks (PVC/PE/PVDC, zavarjen z aluminijasto folijo). V pakiranju po 10 kapsul.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Sprotna (ex-tempore) izdelava

Kadar zdravila Tamiflu prašek za peroralno suspenzijo ni na voljo

Komercialno izdelano zdravilo Tamiflu prašek za peroralno suspenzijo (6 mg/ml) je najbolj primerna oblika za pediatrične in odrasle bolnike, ki imajo težave pri požiranju kapsul ali kjer so potrebni manjši odmerki. V primeru, da komercialno izdelanega zdravila Tamiflu prašek za peroralno suspenzijo ni na voljo, lahko farmacevt pripravi suspenzijo (6 mg/ml) iz zdravila Tamiflu kapsule ali bolnik pripravi suspenzijo iz kapsul doma.

Priprava v lekarni ima prednost pred pripravo doma. Podrobne informacije glede priprave doma lahko najdete v Navodilu za uporabo zdravila Tamiflu kapsule pod naslovom ''Priprava tekočega zdravila Tamiflu doma''.

Brizge ustreznega volumna in z ustreznimi oznakami za odmerjanje morajo biti na voljo za pripravo suspenzije v lekarni, kot tudi za postopke pri pripravi doma. V obeh primerih mora biti po možnosti pravilen volumen označen na brizgi.

Priprava v lekarni

6 mg/ml suspenzija, pripravljena v lekarni iz kapsul

Odrasli, mladostniki in dojenčki ter otroci, stari 1 leto ali več, ki cele kapsule ne morejo pogoltniti Postopek opisuje pripravo 6 mg/ml suspenzije, ki bo enemu bolniku zadoščala za 5-dnevni potek zdravljenja ali 10-dnevni potek preprečevanja bolezni. Za imunsko ogrožene bolnike je potreben 10-dnevni potek zdravljenja.

Farmacevt lahko pripravi 6 mg/ml suspenzijo iz Tamiflu 30 mg, 45 mg ali 75 mg kapsul s pomočjo

vode, ki vsebuje 0,05 % m/v natrijevega benzoata kot konzervans.

Najprej za vsakega bolnika izračunajte celokupni volumen susupenzije, ki jo je potrebno pripraviti in izdati za 5-dnevni potek zdravljenja ali 10-dnevni potek preprečevanja bolezni. Celokupni volumen, ki je potreben, je določen s telesno maso bolnika, v skladu s priporočili v spodnji preglednici. Da bi omogočili natančen odvzem volumna za 10 odmerkov (2 odvzema za dnevni odmerek zdravljenja za

5 dni), je treba pri pripravi upoštevati podatke v stolpcu, kjer je izguba pri odmerjanju upoštevana.

Za imunsko ogrožene bolnike izračunajte celokupni volumen susupenzije, ki jo je potrebno pripraviti in izdati za 10-dnevni potek zdravljenja. Celokupni volumen, ki je potreben pri imunsko ogroženih bolnikih, je naveden v spodnji preglednici in je odvisen od bolnikove telesne mase. Da bi omogočili natančen odvzem volumna za 20 odmerkov (2 odvzema za dnevni odmerek zdravljenja za 10 dni), je treba pri pripravi upoštevati podatke v stolpcu, kjer je izguba pri odmerjanju upoštevana.

Volumen 6 mg/ml suspenzije, pripravljene v lekarni, na osnovi bolnikove telesne mase za 5-dnevno zdravljenje ali 10-dnevno preprečevanje bolezni

* Odvisno od jakosti kapsule, ki jo uporabimo.

Volumen 6 mg/ml suspenzije, pripravljene v lekarni, na osnovi bolnikove telesne mase za 10-dnevno zdravljenje pri imunsko ogroženih bolnikih

Nato določite število kapsul in količino vehikla (voda, ki vsebuje 0,05 % m/v natrijevega benzoata kot

konzervans), ki so potrebni za pripravo celokupnega volumna (izračunanega iz zgornje preglednice) 6 mg/ml suspenzije, pripravljene v lekarni, kot je prikazano v spodnji preglednici:

Število kapsul in količina vehikla, potrebna za pripravo celokupnega volumna 6 mg/ml suspenzije, pripravljene v lekarni (za 5-dnevno zdravljenje ali 10-dnevno preprečevanje bolezni)

* Iz te jakosti kapsul ni mogoče pripraviti kombinacije, da bi dosegli ciljne koncentracije, zato prosimo, da uporabite drugo jakost kapsul.

Število kapsul in količina vehikla, potrebna za pripravo celokupnega volumna 6 mg/ml suspenzije, pripravljene v lekarni (za 10-dnevno zdravljenje pri imunsko ogroženih bolnikih)

* Iz te jakosti kapsul ni mogoče pripraviti kombinacije, da bi dosegli ciljne koncentracije, zato prosimo, da uporabite drugo jakost kapsul.

Nazadnje za pripravo 6 mg/ml suspenzije iz kapsul zdravila Tamiflu sledite spodnjemu postopku:

1. V stekleno čašo ustrezne velikosti dajte navedeno količino vode, ki vsebuje 0,05 % m/v natrijevega benzoata kot konzervans.

2. Odprite navedeno količino kapsul zdravila Tamiflu in prenesite vsebino vsake kapsule neposredno v vodo s konzervansom v stekleni čaši.

3. Z ustrezno mešalno napravo mešajte 2 minuti.

   (Opomba: učinkovina oseltamivirjev fosfat se takoj raztopi v vodi. Suspenzijo tvorijo nekatere

   pomožne snovi zdravila Tamiflu kapsule, ki so netopne.)

4. Suspenzijo prenesite v steklenico iz jantarjevega stekla ali plastenko iz jantarjevega polietilentereftalata (PET). Da se izognete razlivanju, lahko uporabite lijak.

5. Steklenico zaprite z za otroke varno zaporko.

6. Na steklenico nalepite pomožno nalepko z napisom “Pred uporabo nežno pretresite”. (Opomba: pripravljeno suspenzijo je treba pred uporabo nežno pretresti, da zmanjšamo ujeti zrak na minimum.)

7. Poučite starše ali skrbnike, da je po končani terapiji treba ves preostali material zavreči. Priporočljivo je, da se ta informacija doda ali na pomožno nalepko na steklenici ali pa se doda izjava k navodilom farmacevta.

8. V skladu s pogoji shranjevanja dodajte primerno nalepko z datumom izteka roka uporabnosti (glejte poglavje 6.3).

Na steklenico nalepite nalepko, ki vključuje bolnikovo ime, navodila za odmerjanje, rok uporabnosti zdravila, ime zdravila in katero koli drugo potrebno informacijo, ki je v skladu z lokalnimi predpisi v lekarni. Za ustrezna navodila za odmerjanje glejte spodnjo preglednico.

Preglednica za odmerjanje 6 mg/ml suspenzije, pripravljene v lekarni iz kapsul zdravila Tamiflu, za bolnike, stare 1 leto ali več

* Priporočeno trajanje zdravljenja pri imunsko ogroženih bolnikih (starih ≥ 1 leto) je 10 dni. Za več informacij glejte

Posebne populacije, Imunsko ogroženi bolniki.

Suspenzijo, pripravljeno v lekarni, opremite z graduirano brizgo za peroralno dajanje, namenjeno za merjenje majhnih količin suspenzije. Če je mogoče, označite za vsakega bolnika posebej volumen na brizgi za peroralno dajanje, ki ustreza določenemu odmerku (v skladu z zgornjo preglednico za odmerjanje).

Skrbnik mora zmešati primeren odmerek z enako količino sladke tekoče hrane, kot je sladkana voda, čokoladni sirup, češnjev sirup, prelivi za sladice (kot je karamelni ali čokoladni preliv), da se zakrije grenak okus.

Dojenčki, mlajši od 1 leta

Postopek opisuje pripravo 6 mg/ml suspenzije, ki enemu bolniku zadošča za 5-dnevni potek zdravljenja ali 10-dnevni potek preprečevanja bolezni. Za imunsko ogrožene bolnike je potreben 10-dnevni potek zdravljenja.

Farmacevt lahko pripravi 6 mg/ml suspenzijo iz 30-mg, 45-mg ali 75-mg kapsul Tamiflu in vode, ki vsebuje 0,05 % m/v natrijevega benzoata kot konzervans.

Najprej izračunajte celokupen volumen susupenzije, ki jo je potrebno pripraviti in izdati za vsakega bolnika. Celokupen volumen, ki je potreben, je določen s telesno maso bolnika, v skladu s priporočili v spodnji preglednici. Da bi omogočili natančen odvzem volumna za 10 odmerkov (2 odvzema za

dnevni odmerek zdravljenja za 5 dni), je treba pri pripravi upoštevati podatke v stolpcu, kjer je izguba pri odmerjanju upoštevana.

Za imunsko ogrožene bolnike izračunajte celokupni volumen susupenzije, ki jo je potrebno pripraviti in izdati za 10-dnevni potek zdravljenja. Celokupni volumen, ki je potreben, je naveden v spodnji preglednici in je odvisen od bolnikove telesne mase. Da bi omogočili natančen odvzem volumna za 20 odmerkov (2 odvzema za dnevni odmerek zdravljenja za 10 dni), je treba pri pripravi upoštevati podatke v stolpcu, kjer je izguba pri odmerjanju upoštevana.

Volumen 6 mg/ml suspenzije, pripravljene v lekarni, na osnovi bolnikove telesne mase (za 5-dnevno zdravljenje ali 10-dnevno preprečevanje bolezni)

* Odvisno od jakosti kapsule, ki jo uporabimo.

Volumen 6 mg/ml suspenzije, pripravljene v lekarni, na osnovi bolnikove telesne mase (za 10-dnevno zdravljenje pri imunsko ogroženih bolnikih)

Nato določite število kapsul in količino vehikla (voda, ki vsebuje 0,05 % m/v natrijevega benzoata kot

konzervans), ki so potrebni za pripravo celokupnega volumna (izračunanega iz zgornje preglednice) 6 mg/ml suspenzije, pripravljene v lekarni, kot je prikazano v spodnji preglednici:

Število kapsul in količina vehikla, potrebna za pripravo celokupnega volumna 6 mg/ml suspenzije, pripravljene v lekarni (za 5-dnevno zdravljenje ali 10-dnevno preprečevanje bolezni)

* Iz te jakosti kapsul ni mogoče pripraviti kombinacije, da bi dosegli ciljne koncentracije, zato prosimo, da uporabite drugo jakost kapsul.

Število kapsul in količina vehikla, potrebna za pripravo celokupnega volumna 6 mg/ml suspenzije, pripravljene v lekarni (za 10-dnevno zdravljenje pri imunsko ogroženih bolnikih)

* Iz te jakosti kapsul ni mogoče pripraviti kombinacije, da bi dosegli ciljne koncentracije, zato prosimo, da uporabite drugo jakost kapsul.

Nato za pripravo 6 mg/ml suspenzije iz kapsul zdravila Tamiflu sledite spodnjemu postopku:

1. V stekleno čašo ustrezne velikosti dajte navedeno količino vode, ki vsebuje 0,05 % m/v natrijevega benzoata kot konzervans.

2. Odprite navedeno količino kapsul zdravila Tamiflu in prenesite vsebino vsake kapsule neposredno v vodo s konzervansom v stekleni čaši.

3. Z ustrezno mešalno napravo mešajte 2 minuti.

   (Opomba: učinkovina oseltamivirjev fosfat se takoj raztopi v vodi. Suspenzijo tvorijo nekatere

   pomožne snovi zdravila Tamiflu kapsule, ki so netopne.)

4. Suspenzijo prenesite v steklenico iz jantarjevega stekla ali plastenko iz jantarjevega polietilentereftalata (PET). Da se izognete razlivanju, lahko uporabite lijak.

5. Steklenico zaprite z za otroke varno zaporko.

6. Na steklenico nalepite pomožno nalepko z napisom “Pred uporabo nežno pretresite”. (Opomba: pripravljeno suspenzijo je treba pred uporabo nežno pretresti, da zmanjšamo ujeti zrak na minimum.)

7. Poučite starše ali skrbnike, da je po končani terapiji treba ves preostali material zavreči. Priporočljivo je, da se ta informacija ali doda na pomožno nalepko na steklenici ali pa se doda izjava k navodilom farmacevta.

8. V skladu s pogoji shranjevanja dodajte primerno nalepko z datumom izteka roka uporabnosti (glejte poglavje 6.3).

Na steklenico nalepite nalepko, ki vključuje bolnikovo ime, navodila za odmerjanje, rok uporabnosti zdravila, ime zdravila in katero koli drugo potrebno informacijo, ki je v skladu z lokalnimi predpisi v lekarni. Za ustrezna navodila za odmerjanje glejte spodnjo preglednico.

Preglednica za odmerjanje 6 mg/ml suspenzije, pripravljene v lekarni, iz kapsul zdravila

Tamiflu, za dojenčke, mlajše od 1 leta

* Priporočeno trajanje zdravljenja pri imunsko ogroženih dojenčkih (starih 0-12 mesecev) je 10 dni. Za več informacij glejte

Posebne populacije, Imunsko ogroženi bolniki.

Suspenzijo, pripravljeno v lekarni, opremite z graduirano brizgo za peroralno dajanje, namenjeno za merjenje majhnih količin suspenzije. Če je mogoče, označite za vsakega bolnika posebej volumen na brizgi za peroralno dajanje, ki ustreza določenemu odmerku (v skladu z zgornjimi preglednicami za odmerjanje).

Skrbnik mora zmešati ustrezen odmerek z enako količino sladke tekoče hrane, kot je sladkana voda, čokoladni sirup, češnjev sirup, prelivi za sladice (kot je karamelni ali čokoladni preliv), da se zakrije grenak okus.

Priprava doma

Kadar komercialno izdelane peroralne suspenzije zdravila Tamiflu ni na voljo, je treba uporabiti suspenzijo, pripravljeno v lekarni iz Tamiflu kapsul (glejte podrobna navodila zgoraj). Če komercialno izdelane peroralne suspenzije zdravila Tamiflu in tudi suspenzije, pripravljene v lekarni, ni na voljo, se lahko suspenzija zdravila Tamiflu pripravi doma.

Kadar so za odmerek, ki ga potrebujemo, na voljo kapsule ustrezne jakosti, se da odmerek tako, da kapsulo odpremo in vsebino zmešamo z ne več kot eno čajno žličko primerne sladke hrane. Grenak okus lahko zakrijemo z izdelki, kot so sladkana voda, čokoladni sirup, češnjev sirup, prelivi za sladice (kot je karamelni ali čokoladni preliv). Mešanico je treba premešati in bolniku dati celotno vsebino.

Mešanico mora bolnik zaužiti takoj po pripravi.

Kadar so na voljo le 75-mg kapsule in potrebujemo 30-mg ali 45-mg odmerek, so v postopku priprave suspenzije zdravila Tamiflu potrebni dodatni koraki. Podrobna navodila lahko najdete v Navodilu za uporabo Tamiflu kapsul pod naslovom ''Priprava tekočega zdravila Tamiflu doma''.