Vemlidy 25 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, nukleozidni in nukleotidni zaviralci reverzne transkriptaze; oznaka ATC: J05AF13.

Mehanizem delovanja

Tenofoviralafenamid je fosfonamidatno predzdravilo tenofovirja (analog 2’-deoksiadenozin monofosfata). Tenofoviralafenamid vstopa v primarne hepatocite s pasivno difuzijo in s transporterji jetrnega privzema OATP1B1 in OATP1B3. Tenofoviralafenamid se primarno hidrolizira v tenofovir s pomočjo karboksilesteraze 1 v primarnih hepatocitih. Intracelično se tenofovir nato fosforilizira

v farmakološko aktivni presnovek tenofovir difosfat. Tenofovir difosfat zavira replikacijo HBV tako, da se vključi v virusno DNA s pomočjo reverzne transkriptaze HBV, kar povzroči prekinitev

verige DNA.

Tenofovir ima aktivnost, specifično za HBV in za HIV (HIV-1 in HIV-2). Tenofovir difosfat je šibek zaviralec sesalske DNA-polimeraze, ki vključuje mitohondrijsko DNA-polimerazo γ; znakov mitohondrijske toksičnosti in vitro na podlagi številnih testov, vključno z

analizami mitohondrijske DNA, ni. Protivirusna aktivnost

Protivirusna aktivnost tenofoviralafenamida je bila ocenjena v celicah HepG2 v baterijskem testu kliničnih izolatov HBV, ki predstavljajo genotipe A-H. Vrednosti EC⁵⁰ (srednje efektivna koncentracija) za tenofoviralafenamid so v razponu od 34,7 do 134,4 nM, s splošnim povprečjem EC⁵⁰ 86,6 nM. CC⁵⁰ (srednja citotoksična koncentracija) v celicah HepG2 je bila > 44.400 nM.

Odpornost

Pri bolnikih, ki so prejemali tenofoviralafenamid, so opravili analizo zaporedja na parnih izhodiščnih izolatih in izolatih HBV med zdravljenjem pri bolnikih, ki so imeli povečanje virusnega bremena

(2 zaporedna obiska s HBV DNA ≥ 69 i.e./ml po povečanju < 69 i.e./ml ali 1,0 log¹⁰ ali več

v HBV DNA od najnižje točke), ali bolnikih, ki so imeli HBV DNA ≥ 69 i.e./ml v 48. tednu ali

96. tednu ali ob predčasni prekinitvi v 24. tednu ali po njem.

V združeni analizi bolnikov, ki so prejemali tenofoviralafenamid v študiji 108 in študiji 110 v

48. tednu (N = 20) in 96. tednu (N = 72), v teh izolatih niso identificirali nobenih substitucij aminokislin z odpornostjo na tenofoviralafenamid (genotipske in fenotipske analize).

Pri bolnikih z virološko supresijo, ki so prejemali tenofoviralafenamid po prehodu z zdravljenja z dizoproksiltenofovirata v študiji 4018, je imel do konca 96. tedna zdravljenja s tenofoviralafenamidom en bolnik v skupini tenofoviralafenamid-tenofoviralafenamid virološki blip (en obisk s HBV

DNA ≥ 69 i.e./ml) in en bolnik v skupini dizoproksiltenofovirat - -tenofoviralafenamid povečanje virusnega bremena. Do konca 96. tedna zdravljenja niso zaznali substitucij aminokislin HBV, povezanih z odpornostjo na tenofoviralafenamid ali dizoproksiltenofovirat.

V pediatrični študiji 1092 je bilo 30 bolnikov, starih od 12 do < 18 let, in 9 bolnikov, starih od 6 do

< 12 let, ki so prejemali tenofoviralafenamid, v 24. tednu primernih za analizo odpornosti. Do

24. tedna zdravljenja niso zaznali substitucij aminokislin HBV, povezanih z odpornostjo na tenoviralafenamid. V 48. tednu je bilo 31 bolnikov, starih od 12 do < 18 let, in 12 bolnikov, starih od 6 do 12 let, primernih za analizo odpornosti (skupina s tenofoviralafenamidom in skupina s placebom sta v 24. tednu prešli v skupino s tenofoviralafenamidom). V 48 tednih zdravljenja niso zaznali substitucij aminokislin HBV, povezanih z odpornostjo na tenoviralafenamid.

Navzkrižna odpornost

Protivirusno aktivnost tenofoviralafenamida so ovrednotili v baterijskem testu izolatov, ki so vsebovali mutacije nukleozidnih/nukleotidnih zaviralcev reverzne transkriptaze v celicah HepG2. Izolati HBV, ki izražajo substitucije rtV173L, rtL180M in rtM204V/I, povezane z odpornostjo na lamivudin, so ostali občutljivi na tenofoviralafenamid (< 2-kratna sprememba EC50). Izolati HBV, ki izražajo substitucije rtL180M, rtM204V plus rtT184G, rtS202G ali rtM250V, povezane z odpornostjo na entekavir, so ostali občutljivi na tenofoviralafenamid. Izolati HBV, ki izražajo enojne

substitucije rtA181T, rtA181V ali rtN236T, povezane z odpornostjo na adefovir, so ostali občutljivi na tenofoviralafenamid; vendar pa so izolati HBV, ki izražajo rtA181V plus rtN236T, kazali zmanjšano občutljivost na tenofoviralafenamid (3,7-kratna sprememba EC⁵⁰). Klinična pomembnost teh substitucij ni znana.

Klinični podatki

Učinkovitost in varnost tenofoviralafenamida pri bolnikih s KHB temelji na 48 in 96-tedenskih podatkih iz dveh randomiziranih, dvojno slepih, z učinkovino nadzorovanih študij, študije 108 in študije 110. Varnost tenofoviralafenamida je prav tako podprta z združenimi podatki bolnikov v študijah 108 in 110, ki so nadaljevali s slepim zdravljenjem od 96. tedna do konca 144. tedna, ter dodatno od bolnikov v odprti fazi študij 108 in 110 od 96. tedna do konca 144. tedna (N = 360 oseb je nadaljevalo zdravljenje s tenofoviralafenamidom; N = 180 oseb je v 96. tednu z zdravljenja z dizoproksiltenofoviratom prešlo na zdravljenje s tenofoviralafenamidom).

V študiji 108 so bili HBeAg-negativni, predhodno nezdravljeni in predhodno zdravljeni bolniki

s kompenziranim delovanjem jeter randomizirani v razmerju 2 : 1 za prejemanje tenofoviralafenamida (25 mg; N = 285) enkrat na dan ali dizoproksiltenofovirat (245 mg; N = 140) enkrat na dan. Povprečna starost je bila 46 let, 61 % je bilo moških, 72 % je bilo Azijcev, 25 % je bilo belcev in 2 %

(8 bolnikov) je bilo črncev. 24 % jih je imelo genotip HBV B, 38 % jih je imelo genotip HBV C in 31 % jih je imelo genotip HBV D. 21 % se jih je predhodno zdravilo (predhodno zdravljenje s peroralnimi antivirusnimi zdravili, vključno z entekavirjem (N = 41), lamivudinom (N = 42), dizoproksiltenofoviratom (N = 21) ali drugim (N = 18)). Ob izhodišču je bila povprečna vrednost HBV DNA v plazmi 5,8 log¹⁰ i.e./ml, povprečna vrednost serumske ALT je bila 94 e./l in 9 % bolnikov je imelo cirozo v anamnezi.

V študiji 110 so bili HBeAg-pozitivni, predhodno nezdravljeni in predhodno zdravljeni bolniki

s kompenziranim delovanjem jeter randomizirani v razmerju 2 : 1 za prejemanje tenofoviralafenamida

(25 mg; N = 581) enkrat na dan ali dizoproksiltenofovirata (245 mg; N = 292) enkrat na dan. Povprečna starost je bila 38 let, 64 % je bilo moških, 82 % je bilo Azijcev, 17 % je bilo belcev in

< 1 % (5 bolnikov) je bilo črncev. 17 % jih je imelo genotip HBV B, 52 % jih je imelo genotip HBV C in 23 % jih je imelo genotip HBV D. 26 % se jih je predhodno zdravilo (predhodno zdravljenje

s peroralnimi antivirusnimi zdravili, vključno z adefovirjem (N = 42), entekavirjem (N = 117), lamivudinom (N = 84), telbivudinom (N = 25), dizoproksiltenofoviratom (N = 70) ali drugim

(N = 17)). Ob izhodišču je bila povprečna vrednost HBV DNA v plazmi 7,6 log¹⁰ i.e./ml, povprečna vrednost serumske ALT je bila 120 e./l in 7 % bolnikov je imelo cirozo v anamnezi.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v obeh študijah je bil delež bolnikov z ravnmi HBV DNA v plazmi pod 29 i.e./ml v 48. tednu. Tenofoviralafenamid je izpolnil kriterije za neinferiornost pri doseganju HBV DNA manj kot 29 i.e./ml v primerjavi z dizoproksiltenofoviratom. Izidi zdravljenja za študijo 108 in študijo 110 do konca 48. tedna so predstavljeni v preglednici 3 in preglednici 4.

Preglednica 3: Parametri učinkovitosti HBV DNA v 48. tednu^a

n/v = ne velja za ta primer TDF = dizoproksiltenofovirat TAF = tenofoviralafenamid

1. Manjkajoči = analiza odpovedi.

2. Prilagojeno za izhodiščne plazemske kategorije HBV DNA in stratume statusa peroralnega protivirusnega zdravljenja

3. Bolniki, ki predhodno niso bili zdravljeni, so < 12 tednov prejemali peroralno protivirusno zdravljenje s poljubnim nukleozidom ali nukleotidnim analogom, vključno z dizoproksiltenofoviratom ali tenofoviralafenamidom.

4. Vključuje bolnike, ki sodelovanja niso prekinili zaradi neželenih učinkov, smrti ali pomanjkanja ali izgube učinka, temveč zaradi drugih razlogov, npr. zaradi umika soglasja, izgubljenosti za spremljanje itd.

Preglednica 4: Dodatni parametri učinkovitosti v 48. tednu^a

n/v = ne velja za ta primer TDF = dizoproksiltenofovirat TAF = tenofoviralafenamid

1. Manjkajoči = analiza odpovedi.

2. Populacija, uporabljena za analizo normalizacije ALT, je vključevala le bolnike z izhodiščno zgornjo mejo normalne vrednosti (ULN, upper limit of normal) ALT nad razponom centralnega laboratorija. ULN centralnega laboratorija

   za ALT znaša: ≤ 43 e./l za moške, stare od 18 do < 69 let, in ≤ 35 e./l za moške, stare ≥ 69 let; ≤ 34 e./l za ženske, stare od 18 do < 69 let, in ≤ 32 e./l za ženske, stare ≥ 69 let.

3. Populacija, uporabljena za analizo normalizacije ALT, je vključevala samo bolnike z vrednostjo ALT nad ULN po kriterijih Ameriškega združenja za preučevanje bolezni jeter (AASLD - American Association of the Study of Liver Diseases) iz leta 2016 (> 30 e./l za moške in > 19 e./l za ženske) ob izhodišču.

4. Populacija, uporabljena za analizo serologije, je vključevala le bolnike, pozitivne za antigen (HBeAg) in negativne ali manjkajoče za protitelesa (HBeAb) ob izhodišču.

Izkušnje po 48. tednih v študiji 108 in študiji 110

V 96. tednu so se virusna supresija ter biokemični in serološki odziv ohranili z nadaljevanjem zdravljenja s tenofoviralafenamidom (glejte preglednico 5).

Preglednica 5: HBV DNA in dodatni parametri učinkovitosti v 96. tednu^a

n/v = ne velja za ta primer TDF = dizoproksiltenofovirat TAF = tenofoviralafenamid

1. Manjkajoči = analiza odpovedi.

2. Bolniki, ki niso bili predhodno zdravljeni, so < 12 tednov prejemali peroralno protivirusno zdravljenje s poljubnim nukleozidom ali nukleotidnim analogom, vključno z dizoproksiltenofoviratom ali tenofoviralafenamidom.

3. Populacija, uporabljena za analizo normalizacije ALT, je vključevala le bolnike z ALT nad ULN razpona centralnega laboratorija ob izhodišču. ULN centralnega laboratorija za ALT znaša: ≤ 43 e./l za moške, stare od 18 do < 69 let, in

   ≤ 35 e./l za moške ≥ 69 let; ≤ 34 e./l za ženske, stare od 18 do < 69 let, in ≤ 32 e./l za ženske, stare ≥ 69 let.

4. Populacija, uporabljena za analizo normalizacije ALT, je vključevala le bolnike z ALT nad merili ULN 2016 združenja AASLD (American Association of the Study of Liver Diseases) (> 30 e./l za moške in > 19 e./l za ženske) ob izhodišču.

5. Populacija, uporabljena za serološko analizo, je vključevala samo bolnike s pozitivnim antigenom (HBeAg) in negativnim ali manjkajočim protitelesom (HBeAb) ob izhodišču.

Spremembe v izmerjeni mineralni gostoti kosti v študiji 108 in študiji 110

V obeh študijah je bil tenofoviralafenamid povezan z manjšim povprečnim odstotnim zmanjšanjem BMD (izmerjeno v kolku in hrbtenici z analizo dvoenergijske rentgenske absorpciometrije [DXA]) v primerjavi z dizoproksiltenofoviratom po 96. tednih zdravljenja.

Pri bolnikih, ki so nadaljevali s slepim zdravljenjem po 96. tednu, je bila povprečna sprememba v odstotkih BMD pri vsaki skupini v 144. tednu podobna kot v 96. tednu. V odprti fazi obeh študij je bila povprečna sprememba v odstotkih BMD od 96. tedna do 144. tedna pri bolnikih, ki so nadaljevali zdravljenje s tenofoviralafenamidom, +0,4 % na ledveni hrbtenici in –0,3 % na celotnem kolku, v primerjavi s +2,0 % na ledveni hrbtenici in +0,9 % na celotnem kolku pri tistih, ki so v 96. tednu z zdravljenja z dizoproksiltenofoviratom prešli na zdravljenje s tenofoviralafenamidom.

Spremembe v izmerjenem delovanju ledvic v študiji 108 in študiji 110

V obeh študijah je bil tenofoviralafenamid povezan z manjšimi spremembami varnostnih parametrov delovanja ledvic (manjše mediano zmanjšanje ocenjenega CrCl po lestvici Cockcroft-Gault in manjše mediano odstotno povečanje razmerja beljakovin v urinu, ki vežejo retinol, glede na kreatinin in razmerja beta-2-mikroglobulina v urinu glede na kreatinin) v primerjavi z dizoproksiltenofoviratom po

96. tednih zdravljenja (glejte tudi poglavje 4.4).

Pri bolnikih, ki so nadaljevali s slepim zdravljenjem po 96. tednu v študijah 108 in 110, je bila sprememba laboratorijskih vrednosti ledvičnih parametrov od izhodiščne vrednosti pri vsaki skupini v 144. tednu podobna kot v 96. tednu. V odprti fazi študij 108 in 110 je bila povprečna (SD) sprememba serumskega kreatinina od 96. tedna do 144. tedna pri tistih, ki so nadaljevali z zdravljenjem s tenofoviralafenamidom, +0,002 (0,0924) mg/dl, v primerjavi z –0,018 (0,0691) mg/dl pri tistih, ki so v 96. tednu z zdravljenja z dizoproksiltenofoviratom prešli na zdravljenje s tenofoviralafenamidom. V odprti fazi je bila mediana sprememba vrednosti eGFR od 96. tedna do

144. tedna pri bolnikih, ki so nadaljevali z zdravljenjem s tenofoviralafenamidom, –1,2 ml/min, v primerjavi s +4,2 ml/min pri bolnikih, ki so v 96. tednu z zdravljenja z dizoproksiltenofoviratom prešli na zdravljenje s tenofoviralafenamidom.

Spremembe v laboratorijskih testih lipidov v študiji 108 in študiji 110

V združeni analizi študij 108 in 110 so v obeh skupinah zdravljenja opazili mediane spremembe parametrov lipidov na tešče od izhodišča do 96. tedna. Za bolnike, ki so v 96. tednu prešli na odprto zdravljenje s tenofoviralafenamidom, so spremembe v 96. tednu in 144. tednu od dvojno slepega izhodišča za bolnike, prvotno randomizirane na tenofoviralafenamid in dizoproksiltenofovirat, za skupni holesterol, holesterol v lipoproteinih velike gostote HDL, holesterol v lipoproteinih nizke gostote LDL, trigliceride in skupni holesterol v razmerju do HDL, predstavljene v preglednici 6. V

96. tednu, ob koncu dvojno slepe faze, so v skupini s tenofoviralafenamidom opazili zmanjšanje mediane skupnega holesterola in HDL na tešče ter zvišanje mediane neposrednega LDL in trigliceridov na tešče, medtem ko se je v skupini z dizoproksiltenofoviratom pokazala mediano zmanjšanje vseh parametrov.

V odprti fazi študij 108 in 110, v kateri so bolniki v 96. tednu prešli na odprti tenofoviralafenamid, so

bili parametri lipidov v 144. tednu pri bolnikih, ki so ostali na tenofoviralafenamidu, podobni tistim v

96. tednu, medtem ko so pri bolnikih, ki so v 96. tednu prešli z dizoproksiltenofovirata na tenofoviralafenamid, opazili mediano povečanje skupnega holesterola, neposrednega LDH, HDL in trigliceridov na tešče. V odprti fazi je bila mediana (Q1, Q3) sprememba od 96. do 144. tedna v razmerju med skupnim holesterolom in HDL 0,0 (-0,2; 0,4) pri bolnikih, ki so ostali na tenofoviralafenamidu, oz. 0,2 (-0,2; 0,6) pri bolnikih, ki so v 96. tednu prešli z dizoproksiltenofovirata na tenofoviralafenamid.

Preglednica 6: Mediane spremembe v laboratorijskih testih lipidov od dvojno slepega izhodišča v 96. tednu in 144. tednu za bolnike, ki so v 96. tednu prešli na odprto zdravljenje s tenofoviralafenamidom

TAF = tenofoviralafenamid TDF = dizoproksiltenofovirat

1. Vrednost p je bila izračunana iz spremembe od dvojno slepega izhodišča do 96. tedna z Wilcoxonovim preizkusom predznačenih rangov in je bila statistično značilna (p < 0,001).

2. Vrednost p je bila izračunana iz spremembe od dvojno slepega izhodišča do 144. tedna z Wilcoxonovim preizkusom predznačenih rangov in je bila statistično značilna (p < 0,001).

Odrasli bolniki z virološko supresijo v študiji 4018

Učinkovitost in varnost tenofoviralafenamida pri odraslih bolnikih z virološko supresijo s kroničnim hepatitisom B temelji na 48-tedenskih podatkih iz randomizirane, dvojno slepe študije, nadzorovane z učinkovino, študije 4018 (N = 243 na tenofoviralafenamidu; N = 245 na dizoproksiltenofoviratu), vključno s podatki bolnikov, ki so sodelovali v odprti fazi študije 4018 od 48. tedna do konca

96. tedna (N = 235 jih je nadaljevalo z zdravljenjem s tenofoviralafenamidom [TAF-TAF]; N = 237 jih je v 48. tednu prešlo z dizoproksiltenofovirata na tenofoviralafenamid [TDF-TAF]).

V študijo 4018 so bili vključeni odrasli bolniki z virološko supresijo s kroničnim hepatitisom B

(N = 488), ki so predhodno prejemali vzdrževalni odmerek 245 mg dizoproksiltenofovirata enkrat na dan vsaj 12 mesecev, s HBV DNA < spodnja meja določanja (LLOQ – lower limit of quantification) po oceni lokalnega laboratorija vsaj 12 tednov pred presejanjem in HBV DNA < 20 i.e./ml ob presejanju. Bolniki so bili stratificirani po statusu HBeAg (HBeAg-pozitivni ali HBeAg-negativni) in starosti (≥ 50 ali < 50 let) in randomizirani v razmerju 1 : 1 za prehod na 25 mg tenofoviralafenamida (N = 243) ali nadaljevanje zdravljenja z 245 mg dizoproksiltenofovirata enkrat na dan (N = 245).

Povprečna starost je bila 51 let (22 % je bilo ≥ 60 let), 71 % je bilo moških, 82 % je bilo Azijcev, 14 % je bilo belcev in 68 % je bilo HBeAg-negativnih. Ob izhodišču je bila mediana trajanja predhodnega zdravljenja z dizoproksiltenofoviratom 220 tednov za tenofoviralafenamid oz.

224 tednov za skupino z dizoproksiltenofoviratom. Predhodno zdravljenje s protivirusnimi zdravili je vključevalo tudi interferon (N = 63), lamivudin (N = 191), adefovirdipivoksilat (N = 185), entekavir (N = 99), telbivudin (N = 48) ali drugo (N = 23). Ob izhodišču je bila povprečna vrednost serumske ALT 27 e./l, mediana eGFR po lestvici Cockcroft-Gault je bila 90,5 ml/min; 16 % bolnikov je imelo v anamnezi cirozo.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil delež bolnikov z ravnmi HBV DNA v

plazmi ≥ 20 i.e./ml v 48. tednu (kot je določeno po modificiranemu algoritmu Snapshot FDA ZDA). Dodatni opazovani dogodki učinkovitosti so vključevali delež bolnikov z ravnmi HBV DNA

< 20 i.e./ml, normalnimi vrednostmi ALT in normalizacijo vrednosti ALT, izgubo in serokonverzijo HBsAg in izgubo in serokonverzijo HBeAg. Tenofoviralafenamid je bil v 48. tednu neinferioren glede na delež bolnikov s HBV DNA ≥ 20 u.e./ml v primerjavi z dizoproksiltenofoviratom, kot je ocenjeno po modificiranemu algoritmu Snapshot FDA ZDA. Izidi zdravljenja (HBV DNA < 20 i.e./ml zaradi pomanjkanja podatkov = odpoved) v 48. tednu so bili med skupinami zdravljenja podobni glede na starost, spol, raso, izhodiščni status HBeAg in vrednosti ALT.

Izidi zdravljenja študije 4018 v 48. tednu in 96. tednu so predstavljeni v preglednici 7 in preglednici 8.

Preglednica 7: Parametri učinkovitosti HBV DNA v 48. tednu^a,b in 96. tednu^b,c

TDF = dizoproksiltenofovirat TAF = tenofoviralafenamid

1. Okno 48. tedna je bilo med 295. in 378. dnevom (vključno z njima).

2. Kot je določeno po modificiranemu algoritmu Snapshot FDA ZDA.

3. Odprta faza, okno 96. tedna je med 589. in 840 dnem (vključno z njima).

4. Noben bolnik ni zdravljenja prekinil zaradi pomanjkanja učinkovitosti.

5. Prilagojeno glede na izhodiščne starostne skupine (< 50, ≥ 50 let) in izhodiščni stratum statusa HBeAg.

6. Vključuje bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi drugih razlogov, kot so neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali izguba učinka, npr. umik soglasja, izgubljeni za spremljanje itd.

Preglednica 8: Dodatni parametri učinkovitosti v 48. tednu in 96. tednu^a

TDF = dizoproksiltenofovirat TAF = tenofoviralafenamid

1. Manjkajoči = analiza odpovedi

2. Populacija, uporabljena za analizo normalizacije ALT, je vključevala le bolnike z izhodiščno zgornjo mejo normalne vrednosti (ULN) ALT nad razponom centralnega laboratorija (> 43 e./l za moške, stare od 18 do < 69 let, in > 35 e./l za moške, stare ≥ 69 let; > 34 e./l za ženske, stare od 18 do < 69 let, in > 32 e./l za ženske, stare ≥ 69 let).

3. Delež bolnikov v 48. tednu: TAF, 16/32; TDF, 7/19.

4. Delež bolnikov v 96. tednu: TAF, 18/32; TDF, 15/19.

5. Populacija, uporabljena za analizo normalizacije ALT, je vključevala le bolnike z ALT nad merili ULN združenja AASLD (American Association of the Study of Liver Diseases) iz leta 2018 (35 e./l za moške in 25 e./l za ženske) ob izhodišču.

6. Delež bolnikov v 48. tednu: TAF, 26/52; TDF, 14/53.

7. Delež bolnikov v 96. tednu: TAF, 29/52; TDF, 39/53.

8. Populacija, uporabljena za serološko analizo, je vključevala samo bolnike s pozitivnim antigenom (HBeAg) in negativnim ali manjkajočim protitelesom (HBeAb) ob izhodišču.

Spremembe v mineralni gostoti kosti v študiji 4018

Povprečna odstotna sprememba mineralne gostote kosti od izhodišča do 48. tedna po oceni DXA je bila +1,7 % s tenofoviralafenamidom v primerjavi z -0,1 % z dizoproksiltenofoviratom na ledveni hrbtenici in +0,7 % v primerjavi z -0,5 % na celotnem kolku. Zmanjšanje mineralne gostote kosti, večje kot 3 % na ledveni hrbtenici, je v 48. tednu imelo 4 % bolnikov na tenofoviralafenamidu in 17 % bolnikov na dizoproksiltenofoviratu. Zmanjšanje mineralne gostote kosti, večje kot 3 % na celotnem kolku, je v 48. tednu imelo 2 % bolnikov na tenofoviralafenamidu in 12 % bolnikov na dizoproksiltenofoviratu.

V odprti fazi je bila povprečna odstotna sprememba mineralne gostote kosti od izhodišča do 96. tedna pri bolnikih, ki so nadaljevali z zdravljenjem s tenofoviralafenamidom, + 2,3 % na ledveni hrbtenici in

+1,2 % na celotnem kolku, v primerjavi s +1,7 % na ledveni hrbtenici in +0,2 % na celotnem kolku pri tistih, ki so v 48. tednu z dizoproksiltenofovirata prešli na tenofoviralafenamid.

Spremembe delovanja ledvic v laboratorijskih preiskavah v študiji 4018

Mediana sprememba eGFR od izhodišča do 48. tedna je bila po metodi Cockcroft-Gault +2,2 ml na minuto v skupini s tenofoviralafenamidom in -1,7 ml na minuto pri tistih, ki so prejemali dizoproksiltenofovirat. V 48. tednu je bilo opaženo mediano povečanje serumskega kreatinina glede na izhodišče med bolniki, randomiziranimi za nadaljnje zdravljenje z dizoproksiltenofoviratom

(0,01 mg/dl) v primerjavi s tistimi, ki so prešli na tenofoviralafenamid, z medianim zmanjšanjem glede

na izhodišče (–0,01 mg/dl).

V odprti fazi je bila mediana sprememba eGFR od izhodišča do 96. tedna pri bolnikih, ki so ostali na tenofoviralafenamidu, 1,6 ml/min, v primerjavi s +0,5 ml/min pri bolnikih, ki so v 48. tednu prešli z dizoproksiltenofovirata na tenofoviralafenamid. Mediana sprememba serumskega kreatinina od izhodišča do 96. tedna je bila −0,02 mg/dl pri tistih, ki so ostali na tenofoviralafenamidu, v primerjavi z −0,01 mg/dl pri tistih, ki so v 48. tednu prešli z dizoproksiltenofovirata na tenofoviralafenamid.

Spremembe v laboratorijskih testih lipidov v študiji 4018

Spremembe od dvojno slepega izhodišča do 48. tedna in 96. tedna za skupni holesterol,

HDL-holesterol, LDL-holesterol, trigliceride in skupni holesterol v razmerju do HDL so predstavljene v preglednici 9.

Preglednica 9: Mediane spremembe v laboratorijskih testih lipidov v 48. tednu in 96. tednu

TDF = dizoproksiltenofovirat TAF = tenofoviralafenamid

1. Vrednost p je bila v 48. tednu izračunana za razliko med skupinama TAF in TDF z Wilcoxonovim preizkusom predznačenih rangov in je bila statistično značilna (p < 0,001) za mediane spremembe (1. kvartil, 3. kvartil) od izhodišča za skupni holesterol, HDL-holesterol, LDL-holesterol, trigliceride in razmerje skupni holesterol glede na HDL.

2. Število bolnikov za trigliceride (na tešče) za skupino TAF je bilo ob izhodišču N = 235, v 48. tednu N = 225 in v

96. tednu N = 218 za skupino TAF-TAF.

Ledvična in/ali jetrna okvara v študiji 4035

Študija 4035 je bila odprta klinična študija za oceno učinkovitosti in varnosti prehoda z drugega protivirusnega režima na tenofoviralafenamid pri bolnikih z virološko supresijo z okužbo s HBV. Del A študije je vključeval bolnike z zmerno do hudo ledvično okvaro (vrednost eGFR po metodi

Cockcroft-Gault od 15 do 59 ml/min; kohorta 1, N = 78) ali ESRD (eGFR po metodi Cockcroft-Gault

< 15 ml/min) na hemodializi (kohorta 2, N = 15). Del B študije je vključeval bolnike (N = 31) z zmerno ali hudo jetrno okvaro (razred B ali C po Child-Pughu ob presejanju ali z vrednostjo CPT ≥ 7 v anamnezi in katero koli vrednostjo CPT ≤ 12 ob presejanju).

Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov s HBV DNA < 20 i.e./ml v 24. tednu. Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti v 24. in 96. tednu so vključevali delež bolnikov s HBV DNA

< 20 i.e./ml in zaznanim/nezaznanim ciljem (tj. < LLOD), delež bolnikov z biokemičnim odzivom (normalna vrednost ALT in normalizirana vrednost ALT), delež bolnikov s serološkim odzivom (izguba HBsAg in serokonverzija v anti-HB in izguba HBeAg in serokonverzija v anti-HBe pri HBeAg-pozitivnih bolnikih) ter spremembo vrednosti CPT od izhodišča in rezultata modela za jetrno bolezen v končni fazi (MELD - Model for End Stage Liver Disease) za bolnike z jetrno okvaro v delu B.

Odrasli bolniki z ledvično okvaro v študiji 4035, del A

Ob izhodišču je imelo 98 % (91/93) bolnikov v delu A HBV DNA < 20 i.e./ml, 66 % (61/93) pa je imelo nezaznavno raven HBV DNA. Mediana starost je bila 65 let, 74 % je bilo moških, 77 % je bilo Azijcev, 16 % je bilo belcev in 83 % je bilo HBeAg-negativnih. Najpogosteje uporabljena peroralna protivirusna zdravila za HBV so vključevala dizoproksiltenofovirat (N = 58), lamivudin (N = 46), adefovirdipivoksilat (N = 46) in entekavir (N = 43). Ob izhodišču je imelo 97 % oz. 95 % bolnikov vrednost ALT ≤ ULN na podlagi meril centralnega laboratorija oz. meril 2018 AASLD; mediana vrednost eGFR po Cockcroft-Gaultu je bila 43,7 ml/min (45,7 ml/min v kohorti 1 oz. 7,32 ml/min v kohorti 2); 34 % bolnikov je imelo v anamnezi cirozo.

Izidi zdravljenj študije 4035, del A, v 24. in 96. tednu so predstavljeni v preglednici 10.

Preglednica 10: Parametri učinkovitosti za bolnike z ledvično okvaro v 24. in 96. tednu

1. Del A, kohorta 1, je vključeval bolnike z zmerno ali hudo ledvično okvaro

2. Del A, kohorta 2, je vključeval bolnike z ESRD na hemodializi

3. Manjka = analiza odpovedi

4. Denominator vključuje 12 bolnikov (11 za kohorto 1 in 1 za kohorto 2), ki so predčasno prekinili uporabo študijskega zdravila.

5. Merila Ameriškega združenja študij jetrnih bolezni 2018 (AASLD - American Association of the Study of Liver Diseases)

Odrasli bolniki z jetrno okvaro v študiji 4035, del B

Ob izhodišču je imelo 100 % (31/31) bolnikov v delu B izhodiščno vrednost HBV DNA < 20 i.e./ml, 65 % (20/31) PA je imelo nezaznavno raven HBV DNA. Mediana starost je bila 57 let (19 % ≥ 65 let), 68 % je bilo moških, 81 % je bilo Azijcev, 13 % je bilo belcev in 90 % je bilo HBeAg-negativnih.

Najpogosteje uporabljena peroralna protivirusna zdravila za HBV so vključevala dizoproksiltenofovirat (N = 21), lamivudin (N = 14), entekavir (N = 14) in adefovirdipivoksilat (N = 10). Ob izhodišču je imelo 87 % oz. 68 % bolnikov vrednosti ALT ≤ ULN na podlagi meril

centralnega laboratorija oz. meril 2018 AASLD; mediana vrednost eGFR po Cockcroft-Gaultu je bila 98,5 ml/min; 97 % bolnikov je imelo cirozo v anamnezi, mediani rezultat (razpon) CPT je bil 6 (5−10) in mediani rezultat (razpon) rezultataMELD je bil 10 (6−17).

Izidi zdravljenja študije 4035, del B, v 24. in 96. tednu so predstavljeni v preglednici 11.

Preglednica 11: Parametri učinkovitosti za bolnike z jetrno okvaro v 24. in 96. tednu

CPT = Child-Pugh Turcotte;

MELD = model za jetrno bolezen v končni fazi (Model for End-Stage Liver Disease)

1. Manjka = analiza odpovedi

2. Denominator vključuje 6 bolnikov, ki so predčasno prekinili uporabo študijskega zdravila

3. Merila Ameriškega združenja študij jetrnih bolezni 2018 (AASLD - American Association of the Study of Liver Diseases)

Spremembe v lipidih v laboratorijskih testih v študiji 4035

Majhno mediano povečanje od izhodišča do 24. in 96. tedna v vrednosti skupnega holesterola,

HDL-holesterola, LDL-holesterola, trigliceridov in skupnega holesterola glede na razmerje HDL med bolniki z ledvično ali jetrno okvaro so skladne s primerjanimi rezultati, pridobljenimi v drugih študijah, ki vključujejo prehod na tenofoviralafenamid (glejte poglavje 5.1 za študije 108, 110 in 4018), medtem ko so zmanjšanje vrednosti od izhodišča za skupni holesterol, LDL-holesterol, trigliceride in razmerja skupni holesterol glede na HDL opazili pri bolnikih z ESRD na hemodializi v

24. in 96. tednu.

Pediatrična populacija

V študiji 1092 so ocenili varnost in učinkovitost tenofoviralafenamida v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani klinični študiji pri bolnikih, okuženih s HBV, ki predhodno še niso bili zdravljeni in ki so bili predhodno že zdravljeni, starih od 12 do < 18 let, s telesno maso ≥ 35 kg (kohorta 1; N = 47 tenofoviralafenamid , N = 23 placebo), in od 6 do < 12 let, s telesno maso ≥ 25 kg (kohorta 2, skupina 1; N = 12 tenofoviralafenamid, N = 6 placebo). Bolniki so bili randomizirani na prejemanje tenofoviralafenamida ali ustreznega placeba enkrat na dan. Izhodiščne demografske značilnosti in značilnosti bolezni HBV so bile med skupinama zdravljenja primerljive; 58 % je bilo moških, 66 je bilo Azijcev, 25 % je bilo belcev; 7 % je imelo genotip A, 23 % genotip B, 24 % genotip C in 44 % genotip D. V celoti jih je bilo 99 % pozitivnih za HBeAg. Ob izhodišču je bila mediana raven HBV DNA 8,1 log¹⁰ i.e./ml, povprečna raven ALT 107 e./l in mediana raven HBsAg

4,5 log¹⁰ i.e./ml. Predhodna zdravljenja so vključevala peroralna protivirusna zdravila (23 %), vključno z entekavirjem (N = 10), lamivudinom (N = 12) in dizoproksiltenofoviratom (N = 3), in/ali interferone (15 %). Po 24-tedenskem prejemanju dvojno slepega zdravljenja (tenofoviralafenamid ali placebo) so bolniki brez prekinitve zdravljenja prešli na odprto prejemanje tenofoviralafenamida.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil delež bolnikov z ravnmi HBV DNA v plazmi

< 20 i.e./ml v 24. tednu. Dodatni opazovani dogodki učinkovitosti so vključevali spremembo od izhodišča v ravneh HBV DNA in ALT, normalizacijo ALT, izgubo in serokonverzijo HBeAg ter izgubo in serokonverzijo HBsAg.

Izidi zdravljenja študije 1092 v 24. tednu in 48. tednu so predstavljeni v preglednici 12 in preglednici 13.

Preglednica 12: Parametri učinkovitosti za pediatrične bolnike v 24. tednu

TAF = tenofoviralafenamid

1. Manjkajoči = analiza odpovedi

2. Populacija, uporabljena za analizo normalizacije ALT, je vključevala le bolnike z izhodiščno zgornjo mejo normale vrednosti (ULN) ALT nad razponom centralnega laboratorija. ULN ALT centralnega laboratorija so naslednje: 34 e./l za ženske, stare 2 leti ali več, oziroma moške, stare 1–9 let, ter 43 e./l za moške, starejše od 9 let.

3. Populacija, uporabljena za analizo normalizacije ALT, je vključevala samo bolnike z vrednostjo ALT nad ULN po kriterijih AASLD (30 e./l za moške in ženske na podlagi razpona za pediatrične udeležence) ob izhodišču.

4. Kriteriji Ameriškega združenja za preučevanje bolezni jeter (AASLD - American Association of the Study of Liver Diseases).

5. V nobeni skupini pri nobenem bolniku v 24. tednu ni prišlo do izgube ali serokonverzije HBsAg.

6. Populacija, uporabljena za analizo serologije, je vključevala le bolnike s pozitivnim antigenom (HBeAg) in negativnim ali manjkajočim protitelesom (HBeAb) ob izhodišču.

Preglednica 13: Parametri učinkovitosti za pediatrične bolnike v 48. tednu

TAF = tenofoviralafenamid

1. Manjkajoči = analiza podpovedi

2. Populacija, uporabljena za analizo normalizacije ALT, je vključevala le bolnike z izhodiščno zgornjo mejo normale vrednosti (ULN) ALT nad razponom centralnega laboratorija. ULN ALT centralnega laboratorija so naslednje: 34 e./l za ženske, stare 2 leti ali več, oziroma moške, stare 1-9 let, ter 43 e./l za moške, starejše od 9 let.

3. Populacija, uporabljena za analizo normalizacije ALT, je vključevala samo bolnike z vrednostjo ALT nad ULN po kriterijih AASLD (30 e./l za moške in ženske na podlagi razpona za pediatrične udeležence) ob izhodišču.

4. Kriteriji Ameriškega združenja za preučevanje bolezni jeter (AASLD - American Association of the Study of Liver Diseases).

5. V nobeni skupini pri nobenem bolniku v 24. tednu ni prišlo do izgube ali serokonverzije HBeAg.

6. Populacija, uporabljena za analizo serologije, je vključevala le bolnike s pozitivnim antigenom (HBeAg) in negativnim ali manjkajočim protitelesom (HBeAb) ob izhodišču.

Spremembe mineralne gostote kosti v študiji 1092

Med bolniki, zdravljenimi s tenofoviralafenamidom oziroma placebom, je bilo povprečno odstotno povečanje BMD od izhodišča do 24. tedna +1,6 % (N = 48) oziroma +1,9 % (N = 23) za ledveno hrbtenico ter +1,9 % (N = 50) oziroma +2,0 % (N = 23) za celotno telo. V 24. tednu so bile povprečne spremembe Z-vrednosti BMD od izhodišča v skupini s tenofoviralafenamidom oziroma placebom

+0,01 oziroma –0,07 za ledveno hrbtenico ter –0,04 oziroma –0,04 za celotno telo.

Pri bolnikih, ki so ostali na tenofoviralafenamidu, je bilo v odprti fazi povprečno odstotno povečanje BMD od izhodišča do 48. tedna za ledveno hrbtenico +3,8 % (N = 52), za celotno telo pa +3,0 %

(N = 54), v primerjavi s +2,8 % (N = 27) oziroma +3,7 % (N = 27) pri tistih, ki so v 24. tednu prešli s placeba na tenofoviralafenamid. Pri bolnikih, ki so ostali na tenofoviralafenamidu, so bile v 48. tednu povprečne spremembe Z-vrednosti BMD od izhodišča za ledveno hrbtenico –0,05, za celotno telo pa – 0,15, v primerjavi z –0,12 oziroma –0,07 pri tistih, ki so prešli na tenofoviralafenamid.

Zmanjšanja BMD za 4 % ali več v ledveni hrbtenici in po celotnem telesu v 24. tednu in 48. tednu so predstavljena v preglednici 14.

Preglednica 14: Zmanjšanja mineralne gostote kosti za 4 % ali več pri pediatričnih bolnikih v

24. in 48. tednu (nabor za analizo DXA za celotno telo/ledveno hrbtenico)

TAF = tenofoviralafenamid

Denominator je število bolnikov z nemanjkajočimi vrednostmi po izhodišču.

1. N = 42 v naboru za analizo DXA za ledveno hrbtenico v kohorti 1 s TAF

2. V nabor za analizo DXA za celotno telo so bili vključeni samo bolniki z nemanjkajočo izhodiščno vrednostjo mineralne gostote kosti za celotno telo.

3. V nabor za analizo DXA za ledveno hrbtenico so bili vključeni samo bolniki z nemanjkajočo izhodiščno vrednostjo mineralne gostote kosti za ledveno hrbtenico.

Absorpcija

Po peroralnem dajanju tenofoviralafenamida na tešče odraslim bolnikom s kroničnim hepatitisom B je bila najvišja koncentracija tenofoviralafenamida v plazmi opažena približno 0,48 ur po odmerku.

Po podatkih populacijske farmakokinetične analize 3. faze pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B je bil povprečni AUC^0-24 v stanju dinamičnega ravnovesja za tenofoviralafenamid (N = 698)

0,22 µg•h/ml, za tenofovir (N = 856) pa 0,32 µg•h/ml. Vrednost C^max v stanju dinamičnega ravnovesja je bila za tenofoviralafenamid 0,18 µg/ml, za tenofovir pa 0,02 µg/ml. Glede na pogoje na tešče je dajanje enega odmerka tenofoviralafenamida z obrokom z visoko vsebnostjo maščob povzročil

65-odstotno povečanje izpostavljenosti tenofoviralafenamidu. Porazdelitev

Vezava tenofoviralafenamida na človeške plazemske beljakovine v vzorcih, zbranih med kliničnimi študijami, je bila približno 80 %. Vezava tenofovirja na človeške plazemske beljakovine je bila manj kot 0,7 % in je neodvisna od koncentracij za razpon 0,01–25 μg/ml.

Biotransformacija

Presnova je glavna pot izločanja tenofoviralafenamida pri ljudeh in znaša > 80 % peroralnega odmerka. Študije in vitro so pokazale, da se tenofoviralafenamid presnavlja v tenofovir (glavni presnovek) s karboksilesterazo-1 v hepatocitih; in s katepsinom A v perifernih mononuklearnih krvnih celicah (PBMC) in makrofagih. In vivo se tenofoviralafenamid v celicah hidrolizira v tenofovir (glavni presnovek), ki se fosforilizira v aktivni presnovek, tenofovir difosfat.

In vitro se tenofoviralafenamid ne presnavlja s CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ali CYP2D6. Tenofoviralafenamid se minimalno presnavlja s CYP3A4.

Izločanje

Ledvično izločanje nespremenjenega tenofoviralafenamida je manj pomembna pot z < 1 % odmerka, izločenega v urinu. Tenofoviralafenamid se pretežno izloča po presnovi v tenofovir.

Tenofoviralafenamid ima mediani razpolovni čas v plazmi 0,51 ur, tenofovir pa 32,37 ur. Tenofovir se iz telesa izloča z ledvicami s pomočjo glomerularne filtracije in aktivnega tubularnega izločanja.

Linearnost/nelinearnost

Izpostavljenosti tenofoviralafenamidu so sorazmerne z odmerkom v razponu odmerka od 8 mg do

125 mg.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Starost, spol in etnična pripadnost

Klinično pomembnih farmakokinetičnih razlik glede starosti ali etnične pripadnosti niso opredelili. Farmakokinetične razlike glede na spol niso bile upoštevane kot klinično pomembne.

Jetrna okvara

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter so bile skupne koncentracije tenofoviralafenamida in tenofovirja

v plazmi manjše kot pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter. Po korekciji za vezavo beljakovin so bile koncentracije nevezanega (prostega) tenofoviralafenamida v plazmi pri hudi okvari jeter in normalnem delovanju jeter podobne.

Ledvična okvara

Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki tenofoviralafenamida ali tenofovirja med zdravimi osebami in bolniki s hudo okvaro ledvic (ocenjen CrCl > 15, a < 30 ml/min) v študijah tenofoviralafenamida niso opazili (preglednica 15).

Izpostavljenosti tenofovirju pri bolnikih z ESRD (ocenjeni očistek kreatinina < 15 ml/min) na kronični hemodializi, ki so prejeli tenofoviralafenamid (N = 5), so bile bistveno večje kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (preglednica 15). Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki tenofoviralafenamida pri bolnikih z ESRD na kronični hemodializi v primerjavi s tistimi z normalnim delovanjem ledvic niso opazili.

Preglednica 15: Farmakokinetika tenofoviralafenamida in njegovega presnovka tenofovirja pri

bolnikih z ledvično okvaro v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic

KV – Koeficient variacije

1. Po metodi Cockcroft-Gault.

2. FK ocenjena na podlagi enega odmerka tenofoviralafenamida 25 mg pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic in pri bolnikih s hudo ledvično okvaro v študiji GS-US-120-0108.

3. FK ocenjena pred hemodializo po odmerjanju več odmerkov tenofoviralafenamida 25 mg pri 5 bolnikih, okuženih s HBV, v študiji GS-US-320-4035. Ti bolniki so imeli mediano izhodiščno vrednost eGFR po lestvici Cockcroft-Gault 7,2 ml/min (razpon od 4,8 do 12,0).

4. AUCinf.

5. AUClast.

6. AUCtau.

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko tenofoviralafenamida in njegovega presnovka tenofovirja v stanju dinamičnega ravnovesja so ocenili pri pediatričnih bolnikih, okuženih s HBV, starih od 12 do < 18 let, s telesno maso ≥ 35 kg, in od 6 do < 12 let, s telesno maso ≥ 25 kg (preglednica 16).

Preglednica 16: Farmakokinetika tenofoviralafenamida in njegovega presnovka tenofovirja pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 do < 18 let, in odraslih

KV = koeficient variacije; TAF = tenofoviralafenamid; n/v = ne velja za ta primer

1. Parametri, izpeljani iz populacijske farmakokinetike iz študije 1092 (stari od 6 do < 12 let, s telesno maso ≥ 25 kg, N = 12; stari od 12 do < 18 let, s telesno maso ≥ 35 kg, N = 47).

2. Parametri, izpeljani iz populacijske farmakokinetike iz študij 108 in 110 (TAF: N = 698, tenofovir: N = 856).

Jedro tablete

laktoza monohidrat mikrokristalna celuloza (E460(i))

premreženi natrijev karmelozat (E468) magnezijev stearat (E470b)

Filmska obloga

polivinilalkohol (E1203) titanov dioksid (E171) makrogol (E1521) smukec (E553b)

rumeni železov oksid (E172)

Navedba smiselno ni potrebna.

4 leta

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Plastenko shranjujte tesno zaprto.

Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE - high density polyethylene) s polipropilensko, za otroke varno zaporko z neprekinjeno nitko, obloženo z indukcijsko aktivirano aluminijasto folijo. Ena plastenka vsebuje sušilno sredstvo s silikagelom in poliestrsko vato.

Na voljo so naslednje velikosti pakiranj: zunanja škatla, ki vsebuje 1 HDPE plastenko s 30 filmsko

obloženimi tabletami in škatle z 90 (3 HDPE plastenke po 30) filmsko obloženimi tabletami. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.