Xigris 20 mg prašek za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Xigris 20 mg
Zdravilo Xigris je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s hudo sepso z odpovedjo več organov kot dodatek najboljšemu standardnemu zdravljenju. O uporabi zdravila Xigris razmislimo zlasti v okoliščinah, ko lahko zdravljenje pričnemo v roku 24 ur od pojava odpovedovanja organov (za nadaljnje podatke glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Xigris naj uporabljajo izkušeni zdravniki v ustanovah z usposobljenim osebjem za zdravljenje bolnikov s hudo sepso.
Zdravljenje začnemo v roku 48 ur, najbolje v 24 urah, po pojavu prve zabeležene motnje delovanja organov, ki jo povzroči sepsa (glejte poglavje 5.1).
Priporočeni odmerek zdravila Xigris je 24 µg/kg/h (na osnovi dejanske telesne mase), ki ga dajemo kot neprekinjeno intravensko infuzijo v skupnem trajanju 96 ur. Za natančen nadzor hitrosti infundiranja, za infundiranje zdravila Xigris priporočamo uporabo infuzijske črpalke. Če je infuzija iz kakršnegakoli vzroka prekinjena, je treba zdravilo Xigris ponovno uvesti s hitrostjo infuzije
24 µg/kg/h in nadaljevati do dopolnitve priporočenih 96 ur dajanja odmerka. Višanje odmerka ali bolusni odmerki zdravila Xigris za nadomeščanje prekinitve infuzije niso potrebni.
Pri odraslih bolnikih s hudo sepso niso potrebne prilagoditve odmerka glede na starost, spol, jetrno delovanje (kot ga merimo z ravnmi transaminaz), ledvično delovanje, debelost ali sočasno dajanje profilaktičnega heparina. Farmakokinetike drotrekogina alfa (aktiviranega) pri bolnikih s hudo sepso in končno odpovedjo ledvic ali s kroničnim obolenjem jeter niso preučevali.
Pediatrični bolniki: Rezultati s placebom nadzorovanega kliničnega preskušanja, ki so ga zaradi neuspešnosti prekinili potem, ko je študijsko zdravljenje prejelo 477 bolnikov, starih 0 do 17 let, niso pokazali učinkovitosti zdravila Xigris pri pediatričnih bolnikih in so pokazali višjo stopnjo krvavitve v osrednje živčevje v skupini bolnikov, ki so prejemali zdravilo Xigris, v primerjavi s skupino, ki je
prejemala placebo. Uporaba zdravila Xigris je pri otrocih, mlajših od 18 let, kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 5.1).
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino, za katerokoli pomožno snov ali za goveji trombin (ostanek postopka izdelave v sledovih).
Uporaba drotrekogina alfa (aktiviranega) je pri otrocih, mlajših od 18 let, kontraindicirana (glejte poglavje 5.1).
Ker lahko drotrekogin alfa (aktiviran) poveča tveganje za krvavitev, je zdravilo Xigris kontraindicirano v naslednjih primerih:
-
Aktivna notranja krvavitev
-
Bolniki z intrakranialnim obolenjem; novotvorbo ali znaki herniacije možganov
-
Sočasno zdravljenje s heparinom ≥ 15 mednarodnih enot/kg/h
-
Znana nagnjenost h krvavitvam z izjemo akutne koagulopatije, povezane s sepso
-
Hudo kronično obolenje jeter
-
Število trombocitov < 30.000 x 106/l, tudi če je število trombocitov povišano po transfuzijah
-
Bolniki s povečanim tveganjem za krvavitev (na primer):
-
kakršenkoli večji operacijski poseg, opredeljen kot ope poseg, ki zahteva splošno ali spinalno anestezijo, opravljen v 12-urnem obdobju neposredno pred infuzijo zdravila, ali katerikoli bolnik po operaciji, ki kaže znake aktivne krvavitve, ali katerikoli bolnik z načrtovanim ali pričakovanim operacijskim posegom v obdobju infuzije zdravila
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
-
huda poškodba glave, ki je zahtevala hospitalizacijo, intrakranialni ali intraspinalni operacijski poseg ali hemoragični cerebrovaskularni insult v prejšnjih 3 mesecih, kakršnekoli intracerebralne arteriovenske malformacije, možganska anevrizma ali ekspanzivni proces osrednjega živčevja kadarkoli v preteklosti; bolniki z epiduralnim katetrom ali bolniki pri katerih se pričakuje, da jim bodo med infuzijo vstavili epiduralni kateter
-
prirojena nagnjenost h krvavitvam v anamnezi
-
krvavitev v prebavila v zadnjih 6 tednih, ki je zahtevala medicinsko posredovanje, z izjemo krvavitev, ki so bile dokončno ozdravljene s kirurškim posegom
-
bolniki po poškodbah s povečanim tveganjem za krvavitev
-
Nobena nadaljnja študija ni potrdila učinkovitosti rezultatov posameznega ključnega preskušanja. Bolniki z okvarjenim delovanjem enega organa in nedavnim operacijskim posegom
Zdravilo ni odobreno za zdravljenje bolnikov z okvarjenim delovanjem enega organa in ga pri
tej podskupini bolnikov ne smemo uporabljati, zlasti, če so imeli nedavno operacijski poseg (v zadnjih 30 dneh). V vsakem od dveh randomiziranih s placebom kontroliranih preskušanj, PROWESS in ADDRESS (glejte poglavje 5.1), sta bili 28-dnevna umrljivost in umrljivost v času hospitalizacije višji pri bolnikih, zdravljenih z drotrekoginom alfa (aktiviranim), v primerjavi s placebom, pri podskupini bolnikov z okvarjenim delovanjem enega organa in nedavnim operacijskim posegom (n = 98 v preskušanju PROWESS in n = 636 v preskušanju ADDRESS).
Krvavitev
Drotrekogin alfa (aktiviran) poveča tveganje za krvavitev. Pri naslednjih stanjih je potrebno oceniti tveganje dajanja zdravila Xigris glede na pričakovane koristi:
-
Trombolitično zdravljenje v zadnjih 3 dnevih
-
Uporaba peroralnih antikoagulantov v zadnjih 7 dnevih
-
Uporaba aspirina ali drugih zaviralcev agregacije trombocitov v zadnjih 7 dnevih
-
Ishemični cerebrovaskularni insult v zadnjih 3 mesecih
-
Katerokoli drugo stanje, pri katerem zdravnik meni, da je verjetna močnejša krvavitev
Pri posegih s tveganjem za krvavitev prenehajte dajati zdravilo Xigris 2 uri pred začetkom posega. Zdravilo Xigris lahko ponovno uvedemo 12 ur po večjih invazivnih posegih ali operacijah, če je dosežena zadostna hemostaza. Incidenca resnih primerov krvavitve z zdravilom Xigris je bila višja pri bolnikih, ki so bili nedavno (do vključno pred 30 dnevi) operarirani, kot pri bolnikih, ki niso bili operirani (glejte poglavje 4.8). Pri oceni tveganja in koristi za posameznega bolnika, je potrebno upoštevati tveganje za krvavitev. Zdravilo Xigris lahko po nezapletenih manj invazivnih posegih ponovno uvedemo takoj, če je dosežena zadostna hemostaza.
Med infuzijo zdravila Xigris morate rutinsko meriti parametre hemostaze (npr. aktivirani parcialni tromboplastinski čas (APTT), protrombinski čas (PT) in število trombocitov). Če zaporedni testi hemostaze pokažejo, da je koagulopatija nenadzorovana ali se slabša, kar pomembno povečuje tveganje za krvavitev, je potrebno oceniti koristi nadaljevanja infuzije glede na možno povečano tveganje za krvavitev pri tem bolniku.
Laboratorijski testi
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Drotrekogin alfa (aktiviran) ima minimalen učinek na PT. Podaljšanje APTT pri bolnikih s hudo sepso, ki prejemajo zdravilo Xigris, je lahko posledica prej obstoječe koagulopatije, farmakodinamičnega učinka drotrekogina alfa (aktiviranega) in/ali učinka drugih sočasno uporabljenih zdravil. Farmakodinamični učinek drotrekogina alfa (aktiviranega) na test APTT je odvisen tudi od reagenta in inštrumenta, uporabljenih za izvedbo testa, ter časa, ki je pretekel od odvzema vzorca do izvedbe testa. Drotrekogin alfa (aktiviran), ki je prisoten v vzorcu krvi ali plazme, odvzetem bolniku, ki mu infundiramo zdravilo, bo postopoma nevtraliziran z endogenimi zaviralci proteaz plazme, prisotnimi v vzorcu. 2 uri po odvzemu vzorca krvi praktično ni več merljivega delovanja drotrekogina alfa (aktiviranega). Zaradi teh bioloških in analitičnih spremenljivk APTT ne moremo uporabljati za vrednotenje farmakodinamičnega učinka drotrekogina alfa (aktiviranega). Poleg tega po približno 2 urah po zaključku infuzije zdravila praktično ni merljivega delovanja drotrekogina alfa (aktiviranega) v obtoku bolnika; po tem času zdravilo ne vpliva več na vzorce krvi, odvzete za določanje APTT. Pri interpretaciji zaporednih določanj PT in/ali APTT moramo upoštevati vse omenjene dejavnike.
Ker drotrekogin alfa (aktiviran) lahko vpliva na teste APTT, lahko drotrekogin alfa (aktiviran), prisoten v vzorcih plazme, vpliva na enostopenjske teste koagulacije, ki temeljijo na APTT (kot so testi faktorjev VIII, IX in XI). Drotrekogin alfa (aktiviran) v vzorcih plazme ne vpliva na enostopenjske teste faktorjev, ki temeljijo na PT (kot so testi faktorjev II, V, VII in X).
Če zaporedne meritve koagulopatije (vključujoč število trombocitov) kažejo na hudo ali slabšajočo se koagulopatijo, je treba pretehtati tveganje nadaljevanja infuzije glede na pričakovano korist.
Imunogenost
V kliničnih študijah hude sepse pri odraslih bolnikih, je pogostnost protiteles IgA/IgG/IgM proti humanemu aktiviranemu proteinu C ali nevtralizirajočih protiteles nizka ter podobna kot med testiranimi bolniki, zdravljenimi z drotrekoginom alfa (aktiviranim) in s placebom. Pri bolnikih, ki so razvili protitelesa, neželeni učinki niso bili bolj pogosti pri bolnikih zdravljenih z drotrekoginom alfa (aktiviranim) kot pri bolnikih s placebom. Dokazov, da so zaznana protitelesa predstavljala specifičen imunski odgovor na zdravljenje z drotrekogin alfa (aktiviranim) ni bilo.
Kliničnih preskušanj hude sepse, ki bi podrobno preučevala ponovno dajanje drotrekogin alfa (aktiviranega) ni bilo. Vendar je majhno število bolnikov v kliničnih preskušanjih hude sepse predhodno prejelo zdravljenje z drotrekogin alfa (aktiviranim). Pri teh bolnikih niso poročali o nobenih preobčutljivostnih reakcijah. Vzorce, ki so bili na voljo, so naknadno testirali in vsi so bili negativni glede protiteles proti humanemu aktiviranemu proteinu C. Pri zdravih osebah tvorbe protiteles proti aktiviranemu proteinu C, tudi po večkratnem dajanju zdravila Xigris niso zaznali. Vendar pa možnosti alergijskih reakcij na sestavine pripravka pri nekaterih bolnikih z nagnjenostjo ne moremo povsem izključiti. Če se pojavijo alergijske ali anafilaktične reakcije, moramo zdravljenje
nemudoma prekiniti in začeti z ustreznim zdravljenjem alergijske ali anafilaktične raekcije. Če se odločimo za ponovno uporabo zdravila Xigris, moramo to storiti previdno.
To zdravilo vsebuje približno 68 mg natrija na vialo. To je potrebno upoštevati pri bolnikih z nadzorovano dieto natrija.
Previdnost je potrebna, kadar zdravilo Xigris uporabljamo skupaj z drugimi zdravili, ki vplivajo na hemostazo (glejte poglavji 4.3 in 4.4), vključno s proteinom C, trombolitiki (npr. streptokinazo, tPA, rPA in urokinazo), peroralnimi antikoagulanti (npr. varfarinom), hirudini, antitrombinom, aspirinom in drugimi zaviralci agregacije trombocitov, npr. nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, tiklopidinom in klopidogrelom, antagonisti glikoproteina IIb/IIIa (kot so abciksimab, eptifibatid, tirofiban) in prostaciklini, kot je iloprost.
Sočasno dajanje heparina v nizkih odmerkih za profilakso venskih trombotičnih dogodkov (VTE –
venous thrombotic events)
Heparin v nizkih odmerkih za profilakso VTE lahko dajemo sočasno z drotrekoginom alfa (aktiviranim). V randomizirani študiji heparina proti placebu (XPRESS) pri 1935 odraslih bolnikih s hudo sepso, zdravljenih z drotrekoginom alfa (aktiviranim), profilaktični heparin ni negativno vplival na smrtnost (heparin 28,3 % proti placebu 31,9 % v celotni ITT populaciji in heparin 30,3 % proti placebu 26,9 % pri bolnikih s slabim delovanjem več organov, ki so bili zdravljeni v 24 urah po pojavu s sepso inducirane disfunkcije organov (n=890)). V podskupini 885 bolnikov, ki so ob vključitvi v študijo že prejemali profilaktični heparin, je bila smrtnost v randomizirani skupini, ki je nadaljevala s heparinom 26,9 %, v primerjavi s 35,6 % v skupini, ki so jo randomizirali na placebo. Vendar so razlogi za to razliko neznani in so lahko povezani z drugimi dejavniki.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Poleg tega ni bilo povečanega tveganja za resno krvavitev, vključno s krvavitvijo v centralnem živčnem sistemu (CŽS). Profilaktični heparin je povečal tveganje za neresno krvavitev (glejte poglavje 4.8).
Med obema krakoma študije ni bilo statistične razlike v stopnjah VTE.
Študij vpliva zdravila Xigris na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod in postnatalni razvoj pri živalih niso opravili. Zato možno tveganje za človeka ni znano. Zdravila Xigris med nosečnostjo ne smemo uporabljati, razen če to ni neobhodno potrebno.
Ni znano, ali se zdravilo Xigris izloča v materino mleko in ali obstaja možno tveganje za dojenega otroka. Zato bolnice med zdravljenjem z zdravilom Xigris ne smejo dojiti.
Zdravilo Xigris poveča tveganje za krvavitev.
V mednarodnemu multicentričnemu randomiziranemu dvojno slepemu s placebom kontroliranemu kliničnemu preskušanju faze 3 (PROWESS) je sodelovalo 850 bolnikov, ki so prejemali drotrekogin alfa (aktiviran) in 840 bolnikov, ki so prejemali placebo. Odstotek bolnikov v obeh skupinah zdravljenja, ki so doživeli vsaj eno krvavitev, je bil 24,9 % oziroma 17,7 %. V obeh skupinah zdravljenja je v večini krvavitev šlo za ekhimoze in krvavitve v prebavila. Razlika v incidenci resnih krvavitev med obema skupinama zdravljenja se je pojavila predvsem med dajanjem študijskega zdravila.
V mednarodnem kliničnem preskušanju faze 3b (ENHANCE) z enim krakom in znanim zdravilom je drotrekogin alfa (aktiviran) prejemalo skupno 2378 odraslih bolnikov s hudo sepso.
Incidenca resnih krvavitev v študijah PROWESS in ENHANCE je navedena spodaj. V teh študijah so resne krvavitve vključevale katerokoli intrakranialno krvavitev, kakršnokoli smrtno nevarno ali usodno krvavitev, kakršnokoli krvavitev, ki je zahtevala dajanje ≥ 3 enot koncentriranih eritrocitov na dan 2 zaporedna dneva, ali kakršnokoli krvavitev, ki jo je kot resno ocenil preiskovalec.
V mednarodnemu multicentričnemu randomiziranemu dvojno slepemu s placebom kontroliranemu kliničnemu preskušanju faze 3b (ADDRESS) odraslih bolnikov s hudo sepso z nizkim tveganjem za smrt je sodelovalo 1317 bolnikov, ki so prejemali drotrekogin alfa (aktiviran), in 1293 bolnikov, ki so prejemali placebo. Delež bolnikov, ki so doživeli vsaj eno krvavitev, je bil v dveh skupinah zdravljenja 10,9 % oziroma 6,4 % (p < 0,001). Krvavitve so vključevale resne krvavitve, krvavitve, ki jih je kot možno povezane s preiskovanim zdravilom ocenil preiskovalec, krvavitve, ki so zahtevale dajanje transfuzije eritrocitov, in krvavitve, zaradi katerih je bilo preiskovano zdravilo trajno ukinjeno. V preskušanju ADDRESS so resne krvavitve vključevale kakršnokoli usodno krvavitev, kakršnokoli smrtno nevarno krvavitev, kakršnokoli krvavitev v osrednje živčevje ali kakršnokoli krvavitev, ki jo je kot resno ocenil preiskovalec.
Resne krvavitve v času infundiranja
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
V naslednji preglednici so navedeni odstotki bolnikov v preskušanjih PROWESS in ENHANCE z resno krvavitvijo po mestih krvavitve v času infudiranja preiskovanega zdravila (kar je definirano kot trajanje infuzije skupaj z naslednjim polnim koledarskim dnevom po koncu infundiranja).
| Mesto krvavitve | Drotrekogin alfa (aktiviran) [PROWESS] N=850 | Placebo[PROWESS] N=840 | Drotrekogin alfa (aktiviran) [ENHANCE] N=2378 |
| Prebavila | 5 (0,6 %) | 4(0,5 %) | 19 (0,8 %) |
| Intraabdominalno | 2 (0,2 %) | 3 (0,4 %) | 18 (0,8 %) |
| Intratorakalno | 4 (0,5 %) | 0 | 11 (0,5 %) |
| Retroperitonealno | 3 (0,4 %) | 0 | 4 (0,2 %) |
| Osrednje živčevje1 | 2 (0,2 %) | 0 | 15 (0,6 %) |
| Genitourinarno | 2 (0,2 %) | 0 | 0 |
| Koža/mehka tkiva | 1 (0,1 %) | 0 | 16 (0,7 %) |
| Nosnožrelno | 0 | 0 | 4 (0,2 %) |
| Sklep/kost | 0 | 0 | 1 (0,04 %) |
| Neznano mesto2 | 1 (0,1 %) | 1 (0,1 %) | 6 (0,3 %) |
| Skupaj | 20 (2,4 %) | 8 (1,0 %) | 853 (3,6 %) |
1Krvavitev v osrednje živčevje je definirana kot kakršnakoli krvavitev v osrednje živčevje, vključno z naslednjimi vrstami krvavitev: petehije, parenhimska, subarahnoidna in subduralna krvavitev ter cerebrovaskularni insult s hemoragično preobrazbo.
2Bolniki, ki so potrebovali dajanje ≥ 3 enot koncentriranih eritrocitov na dan 2 zaporedna dneva brez
ugotovljenega mesta krvavitve.
3V študiji ENHANCE je šest bolnikov izkusilo več resnih krvavitev v času infundiranja preiskovanega zdravila (94 krvavitev pri 85 bolnikih).
V času infuzije v študiji PROWESS in ENHANCE je bila incidenca resnih primerov krvavitve z zdravilom Xigris številčno višja pri bolnikih, ki so bili nedavno (do vključno pred 30 dnevi) operirani, kot pri bolnikih, ki niso bili operirani (PROWESS: 3,3 % oziroma 2,0 %; ENHANCE: 5,0 % oziroma 3,1 %. Placebo vrednosti v študiji PROWESS 0,4 % oziroma 1,2 %).
V preskušanju ADDRESS je bil delež zdravljenih bolnikov, ki so doživeli resno krvavitev, po mestu krvavitve podoben opažanju v preskušanju PROWESS. Incidenca resnih krvavitev v času infundiranja (definirano kot obdobje od dneva študije 0 do dneva študije 6) je bila 31 (2,4 %) oziroma 15 (1,2 %),
pri bolnikih, zdravljenih z drotrekoginom alfa (aktiviranim), oziroma bolnikih, ki so prejemali placebo, (p = 0,02). Incidenca krvavitev v osrednje živčevje v času infundiranja je bila 4 (0,3 %) oziroma 3 (0,2 %), pri bolnikih, zdravljenih z drotrekoginom alfa (aktiviranim), oziroma bolnikih, ki so prejemali placebo. Nedavni operacijski poseg (v 30 dneh pred vstopom v študijo) je bil povezan s številčno višjim tveganjem za resno krvavitev v času infundiranja tako pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Xigris, kot tudi pri bolnikih, ki so prejemali placebo (zdravilo Xigris: 3,6 % bolnikov z nedavnim operacijskim posegom v primerjavi z 1,6 % bolnikov brez nedavnega operacijskega posega; placebo: 1,6 % oziroma 0,9 %).
V XPRESS, randomizirani študiji profilaktičnega heparina proti placebu pri odraslih bolnikih s hudo sepso, vsi zdravljeni z drotrekoginom alfa (aktiviranim), so bile stopnje resne krvavitve v skladu s tistimi, ki so jih opazili v predhodnih študijah v obdobju zdravljenja 0-6 dni, pa tudi profilaktični heparin ni povečal tveganja za resno krvavitev v primerjavi s placebom (2,3 % oziroma 2,5 %), vključno s krvavitvijo v CŽS (0,3 % v obeh krakih). Vendar pa je profilaktični heparin povečal tveganje za neresno krvavitev v primerjavi s placebom (8,7 % oziroma 5,7 %; p=0,0116).
Resne krvavitve v 28-dnevnem obdobju študije
V študiji PROWESS je bila incidenca resnih krvavitev v 28-dnevnem trajanju študije 3,5 % oziroma 2,0 % pri bolnikih, zdravljenih z drotrekoginom alfa (aktiviranim), oziroma bolnikih, ki so prejemali placebo. Incidenca krvavitev v osrednje živčevje v 28-dnevnem trajanju študije je bila 0,2 % oziroma 0,1 % pri bolnikih, zdravljenih z drotrekoginom alfa (aktiviranim), oziroma bolnikih, ki so prejemali placebo. Tveganje za krvavitev v osrednje živčevje je lahko pri hudi koagulopatiji in hudi trombocitopeniji povečano (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
V študiji z znanim zdravilom ENHANCE je bila incidenca resnih krvavitev v 28-dnevnem trajanju študije 6,5 %, incidenca krvavitev v osrednje živčevje v 28-dnevnem trajanju študije pa 1,5 %.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
V s placebom kontrolirani študiji ADDRESS je bila incidenca resnih krvavitev v 28-dnevnem trajanju študije 51 (3,9 %) oziroma 28 (2,2 %), pri bolnikih, zdravljenih z drotrekoginom alfa (aktiviranim), oziroma bolnikih, ki so prejemali placebo, (p = 0,01). Incidenca krvavitev v osrednje živčevje v 28- dnevnem trajanju študije je bila 6 (0,5 %) oziroma 5 (0,4 %), pri bolnikih, zdravljenih z drotrekoginom alfa (aktiviranim), oziroma bolnikih, ki so prejemali placebo.
V XPRESS so bile stopnje resne krvavitve v skladu s tistimi, ki so jih opazili v predhodnih študijah v obdobju 28-dnevnega preučevanja (dnevi 0-28). Profilaktični heparin ni povečal tveganja za resno krvavitev v primerjavi s placebom (3,9 % oziroma 5,2 %), vključno s krvavitvijo v CŽS (1,0 % oziroma 0,7 %).
V študijah faze 1 so neželeni dogodki s pogostnostjo ≥ 5 %vključevali: glavobol (30,9 %), ekhimoze (23,0 %) in bolečine (5,8 %).
V kliničnih preskušanjih in iz izkušenj po uvedbi zdravila na trg so poročali o nezgodnih prevelikih odmerjanjih. V večini primerov niso opažali nobenih reakcij. V drugih poročilih so poročali o dogodkih v skladu z znanimi neželenimi učinki zdravila (glejte poglavje 4.8), učinkih zdravila na laboratorijske teste (glejte poglavje 4.4) ali posledicah sepse kot osnovne bolezni.
Za drotrekogin alfa (aktiviran) ni znanega antidota. Ob prevelikem odmerjanju nemudoma ustavite infuzijo (glejte poglavje 5.2).
Farmakološke lastnosti - Xigris 20 mg
Farmakoterapevtska skupina: Antitrombotiki, encimi, Oznaka ATC: B01AD10
Zdravilo je pridobilo dovoljenje za promet v “izjemnimih okoliščinah”. To pomeni, da iz znanstvenih razlogov ni bilo mogoče pridobiti vseh podatkov o zdravilu. Evropska agencija za zdravila (EMEA) bo vsako leto ponovno pregledala vse nove podatke o zdravilu, ki bodo morda na voljo in posodobila SPC, če bo potrebno.
Mehanizem delovanja
Zdravilo Xigris je rekombinantna različica naravnega aktiviranega proteina C iz plazme, od katerega se razlikuje samo po posebnih oligosaharidih v delu molekule iz ogljikovih hidratov. Aktivirani protein C je ključni regulator koagulacije. Z inaktiviranjem faktorjev Va in VIIIa omeji tvorbo trombina in tako omogoči uravnavanje koagulacije z negativno povratno zvezo. Čezmerna aktivacija koagulacije v mikrocirkulaciji ima pomembno vlogo pri patofiziologiji hude sepse. Nadalje je aktivirani protein C pomemben modulator sistemskega odziva na okužbo in ima antitrombotične in profibrinolitične lastnosti. Zdravilo Xigris ima podobne lastnosti kot endogeni humani aktivirani protein C.
Farmakodinamični učinki
V s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih pri bolnikih s hudo sepso je zdravilo Xigris pokazalo antitrombotični učinek z omejevanjem tvorbe trombina in izboljšalo s sepso povezano koagulopatijo, kar se je pokazalo s hitrejšim izboljšanjem pokazateljev koagulacije in fibrinolize. Zdravilo Xigris je povzročilo hitrejši padec trombotičnih pokazateljev, kot so D-dimer, protrombin F1.2 in ravni razmerja trombin-antitrombin, ter hitrejšo rast ravni proteina C in antitrombina. Zdravilo Xigris je obnovilo tudi endogeno fibrinolitično sposobnost, kot je bilo dokazano s hitrejšo normalizacijo ravni plazminogena in hitrejšim padcem ravni zaviralca-1 aktivatorja plazminogena.
Poleg tega so bolniki s hudo sepso, zdravljeni z zdravilom Xigris, kazali hitrejši padec ravni interlevkina-6, splošnega pokazatelja vnetja, kar je v skladu z zmanjšanjem vnetnega odziva.
Klinična učinkovitost
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Zdravilo Xigris so preučevali v mednarodnem multicentričnem randomiziranem dvojno slepem s placebom kontroliranim preskušanju faze 3 (PROWESS) pri 1690 bolnikih s hudo sepso. Huda sepsa je opredeljena kot sepsa, povezana z akutnimi okvarami delovanja organov. Bolniki, ki so ustrezali klinični diagnozi hude sepse, so imeli a) znano okužbo ali sum nanjo, b) klinične znake sistemskega odziva na okužbo, vključno s povišano ali znižano telesno temperaturo, levkopenijo ali levkocitozo, tahikardijo in tahipnejo, ter c) akutno okvaro delovanja organov. Akutna okvara delovanja organov je bila opredeljena kot šok, hipotenzija ali potreba po zdravljenju z vazopresorji kljub zadostnemu nadomeščanju tekočin, relativna hipoksemija (razmerje med parcialnim tlakom kisika v arterijski krvi v mm Hg in odstotkom kisika v vdihanem zraku, izraženo v decimalni obliki (razmerje
PaO2/FiO2) < 250), oligurija kljub zadostnemu nadomeščanju tekočin, pomembno znižanje števila trombocitov in/ali povišanje koncentracije mlečne kisline.
Merila za izključitev so obsegala bolnike z velikim tveganjem za krvavitev (glejte poglavji 4.3 in 4.4), bolnike, za katere niso pričakovali, da bodo preživeli 28 dni zaradi predhodnih zdravstvenih stanj, ki niso bila povezana s sepso, HIV pozitivne bolnike, katerih zadnja koncentracija CD4 je bila ≤ 50/mm3, bolnike zdravljene s kronično dializo, bolnike, ki so imeli presajen kostni mozeg, pljuča, jetra, trebušno slinavko ali tanko črevo, in bolnike z akutnim klinično zaznavnim pankreatitisom brez dokazanega vira okužbe.
V preskušanju PROWESS so z zdravljenjem začeli v 48 urah po pojavu prve motnje delovanja organov, povzročene s sepso. Srednje trajanje motenega delovanja organov pred zdravljenjem je bilo 18 ur. Bolniki so prejeli 96-urno infuzijo zdravila Xigris s stalno hitrostjo v odmerku 24 µg/kg/h
(n = 850) ali placebo (n = 840). Zdravilo Xigris je bilo dodano najboljšemu standardnemu zdravljenju. Najboljše standardno zdravljenje vključuje ustrezne antibiotike, nadzor izvora okužbe in podporno zdravljenje (tekočine, inotropna sredstva, vazopresorje in podporo odpovedujočim organom, po potrebi).
28-dnevno preživetje bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xigris, je bilo večje v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Po 28 dneh je bila celokupna umrljivost bolnikov 24,7 % pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Xigris, in 30,8 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo (p = 0,005).
Značilno absolutno znižanje števila smrti je bilo omejeno na podskupino bolnikov z večjo resnostjo bolezni, t. j. z izhodiščnim številom točk po APACHE II ≥ 25 ali z vsaj 2 akutnima okvarama delovanja organov ob izhodišču. (Število točk po APACHE II je zasnovano kot ocena tveganja za umrljivost na podlagi vrednotenja akutne fiziologije in kroničnega zdravja (acute physiology and chronic health evaluation)). V podskupini bolnikov s številom točk po APACHE II ≥ 25 ob izhodišču je bila umrljivost 31 % v skupini zdravila Xigris (128 od 414) in 44 % v skupini placeba (176 od 403). V podskupini bolnikov z manjšo resnostjo bolezni niso opažali zmanjšanja števila smrti. V podskupini bolnikov z vsaj 2 akutnima okvarama delovanja organov ob izhodišču je bila umrljivost 26,5 % v skupini zdravila Xigris (168 od 634) in 33,9 % v skupini placeba (216 od 637). V podskupini bolnikov z manj kot 2 akutnima okvarama delovanja organov ob izhodišču niso opažali značilnega zmanjšanja števila smrti.
Učinek zdravila Xigris na umrljivost je bil enak, ne glede na starost bolnikov, spol ali vrsto okužbe. PROWESS kontrolna študija
V kontrolni študiji preživelih iz študije PROWESS so vrednotili stanje preživetja. O preživetju v bolnišnici in po 3 mesecih so poročali za 98 % oziroma 94 % od 1690 oseb, ki so sodelovale v študiji PROWESS. V celotni populaciji je bila umrljivost v bolnišnici značilno nižja pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Xigris, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (29,4 % v primerjavi s 34,6 %;
p = 0,023). Preživetje po 3 mesecih je bilo prav tako boljše v skupini zdravila Xigris v primerjavi s skupino placeba (log rang p = 0,048). Ti podatki so potrdili, da je koristno delovanje zdravila Xigris omejeno na huje prizadete bolnike s sepso, kot so bolniki z odpovedjo več organov in bolniki s šokom.
Nadaljnje klinične izkušnje
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
V mednarodnem kliničnem preskušanju (ENHANCE) faze 3b z enim krakom in znanim zdravilom je 2378 odraslih bolnikov s hudo sepso prejemalo drotrekogin alfa (aktiviran). Merila za vključitev so bila podobna kot v študiji PROWESS. Bolniki so drotrekogin alfa (aktiviran) prejeli v 48 urah po pojavu prve motnje delovanja organov, povzročene s sepso. Srednje trajanje motenega delovanja organov pred zdravljenjem je bilo 25 ur.
Po 28 dnevih je bila stopnja umrljivosti v študiji faze 3b 25,3 %. Stopnja umrljivosti je bila nižja pri bolnikih, zdravljenih v roku 24 ur od motenega delovanja organov v primerjavi s tistimi, ki so zdravilo prejeli po 24 urah, tudi po prilagoditvi glede razlik v resnosti bolezni.
V randomiziranemu dvojno slepemu s placebom kontroliranemu preskušanju (ADDRESS) je sodelovalo skupno 2640 odraslih bolnikov s hudo sepso z nizkim tveganjem za smrt (denimo, bolniki s številom točk po lestvici APACHE II < 25 ali s sepso povzročenim okvarjenim delovanjem samo enega organa). Preskušanje so po vmesni analizi ustavili zaradi neuspešnosti.
V podskupini 872 bolnikov z nizkim tveganjem za smrt in z okvarjenim delovanjem večih organov niso opažali nobene koristi drotrekogina alfa (aktiviranega), tako da preskušanje ADDRESS ni potrdilo učinkovitosti rezultatov študije PROWESS.
V podskupini z okvarjenim delovanjem večih organov v preskušanju ADRESS je bila 28-dnevna umrljivost pri bolnikih, ki so prejemali placebo, 21,9%, kar je podobno kot v podskupini z okvarjenim delovanjem enega organa v študiji PROWESS (21,2%), kar potrjuje neučinkovitost pri bolnikih s hudo sepso, ki imajo majhno tveganje za smrt.
Pediatrični bolniki
Uporaba zdravila Xigris je pri otrocih, mlajših od 18 let, kontraindicirana (glejte poglavji 4.2 in 4.3). Rezultati s placebom nadzorovanega kliničnega preskušanj (RESOLVE) niso pokazali učinkovitosti zdravila Xigris pri pediatričnih bolnikih s hudo sepso, akutno okužbo, sistemskim vnetjem in motenim delovanjem dihal in srčno-žilnih organov. Preskušanje so zaradi neuspešnosti prekinili, potem, ko je študijsko zdravilo prejelo 477 bolnikov (od predvidenih 600 bolnikov).
Načrtovana vmesna analiza (s 400 sodelujočimi) je pokazala majhno verjetnost za statistično značilno razliko pri cilju študije “čas do izboljšanja po popolni odpovedi organov” (CTCOFR (Composite Time to Complete Organ Failure Resolution ) rezultat –; 9,8 proti 9,7 povprečnih dni v obdobju 14 dni).
Tudi ni bilo razlike v 28-dnevni umrljivosti (17,1 % pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Xigris, v primerjavi s 17,3 % v skupini s placebom).
Raziskovalci so pripisali krvavitvi 2 smrtna primera v skupini bolnikov, ki so prejemali zdravilo Xigris, in 5 smrtnih primerov v skupini s placebom. Stopnja krvavitve v osrednje živčevje je bila višja v skupini, ki je prejemala drotrekogin alfa (aktiviranega) v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. Med infundiranjem (dnevi študije 0-6) je bilo za celotno populacijo število bolnikov s krvavitvijo v osrednje živčevje 5 proti 1 (2,1 % proti 0,4 % za drotrekogin alfa (aktivirani) proti placebu), s pojavnostjo 4 od 5 dogodkov v skupini z drotrekoginom alfa (aktiviranim) pri bolnikih, starih ≤ 60 dni oz. s telesno maso ≤ 3,5 kg. Pojavnost krvavitev v osrednje živčevje, ki so povzročile smrt, hudih krvavitev (med infundiranjem in v 28-dnevnem obdobju trajanja študije), resnih neželenih učinkov in obsežnejših amputacij je bila v skupini z drotrekoginom alfa (aktiviranim) podobna kot v skupini s placebom.
V s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih je bil učinek zdravljenja najbolj očiten na mestih, kjer je sodelovalo večje število bolnikov.
Drotrekogin alfa (aktiviran) in endogeni humani aktivirani protein C v plazmi inaktivirajo endogeni zaviralci proteaz, mehanizem, s katerim ju odstranijo iz plazme, pa ni znan. Plazemske koncentracije endogenega aktiviranega proteina C pri zdravih osebah in bolnikih s hudo sepso so običajno pod pragom zaznave (< 5 ng/ml) in na farmakokinetične lastnosti drotrekogina alfa (aktiviranega) ne vplivajo pomembno.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Pri zdravih osebah je več kot 90 % ravnovesnega stanja doseženo v 2 urah po začetku intravenske infuzije zdravila Xigris s stalno hitrostjo. Po zaključku infuzije je padec plazemskih koncentracij drotrekogina alfa (aktiviranega) dvofazen in ga sestavljata hitra začetna faza (t1/2 α = 13 minut) in počasnejša druga faza (t1/2 β = 1,6 ure). Kratek razpolovni čas 13 minut velja za približno 80 % področja pod krivuljo plazemske koncentracije in vpliva na hitro začetno naraščanje plazemskih koncentracij drotrekogina alfa (aktiviranega) proti ravnovesnemu stanju. Plazemske koncentracije drotrekogina alfa (aktiviranega) v ravnovesnem stanju so sorazmerne hitrosti infuzije v razponu hitrosti infuzije od 12 µg/kg/h do 48 µg/kg/h. Povprečna plazemska koncentracija drotrekogina alfa (aktiviranega) ravnovesnega stanja pri zdravih osebah, ki prejemajo 24 µg/kg/h, je 72 ng/ml.
Pri bolnikih s hudo sepso je infuzija drotrekogina alfa (aktiviranega) od 12 µg/kg/h do 30 µg/kg/h hitro povzročila plazemske koncentracije ravnovesnega stanja, sorazmerne hitrostim infuzije. V preskušanju faze 3 so vrednotili farmakokinetiko drotrekogina alfa (aktiviranega) pri 342 bolnikih s hudo sepso, ki so prejeli 96-urno neprekinjeno infuzijo v odmerku 24 µg/kg/h. Za farmakokinetiko drotrekogina alfa (aktiviranega) je bilo značilno doseganje plazemske koncentracije ravnovesnega stanja v 2 urah po začetku infuzije. Pri večini bolnikov so bile meritve aktiviranega proteina C po preteku 2 ur po zaključku infuzije pod zaznavnim pragom, kar kaže na hitro izločanje drotrekogina alfa (aktiviranega) iz sistemskega obtoka. Plazemski očistek drotrekogina alfa (aktiviranega) je približno 41,8 l/h pri bolnikih s sepso v primerjavi z 28,1 l/h pri zdravih osebah.
Pri bolnikih s hudo sepso je bil plazemski očistek drotrekogina alfa (aktiviranega) zaradi okvarjenega delovanja ledvic in jeter značilno znižan, vendar velikost razlik očistka (< 30 %) ne upravičuje prilagoditve odmerka.
Farmacevtski podatki - Xigris 20 mg
saharoza natrijev klorid natrijev citrat citronska kislina
klorovodikova kislina natrijev hidroksid
Tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so navedeni v poglavju 6.6.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
3 leta.
Po raztapljanju (rekonstituciji) priporočamo takojšnjo uporabo. Sicer lahko pripravljeno (rekonstituirano) raztopino hranimo do 3 ure v viali pri sobni temperaturi (15 ºC – 30 ºC).
Po končni pripravi lahko raztopino za intravensko infuzijo pri sobni temperaturi (15 ºC – 30 ºC) uporabimo v obdobju do 14 ur.
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Za zagotovitev zaščite pred svetlobo shranjujte vialo v zunanji škatli.
-
Med pripravo zdravila Xigris za intravensko dajanje uporabljajte ustrezen aseptični postopek.
-
Izračunajte odmerek in število potrebnih vial zdravila Xigris.
Vsaka viala zdravila Xigris vsebuje 20 mg drotrekogina alfa (aktiviranega).
Viala vsebuje presežek drotrekogina alfa (aktiviranega) za doseganje dajanja označene količine.
-
Pred dajanjem morate 20 mg vialo zdravila Xigris pripraviti (rekonstituirati) z 10 ml vode za injekcije, kar da raztopino s koncentracijo približno 2 mg/ml drotrekogina alfa (aktiviranega).
Počasi dodajajte vodo za injekcije v vialo in pazite, da viale ne obračate ali stresate. Vsako vialo narahlo vrtite, dokler prašek ni popolnoma raztopljen.
-
Raztopino rekonstituiranega zdravila Xigris morate nadalje razredčiti s sterilno 0,9 % raztopino natrijevega klorida do končne koncentracije, ki je med 100 µg/ml in 200 µg/ml. Počasi potegnite ustrezno količino pripravljene (rekonstituirane) raztopine drotrekogina alfa (aktiviranega) iz viale. Raztopljeni drotrekogin alfa (aktiviran) dodajte v pripravljeno infuzijsko vrečko sterilne 0,9 % raztopine natrijevega klorida. Ko dodajate raztopljeni drotrekogin alfa (aktiviran) v infuzijsko vrečko, usmerite curek v steno vrečke, da čimbolj zmanjšate vrtinčenje raztopine. Rahlo obrnite infuzijsko vrečko, da dobite homogeno raztopino. Ne prenašajte infuzijske vrečke med lokacijami z mehanskimi sistemi za dostavo.
-
Po raztapljanju (rekonstituciji) priporočamo takojšnjo uporabo. Sicer lahko hranite pripravljeno (rekonstituirano) raztopino v viali do 3 ure pri sobni temperaturi (med 15 in 30 ºC).
Po končni pripravi lahko raztopino za intravensko infuzijo uporabite pri sobni temperaturi (med 15 in 30 ºC) v obdobju do 14 ur.
-
Pred dajanjem parenteralnih izdelkov jih je treba vizualno preveriti, da ne vsebujejo trdnih delcev in da niso razbarvani.
-
Za natančen nadzor hitrosti infundiranja za infuzijo zdravila Xigris priporočamo uporabo infuzijske črpalke. Raztopino pripravljenega (rekonstituiranega) zdravila Xigris moramo razredčiti s sterilno 0,9 % raztopino natrijevega klorida v infuzijski vrečki do končne koncentracije med 100 µg/ml in 200 µg/ml.
-
Pri dajanju drotrekogina alfa (aktiviranega) pri nizkih hitrostih pretoka (manj kot približno 5 ml/h) morate infuzijski sistem pripravljati približno 15 minut s hitrostjo pretoka približno 5 ml/h.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
-
Zdravilo Xigris moramo dajati po posebnem intravenskem katetru ali posebni svetlini večlumenskega centralnega venskega katetra. EDINE raztopine, ki jih lahko dajate po istemkatetru, so 0,9 % raztopina natrijevega klorida, raztopina Ringerjevega laktata, raztopina dekstroze ali raztopina dekstroze in fiziološke raztopine.
-
Izogibajte se izpostavljanju raztopin drotrekogina alfa (aktiviranega) vročini in/ali neposredni sončni svetlobi. Med drotrekoginom alfa (aktiviranim) in steklenimi steklenicami za infuzije ali vrečkami za infuzije, izdelanimi iz polivinilklorida, polietilena, polipropilena ali poliolefina, niso opazili nobenih inkompatibilnosti. Uporaba drugih vrst kompletov za infuzije bi lahko negativno vplivala na količino in jakost danega drotrekogina alfa (aktiviranega).
-
Pri zdravilu Xigris moramo paziti, da ga dajemo z ustrezno hitrostjo, ki jo izračunamo na podlagi kilogramov telesne mase, in da je trajanje infuzije pravilno. Priporočamo ustrezno označevanje vrečke.