Itvisma 1,2 10^14 vektorskih genomov raztopina za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Itvisma 10
Zdravilo Itvisma je indicirano za zdravljenje spinalne mišične atrofije (SMA) 5q z bialelno mutacijo v
genu SMN1 pri bolnikih, ki so stari 2 leti ali več.
Zdravljenje se mora uvesti in izvajati v kliničnih centrih in pod nadzorom zdravnika, ki je izkušen v
zdravljenju bolnikov s SMA.
Pred dajanjem zdravila Itvisma je treba opraviti izhodiščno laboratorijsko testiranje, vključno, a ne
omejeno na naslednje teste:
-
določanje protiteles proti AAV9 z ustrezno validiranim testom (glejte poglavje 4.4),
-
delovanje jeter: alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST) in skupni bilirubin (glejte poglavje 4.4),
-
kreatinin in
-
kompletna krvna slika (vključno s hemoglobinom in številom trombocitov) (glejte poglavje 4.4).
Priporočeno je, da so bolniki pred prejemom injekcije klinično stabilni, kar zadeva splošno zdravstveno stanje (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih z dihalno odpovedjo in pri tistih, ki potrebujejo stalno umetno predihavanje in/ali ne morejo požirati, profil razmerja med koristmi in tveganji zdravila Itvisma ni ugotovljen.
Ker zdravilo ostaja prisotno v celicah, ki se ne delijo, se z zdravilom Itvisma ne sme zdraviti bolnikov,
ki so predhodno že prejeli onasemnogen abeparvovek (ne glede na pot uporabe) (glejte poglavje 5.1). Odmerjanje
Zdravilo Itvisma se daje v enkratnem odmerku 1,2 × 1014 vg.
Imunomodulacijski režim
Za omilitev imunskega odziva se priporoča imunomodulacijo s kortikosteroidi. Po zdravljenju lahko pride do zvišanja ravni jetrnih aminotransferaz ali znižanja števila trombocitov (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Kadar je to izvedljivo, je treba bolnikov urnik cepljenja prilagoditi tako, da lahko sočasno dobiva kortikosteroid pred injekcijo zdravila Itvisma in po njej (glejte poglavje 4.5).
V preglednici 1 je naveden priporočeni imunomodulacijski režim pred injekcijo in po njej.
Preglednica 1 Priporočeni imunomodulacijski režim pred injekcijo in po njej
Pred injekcijo 24°ur pred injekcijo zdravila Itvisma prednizolon peroralno 1 mg/kg/dan (ali ekvivalent) Po injekciji 30 dni (vključno z dnem odmerjanjazdravila Itvisma) prednizolon peroralno 1 mg/kg/dan (aliekvivalent) Nadaljnjih 28 dni:pri bolnikih z neznačilnimi izvidi (normalen klinični pregled in skupni bilirubin in tisti z vrednostmi ALT in AST, nižjimi od 2 × zgornje meje normalne vrednosti (ULN)) po 30 dnehali Odmerjanje sistemskih kortikosteroidov je treba zmanjševati postopno.Odmerek prednizolona (ali ekvivalenta, če uporabljate drug kortikosteroid) postopno zmanjšujte, npr. za 0,20 mg/kg/dan na teden v obdobju vsaj 4 tednov pri peroralnem prednizolonu. pri bolnikih z nepravilnostmi delovanja jeter po 30 dneh: nadaljevati, dokler vrednosti AST in ALT niso pod 2 × ULN in dokler se tudi izvidi vseh preostalih ocen (npr. skupnega bilirubina) ne vrnejo v normalno območje, čemur sledizmanjševanje odmerka v obdobju 28 dniali dlje, če je potrebno. Sistemski kortikosteroidi (enakovredno peroralnemu prednizolonu v odmerku 1 mg/kg/dan).Odmerjanje sistemskih kortikosteroidov je treba zmanjševati postopno. Če se bolniki kadarkoli v času zdravljenja ne odzovejo ustrezno na učinkovino, enakovredno peroralnemu prednizolonu v odmerku 1 mg/kg/dan, je treba takoj razmisliti o posvetu z gastroenterologom ali hepatologom, mogoče pa je tudi pretehtati možnost prilagoditve priporočenega imunomodulacijskega režima, kar vključuje povečanje odmerka, podaljšanje zdravljenja ali dolgotrajnejše postopno zmanjševanje odmerka kortikosteroidov (glejte poglavje 4.4). Če bolnik zdravljenja s peroralnimi kortikosteroidi ne prenaša ali to ni učinkovito, je mogoče razmisliti o intravenskih kortikosteroidih v skladu s klinično prakso.
Če se zdravnik odloči za uporabo drugega kortikosteroida namesto prednizolona, je treba uporabiti podobno presojo in pristop ter po 30 dneh zdravljenja začeti ustrezno zmanjševati odmerek kortikosteroida.
Posebne populacije Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic niso ocenili varnosti in učinkovitosti zdravila Itvisma. Prilagoditev
odmerka ni potrebna.
Okvara jeter
Zdravljenje bolnikov, ki imajo okvaro jeter, z zdravilom Itvisma je treba skrbno pretehtati (glejte poglavje 4.4). Prilagoditev odmerka ni potrebna.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Itvisma pri otrocih, starih manj kot 2 leti, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8 in 5.1, vendar priporočil o odmerjanju pri otrocih, starih od 6 mesecev do manj kot 2 leti, ni mogoče dati. Podatkov pri otrocih, starih manj kot 6 mesecev, ni na voljo.
Odrasla populacija
Pri bolnikih, starih 18 let in več, kliničnih podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Za intratekalno uporabo. Zdravilo je treba injicirati intratekalno z lumbalno punkcijo, ki jo izvedejo
zdravstveni delavci z izkušnjami pri izvajanju lumbalnih punkcij.
-
Tik pred injiciranjem zdravila bolniku potegnite vsebino viale v brizgo, odstranite zrak iz brizge in se prepričajte, da je v brizgi odmerek 3 ml, nato pa brizgo pokrijte in jo prenesite na mesto injiciranja zdravila bolniku.
-
Glede na klinično stanje bolnika je mogoče razmisliti o sedaciji.
-
Razmisliti velja o uporabi slikovnih tehnik za vodenje intratekalnega injiciranja.
-
Da bi se izognili resnim zapletom, ki so lahko povezani s postopkom, je treba pred intratekalnim injiciranjem in po njem bolnika pregledati glede morebitnih bolezni oziroma stanj v povezavi z lumbalno punkcijo.
-
Pred odmerjanjem je treba z iglo za lumbalno punkcijo odvzeti 3 ml likvorja (cerebrospinalne
tekočine).
-
Zdravilo Itvisma se daje v obliki enkratne intratekalne bolusne injekcije, ki traja približno 1 do 2 minuti.
-
Po intratekalnem injiciranju je priporočena namestitev bolnika v Trendelenburgov položaj
(glede na njegovo klinično stanje).
Za podrobna navodila glede priprave in rokovanja z zdravilom, nenamerne izpostavljenosti in odlaganja zdravila glejte poglavje 6.6.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Razlogi za odložitev zdravljenja
Zaradi tveganja za resen imunski odziv je priporočeno, da so bolniki pred prejemom injekcije klinično stabilni, kar zadeva splošno zdravstveno stanje (npr. glede hidriranosti, prehranskega statusa, odsotnosti okužbe in respiratornega statusa). Zdravljenje z zdravilom Itvisma je treba odložiti pri bolnikih s prisotno okužbo, ki je bodisi akutna (npr. respiratorna) ali kronična neobvladana okužba, dokler se okužbe ne razreši in bolnik ni klinično stabilen. V času injiciranja bolnik ne sme imeti izraženih kliničnih znakov ali simptomov okužbe.
Obstoječa imunost proti AAV9
V kliničnih študijah zdravila Itvisma so morali imeti bolniki izhodiščne serumske titre protiteles proti AAV9 največ 1:50. Pri bolnikih z višjimi titri protiteles proti AAV9 varnosti in učinkovitosti zdravila Itvisma niso ocenjevali.
Hepatotoksičnost
Pri uporabi onasemnogen abeparvoveka z intratekalno injekcijo je prihajalo do hepatotoksičnosti, ki se večinoma kaže z zvišanjem ravni ALT in/ali AST (glejte poglavje 4.8). Za omilitev morebitnega zvišanja ravni aminotransferaz je treba vsem bolnikom pred intratekalno injekcijo in po njej dajati sistemski kortikosteroid. Zaradi imunsko posredovane hepatotoksičnosti je morda potrebna prilagoditev imunomodulacijskega režima, vključno s podaljšanjem zdravljenja, povečanjem odmerka ali dolgotrajnejšim postopnim zmanjševanjem odmerka kortikosteroidov (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih z obstoječo okvaro jeter ali akutno virusno okužbo jeter obstaja večje tveganje za poškodbo jeter. V kliničnih študijah uporabe onasemnogen abeparvoveka z intratekalno injekcijo niso proučevali bolnikov z zvišanimi vrednostmi testov jetrne funkcije.
Pred intratekalno injekcijo onasemnogen abeparvoveka je treba pri vseh bolnikih oceniti delovanje jeter s kliničnim pregledom in laboratorijskimi preiskavami. Delovanje jeter je treba spremljati še najmanj 3 mesece po prejemu onasemnogen abeparvoveka z intratekalno injekcijo in ob drugih primerih v skladu s klinično prakso. V prvem mesecu po prejemu onasemnogen abeparvoveka z intratekalno injekcijo in v obdobju postopnega zmanjševanja odmerjanja kortikosteroidov je treba ocenjevati raven AST, ALT in celokupnega bilirubina enkrat na teden. Če je bolnik ob koncu obdobja postopnega zmanjševanja odmerjanja kortikosteroidov klinično stabilen in ima neznačilne izvide, je treba delovanje jeter še naprej spremljati vsaka dva tedna še en mesec. Postopno zmanjševanje odmerjanja sistemskih kortikosteroidov ne pride v poštev, dokler ravni AST/ALT niso nižje od
2 × ULN (glejte poglavje 4.2).
Bolnike s poslabšanjem izvidov testov jetrne funkcije in/ali znaki ali simptomi akutne bolezni je treba takoj klinično pregledati in skrbno spremljati. V primeru suma na poškodbo jeter je priporočeno takoj izvesti dodatne preiskave (npr. albumin, protrombinski čas, PTČ in INR). Če je treba, se je priporočljivo takoj posvetovati z gastroenterologom ali hepatologom.
Trombocitopenija
Prehodna znižanja števila trombocitov so praviloma opažali v prvem tednu po odmerjanju onasemnogen abeparvoveka z intratekalno injekcijo. V večini primerov je bilo število trombocitov
> 75 × 109/l in se je na izhodiščno vrednost vrnilo dva tedna po intratekalni injekciji onasemnogen abeparvoveka.
Število trombocitov je treba preveriti pred odmerjanjem intratekalne injekcije onasemnogen abeparvoveka in ga nato redno spremljati prvi mesec najmanj enkrat na teden ter v skladu s kliničnimi indikacijami, dokler se število trombocitov ne vrne na izhodiščno vrednost.
Trombotična mikroangiopatija
Lahko se pojavi trombotična mikroangiopatija (TMA). Za trombotično mikroangiopatijo so značilne trombocitopenija, mikroangiopatska hemolitična anemija in akutna okvara ledvic. Pomemben dejavnik pri tem je lahko tudi sočasna aktivacija imunskega sistema (na primer okužbe ali cepljenje).
V primeru znakov in simptomov trombotične mikroangiopatije je priporočeno takojšnje ukrepanje, saj so posledice trombotične mikroangiopatije lahko življenjsko nevarne ali smrtonosne.
Trombocitopenija je ključna manifestacija trombotične mikroangiopatije, zato je treba po intratekalni injekciji onasemnogen abeparvoveka redno spremljati število trombocitov, pa tudi znake in simptome trombotične mikroangiopatije, kot so hipertenzija, neobičajno pojavljanje podplutb, napadi s krči ali zmanjšano izločanje urina. Če se navedeni znaki in simptomi pojavljajo ob prisotni trombocitopeniji, je treba takoj izvesti nadaljnje diagnostične preiskave za odkrivanje hemolitične anemije in okvare ledvic. Če pride do kliničnih znakov, simptomov in/ali laboratorijskih izvidov, ki pomenijo, da gre za trombotično mikroangiopatijo, se je treba takoj posvetovati s hematologom in/ali nefrologom in trombotično mikroangiopatijo zdraviti v skladu s kliničnimi indikacijami. Bolnike in skrbnike je treba seznaniti z znaki in simptomi trombotične mikroangiopatije in jim naročiti, naj poiščejo nujno medicinsko pomoč, če pride do takih simptomov.
Periferna senzorična nevropatija
Pri uporabi onasemnogen abeparvoveka z intratekalno injekcijo se je pojavila periferna senzorična nevropatija. Odmerjanje onasemnogen abeparvoveka z intratekalno injekcijo lahko povzroči senzorične simptome (npr. odrevenelost, mravljinčenje, zbadanje ali bolečine v zgornjih okončinah, rokah, spodnjih okončinah in/ali stopalih). V kliničnih študijah so začetek teh simptomov opažali približno tri tedne po injekciji. Simptomi, zaradi katerih bolnik potrebuje dodatno zdravljenje, lahko vztrajajo, vendar se lahko sčasoma tudi postopno izboljšajo (glejte poglavje 4.8). Senzorični simptomi, ki kažejo na možnost periferne senzorične nevropatije, se sicer lahko pojavljajo tudi kot del normalnega poteka SMA.
O celotnem nevrološkem pregledu in drugih preiskavah in/ali zdravljenju simptomov velja razmisliti glede na bolnikovo klinično sliko. Bolnike in skrbnike je treba seznaniti z znaki in simptomi periferne senzorične nevropatije in jim naročiti, naj takoj obvestijo zdravnika, če pride do takih simptomov.
Tveganje za tumorogenost zaradi integracije vektorja
Zaradi možne integracije AAV vektorske DNA onasemnogen abeparvoveka v genom gostitelja
obstaja teoretično tveganje za tumorogenezo.
Intratekalna injekcija onasemnogen abeparvoveka je narejena iz nereplicirajočega se AAV9 vektorja, katerega DNA ostane večinoma v episomski obliki. Pri uporabi genske terapije na osnovi AAV so poročali o naključni integraciji rekombinantne AAV vektorske DNA v humano DNA. Klinični pomen posameznih integracijskih dogodkov ni znan, je pa sprejeto, da posamezni integracijski dogodki lahko prispevajo k povečanju tveganja za tumorogenost.
Zaenkrat niso poročali o nobenem primeru maligne bolezni v povezavi z zdravljenjem z intratekalno injekcijo onasemnogen abeparvoveka. V primeru razvoja tumorja se je treba obrniti na imetnika dovoljenja za promet z zdravilom za navodila glede odvzema vzorca bolnikovega tkiva za testiranje.
Darovanje krvi, organov, tkiv ali celic
Bolniki, ki prejmejo intratekalno injekcijo onasemnogen abeparvoveka, ne smejo darovati krvi, organov, tkiv ali celic za presaditev.
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 3-mililitrski odmerek, kar v bistvu pomeni
‘brez natrija’.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Cepiva
Kadar je to izvedljivo, je treba bolnikov urnik cepljenja prilagoditi tako, da se omogoči sočasno prejemanje kortikosteroida pred intratekalno injekcijo onasemnogen abeparvoveka in po njej. Priporoča se sezonska profilaksa proti okužbi z respiratornim sincicijskim virusom (RSV). Živih cepiv, kot so cepiva proti ošpicam, mumpsu in rdečkam (MMR) in noricam, se ne sme uporabiti pri bolnikih, ki dobivajo imunosupresivne odmerke steroidov (tj. ≥ 2-tedensko vsakodnevno prejemanje odmerka 20 mg ali 2 mg/kg telesne mase prednizolona ali enakovredne učinkovine).
Nosečnost
Podatkov o uporabi onasemnogen abeparvoveka pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Ni znano, ali se onasemnogen abeparvovek lahko prenaša na plod pri ljudeh, zato je ženske, ki so noseče ali bi lahko zanosile, primerno zdraviti z zdravilom Itvisma le po temeljiti oceni razmerja med koristmi in tveganji.
Dojenje
O prisotnosti onasemnogen abeparvoveka v materinem mleku, učinkih na dojenega otroka in vplivu na nastajanje mleka podatkov ni na voljo. Odločiti se je treba med prenehanjem ali nadaljevanjem dojenja, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Podatkov o vplivu onasemnogen abeparvoveka na plodnost pri ljudeh ni. V raziskavah vpliva na plodnost pri živalih onasemnogen abeparvovek ni vplival na plodnost mišjih samcev in samic pri dajanju odmerkov do 1,1 × 1014 vg/kg intravensko (glejte poglavje 5.3).
Intratekalna injekcija onasemnogen abeparvoveka ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolniki, pri katerih se pojavi omotica (glejte poglavje 4.8), se morajo izogibati vožnji in upravljanju strojev.
Povzetek varnostnega profila
V tem poglavju so opisani varnostni podatki 127 bolnikov iz študij COAV101B12301, COAV101B12302 in COAV101A12102 v 52-tedenskem obdobju spremljanja (glejte poglavje 5.1). Najpogosteje poročani neželeni učinki po dajanju zdravila Itvisma so bili okužba zgornjih dihal (41,7 %), pireksija (36,2 %), bruhanje (28,3 %), glavobol (13,4 %) in zvišanje ravni jetrnih encimov (9,4 %). Najpogosteje poročani resni neželeni učinki so bili bruhanje (2,4 %), zvišanje ravni jetrnih encimov (1,6 %), glavobol (1,6 %) in pireksija (1,6 %). Poročani neželeni učinki so bili v vseh treh študijah podobni.
Preglednica neželenih učinkov
Neželeni učinki, ki so se pojavili pri bolnikih, zdravljenih z intratekalno injekcijo zdravila Itvisma v priporočenem odmerku, so navedeni v preglednici 2. Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih skladno s klasifikacijo in navedbo pogostnosti po MedDRA. Kategorije pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni
(≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki kategoriji pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 2 Preglednica neželenih učinkov zdravila Itvisma
| Neželeni učinki po organskih sistemih, prednostnih izrazih in pogostnosti po MedDRA | |
| Okužbe in infestacije | |
| zelo pogosti | okužba zgornjih dihala) |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| pogosti | trombocitopenijab) |
| Bolezni živčevja | |
| zelo pogosti | glavobolc) |
| pogosti | omotičnostc) |
| pogosti | periferna senzorična nevropatijad) |
| pogosti | hipestezija |
| pogosti | parestezija |
| Bolezni prebavil | |
| zelo pogosti | bruhanje |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| pogosti | zvišanje ravni jetrnih encimove) |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| zelo pogosti | pireksija |
| a) okužba zgornjih dihal vključuje okužbo zgornjih dihal, virusno okužbo zgornjih dihal, rinitis inorofaringealno bolečinob) trombocitopenija vključuje trombocitopenijo in znižano število trombocitovc) neželeni učinki, ki so verjetno povezani s postopkom lumbalne punkcijed) periferna senzorična nevropatija vključuje periferno senzorično nevropatijo in periferno nevropatijoe) zvišanje ravni jetrnih encimov vključuje zvišanje ravni jetrnih encimov, zvišanje ravni alanin aminotransferaze, zvišanje ravni aspartat aminotransferaze, hepatitis, hipertransaminazemijo in moteno delovanje jeter | |
Opis izbranih neželenih učinkov
Periferna senzorična nevropatija
V kliničnih študijah so opažali primere periferne senzorične nevropatije (1,6 %) v približno treh tednih po odmerjanju zdravila Itvisma. Pri bolnikih sta se pojavili hipoestezija in parestezija. V teh primerih so bolniki potrebovali dolgotrajno zdravljenje simptomov, pri čemer se nekateri simptomi do konca študije niso v celoti popravili (glejte poglavje 4.4).
Odstopanja jetrnih laboratorijskih vrednosti
V kliničnih študijah so vsi bolniki profilaktično prejemali kortikosteroide. Večina bolnikov je prejemala priporočeni imunomodulacijski režim z medianim trajanjem približno 60 dni (glejte poglavje 4.2). Po odmerjanju zdravila Itvisma so zvišanje ravni AST ali ALT na > 3 × ULN opažali pri 4,7 % bolnikov. Zvišanje ravni serumskih aminotransferaz se je popravilo ob zdravljenju s prednizolonom, bolniki pa so okrevali brez kliničnih posledic.
Imunogenost
V kliničnih študijah COAV101B12301 in COAV101B12302 je po enkratni injekciji zdravila Itvisma do zvišanja serumskega titra protiteles proti AAV9 od izhodiščne vrednosti prišlo pri vseh bolnikih. 12 mesecev po prejemu injekcije zdravila Itvisma je bil v obeh študijah mediani titer serumskih protiteles proti AAV9 večji od 1:800 000. V preučevani populaciji v obdobju spremljanja 12 mesecev po odmerku ni bilo jasne povezave med ravnijo protiteles proti AAV9 po aplikaciji ter varnostnimi ugotovitvami ali izgubo učinkovitosti.
V 12-mesečnem obdobju po prejemu injekcije zdravila Itvisma v študijah COAV101B12301 in COAV101B12302 so pozitivne rezultate testa za protitelesa proti SMN opažali pri 5/75 (6,7 %) oziroma 2/27 (7,4 %) bolnikov, ki so prejeli zdravilo Itvisma. Med pozitivnim protitelesnim odzivom na SMN in varnostjo ali učinkovitostjo uporabe zdravila Itvisma v obdobju spremljanja 12 mesecev po odmerjanju ni mogoče ugotoviti jasne povezave.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Itvisma 10
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za zdravljenje motenj mišično-skeletnega sistema; oznaka ATC: M09AX09
Mehanizem delovanja
Onasemnogen abeparvovek je zdravilo za gensko zdravljenje, ki je namenjeno uvedbi funkcionalne kopije gena za preživetje motoričnega nevrona (SMN1) v transducirane celice za obravnavo monogenskega glavnega vzroka spinalne mišične atrofije (SMA). Pričakuje se, da bo zdravilo z zagotavljanjem alternativnega vira izražanja proteina SMN v motoričnih nevronih izboljšalo preživetje in delovanje transduciranih motoričnih nevronov.
Onasemnogen abeparvovek je nereplicirajoč se rekombinantni vektor AAV, ki uporablja kapsido AAV9 za uvedbo stabilnega, popolnoma funkcionalnega humanega transgena SMN.
Gen SMN1, ki je prisoten v onasemnogen abeparvoveku, je zasnovan tako, da se nahaja kot episomalna DNA v jedru transduciranih celic in se stabilno izraža v post-mitotičnih celicah. Transgen se uvede v tarčne celice kot samokomplementarna dvoverižna molekula. Izražanje transgena aktivira konstitutivni promotor (hibrid piščančjega β-aktina in ojačevalnika citomegalovirusa), kar ima za posledico stalno in trajno izražanje proteina SMN. Dokaz o mehanizmu delovanja večinoma izhaja iz predkliničnih študij.
Klinična učinkovitost in varnost
Študija COAV101B12301 (STEER) - študija faze III pri bolnikih s SMA
To je 52-tedenska, randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana multicentrična študija.
Učinkovitost so ocenjevali pri 126 bolnikih s SMA, starih od 2 leti do manj kot 18 let, ki predhodno še niso bili zdravljeni in so lahko sedeli, nikoli pa niso mogli samostojno hoditi. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 3:2, tako da so prejeli bodisi zdravilo Itvisma (1,2 × 1014 vg) z lumbalno intratekalno injekcijo (n=75) ali pa so pri njih izvedli enak postopek s placebom (n=51).
Randomizacija je bila stratificirana po starosti in oceni HFMSE (Razširjena Hammersmithova lestvica gibalnih sposobnosti, Hammersmith Functional Motor Scale Expanded) ob izhodišču. V študijo niso vključili bolnikov z zvišanimi izhodiščnimi serumskimi titri protiteles proti AAV9 (referenca > 1:50).
Primarni cilj opazovanja je bila sprememba skupne ocene HFMSE od izhodišča do konca spremljanja, opredeljenega kot povprečje ocen v 48. in 52. tednu v celotni študijski populaciji (starostna skupina od 2 leti do manj kot 18 let) pri uporabi zdravila Itvisma v primerjavi s placebom. Sekundarni cilj opazovanja je bil delež bolnikov z izboljšanjem skupne ocene HFMSE za najmanj 3 točke od izhodišča do konca spremljanja. Lestvica HFMSE ocenjuje motorično funkcijo pri bolnikih s SMA z omejeno sposobnostjo hoje in vključuje 33 stopenjsko ocenjevalnih postavk, ki ocenjujejo gibe od sedenja do uporabe stopnic. Vsako postavko se ocenjuje od 0 do 2, najvišja možna skupna ocena je 66. Višja ocena pomeni boljšo motorično funkcijo. Drugi sekundarni cilj opazovanja je bila sprememba ocene RULM (ocena po Revidiranem modulu za zgornje okončine, Revised Upper Limb Module) od izhodišča do konca spremljanja. Lestvica RULM je specifična za SMA in omogoča ocenjevanje motoričnih funkcij zgornje okončine (proksimalnega in distalnega dela). Lestvica RULM obsega
19 ocenjevalnih postavk (18 z možno oceno od 0 do 2 in eno z možno oceno od 0 do 1), tako da je
najvišja možna skupna ocena 37, pri čemer višja ocena pomeni boljšo motorično funkcijo.
Mediana starost v času presejanja je bila 4,54 leta (od 2,0 do 16,5 let), mediana poročana starost ob nastopu kliničnih znakov in simptomov SMA pa 11 mesecev (od 6 do 33 mesecev). Najnaprednejši motorični mejniki, ki so jih kadarkoli do tedaj dosegli posamezni bolniki, so vključevali sedenje, stojo z oporo ali brez opore in hojo z oporo. Ob izhodišču je znašala povprečna ocena HFMSE v skupini bolnikov z zdravilom Itvisma 17,97, v kontrolni skupini s placebom pa 18,17. Povprečna ocena RULM ob izhodišču je v skupini bolnikov z zdravilom Itvisma znašala 16,52, v kontrolni skupini s placebom pa 17,42. Izhodiščne demografske karakteristike so bile enakomerno porazdeljene med skupino z zdravilom Itvisma in kontrolno skupino s placebom.
Primarna analiza cilja opazovanja je pokazala, da je bilo izboljšanje ocene HFMSE od izhodišča do konca spremljanja klinično pomembno in statistično značilno večje v skupini z zdravilom Itvisma kot v kontrolni skupini s placebom (preglednica 3 in slika 1).
Preglednica 3 Primarni cilj opazovanja v študiji COAV101B12301
| Cilj opazovanja | Bolniki z zdravilom Itvisma (N=75) | Kontrolni bolniki s placebom (N=51) |
| Povprečna skupna ocena HFMSE v izhodišču (SD) | 17,97 (10,110) | 18,17 (9,756) |
| Povprečna skupna ocena HFMSE ob koncu spremljanja1(SD) | 20,49 (11,356) | 19,05 (10,132) |
| Sprememba skupne ocene HFMSE2 od izhodišča do konca spremljanja v celotni študijski populaciji (starostna skupinaod 2 leti do < 18 let)1,2,3,4 | 2,39 (0,439) | 0,51 (0,532) |
| razlika od vrednosti pri uporabi placebaocena (95-odstotni IZ) | 1,88(0,51 – 3,25) | |
| SD = standardni odklon1 Konec spremljanja je bil opredeljen kot povprečje ocen v 48. in 52. tednu.2 ocena na populaciji za celotno analizo (FAS - Full Analysis Set population), ki vključuje vse preiskovance,ki so bodisi prejeli zdravilo Itvisma ali so jim izvedli postopek s placebom3 povprečje po metodi najmanjših kvadratov (LS - least squares mean) (standardna napaka povprečja, SEM - standard error of the mean)4 analiza modela mešanih učinkov za večkratne meritve (MMRM - mixed model for repeated measures) sfiksnimi učinki je kot sospremenljivke vključevala način zdravljenja, načrtovani obisk, povezavo medzdravljenjem in obiskom, stratifikacijo in izhodiščno skupno oceno HFMSE | ||
Slika 1 Sprememba ocene HFMSE od izhodišča pri bolnikih, starih od 2 leti do < 18 let v
Itvisma
placebo
2,39
0,51
izhodišče
12. teden
24. teden
36. teden
konec spremljanja
Velikost vzorca ob posameznem obisku
placebo Itvisma
povprečje po metodi najmanjših kvadratov (± SEM) za spremembo ocene HFMSE od izhodišča
študiji COAV101B12301
Sample size at each visit
Opomba: Podatki predstavljajo povprečje po metodi najmanjših kvadratov ± SEM; pri vmesnih terminih so ocene samo opisne narave in niso nadzorovane za multipliciteto.
Spremembo ocene RULM od izhodišča do konca spremljanja so ocenjevali v skupini bolnikov z zdravilom Itvisma in v kontrolni skupini s placebom. Zvišanje povprečja skupne ocene RULM po metodi najmanjših kvadratov od izhodišča do konca spremljanja je v skupini z zdravilom Itvisma znašalo 2,44 točke, v kontrolni skupini s placebom pa 0,92 točke. Razlika med načinoma zdravljenja 1,52 točke v prid skupini z zdravilom Itvisma ni dosegla statistične značilnosti (95-odstotni IZ: 0,34, 2,71) pri stopnji alfa 0,0025 za vnaprej načrtovano strategijo multiplega testiranja.
Delež bolnikov z izboljšanjem skupne ocene HFMSE za najmanj 3 točke od izhodišča do konca spremljanja je bil v skupini z zdravilom Itvisma numerično višji (39,2 %) kot v kontrolni skupini s placebom (26,0 %), razlika pa ni dosegla statistične značilnosti (razmerje obetov (OR - odds ratio): 2,03; 95-odstotni IZ: 0,9, 4,57).
Sedeminšestdeset od 75 bolnikov iz študije COAV101B12301, ki so prejemali zdravilo Itvisma, so po koncu obdobja spremljanja spremljali še 3 mesece. V skupnem obdobju spremljanja do 15 mesecev po uporabi zdravila Itvisma so se povprečne ocene HFMSE še naprej povečevale, kar kaže na izboljšano in ohranjeno motorično funkcijo.
Študija COAV101B12302 (STRENGTH) - študija faze III pri bolnikih s SMA, ki so bili predhodno že
zdravljeni s katerim od drugih zdravil, ki spreminjajo potek SMA
To je odprta, multicentrična študija faze III z eno samo študijsko skupino, v kateri so preučevali intratekalno odmerjanje zdravila Itvisma (1,2 × 1014 vg) pri 27 bolnikih s SMA v starosti od 2 leti do manj kot 18 let (mediana starost v času presejanja: 7,0 leta; od 2,3 do 17,6 leta). Bolniki so pred vstopom v študijo prekinili zdravljenje z zdravili, ki so jih predhodno prejemali za zdravljenje SMA (nusinersen n=21, risdiplam n=4, nusinersen in risdiplam [ne sočasno] n=2). Pred zdravljenjem z zdravilom Itvisma so bolniki prejemali nusinersen povprečno 4,3 leta (od 1,86 do 6,18 leta), risdiplam pa povprečno 3,0 leta (od 0,39 do 6,28 leta). Vsi bolniki so lahko sedeli, nikoli pa niso mogli samostojno hoditi. Motorične funkcije, ki so jih bolniki lahko izvajali ob izhodišču, so vključevale sedenje, stojo z oporo ali brez opore in/ali hojo z oporo. V študijo niso vključili bolnikov z zvišanimi izhodiščnimi serumskimi titri protiteles proti AAV9 (referenca > 1:50).
V 52. tednu so pri bolnikih opažali splošno stabilizacijo motoričnih funkcij glede na oceno HFMSE (n=21) s povprečno spremembo od izhodišča za 0,17 (standardni odklon 2,88) in oceno RULM (n=21) s povprečno spremembo od izhodišča za 0,29 (standardni odklon 2,85). Po prilagajanju na stratum glede na starost ob izhodišču je prilagojeno povprečje spremembe po metodi najmanjših kvadratov od izhodišča do 52. tedna za skupno oceno HFMSE znašalo 1,05, za skupno oceno RULM pa 0,59.
Bolniki so v 52. tednu večinoma ohranili sposobnost izvajanja motoričnih mejnikov, ki so jih dosegali
ob izhodišču, ali pa so napredovali in dosegli nove motorične mejnike.
Študija COAV101A12102 (STRONG) - študija faze I/II pri bolnikih s SMA
To je odprta študija faze I/II, v kateri so zdravilo Itvisma (1,2 × 1014 vg) odmerjali z enkratno intratekalno injekcijo 25 bolnikom, ki so bili v času odmerjanja stari od 6 mesecev do manj kot 5 let. Vsi bolniki so bili brez predhodnega zdravljenja in so ob izhodišču lahko sedeli, nikoli pa niso mogli samostojno stati ali hoditi. V študijo niso vključili bolnikov z zvišanimi izhodiščnimi serumskimi titri protiteles proti AAV9 (referenca > 1:50). Bolniki so bili stratificirani v dve skupini na osnovi starosti ob prejemu zdravila (od 6 mesecev do manj kot 2 leti (N=13) in od 2 leti do manj kot 5 let (N=12)). V starostni skupini od 6 mesecev do manj kot 2 leti je bila mediana starost ob prejemu zdravila
17,7 meseca (od 7 do 23 mesecev), v starostni skupini od 2 leti do manj kot 5 let pa 33,7 meseca (od 26 do 55 mesecev). Mediana starost ob nastopu kliničnih znakov in simptomov SMA je bila v starostni skupini od 6 mesecev do manj kot 2 leti 8,0 meseca, v starostni skupini od 2 leti do manj kot 5 let pa 8,5 meseca.
Primarni cilj delovanja je bil pri bolnikih, starih od 2 leti do manj kot 5 let, sprememba ocene HFMSE od izhodišča do konca 12. meseca po prejemu injekcije zdravila Itvisma. Povprečna ocena HFMSE (SD) je bila 14,8 (9,98) v izhodišču in 21,3 (11,94) v 12. mesecu. Primarna analiza v tej starostni skupini je pokazala, da je bilo povprečje spremembe ocene HFMSE po metodi najmanjših kvadratov od izhodišča do konca 12. meseca 6,0 točke (95-odstotni IZ: 3,7, 8,3 točke).
Za bolnike stare od 6 mesecev do manj kot 2 leti je bil primarni cilj opazovanja sposobnost najmanj
3-sekundnega samostojnega stanja (Bayleyeve lestvice zgodnjega razvoja (Bayley-III) – Podtest grobe motorike (GM) postavka št. 40) pri katerem koli obisku v študiji po izhodiščnem do konca 12. meseca po prejemu injekcije zdravila Itvisma. Rezultati za primarni cilj opazovanja niso dosegli statistične značilnosti; 1 od 13 bolnikov je dosegel ta mejnik v 12. mesecu.
Eksploratorne analize pri bolnikih, starih od 6 mesecev do manj kot 2 leti, so pokazale izboljšanja od izhodišča na področju grobe in fine motorike, kar so ovrednotili s pomočjo lestvice Bayley-III Podtesta grobe in fine motorike. Pri vseh 13 bolnikih je od izhodišča do konca 12. meseca prišlo do izboljšanja skupnih ocen pri testih grobe in/ali fine motorike, pri čemer je znašala povprečna sprememba ocene od izhodišča 6,7 (standardni odklon 6,46) oziroma 12,7 (standardni odklon 3,71). Poleg tega je v podskupini bolnikov, ki so v času študije dopolnili 2 leti starosti in so imeli dostopne podatke o oceni HFMSE za najmanj sedem mesecev po izhodišču (n=6), pri vseh prišlo do zvišanja ocene HFMSE za od 1 do 14 točk (povprečje spremembe ± standardni odklon: 6,7 ± 4,72) od začetnega ocenjevanja HFMSE do konca 7. meseca. Učinkovitost v starostni skupini od 6 mesecev do manj kot 2 leti ni bila dokazana.
Dvanajst od 25 bolnikov iz študije COAV101A12102 je bilo vključenih v dolgoročno študijo, ki je trajala do 7,2 leta. Do 30. junija 2025 je večina bolnikov ohranila ali dodatno izboljšala svojo motorično funkcijo. Devet od 12 bolnikov je sočasno prejemalo nusinersen ali risdiplam v določenem trenutku dolgoročne študije. Razlog za sočasno uporabo nusinersena ali risdiplama ni znan in zaključkov o učinku zdravljenja pri teh bolnikih ni mogoče dati.
Opravljene so bile študije izločanja vektorja onasemnogen abeparvoveka po intratekalnem odmerjanju zdravila, v katerih so ocenili količino vektorske DNA, ki se izloči iz telesa s slino, urinom, blatom in nosnim izcedkom.
Po intratekalni injekciji onasemnogen abeparvoveka je bilo vektorsko DNA mogoče odkriti v vzorcih telesnih izločkov. Onasemnogen abeparvovek se odstranjuje (izloča iz telesa) v glavnem z blatom.
Večina vektorske DNA (> 90 %) se izloči v 2 tednih po prejemu odmerka. Po ocenah so največje vrednosti izločanja z blatom med 0,005 % in 0,03 % celotnega odmerka. Najvišja koncentracija izločenih snovi v blatu je bila po intratekalni aplikaciji 1,2 × 1014 vg v študiji COAV101B12301
~70-krat nižja v primerjavi z intravensko aplikacijo 1,1 × 1014 vg/kg (študiji AVXS-101-CL-302 in AVXS-101-CL-303).
Pri bolnikih, starih od 6 mesecev do manj kot 2 leti, se je volumen cerebrospinalne tekočine povečal od 1- do 1,6-krat. Na podlagi tega je lahko izpostavljenost onasemnogen abeparvoveku v cerebrospinalni tekočini pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 mesecev do manj kot 2 leti, do 1,6-krat večja v primerjavi z bolniki, starimi več kot 2 leti.
Farmacevtski podatki - Itvisma 10
trometamin magnezijev klorid natrijev klorid poloksamer 188
klorovodikova kislina (za uravnavanje vrednosti pH) voda za injekcije
V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
Izogibati se je treba stiku zdravila z medicinskimi pripomočki iz polivinilklorida (PVC), bisfenola A (BPA), bis(2-etilheksil) ftalata (DEHP) ali lateksa.
2 leti
Po odtajanju
Odtajanega zdravila se ne sme ponovno zamrzniti.
Lahko se ga 14 dni hrani v hladilniku pri temperaturi od 2 °C do 8 °C v originalni škatli. Pred
shranjevanjem zdravila v hladilniku mora biti datum prejema označen na originalni škatli.
Po prenosu odmerka v brizgo lahko brizgo hranite pri temperaturi od 2 °C do 8 °C največ 24 ur, kar vključuje največ 5 ur shranjevanja izven hladilnika v 24-urnem obdobju. Če odmerka v tem času ne uporabite, je treba brizgo, ki vsebuje vektor, zavreči.
Zdravilo shranjujte in prevažajte zamrznjeno (≤ -60 °C).
Takoj po prejemu zdravilo shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Shranjujte v originalni škatli.
Za pogoje shranjevanja odmrznjenega zdravila glejte poglavje 6.3.
Zdravilo Itvisma je na voljo v enoodmerni prozorni viali (5 ml, iz cikličnega olefinskega polimera) z zamaškom (20 mm, iz klorobutilne gume) in tesnilom (iz aluminija, snemljivim) z barvnim pokrovčkom (iz plastike). Polnilna prostornina ene viale je 3 ml.
Ena škatla vsebuje 1 vialo.
Odtajanje
-
Zdravilo Itvisma se v hladilniku (pri temperaturi od 2 °C do 8 °C) odtaja v približno 4 urah, pri sobni temperaturi (od 20 °C do 25 °C) pa v približno 1 uri.
-
Pred dajanjem intratekalne injekcije je treba zdravilo Itvisma ogreti na sobno temperaturo.
-
Zdravilo Itvisma je bistra do rahlo motna in brezbarvna do belkasta raztopina. Tega zdravila ne uporabljajte, če v odtajanem zdravilu oziroma pred uporabo opazite kakršne koli delce, motnost ali spremembo barve.
-
Zdravila ne stresajte.
-
Odtajanega zdravila se ne sme ponovno zamrzniti.
-
Zdravilo Itvisma je treba po odtajanju čim prej uporabiti. Po prenosu prostornine odmerka v brizgo je zdravilo mogoče hraniti v hladilniku (pri temperaturi od 2 °C do 8 °C) največ 24 ur, kar vključuje največ 5 ur shranjevanja izven hladilnika v tem 24-urnem obdobju. Če odmerka v tem času ne uporabite, morate injekcijsko brizgo, ki vsebuje vektor, zavreči.
Previdnostni ukrepi pred rokovanjem z zdravilom oziroma odmerjanjem zdravila
-
Z zdravilom Itvisma je treba ravnati aseptično, v sterilnih pogojih.
-
To zdravilo vsebuje gensko spremenjene organizme.
-
Pri rokovanju z zdravilom Itvisma ali dajanjem zdravila je treba nositi osebno zaščitno opremo (vključno z rokavicami, zaščitnimi očali, laboratorijsko haljo in narokavniki).
-
Vialo je treba pred uporabo odtaliti. Če zdravilo Itvisma ni odtajano, ga ne uporabljajte.
-
Tik pred injiciranjem zdravila bolniku potegnite vsebino viale v brizgo, odstranite zrak iz brizge in se prepričajte, da je v brizgi odmerek 3 ml, nato pa brizgo pokrijte in jo prenesite na mesto injiciranja zdravila bolniku.
-
Pri sestavljanju opreme za injiciranje je treba zagotoviti, da so sestavni deli, katerih površine so v stiku z raztopino zdravila Itvisma, izdelani iz združljivih materialov, ki so navedeni v preglednici 4. Sestavni deli opreme morajo biti namenjeni za intratekalno oziroma nevraksialno uporabo.
Preglednica 4 Z zdravilom Itvisma združljivi materiali za sestavne dele
Sestavni del Material za izdelavo igla za aspiriranje premera 18 do 19 G in dolžine največ 40 mm nerjavno jeklo 5- do 10-mililitrska brizgaa polipropilen pokrovček brizgea polipropilen, polietilen ali metakrilat-akrilonitril-butadien-stiren spinalna igla premera 22 do 27 G in dolžine največ 156 mm nerjavno jeklo a ne sme biti iz polivinilklorida (PVC), bisfenola A (BPA), bis(2-etilheksil) ftalata (DEHP) ali lateksa Previdnostni ukrepi pri odstranjevanju zdravila in nenamernem izpostavljanju zdravilu
-
Vsako razlitje zdravila Itvisma je treba obrisati z vpojno blazinico iz gaze ter mesto razlitja razkužiti najprej z raztopino belila in nato z alkoholnimi zloženci. Ves material, uporabljen pri čiščenju, je treba spraviti v dvojno vrečo in odstraniti v skladu z lokalnimi smernicami za ravnanje z biološkimi odpadki.
-
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi smernicami za
ravnanje z biološkimi odpadki.
-
Ves material, ki je morda prišel v stik z zdravilom Itvisma (npr. viala, ves material, uporabljen pri injiciranju, vključno s sterilnimi prekrivali in iglami), je treba odstraniti v skladu z lokalnimi smernicami za ravnanje z biološkimi odpadki.
-
Preprečiti je treba nenamerno izpostavljenost zdravilu Itvisma. Če pride do nenamerne izpostavljenosti kože, je treba prizadeti predel najmanj 15 minut temeljito čistiti z milom in vodo. Če pride do nenamerne izpostavljenosti oči, je treba prizadeti predel najmanj 15 minut temeljito spirati z vodo.