EMEND 125 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - EMEND 125 mg
Preprečevanje navzeje in bruhanja, ki spremljata zelo emetogeno ter zmerno emetogeno kemoterapijo raka pri odraslih in mladostnikih od 12. leta starosti.
Zdravilo EMEND 125 mg/80 mg se daje v sklopu kombiniranega zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Odmerjanje
Odrasli
Zdravilo EMEND se daje 3 dni po shemi zdravljenja, ki vključuje kortikosteroid in antagonist 5-HT3. Priporočeni odmerek je 125 mg peroralno enkrat dnevno eno uro pred pričetkom kemoterapije 1. dan ter 80 mg peroralno enkrat na dan 2. in 3. dan zjutraj.
Za preprečevanje navzeje in bruhanja pri emetogeni kemoterapiji raka pri odraslih priporočamo zdravljenje po naslednjih shemah:
Zelo emetogena kemoterapija
| 1. dan | 2. dan | 3. dan | 4. dan | |
| zdravilo EMEND | 125 mg peroralno | 80 mg peroralno | 80 mg peroralno | brez |
| deksametazon | 12 mg peroralno | 8 mg peroralno | 8 mg peroralno | 8 mg peroralno |
| antagonist 5-HT3 | standardni odmerek antagonista 5-HT3 Za pravilno odmerjanje glejte navodilo za uporabo za izbraniantagonist 5-HT3. | brez | brez | brez |
Deksametazon morajo bolniki dobiti 1. dan 30 minut pred kemoterapijo, od 2. do 4. dne pa zjutraj. Odmerek deksametazona upošteva medsebojno delovanje učinkovin.
Zmerno emetogena kemoterapija
| 1. dan | 2. dan | 3. dan | |
| zdravilo EMEND | 125 mg peroralno | 80 mg peroralno | 80 mg peroralno |
| deksametazon | 12 mg peroralno | brez | brez |
| antagonist 5-HT3 | standardni odmerek antagonista 5-HT3 Za pravilno odmerjanje glejte navodilo za uporabo za izbraniantagonist 5-HT3. | brez | brez |
upošteva medsebojno delovanje učinkovin.
Pediatrična populacija
Mladostniki (stari od 12 do 17 let)
Zdravilo EMEND se daje 3 dni po shemi zdravljenja, ki vključuje antagonist 5-HT3. Priporočeni odmerek kapsul zdravila EMEND je 125 mg peroralno 1. dan in 80 mg peroralno 2. in 3. dan. Zdravilo EMEND se uporablja peroralno 1 uro pred kemoterapijo 1., 2. in 3. dan. Če 2. in 3. dan ni uporabljena kemoterapija, je treba zdravilo EMEND uporabiti zjutraj. Za informacije o ustreznem odmerjanju
glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC) za izbrani antagonist 5-HT3. Če je sočasno z
zdravilom EMEND uporabljen kortikosteroid, kot je deksametazon, je treba odmerek kortikosteroida
zmanjšati na 50 % običajnega odmerka (glejte poglavji 4.5 in 5.1).
Varnost in učinkovitost 80 mg in 125 mg kapsul pri otrocih, mlajših od 12 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Za ustrezno odmerjanje pri dojenčkih, malčkih in otrocih, starih od 6 mesecev do manj kot 12 let, glejte povzetek glavnih značilnosti praška za peroralno suspenzijo.
Splošno
Podatkov o učinkovitosti v kombinaciji z drugimi kortikosteroidi in antagonisti 5-HT3 je malo. Za dodatne informacije o sočasni uporabi s kortikosteroidi glejte poglavje 4.5. Glejte tudi SmPC za sočasno uporabljeni antagonist 5-HT3.
Posebne skupine bolnikov
Starejši (≥ 65 let)
Pri starejših odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Spol
Odmerka ni treba prilagoditi glede na spol bolnika (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic in pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic na hemodializi odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Podatkov za bolnike z zmerno okvaro jeter je malo, podatkov za bolnike s hudo okvaro jeter pa ni. Aprepitant je treba pri teh bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Način uporabe
Trdo kapsulo je treba pogoltniti celo.
Zdravilo EMEND se lahko jemlje s hrano ali brez.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sočasna uporaba s pimozidom, terfenadinom, z astemizolom ali s cisapridom (glejte poglavje 4.5).
Bolniki z zmerno do hudo okvaro jeter
Število podatkov o uporabi pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je omejeno. Podatkov o uporabi pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni. Pri teh bolnikih je treba zdravilo EMEND uporabljati previdno (glejte poglavje 5.2).
Interakcije s CYP3A4
Zdravilo EMEND je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki sočasno prejemajo peroralne
učinkovine, ki se primarno presnavljajo s CYP3A4 in z ozkim terapevtskim območjem, kot so
ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, derivati ergot alkaloidov, fentanil in kinidin (glejte poglavje 4.5). Poleg tega je posebna previdnost potrebna pri sočasni uporabi irinotekana, saj
lahko kombinacija poveča toksični učinek.
Sočasna uporaba z varfarinom (substratom CYP2C9)
Pri bolnikih na kroničnem zdravljenju z varfarinom, je treba internacionalno normalizirano razmerje (INR) skrbno spremljati med zdravljenjem z zdravilom EMEND in še 14 dni po vsakem 3-dnevnem ciklusu zdravljenja z zdravilom EMEND (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba s hormonskimi kontraceptivi
Med jemanjem zdravila EMEND in še 28 dni po koncu jemanja se lahko zmanjša učinkovitost
hormonskih kontraceptivov. Med zdravljenjem z zdravilom EMEND in 2 meseca po zadnjem odmerku zdravila EMEND je treba uporabljati alternativno nehormonsko kontracepcijsko metodo (glejte poglavje 4.5).
Pomožne snovi
Kapsule EMEND vsebujejo saharozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharoza-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na kapsulo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Aprepitant (125 mg/80 mg) je substrat, zmerni zaviralec in induktor CYP3A4. Aprepitant je tudi
induktor CYP2C9. Med zdravljenjem z zdravilom EMEND je CYP3A4 inhibiran. Po koncu zdravljenja zdravilo EMEND povzroči prehodno blago indukcijo CYP2C9, CYP3A4 in
glukuronidacije. Kaže, da aprepitant ne vstopa v interakcije z digoksinom, kar nakazuje, da nima interakcij s P-glikoproteinskim prenašalcem.
Učinek aprepitanta na farmakokinetiko drugih učinkovin
Inhibicija CYP3A4
Kot zmerni zaviralec CYP3A4 lahko aprepitant (125 mg/80 mg) zviša plazemske koncentracije sočasno uporabljenih učinkovin, ki se presnavljajo s CYP3A4. Celokupna izpostavitev peroralno vzetim substratom za CYP3A4 se lahko poveča do približno 3-krat med 3-dnevnim zdravljenjem z
zdravilom EMEND. Pričakuje se manjši vpliv aprepitanta na plazemske koncentracije intravensko
uporabljenih substratov za CYP3A4. Zdravila EMEND se ne sme uporabljati skupaj s pimozidom, terfenadinom, z astemizolom ali s cisapridom (glejte poglavje 4.3). Aprepitant zavira CYP3A4, zaradi
česar bi se lahko zvišale plazemske koncentracije teh učinkovin, kar bi lahko povzročilo resne ali
življenjsko nevarne reakcije. Pri sočasnem dajanju zdravila EMEND in peroralnih učinkovin, ki se
primarno presnavljajo s CYP3A4 in z ozkim terapevtskim območjem, kot so ciklosporin, takrolimus,
sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil in kinidin, svetujemo previdnost (glejte poglavje 4.4).
Kortikosteroidi
Deksametazon: Pri sočasnem jemanju z zdravilom EMEND (režim 125 mg/80 mg) je treba običajni peroralni odmerek deksametazona zmanjšati za približno 50 %. Odmerek deksametazona je bil v kliničnih študijah navzeje in bruhanja zaradi kemoterapije (CINV – chemotherapy induced nausea and
vomiting) določen z upoštevanjem medsebojnega delovanja učinkovin (glejte poglavje 4.2). Pri uporabi po shemi EMEND 125 mg skupaj z deksametazonom 20 mg per os 1. dan ter EMEND
80 mg/dan skupaj z deksametazonom 8 mg per os od drugega do petega dne, je zdravilo EMEND 1. in
dan zdravljenja za 2,2-krat povečalo AUC deksametazona, ki je substrat CYP3A4.
Metilprednizolon: Pri sočasni uporabi z zdravilom EMEND (režim 125 mg/80 mg) je treba običajni intravenski odmerek metilprednizolona zmanjšati za približno 25 %, običajni peroralni odmerek metilprednizolona pa za približno 50 %. Pri uporabi po shemi EMEND 125 mg 1. dan in 80 mg/dan 2.
in 3. dan skupaj z metilprednizolonom i.v. 125 mg 1. dan in 40 mg per os 2. in 3. dan je zdravilo EMEND povečalo AUC metilprednizolona, ki je substrat CYP3A4, in sicer za 1,3-krat 1. dan ter za 2,5-krat 3. dan.
Pri neprekinjenem zdravljenju z metilprednizolonom se lahko pozneje, v času dveh tednov po začetku zdravljenja z zdravilom EMEND, AUC metilprednizolona zmanjša zaradi indukcijskega učinka aprepitanta na CYP3A4. Verjetno je ta učinek pri peroralnem odmerjanju metilprednizolona izrazitejši.
Kemoterapevtiki
V farmakokinetičnih študijah zdravilo EMEND, ki so ga dajali po shemi 125 mg 1. dan in 80 mg/dan
2. in 3. dan, ni vplivalo na farmakokinetiko docetaksela, danega intravensko 1. dan, ali vinorelbina, danega intravensko 1. ali 8. dan. Ker je učinek zdravila EMEND na farmakokinetiko substratov za CYP3A4, če so dani peroralno, večji kot če so dani intravensko, interakcije s peroralno danimi
kemoterapevtiki, ki se primarno ali delno presnavljajo s CYP3A4 (npr. etopozid, vinorelbin), ne moremo izključiti. Pri bolnikih, ki dobivajo zdravila, ki se primarno ali delno presnavljajo s CYP3A4, svetujemo previdnost, lahko je potreben tudi dodaten nadzor (glejte poglavje 4.4). V obdobju trženja zdravila so pri sočasni uporabi aprepitanta in ifosfamida poročali o pojavu nevrotoksičnosti, možnega neželenega učinka ifosfamida.
Imunosupresivi
Med 3-dnevnim režimom preprečevanja CINV pričakujemo prehodno zmerno povečanje, nato pa blago zmanjšanje izpostavljenosti imunosupresivom, ki se presnavljajo s CYP3A4 (npr. ciklosporin, takrolimus, everolimus in sirolimus). Zaradi kratkega 3-dnevnega režima in časovno odvisnih manjših sprememb izpostavljenosti zmanjšanja odmerka imunosupresivov med 3-dnevno sočasno uporabo z zdravilom EMEND ne priporočamo.
Midazolam
Pri sočasni uporabi z zdravilom EMEND (125 mg/80 mg) je treba upoštevati možne učinke zvišanih
plazemskih koncentracij midazolama in drugih benzodiazepinov, ki se presnavljajo s CYP3A4 (alprazolam, triazolam).
Zdravilo EMEND je povečalo AUC midazolama, ki je občutljiv substrat za CYP3A4, in sicer za
2,3-krat 1. dan in za 3,3-krat 5. dan po enem peroralnem odmerku midazolama 2 mg 1. in 5. dan zdravljenja z zdravilom EMEND po shemi 125 mg 1. dan in 80 mg/dan od 2. do 5. dne.
V drugi študiji z intravenskim odmerjanjem midazolama so zdravilo EMEND dajali po shemi 125 mg
1. dan ter 80 mg/dan 2. in 3. dan, midazolam pa v odmerku 2 mg i.v. pred začetkom 3-dnevne sheme odmerjanja zdravila EMEND, nato pa še 4., 8. in 15. dan. Zdravilo EMEND je 4. dan povečalo AUC midazolama za 25 %, 8. dan ga je zmanjšalo za 19 %, 15. dan pa za 4 %. Bilo je ocenjeno, da ti učinki niso klinično pomembni.
V tretji študiji z intravenskim in s peroralnim odmerjanjem midazolama so zdravilo EMEND dajali po shemi 125 mg 1. dan ter 80 mg/dan 2. in 3. dan, skupaj z ondansetronom 32 mg 1. dan in deksametazonom 12 mg 1. dan ter 8 mg 2. do 4. dan. Ta kombinacija (to je zdravilo EMEND,
ondansetron in deksametazon) je zmanjšala AUC peroralnega midazolama 6. dan za 16 %, 8. dan za
9 %, 15. dan za 7 % in 22. dan za 17 %. Bilo je ocenjeno, da ti učinki niso klinično pomembni.
Dokončana je bila tudi dodatna študija, v kateri so bolniki prejeli midazolam intravensko in zdravilo EMEND. Bolniki so prejeli midazolam v odmerku 2 mg intravensko 1 uro po prejemu enega samega 125 mg peroralnega odmerka zdravila EMEND. Plazemske vrednosti AUC midazolama so se
povečale za 1,5-krat. Ti učinki ne veljajo za klinično pomembne.
Indukcija
Kot blag induktor CYP2C9, CYP3A4 in glukuronidacije lahko aprepitant zniža plazemske koncentracije substratov, ki se izločajo po teh poteh, v dveh tednih po uvedbi zdravljenja. Ta učinek se lahko pokaže šele po koncu 3-dnevnega zdravljenja z zdravilom EMEND. Za substrate CYP2C9 in CYP3A4 je indukcija prehodna, največji učinek pa je dosežen v 3-5 dneh po koncu 3-dnevnega
zdravljenja z zdravilom EMEND. Učinek traja nekaj dni, potem pa počasi upada in je klinično
nepomemben v dveh tednih po koncu zdravljenja z zdravilom EMEND. Blaga indukcija glukuronidacije je vidna tudi pri 80 mg peroralnem aprepitantu, ki se ga daje 7 dni. Podatkov glede učinka na CYP2C8 in na CYP2C19 ni. V tem obdobju svetujemo previdnost pri dajanju varfarina,
acenokumarola, tolbutamida, fenitoina in drugih učinkovin, ki se presnavljajo s CYP2C9.
Varfarin
Pri bolnikih na kroničnem zdravljenju z varfarinom, je treba protrombinski čas (INR) skrbno nadzorovati med zdravljenjem z zdravilom EMEND in 2 tedna po vsakem 3-dnevnem ciklusu zdravljenja navzeje in bruhanja zaradi kemoterapije z zdravilom EMEND (glejte poglavje 4.4). Pri
zdravih preiskovancih, stabiliziranih na kroničnem zdravljenju z varfarinom, zdravljenje z zdravilom
EMEND po shemi enkratni odmerek 125 mg 1. dan ter 80 mg/dan 2. in 3. dan ni vplivalo na plazemsko vrednost AUC R(+) ali S(-) varfarina, izmerjeno 3. dan. Vendar pa je bila 5 dni po koncu zdravljenja z zdravilom EMEND serumska koncentracija S(-) varfarina (ki je substrat za CYP2C9) tik
pred naslednjim odmerkom za 34 % nižja, pri čemer je bil INR za 14 % nižji.
Tolbutamid
Zdravilo EMEND je pri jemanju po shemi 125 mg 1. dan ter 80 mg/dan 2. in 3. dan zmanjšalo vrednost AUC tolbutamida (ki je substrat za CYP2C9), ki so ga bolniki prejemali v enkratnem odmerku 500 mg peroralno pred začetkom 3-dnevne sheme odmerjanja zdravila EMEND ter 4., 8. in
15. dan, in sicer za 23 % 4. dan, za 28 % 8. dan in za 15 % 15. dan.
Hormonski kontraceptivi
Med jemanjem in 28 dni po koncu jemanja zdravila EMEND se lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov. Med zdravljenjem z zdravilom EMEND in še 2 meseca po zadnjem odmerku zdravila EMEND je treba uporabljati alternativno nehormonsko kontracepcijsko metodo.
V klinični študiji so enkratne odmerke peroralnega kontraceptiva, ki je vseboval etinilestradiol in noretindron, od 1. do 21. dne dajali skupaj z zdravilom EMEND po shemi 125 mg 8. dan in 80 mg/dan
9. in 10. dan, z ondansetronom 32 mg intravensko 8. dan in s peroralnim deksametazonom v obliki 12 mg odmerka 8. dan in 8 mg/dan 9., 10. in 11. dan. Med 9. in 21. dnem je v tej študiji prišlo do kar 64 % znižanja koncentracije etinilestradiola tik pred naslednjim odmerkom in do 60 % znižanja
koncentracije noretindrona tik pred naslednjim odmerkom.
Antagonisti 5-HT3
V kliničnih študijah medsebojnega delovanja aprepitant ni imel klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko ondansetrona, granisetrona ali hidrodolasetrona (aktivnega presnovka dolasetrona).
Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko aprepitanta
Pri sočasni uporabi zdravila EMEND in učinkovin, ki zavirajo aktivnost CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon in zaviralci proteaz) je potrebna previdnost, ker se zaradi kombinacije pričakuje večkratno zvišanje plazemskih koncentracij aprepitanta (glejte poglavje 4.4).
Sočasnemu dajanju zdravila EMEND in učinkovin, ki močno inducirajo aktivnost CYP3A4 (npr.
rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital), se je treba izogibati, saj se pri kombiniranju zmanjšajo plazemske koncentracije aprepitanta, zaradi česar se lahko zmanjša učinkovitost zdravila EMEND. Sočasno uporabo zdravila EMEND in pripravkov rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), odsvetujemo.
Ketokonazol
Pri enkratnem odmerku 125 mg aprepitanta 5. dan 10-dnevnega zdravljenja s ketokonazolom (ki je
močan zaviralec CYP3A4) 400 mg/dan se je vrednost AUC aprepitanta povečala za približno 5-krat, srednji končni razpolovni čas aprepitanta pa se je podaljšal za približno 3-krat.
Rifampicin
Pri enkratnem odmerku 375 mg aprepitanta 9. dan 14-dnevnega zdravljenja z rifampicinom (ki je močan induktor CYP3A4) 600 mg/dan se je vrednost AUC aprepitanta zmanjšala za 91 %, srednji končni razpolovni čas aprepitanta pa se je skrajšal za 68 %.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Kontracepcija pri moških in ženskah
Med jemanjem zdravila EMEND in 28 dni po koncu jemanja se lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov. Med zdravljenjem z zdravilom EMEND in 2 meseca po zadnjem odmerku zdravila EMEND je treba uporabljati alternativno nehormonsko kontracepcijsko metodo (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Nosečnost
Za aprepitant ni na voljo kliničnih podatkov za nosečnice, ki so bile izpostavljene zdravilu. Možnost škodljivega vpliva aprepitanta na sposobnost razmnoževanja ni v celoti raziskana, saj med študijami na živalih niso mogli doseči ravni izpostavljenosti, ki bi bila višja od terapevtske izpostavljenosti pri
uporabi 125 mg/80 mg odmerka pri ljudeh. Te študije niso pokazale neposrednih ali posrednih
škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte
poglavje 5.3). Morebitni učinki sprememb regulacije nevrokininov na sposobnost razmnoževanja niso
znani. Zdravila EMEND se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če je to nujno potrebno.
Dojenje
Aprepitant se izloča v mleko podgan. Ni znano, ali se aprepitant izloča v mleko doječih mater, zato
dojenje med zdravljenjem z zdravilom EMEND odsvetujemo.
Plodnost
Možnost vpliva aprepitanta na plodnost ni v celoti raziskana, saj med študijami na živalih niso mogli doseči ravni izpostavljenosti, ki bi bila višja od terapevtske izpostavljenosti pri človeku. Te študije niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na parjenje, plodnost, razvoj zarodka/plodu ali število in gibljivost semenčic (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo EMEND ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje, kolesarjenja in upravljanja s stroji. Po
zaužitju zdravila EMEND se lahko pojavita omotica in utrujenost (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Varnostne značilnosti aprepitanta so ocenili pri približno 6.500 odraslih v več kot 50 študijah ter 184 otrocih in mladostnikih v 2 kontroliranih pediatričnih kliničnih preskušanjih.
Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so pri zdravljenju z aprepitantom pri odraslih, ki so prejemali zelo emetogeno kemoterapijo (HEC - Highly Emetogenic Chemotherapy), poročali pogosteje kot pri
standardni terapiji, so bili: kolcanje (4,6 % v primerjavi z 2,9 %), zvišanje alanin-aminotransferaze (ALT) (2,8 % v primerjavi z 1,1 %), dispepsija (2,6 % v primerjavi z 2,0 %), zaprtje (2,4 % v primerjavi z 2,0 %), glavobol (2,0 % v primerjavi z 1,8 %) ter zmanjšan apetit (2,0 % v primerjavi z
0,5 %). Najpogostejši neželeni učinek, o katerem so pri bolnikih zdravljenih z aprepitantom, ki so
prejemali zmerno emetogeno kemoterapijo (MEC - Moderately Emetogenic Chemotherapy), poročali
pogosteje kot pri standardni terapiji, je bila utrujenost (1,4 % v primerjavi z 0,9 %).
Najpogostejša neželena učinka, o katerih so med prejemanjem emetogene kemoterapije raka pogosteje poročali pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih s shemo z aprepitantom, kot pri zdravljenih s kontrolno
shemo, sta bila kolcanje (3,3 % v primerjavi z 0,0 %) in zardevanje (1,1 % v primerjavi z 0,0 %).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Spodaj so navedeni neželeni učinki, ki so jih v metaanalizi študij HEC in MEC pri aprepitantu opazili pogosteje kot pri standardnem zdravljenju pri odraslih ali pediatričnih bolnikih, in neželeni učinki iz obdobja trženja zdravila. Kategorije pogostnosti neželenih učinkov, navedene v preglednici, temeljijo na študijah pri odraslih; v pediatričnih študijah so bile pogostnosti podobne ali manjše, razen če je v preglednici navedeno drugače. O nekaterih manj pogostih neželenih učinkih pri odrasli populaciji v pediatričnih študijah niso poročali.
Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) in zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Organski sistemi | Neželeni učinek | Pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | kandidoza, okužba s stafilokoki | redki |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | febrilna nevtropenija, anemija | občasni |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivostne reakcije, vključno zanafilaktičnimi reakcijami | neznana |
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšan apetit | pogosti |
| polidipsija | redki | |
| Psihiatrične motnje | anksioznost | občasni |
| dezorientacija, evforično razpoloženje | redki | |
| Bolezni živčevja | glavobol | pogosti |
| omotica, zaspanost | občasni | |
| kognitivne motnje, letargija, dizgevzija | redki |
| Očesne bolezni | konjunktivitis | redki |
| Ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta | tinitus | redki |
| Srčne bolezni | palpitacije | občasni |
| bradikardija, kardiovaskularne motnje | redki | |
| Žilne bolezni | vročinski oblivi/zardevanje | občasni |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | kolcanje | pogosti |
| bolečine v ustih in žrelu, kihanje, kašelj,postnazalni izcedek, draženje žrela | redki | |
| Bolezni prebavil | zaprtje, dispepsija | pogosti |
| spahovanje, navzea†, bruhanje†,gastroezofagealna refluksna bolezen, bolečine vtrebuhu, suha usta, flatulenca | občasni | |
| perforacija duodenalnega ulkusa, stomatitis,napihnjen trebuh, trdo blato, nevtropeničnikolitis | redki | |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj, akne | občasni |
| fotosenzitivnostna reakcija, hiperhidroza,seboreja, lezije kože, srbeč izpuščaj,Stevens-Johnsonov sindrom/toksičnaepidermalna nekroliza | redki | |
| pruritus, urtikarija | neznana | |
| Bolezni mišično-skeletnegasistema in vezivnega tkiva | mišična oslabelost, mišični spazmi | redki |
| Bolezni sečil | disurija | občasni |
| polakisurija | redki | |
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | utrujenost | pogosti |
| astenija, splošno slabo počutje | občasni | |
| edem, nelagodje v prsnem košu, motnja hoje | redki | |
| Preiskave | zvišanje vrednosti ALT | pogosti |
| zvišanje vrednosti AST, zvišanje vrednostialkalne fosfataze v krvi | občasni | |
| prisotnost rdečih krvnih celic v urinu, znižanevrednosti natrija v krvi, zmanjšanje telesne mase, zmanjšano število nevtrofilcev, prisotnostglukoze v urinu, povečano izločanje urina | redki |
†Navzea in bruhanje sta bila parametra učinkovitosti prvih 5 dni po kemoterapiji; o njih so kot o neželenih učinkih poročali šele po tem času.
Opis izbranih neželenih učinkov
Profili neželenih učinkov pri odraslih so bili v podaljšku HEC in MEC študij z več ciklusi zdravljenja
(do 6 dodatnih ciklusov kemoterapije) na splošno podobni tistim po prvem ciklusu.
V dodatni z učinkovino nadzorovani klinični študiji, kjer je 1.169 odraslih bolnikov prejemalo aprepitant in HEC, je bil profil neželenih učinkov na splošno podoben kot pri drugih študijah HEC z aprepitantom.
Študije, ki niso povezane s CINV
Drugi neželeni učinki, ki so bili pri odraslih bolnikih, ki so prejemali aprepitant v enkratnem odmerku 40 mg zaradi preprečevanja pooperacijske navzeje in bruhanja (PONV - postoperative nausea and vomiting) pogostejši kot pri bolnikih, ki so prejemali ondansetron, so: bolečina v zgornjem predelu trebuha, nenormalni črevesni zvoki, zaprtje*, disartrija, dispneja, hipestezija, nespečnost, mioza,
navzea, senzorične motnje, neugodje v želodcu, subileus*, zmanjšanje ostrine vida in piskanje.
*Poročano pri bolnikih, ki jemljejo večji odmerek aprepitanta.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V primeru prevelikega odmerjanja je treba prekiniti zdravljenje z zdravilom EMEND ter bolniku
nuditi splošno podporno zdravljenje in nadzor. Sprožitev bruhanja z zdravili zaradi antiemetičnega
delovanja aprepitanta morda ne bo učinkovito. Aprepitanta ni mogoče odstraniti s hemodializo.
Farmakološke lastnosti - EMEND 125 mg
Farmakoterapevtska skupina: Antiemetiki in zdravila proti slabosti, oznaka ATC: A04AD12
Aprepitant je selektivni antagonist z visoko afiniteto na humanih receptorjih za substanco P nevrokinin 1 (NK1).
3-dnevni režim zdravljenja z aprepitantom pri odraslih
V 2 randomiziranih, dvojno slepih študijah, ki sta skupaj zajeli 1.094 odraslih bolnikov na
kemoterapiji, ki je vključevala cisplatin ≥ 70 mg/m2, so primerjali aprepitant v kombinaciji z ondansetronom/deksametazonom (glejte poglavje 4.2) in standardno terapijo (placebo in ondansetron 32 mg intravensko 1. dan ter deksametazon 20 mg peroralno 1. dan in 8 mg peroralno dvakrat na dan
od 2. do 4. dne). Čeprav se je v kliničnih preskušanjih uporabljal 32 mg intravenski odmerek
ondansetrona, to ni več priporočeni odmerek. Za ustrezne informacije o odmerjanju glejte informacije o zdravilu za izbrani antagonist 5-HT3.
Učinkovitost zdravljenja je temeljila na naslednjem sestavljenem merilu: popoln odziv (opredeljen kot odsotnost bruhanja in brez rešilnega zdravljenja) primarno v 1. ciklusu. Rezultate so ovrednotili za vsako posamezno študijo ter za kombinacijo obeh študij.
Povzetek ključnih rezultatov kombinirane analize je prikazan v preglednici 1.
Preglednica 1
Odstotek odraslih bolnikov, ki so prejemali zelo emetogeno kemoterapijo, z odzivom po zdravljenih skupinah in fazi – 1. ciklus
Aprepitant
Standardno
Razlike*
| SESTAVLJENI MERILI | (N = 521)†% | zdravljenje(N = 524)† | ||
| % % | (95 % IZ) | |||
| Popoln odziv (brez bruhanja in brez rešilnega zdravljenja) | ||||
| Skupaj (0–120 ur) | 67,7 | 47,8 | 19,9 | (14,0; 25,8) |
| 0–24 ur | 86,0 | 73,2 | 12,7 | (7,9; 17,6) |
| 25–120 ur | 71,5 | 51,2 | 20,3 | (14,5; 26,1) |
| POSAMEZNI MERILI | ||||
| Brez bruhanja (brez bruhanja ne glede na rešilno zdravljenje) | ||||
| Skupaj (0–120 ur) | 71,9 | 49,7 | 22,2 | (16,4; 28,0) |
| 0–24 ur | 86,8 | 74,0 | 12,7 | (8,0; 17,5) |
| 25–120 ur | 76,2 | 53,5 | 22,6 | (17,0; 28,2) |
| Brez pomembne navzeje (največja ocena < 25 mm na vizualni analogni lestvici 0–100 mm) | ||||
| Skupaj (0–120 ur) | 72,1 | 64,9 | 7,2 | (1,6; 12,8) |
| 25–120 ur | 74,0 | 66,9 | 7,1 | (1,5; 12,6) |
* Intervali zaupanja so bili izračunani brez prilagoditve glede na spol in na sočasno kemoterapijo, ki sta bila vključena v primarno analizo razmerij obetov in logističnih modelov.
† Za enega bolnika, ki je prejemal aprepitant, so na voljo le podatki iz akutne faze zdravljenja in je bil izključen iz celotne analize in analize podaljšane faze; za enega bolnika, ki je prejemal običajno zdravljenje, so na voljo le podatki iz podaljšane faze in je bil izključen iz celotne analize in analize akutne faze.
Oceno časa do prvega bruhanja v kombinirani analizi prikazuje Kaplan-Meierjeva krivulja na sliki 1.
Slika 1
Odstotek odraslih bolnikov, ki so prejemali zelo emetogeno kemoterapijo,
pri katerih se bruhanje ne pojavi, glede na čas – 1. ciklus
Aprepitant Regimen (N=520)
Standard Therapy (N=523)
▬▬▬▬ zdravljenje z aprepitantom (N=520)
■■■■■■■ običajno zdravljenje (N=523)
100%
90%
Percent of Patients
Odstotek bolnikov
80%
70%
60%
50%
40%
0
Time (hours)
Čas (ure)
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Statistično pomembne razlike v učinkovitosti so sicer opazili v vsaki od obeh študij.
851 odraslih bolnikov iz teh dveh kliničnih študij je zdravljenje nadaljevalo v podaljšku z več ciklusi, in sicer do 5 dodatnih ciklusov kemoterapije. Učinkovitost aprepitanta se je očitno ohranjala v vseh ciklusih.
V randomizirani, dvojno slepi študiji, ki je skupaj zajela 866 odraslih bolnikov (864 žensk, 2 moška), ki so dobivali kemoterapijo s ciklofosfamidom 750–1500 mg/m2 ali ciklofosfamidom 500-1500 mg/m2 in doksorubicinom (≤ 60 mg/m2) ali epirubicinom (≤ 100 mg/m2), so primerjali aprepitant v
kombinaciji z ondansetronom/deksametazonom (glejte poglavje 4.2) ter standardno terapijo (placebo in ondansetron 8 mg peroralno (dvakrat 1. dan ter na 12 ur 2. in 3. dan) ter deksametazon 20 mg peroralno 1. dan).
Učinkovitost zdravljenja je temeljila na naslednjem sestavljenem merilu: popoln odziv (opredeljen kot
odsotnost bruhanja in brez rešilnega zdravljenja) primarno v 1. ciklusu.
Povzetek ključnih rezultatov kombinirane analize je prikazan v preglednici 2.
Preglednica 2
Odstotek odraslih bolnikov z odzivom po zdravljenih skupinah in fazi – 1. ciklus Zmerno emetogena kemoterapija
Aprepitant
Standardno
Razlike*
| SESTAVLJENI MERILI | (N = 433)†% | zdravljenje(N = 424) | ||
| % % | (95 % IZ) | |||
| Popoln odziv (brez bruhanja in brez rešilnega zdravljenja) | ||||
| Skupaj (0–120 ur) | 50,8 | 42,5 | 8,3 | (1,6; 15,0) |
| 0–24 ur | 75,7 | 69,0 | 6,7 | (0,7; 12,7) |
| 25–120 ur | 55,4 | 49,1 | 6,3 | (-0,4; 13,0) |
| POSAMEZNI MERILI | ||||
| Brez bruhanja (brez bruhanja ne glede na rešilno zdravljenje) | ||||
| Skupaj (0–120 ur) | 75,7 | 58,7 | 17,0 | (10,8; 23,2) |
| 0–24 ur | 87,5 | 77,3 | 10,2 | (5,1; 15,3) |
| 25–120 ur | 80,8 | 69,1 | 11,7 | (5,9; 17,5) |
| Brez pomembne navzeje (največja ocena < 25 mm na vizualni analogni lestvici 0–100 mm) | ||||
| Skupaj (0–120 ur) | 60,9 | 55,7 | 5,3 | (-1,3; 11,9) |
| 0–24 ur | 79,5 | 78,3 | 1,3 | (-4,2; 6,8) |
| 25–120 ur | 65,3 | 61,5 | 3,9 | (-2,6; 10,3) |
* Intervali zaupanja so bili izračunani brez prilagoditve glede na starost (< 55 let, ≥ 55 let) in preiskovano
skupino, ki sta bili vključeni v primarno analizo razmerij obetov in logističnih modelov.
† Za enega bolnika, ki je prejemal aprepitant, so na voljo le podatki iz akutne faze zdravljenja in je bil izključen
iz celotne analize in analize podaljšane faze.
V isti klinični študiji je 744 odraslih bolnikov nadaljevalo v podaljšku z več ciklusi, in sicer do 3 dodatne cikluse kemoterapije. Učinkovitost aprepitanta se je očitno ohranjala v vseh ciklusih.
V drugi multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, klinični študiji z vzporednima skupinama so primerjali aprepitant s standardno obliko zdravljenja pri 848 odraslih bolnikih (652 žensk,
196 moških) na kemoterapiji, ki je vključevala intravenski odmerek oksaliplatina, karboplatina, epirubicina, idarubicina, ifosfamida, irinotekana, davnorubicina, doksorubicina, ciklofosfamid intravensko (< 1500 mg/m2) ali citarabin intravensko (> 1 g/m2). Bolniki, ki so prejemali aprepitant, so
dobivali kemoterapijo zaradi različnih tipov tumorja, med njimi 52 % bolnikov zaradi raka na dojkah,
21 % zaradi gastrointestinalnega raka, vključno s kolorektalnim rakom, 13 % zaradi pljučnega raka in
6 % zaradi raka rodil. Aprepitant v kombinaciji z ondansetronom/deksametazonom (glejte
poglavje 4.2) so primerjali s standardno obliko zdravljenja (placebo v kombinaciji z ondansetronom
8 mg peroralno (dvakrat 1. dan in vsakih 12 ur 2. in 3. dan) in deksametazon 20 mg peroralno 1. dan).
Učinkovitost zdravljenja je temeljila na naslednjih primarnih in ključnih sekundarnih opazovanih
dogodkih: odsotnost bruhanja v celotnem obdobju (0 do 120 ur po kemoterapiji), ocena varnosti in
prenašanja aprepitanta pri zdravljenju navzeje in bruhanja zaradi kemoterapije (CINV) ter popoln odziv (opredeljen kot odsotnost bruhanja in brez rešilnega zdravljenja) v celotnem obdobju (0 do 120 ur po kemoterapiji). Poleg tega je bil eksploratorni opazovani dogodek opredeljen kot brez
pomembne navzeje v celotnem obdobju (0 do 120 ur po kemoterapiji) ter v post-hoc analizi akutne in zapoznele faze.
Povzetek ključnih rezultatov študije je prikazan v preglednici 3.
Preglednica 3
Odstotek odraslih bolnikov z odzivom po zdravljenih skupinah in fazi v študiji 2 – 1. ciklus Zmerno emetogena kemoterapija
Aprepitant (N = 425)
%
Standardno zdravljenje (N = 406)
%
Razlike*
% (95 % IZ)
Popoln odziv (brez bruhanja in brez rešilnega zdravljenja)
| Skupaj (0-120 ur) | 68,7 | 56,3 | 12,4 | (5,9; 18,9) |
| 0-24 ur | 89,2 | 80,3 | 8,9 | (4,0; 13,8) |
| 25-120 ur | 70,8 | 60,9 | 9,9 | (3,5; 16,3) |
| Brez bruhanja (brez bruhanja ne glede na rešilno zdravljenje) | ||||
| Skupaj (0-120 ur) | 76,2 | 62,1 | 14,1 | (7,9; 20,3) |
| 0-24 ur | 92,0 | 83,7 | 8,3 | (3,9; 12,7) |
| 25-120 ur | 77,9 | 66,8 | 11,1 | (5,1; 17,1) |
| Brez pomembne navzeje (največja ocena < 25 mm na vizualni analognilestvici 0-100 mm) | ||||
| Skupaj (0-120 ur) | 73,6 | 66,4 | 7,2 | (1,0; 13,4) |
| 0-24 ur | 90,9 | 86,3 | 4,6 | (0,2; 9,0) |
| 25-120 ur | 74,9 | 69,5 | 5,4 | (-0,7; 11,5) |
* Intervali zaupanja so bili izračunani brez prilagoditve na spol ali področje, ki sta bila vključena v primarno analizo z uporabo logističnih modelov.
Korist kombiniranega zdravljenja z aprepitantom v popolni populacijski študiji je temeljila zlasti na
rezultatih, ki so jih opazili pri slabo nadzorovanih bolnikih na standardni obliki zdravljenja, npr. pri
ženskah, pa čeprav so bili rezultati številčno boljši ne glede na starost, tip tumorja ali spol. Popoln odziv na aprepitant je bil dosežen pri 209/324 (65 %) ženskah in 83/101 (82 %) moških, na standardno obliko zdravljenja pa pri 161/320 (50 %) ženskah in 68/87 (78 %) moških.
Pediatrična populacija
V randomizirani, dvojno slepi, s primerjalno učinkovino nadzorovani klinični študiji, ki je vključevala
302 otrok in mladostnikov (starih od 6 mesecev do 17 let), ki so prejemali zmerno ali zelo emetogeno kemoterapijo, so primerjali shemo z aprepitantom in kontrolno shemo za preprečevanje navzeje in bruhanja zaradi kemoterapije (CINV). Učinkovitost sheme z aprepitantom so ocenili v enem samem
ciklusu (1. ciklus). Bolniki so imeli možnost v naslednjih ciklusih (na izbiro od 2. do 6. ciklusa) odprto
prejemati aprepitant, vendar učinkovitosti v teh neobveznih ciklusih niso ocenili. Shema z aprepitantom je za mladostnike, stare od 12 do 17 let (n = 47), obsegala 125 mg kapsulo zdravila EMEND peroralno 1. dan in 80 mg/dan 2. in 3. dan v kombinaciji z ondansetronom 1. dan. Shema z
aprepitantom za otroke, stare od 6 mesecev do manj kot 12 let (n = 105), je obsegala 3,0 mg/kg (do 125 mg) zdravila EMEND v prašku za peroralno suspenzijo peroralno 1. dan in 2,0 mg/kg (do 80 mg) peroralno na 2. in 3. dan v kombinaciji z ondansetronom 1. dan. Kontrolna shema za mladostnike,
stare od 12 do 17 let (n = 48), in otroke, stare od 6 mesecev do manj kot 12 let (n = 102), je obsegala placebo 1., 2. in 3. dan v kombinaciji z ondansetronom 1. dan. Zdravilo EMEND ali placebo so
uporabili 1 uro pred začetkom kemoterapije, ondansetron pa 30 minut pred začetkom kemoterapije.
Uporaba intravenskega deksametazona je bila dovoljena kot del antiemetične sheme pri pediatričnih bolnikih v obeh starostnih skupinah, po zdravnikovi presoji. Pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali aprepitant, je bilo potrebno zmanjšanje (50 %) odmerka deksametazona. Pediatričnim bolnikom, ki so
prejemali kontrolno shemo, odmerka ni bilo treba zmanjšati. Kot del sheme je v 1. ciklusu uporabljalo deksametazon 29 % pediatričnih bolnikov, ki so prejemali shemo z aprepitantom, in 28 % tistih, ki so prejemali kontrolno shemo.
Antiemetično delovanje zdravila EMEND so ocenili v 5-dnevnem (120-urnem) obdobju po uvedbi kemoterapije 1. dan. Primarni opazovani dogodek je bil popoln odziv v zapozneli fazi (od 25 do 120 ur po uvedbi kemoterapije) v 1. ciklusu. Povzetek ključnih rezultatov študije je prikazan v preglednici 4.
Preglednica 4
Število (%) pediatričnih bolnikov s popolnim odzivom in brez bruhanja po zdravljenih skupinah in
fazi – 1. ciklus (populacija z-namenom-zdravljenja)
| Shema z aprepitantom n/m (%) | Kontrolna shema n/m (%) | |
| PRIMARNI OPAZOVANI DOGODEK | ||
| Popoln odziv* – zapoznela faza | 77/152 (50,7)† | 39/150 (26,0) |
| DRUGI VNAPREJ OPREDELJENI OPAZOVANI DOGODKI | ||
| Popoln odziv* – akutna faza | 101/152 (66,4)‡ | 78/150 (52,0) |
| Popoln odziv* – celotna faza | 61/152 (40,1)† | 30/150 (20,0) |
| Brez bruhanja§ – celotna faza | 71/152 (46,7)† | 32/150 (21,3) |
| *Popoln odziv = brez bruhanja ali bljuvanja ali siljenja na bruhanje in brez uporabe rešilnega zdravila.†p < 0,01 v primerjavi s kontrolno shemo.‡p < 0,05 v primerjavi s kontrolno shemo.§Brez bruhanja = brez bruhanja ali bljuvanja ali siljenja na bruhanje.n/m = število bolnikov z želenim odzivom/število vseh vključenih bolnikov na določeni časovni točki.Akutna faza: od 0 do 24 ur po začetku kemoterapije.Zapoznela faza: od 25 do 120 ur po začetku kemoterapije.Celotna faza: od 0 do 120 ur po začetku kemoterapije. | ||
Ocenjeni čas do prvega bruhanja po uvedbi kemoterapije je bil pri shemi z aprepitantom daljši (ocenjeni mediani čas do prvega bruhanja je bil 94,5 ure) kot pri kontrolni shemi (ocenjeni mediani čas do prvega bruhanja je bil 26,0 ur), kot prikazujeta Kaplan-Meierjevi krivulji na sliki 2.
Slika 2
Čas (ure) od začetka dajanja 1. kemoterapije
shema z aprepitantom (N=152) kontrolna shema (N=150)
Odstotek bolnikov
Čas do prvega bruhanja od začetka dajanja kemoterapije - pediatrični bolniki v celotni fazi - 1. ciklus (populacija z-namenom-zdravljenja)
Analiza učinkovitosti v podpopulacijah v 1. ciklusu je pokazala, da so pri shemi z aprepitantom bolje obvladani opazovani dogodki popolnega odziva kot pri kontrolni shemi, ne glede na starostno
kategorijo, spol, uporabo deksametazona za antiemetično profilakso ter emetogenost kemoterapije.
Farmakokinetika aprepitanta ni linearna. Tako očistek kot absolutna biološka uporabnost se zmanjšujeta z večanjem odmerka.
Absorpcija
Povprečna absolutna biološka uporabnost po peroralnem zaužitju 80 mg kapsule aprepitanta je 67 %, pri 125 mg kapsuli pa 59 %. Povprečno najvišjo plazemsko koncentracijo (Cmax) je aprepitant dosegel po približno 4 urah (tmax). Po peroralnem zaužitju kapsule skupaj z običajnim zajtrkom z 800 kcal se je AUC aprepitanta povečal za največ 40 %. Menimo, da to povečanje ni klinično pomembno.
Farmakokinetika aprepitanta je v območju kliničnih odmerkov nelinearna. Pri zdravih mladih odraslih je bilo povečanje AUC0–∞ za 26 % višje od razmerja odmerkov med posameznima 80 mg in 125 mg odmerkoma, ki so ju preiskovanci prejeli siti.
Po peroralnem zaužitju enega 125 mg odmerka zdravila EMEND 1. dan ter 80 mg enkrat na dan 2. in
3. dan je AUC0–24 ur (povprečje± SD) znašal 19,6 ±2,5 μgh/ml 1. dan ter 21,2±6,3 μgh/ml 3. dan. Cmax je znašala 1,6±0,36 μg/ml 1. dan ter 1,4±0,22 μg/ml 3. dan.
Porazdelitev
Aprepitant se močno veže na beljakovine, povprečno 97-odstotno. Geometrični srednji navidezni
volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vdss) je pri ljudeh približno 66 l.
Biotransformacija
Aprepitant se v veliki meri presnavlja. Pri zdravih mladih odraslih je 72 ur po enkratnem 100 mg intravenskem odmerku [14C]-fosaprepitanta, predzdravila aprepitanta, približno 19 % radioaktivnosti v plazmi prispeval aprepitant, kar kaže na znatno prisotnost presnovkov v plazmi. V humani plazmi so identificirali 12 presnovkov aprepitanta. Presnova aprepitanta poteka večinoma z oksidacijo na morfolinskem obroču in na njegovih stranskih verigah; aktivnost tako nastalih presnovkov je šibka.
Študije in vitro s humanimi jetrnimi mikrosomi kažejo, da se aprepitant presnavlja predvsem s CYP3A4 in morda z manjšim prispevkom CYP1A2 in CYP2C19.
Izločanje
Aprepitant se ne izloča nespremenjen z urinom. Presnovki se izločajo z urinom ter prek izločanja z žolčem v blatu. Pri zdravih preiskovancih se je po enem 100 mg intravenskem odmerku
[14C]-fosaprepitanta, predzdravila aprepitanta, 57 % radioaktivnosti izločilo v urinu, 45 % pa v blatu.
Plazemski očistek aprepitanta je odvisen od odmerka in se manjša z večanjem odmerka. V območju terapevtskih odmerkov znaša od približno 60 do 72 ml/min. Končni razpolovni čas je znašal v razponu od približno 9 do 13 ur.
Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov
Starejši: Po enem peroralnem odmerku 125 mg aprepitanta 1. dan ter 80 mg enkrat na dan od drugega do petega dne je bila vrednost AUC0–24 h aprepitanta pri starejših preiskovancih (≥65 let) večjakot pri
mlajših odraslih preiskovancih, in sicer 1. dan za 21 %, 5. dan pa za 36 %. Cmax je bila pri starejših
preiskovancih 1. dan za 10 % višja, 5. dan pa za 24 % višja kot pri mlajših odraslih preiskovancih. Te razlike ne veljajo za klinično pomembne. Odmerka zdravila EMEND pri starejših ni treba prilagoditi.
Spol: Po enem peroralnem odmerku 125 mg aprepitanta je Cmax aprepitanta pri ženskah za 16 % višja kot pri moških. Razpolovni čas aprepitanta je pri ženskah za 25 % krajši kot pri moških, tmax pa je
približno enak. Te razlike ne veljajo za klinično pomembne. Odmerka zdravila EMEND ni treba prilagoditi glede na spol.
Okvara jeter: Blaga okvara jeter (razred A po Child-Pugh-ovi klasifikaciji) na farmakokinetiko
aprepitanta ne vpliva v tolikšni meri, da bi bilo to klinično pomembno. Pri bolnikih z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Iz razpoložljivih podatkov ni mogoče sklepati, kakšen je vpliv
zmerne okvare jeter (razred B po Child-Pugh-ovi klasifikaciji) na farmakokinetiko aprepitanta.
Kliničnih podatkov o farmakokinetiki aprepitanta pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pugh-ovi klasifikaciji) ni.
Okvara ledvic: Bolnikom s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ter bolnikom s
končno odpovedjo ledvic, ki potrebujejo hemodializo, so dali po en sam 240 mg odmerek aprepitanta.
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je bila vrednost AUC0–∞ celokupnega aprepitanta (nevezanega in vezanega na beljakovine) za 21 % manjša, Cmax pa je bila za 32 % nižja kot pri zdravih preiskovancih. Pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic na hemodializi je bila vrednost AUC0–∞ celokupnega aprepitanta za 42 % manjša, Cmax pa je bila za 32 % nižja. Zaradi nekoliko manjše vezave aprepitanta na beljakovine pri bolnikih z okvaro ledvic se vrednost AUC farmakološko aktivnega nevezanega
aprepitanta v primerjavi z zdravimi preiskovanci ni bistveno spremenila. Hemodializa, opravljena 4 ali 48 ur po odmerjanju, ni pomembno vplivala na farmakokinetiko aprepitanta; v dializatu se je izločilo manj kot 0,2 % odmerka.
Pri bolnikih z okvaro ledvic in pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic na hemodializi odmerka zdravila EMEND ni treba prilagoditi.
Pediatrična populacija: V okviru 3-dnevne sheme je bila pri uporabi kapsul aprepitanta
(125/80/80 mg) pri mladostnikih (starih od 12 do 17 let) pri večini bolnikov dosežena AUC0-24h nad 17 µg•h/ml 1. dan, koncentracije (Cmin) ob koncu 2. in 3. dne pa so bile nad 0,4 µg/ml. Mediana
najvišja koncentracija v plazmi (Cmax) je bila 1. dan približno 1,3 µg/ml in je bila dosežena po približno 4 urah. V okviru 3-dnevne sheme je bila pri uporabi aprepitanta v prašku za peroralno suspenzijo (3/2/2 mg/kg) pri bolnikih, starih od 6 mesecev do manj kot 12 let, pri večini bolnikov dosežena AUC0-24h nad 17 µg•h/ml 1. dan, koncentracije (Cmin) ob koncu 2. in 3. dne pa so bile nad 0,1 µg/ml. Mediana najvišja koncentracija v plazmi (Cmax) je bila 1. dan približno 1,2 µg/ml in je bila dosežena po 5 do 7 urah.
Populacijska farmakokinetična analiza aprepitanta pri pediatričnih bolnikih (starih od 6 mesecev do 17 let) kaže, da spol in rasa nimata klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko aprepitanta.
Razmerje med koncentracijo in učinkom
S študijami pozitronske emisijske tomografije (PET) pri zdravih mladih moških so z uporabo visoko specifičnega označevalca receptorjev NK1 ugotovili, da aprepitant prodre v možgane in zasede
receptorje NK1, pri čemer je stopnja zasedenosti odvisna od odmerka in plazemske koncentracije.
Predvidevajo, da plazemske koncentracije aprepitanta, ki jih dosežemo s 3 dni trajajočim zdravljenjem z zdravilom EMEND pri odraslih, zagotavljajo več kot 95-odstotno zasedenost možganskih receptorjev NK1.
Farmacevtski podatki - EMEND 125 mg
Vsebina kapsule saharoza
mikrokristalna celuloza (E 460) hidroksipropilceluloza (E 463) natrijev lavrilsulfat
Ovojnica kapsule (125 mg)
želatina
titanov dioksid (E 171)
rdeči železov oksid (E 172)
rumeni železov oksid (E 172)
Ovojnica kapsule (80 mg)
želatina
titanov dioksid (E 171)
Črnilo za tisk šelak
kalijev hidroksid
črni železov oksid (E 172)
Na voljo so različna pakiranja, ki vsebujejo različne jakosti zdravila.
Aluminijast pretisni omot, ki vsebuje eno 80 mg kapsulo. Aluminijast pretisni omot, ki vsebuje dve 80 mg kapsuli.
Pet aluminijastih pretisnih omotov, ki vsebujejo po eno 80 mg kapsulo.
Aluminijast pretisni omot, ki vsebuje eno 125 mg kapsulo.
Pet aluminijastih pretisnih omotov, ki vsebujejo po eno 125 mg kapsulo. Aluminijast pretisni omot, ki vsebuje eno 125 mg kapsulo in dve 80 mg kapsuli. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.