Vargatef 100 mg mehke kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Vargatef 100 mg
Zdravilo Vargatef je indicirano v kombinaciji z docetakselom za zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim, metastatskim ali lokalno ponovljivim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC–non-small cell lung cancer) s histologijo adenokarcinoma po kemoterapiji prve izbire.
Zdravljenje z zdravilom Vargatef mora uvesti in nadzirati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo onkoloških zdravil.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek nintedaniba je 200 mg dvakrat na dan, ki ga je treba jemati v približno 12-urnem razmiku, od 2. do 21. dne standardnega 21-dnevnega cikla zdravljenja z docetakselom.
Bolnik ne sme vzeti zdravila Vargatef istega dne, ko prejme kemoterapijo z docetakselom (to je 1. dan).
Če bolnik pozabi vzeti priporočeni odmerek nintedaniba, naj ga začne ponovno jemati ob naslednjem načrtovanem času. Posameznih dnevnih priporočenih odmerkov nintedaniba ni dovoljeno povečati, zato da bi nadomestili pozabljene odmerke. Ne smete prekoračiti največjega priporočenega dnevnega odmerka 400 mg.
Bolniki lahko z zdravljenjem z nintedanibom nadaljujejo po prekinitvi docetaksela, dokler so vidne klinične koristi ali do pojava nesprejemljive toksičnosti.
Za odmerjanje, način uporabe in spreminjanje odmerka docetaksela glejte ustrezna navodila o tem zdravilu.
Prilagajanje odmerka
Začetni ukrep za obvladovanje neželenih učinkov (glejte preglednici 1 in 2) je začasna prekinitev zdravljenja z nintedanibom, dokler specifični neželeni učinek ne bo izzvenel do ravni, ki omogoča nadaljevanje zdravljenja (do 1. stopnje ali izhodiščnega stanja).
Zdravljenje z nintedanibom lahko nadaljujete z zmanjšanim odmerkom. Priporočljivo je postopno prilagajanje odmerka po 100 mg na dan (to je zmanjšanje za 50 mg na odmerek) na podlagi varnosti in prenašanja pri posamezniku, kot je opisano v preglednicah 1 in 2.
Kadar neželeni učinek/učinki ne izginejo, tj. če bolnik ne prenaša odmerka po 100 mg dvakrat na dan, je treba zdravljenje z zdravilom Vargatef trajno ukiniti. V primeru specifičnih povišanih vrednosti aspartat-aminotransferaze (AST)/alanin-aminotransferaze (ALT) na > 3 × zgornjo mejo normalnih vrednosti (ULN) v povezavi s povečanjem celokupnega bilirubina na ≥ 2 × ULN in alkalne fosfataze (ALKP) < 2 × ULN (glejte preglednico 2) je treba zdravljenje z zdravilom Vargatef prekiniti. Če ni ugotovljen drug razlog, je treba zdravljenje z zdravilom Vargatef trajno ukiniti (glejte tudi
poglavje 4.4).
Preglednica 1: Prilagajanje priporočenega odmerka za zdravilo Vargatef (nintedanib) v primeru driske, bruhanja in drugih nehematoloških ali hematoloških neželenih učinkov
| Neželeni učinki po CTCAE* | Prilagajanje odmerka |
| Driska ≥ 2. stopnje, ki vztraja več kot | |
| 7 zaporednih dni kljub njenemu zdravljenju | |
| ALI | Po prekinitvi zdravljenja in okrevanju do |
| Driska ≥ 3. stopnje kljub njenemu zdravljenju | 1. stopnje ali izhodiščnega stanja je treba |
| Bruhanje ≥ 2. stopnje | odmerek zmanjšati z 200 mg dvakrat na dan na |
| IN/ALI | 150 mg dvakrat na dan in, če je potrebno še |
| Navzea ≥ 3. stopnje | drugo zmanjšanje, s 150 mg dvakrat na dan na |
| kljub zdravljenju z antiemetiki | 100 mg dvakrat na dan. |
| Drugi nehematološki ali hematološki neželeni | |
| učinki ≥ 3. stopnje |
* CTCAE – enotna terminološka merila za poimenovanje neželenih dogodkov (Common Terminology Criteria for Adverse Events)
Preglednica 2: Prilagajanje priporočenega odmerka za zdravilo Vargatef (nintedanib) v primeru zvišanja ravni AST in/ali ALT in bilirubina
| Zvišanje ravni AST/ALT in bilirubina | Prilagajanje odmerka |
| Zvišane vrednosti AST in/ali ALT naZvišane vrednosti AST in/ali ALT na | Po prekinitvi zdravljenja in vrnitvi vrednosti transaminaze na ≤ 2,5 × ULN in bilirubina na normalno vrednost je treba odmerek zmanjšati z 200 mg dvakrat na dan na 150 mg dvakrat na dan. Kadar je potrebno še drugo zmanjšanje odmerka, preidemo s 150 mg dvakrat na dan na100 mg dvakrat na dan. |
| Zvišane vrednosti AST in/ali ALT na< 2 × ULN | Če ni ugotovljen drug vzrok, je treba zdravljenje z zdravilom Vargatef trajno prenehati. |
-
2,5 × ULN, v povezavi s povečanimi celokupnimi vrednostmi bilirubina ≥ 1,5 × ULN ALI
-
5 × ULN
-
3 × ULN v povezavi s povečanimi vrednostmi celokupnega bilirubina na ≥ 2 × ULN in ALKP
AST – aspartat-aminotransferaza; ALT – alanin-aminotransferaza ALKP – alkalna fosfataza; ULN – zgornja meja normalnih vrednosti
Posebne skupine bolnikov
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Vargatef pri otrocih, starih od 0 do 18 let, še nista bili dokazani.
Starejši bolniki (≥ 65 let)
Pri starejših bolnikih na splošno niso opazili razlike glede varnosti in učinkovitosti.
V ključnem preskušanju 1199.13 je bilo 85 bolnikov (12,9 % je imelo histologijo adenokarcinoma) starih ≥ 70 let (mediana starost: 72 let, razpon: od 70 do 80 let) (glejte poglavje 5.1).
Začetnega odmerka pri starejših bolnikih ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Rasa in telesna masa
Na podlagi populacijskih farmakokinetičnih (FK) analiz odmerka zdravila Vargatef ni treba vnaprej prilagajati (glejte poglavje 5.2). Podatki o varnosti za črnce in Afroameričane so omejeni.
Ledvična okvara
Manj kot 1 % enkratnega odmerka nintedaniba se izloči skozi ledvice (glejte poglavje 5.2). Bolnikom z blago do zmerno ledvično okvaro začetnega odmerka ni treba prilagajati. Varnosti, učinkovitosti in farmakokinetike nintedaniba pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) niso proučevali.
Jetrna okvara
Nintedanib se pretežno izloča z žolčem/blatom (> 90 %). Izpostavljenost se je povečala pri bolnikih z jetrno okvaro (Child Pugh A, Child Pugh B; glejte poglavje 5.2).
Način uporabe
Kapsule zdravila Vargatef je treba zaužiti cele z vodo, najbolje s hrano; ne sme se jih žvečiti. Kapsule se ne sme odpreti ali drobiti (glejte poglavje 6.6).
Preobčutljivost na nintedanib, arašide ali sojo ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Bolezni prebavil
Med neželenimi učinki na prebavila so najpogosteje poročali o driski, ki je časovno tesno sovpadala z dajanjem docetaksela (glejte poglavje 4.8). V kliničnem preskušanju LUME-Lung 1 (glejte
poglavje 5.1) je imela večina bolnikov blago do zmerno drisko.
V obdobju trženja nintedaniba so poročali o resnih primerih driske s posledično dehidracijo in elektrolitskimi motnjami. Drisko je treba zdraviti takoj, ko se pojavijo prvi znaki, in sicer z ustrezno hidracijo in zdravili proti driski, kot je na primer loperamid, včasih je treba zdravljenje z zdravilom Vargatef prekiniti, zmanjšati odmerek ali ga trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Pogosta neželena učinka na prebavila sta bila navzea in bruhanje, večinoma blage do zmerne resnosti (glejte poglavje 4.2). Podporna oskrba za navzeo in bruhanje lahko vključuje zdravila z antiemetičnimi lastnostmi, npr. glukokortikoide, antihistaminike ali antagoniste receptorja 5-HT3 in ustrezno hidracijo.
V primeru dehidracije je treba dodajati elektrolite in tekočine. Če se pojavijo tovrstni neželeni dogodki v povezavi s prebavili, je treba spremljati raven elektrolitov v plazmi. Včasih je treba zdravljenje z zdravilom Vargatef prekiniti, zmanjšati odmerek ali trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Nevtropenija in sepsa
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Vargatef v kombinaciji z docetakselom, so v primerjavi z zdravljenimi samo z docetakselom zasledili večjo pogostnost nevtropenije stopnje ≥ 3 po CTCAE. Opazili so tudi posledične zaplete (vključno s smrtnimi primeri), kot sta sepsa ali febrilna nevtropenija.
Med zdravljenjem je treba spremljati krvno sliko, zlasti med kombiniranim zdravljenjem z docetakselom. Na začetku vsakega terapevtskega cikla in ob mejnih vrednostih za bolnike, ki se zdravijo z nintedanibom v kombinaciji z docetakselom, je treba spremljati kompletno krvno sliko; če je klinično indicirano, pa tudi po dajanju zadnjega kombiniranega cikla.
Delovanje jeter
Na podlagi večje izpostavljenosti se lahko poveča tudi tveganje za neželene dogodke pri bolnikih z blago jetrno okvaro (Child Pugh A; glejte poglavji 4.2).
Pri zdravljenju z nintedanibom so opazili okvare jeter, povzročene z zdravilom, vključno s hudo okvaro jeter s smrtnim izidom. Povečanja ravni jetrnih encimov (ALT, AST, ALKP in
gama-glutamiltransferaze (GGT)) in bilirubina so bila v večini primerov reverzibilna po zmanjšanju odmerka ali prekinitvi uporabe.
Ravni transaminaz, ALKP in bilirubina je treba določiti pred uvedbo kombiniranega zdravljenja z zdravilom Vargatef in docetakselom. Vrednosti je treba med zdravljenjem spremljati, kot je klinično indicirano ali periodično, to je v obdobju dajanja v kombinaciji z docetakselom na začetku vsakega terapevtskega cikla in nato mesečno, če bolniki po ukinitvi docetaksela nadaljujejo z jemanjem zdravila Vargatef v obliki monoterapije.
Kadar so izmerjene zvišane vrednosti encimov relevantne, bo mogoče treba zdravljenje z zdravilom Vargatef prekiniti, zmanjšati odmerek ali trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2). Raziskati je treba morebitne druge vzroke za povečane jetrne encime in po potrebi ustrezno ukrepati. Pri specifičnih spremembah jetrnih vrednosti (AST/ALT > 3 × ULN; celokupni bilirubin ≥ 2 × ULN in
ALKP < 2 × ULN) je treba zdravljenje z zdravilom Vargatef prekiniti. Če ni ugotovljen drugi vzrok, je treba zdravljenje z zdravilom Vargatef trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih z majhno telesno maso (< 65 kg), bolnikih azijske rase in ženskah obstaja večje tveganje za zvišanje ravni jetrnih encimov. Izpostavljenost nintedanibu se linearno veča z bolnikovo starostjo, kar lahko povzroči večje tveganje za zvišanje ravni jetrnih encimov (glejte poglavje 5.2). Priporočljivo je skrbno spremljanje bolnikov s temi dejavniki tveganja.
Delovanje ledvic
Pri uporabi nintedaniba so poročali o primerih ledvične okvare/odpovedi, v nekaterih primerih s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8).
Med zdravljenjem z nintedanibom je treba bolnike spremljati, posebna pozornost pa je potrebna pri tistih bolnikih, ki imajo dejavnike tveganja za ledvično okvaro/odpoved. V primeru ledvične okvare/odpovedi je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka (glejte poglavje 4.2, Prilagajanje odmerka).
Krvavitev
Zaviranje VEGFR lahko poveča tveganje za krvavitev. V kliničnem preskušanju (LUME-Lung 1; glejte poglavje 4.8). Najpogostnejša krvavitev je bila blaga do zmerna epistaksa. Večina usodnih krvavitev je bila povezanih s tumorjem. O neravnovesjih pri krvavitvah v dihalih ali usodnih krvavitvah ter o intracerebralnih krvavitvah niso poročali.
Bolniki z nedavno krvavitvijo v pljučih (> 2,5 ml rdeče krvi) in bolniki s centralno lego tumorjev z radiografsko dokazano lokalno invazijo velikih krvnih žil ali z radiografsko dokazanimi kavitiranimi ali nekrotičnimi tumorji so bili iz kliničnih preskušanj izključeni. Zato zdravljenje teh bolnikov z zdravilom Vargatef ni priporočljivo.
V obdobju trženja zdravila (vključno pri bolnikih, zdravljenih z ali brez antikoagulantov ali drugih zdravil, ki bi lahko povzročila krvavitve) so poročali o ne-resnih in resnih krvavitvah, od katerih jih je bilo nekaj s smrtnim izidom (za podatke iz kliničnih preskušanj glejte tudi »Terapevtska antikoagulacija« spodaj). V primeru krvavitve je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka, prekinitvi ali trajni ukinitvi zdravljenja na podlagi klinične ocene (glejte poglavje 4.2). Krvavitve v obdobju trženja zdravila vključujejo prebavila, dihala in organe osrednjega živčnega sistema, vendar niso omejene na njih, najbolj pogoste pa so krvavitve v dihalih.
Terapevtska antikoagulacija
Podatki iz kliničnih preskušanj za bolnike z dedno nagnjenostjo h krvavitvam ali tiste, ki so pred začetkom zdravljenja z zdravilom Vargatef prejemali polne odmerke antikoagulantov, niso na voljo (za podatke v obdobju trženja glejte »Krvavitev« zgoraj). Pri bolnikih s stalnim zdravljenjem z majhnimi odmerki nizkomolekularnih heparinov ali acetilsalicilno kislino niso opazili večje pogostnosti krvavitev. Bolniki, pri katerih so se med zdravljenjem razvili trombembolični dogodki in so potrebovali zdravljenje z antikoagulanti, so lahko nadaljevali z jemanjem zdravila Vargatef. Pri njih niso opazili povečanja pogostnosti krvavitev. Bolnike, ki sočasno jemljejo antikoagulante, kot sta varfarin ali fenprokoumon, je treba redno spremljati glede sprememb protrombinskega časa, mednarodnega umerjenega razmerja (INR - international normalized ratio) in kliničnih epizod krvavitev.
Metastaze v možganih Stabilne metastaze v možganih
Pri bolnikih z ustrezno predhodno zdravljenimi metastazami v možganih, ki so bili pred uvedbo zdravila Vargatef ≥ 4 tedne stabilni, niso opazili povečane pogostnosti možganskih krvavitev. Vendar jih je treba skrbno spremljati zaradi možnega pojava znakov in simptomov možganskih krvavitev.
Aktivne metastaze v možganih
Bolnike z aktivnimi metastazami v možganih so iz kliničnih preskušanj izključili, zato zdravljenje z zdravilom Vargatef zanje ni priporočljivo.
Venska trombembolija
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Vargatef, je povečano tveganje za vensko trombembolijo, vključno s pljučno embolijo in globoko vensko trombozo. Potrebujejo skrbno spremljanje glede pojava trombemboličnih dogodkov. Previdnost je potrebna zlasti pri bolnikih z dodatnimi dejavniki tveganja za trombembolične dogodke. Uporabo zdravila Vargatef je treba ukiniti pri bolnikih z življenje ogrožajočimi venskimi trombemboličnimi reakcijami.
Arterijski trombembolični dogodki
Pogostnost arterijskih trombemboličnih dogodkov je bila primerljiva med dvema skupinama zdravljenja v preskušanju 3. faze 1199.13 (LUME-Lung 1). Bolniki z miokardnim infarktom ali možgansko kapjo v nedavni anamnezi so bili iz tega preskušanja izključeni. Toda pri bolnikih z idiopatsko pljučno fibrozo (IPF), zdravljenih z nintedanibom v monoterapiji, so opazili večjo pogostnost arterijskih trombemboličnih dogodkov. Pri zdravljenju bolnikov z večjim srčno-žilnim tveganjem, vključno z znano koronarno arterijsko boleznijo, je potrebna previdnost. Če se pri njih pojavijo znaki ali simptomi akutne miokardne ishemije, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.
Anevrizme in disekcije arterij
Uporaba zaviralcev poti VEGF pri bolnikih s hipertenzijo ali brez nje lahko spodbudi nastanek anevrizem in/ali disekcij arterij. Pred uvedbo zdravila Vargatef je treba to tveganje skrbno preučiti pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot sta hipertenzija ali anamneza anevrizme.
Predrtje prebavil in ishemični kolitis
Pogostnost predrtja prebavil je bila v kliničnem preskušanju med dvema skupinama primerljiva. Vendar zaradi mehanizma delovanja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Vargatef, lahko obstaja povečano tveganje za predrtje prebavil in ishemični kolitis. V obdobju trženja zdravila so za nintedanib poročali o primerih predrtja prebavil, od katerih jih je bilo nekaj s smrtnim izidom.
Posebno pozornost zahteva zdravljenje bolnikov, ki so imeli predhodno abdominalno operacijo ali imajo v nedavni anamnezi predrtje votlega organa. Zato smemo zdravilo Vargatef uvesti šele vsaj 4 tedne po veliki operaciji. Zdravljenje z zdravilom Vargatef je treba za stalno ukiniti bolnikom, pri katerih se pojavi predrtje prebavil. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi ishemični kolitis, je treba
zdravljenje z zdravilom Vargatef prekiniti, izjemoma pa je zdravilo Vargatef mogoče ponovno uvesti, ko ishemični kolitis v celoti izzveni in ko se opravi skrbna ocena bolnikovega stanja in drugih dejavnikov tveganja.
Nefrotska proteinurija
V obdobju trženja so zelo redko poročali o primerih nefrotske proteinurije. Histološke ugotovitve pri posameznih primerih so bile skladne z glomerulno mikroangiopatijo s trombi v ledvicah ali brez njih. Simptomi pri teh bolnikih so izginili po prenehanju zdravljenja z zdravilom Vargatef. Če se pri bolnikih pojavijo znaki ali simptomi nefrotskega sindroma, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)
V obdobju trženja zdravila so poročali, da je v nekaterih primerih prišlo do posteriornega reverzibilnega encefalopatičnega sindroma (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome). PRES je nevrološka motnja (potrjena s slikanjem z magnetno resonanco), ki se lahko kaže z glavobolom, hipertenzijo, motnjami vida, epileptičnimi napadi, letargijo, zmedenostjo in drugimi motnjami vida in nevrološkimi motnjami ter je lahko smrtna. O PRES so poročali pri drugih zaviralcih VEGF.
Če obstaja sum na PRES, je treba zdravljenje z nintedanibom prekiniti. Ponovna uvedba zdravljenja z nintedanibom pri bolnikih, pri katerih se je v preteklosti že pojavil sindrom PRES, ni znana in mora o njej presoditi zdravnik.
Zapleti s celjenjem ran
Zaradi mehanizma delovanja lahko nintedanib poslabša celjenje ran. V preskušanju LUME-Lung 1 niso opazili večje pogostnosti slabšega celjenja ran. Namenskih preskušanj za proučevanje učinka nintedaniba na celjenje ran niso opravili. Zdravilo Vargatef je zato dovoljeno uvesti (ali v primeru perioperativne prekinitve nadaljevati z njegovim jemanjem) le na podlagi klinične ocene ustreznega celjenja ran.
Učinek na interval QT
V programu kliničnega preskušanja z nintedanibom niso opazili podaljšanja intervala QT (glejte poglavje 5.1)
Znano je, da nekateri drugi zaviralci tirozin kinaze vplivajo na interval QT, zato je pri dajanju nintedaniba bolnikom, pri katerih lahko pride do podaljšanja intervala QTc, potrebna previdnost.
Alergijska reakcija
Znano je, da sojini prehranski izdelki pri osebah z alergijo na sojo povzročajo alergijske reakcije, vključno z resno anafilaksijo. Pri bolnikih z znano alergijo na arašidove beljakovine je tveganje za resne reakcije na sojine pripravke povečano.
Posebne populacije
V preskušanju 1199.13 (LUME-Lung 1) je bila pri bolnikih, ki so se zdravili z nintedanibom in docetakselom, pogostnost resnih neželenih učinkov večja med bolniki s telesno maso do 50 kg, v primerjavi z bolniki, ki so tehtali ≥ 50 kg; vendar pa je bilo bolnikov, lažjih od 50 kg, malo. Zato je priporočljivo skrbno spremljanje bolnikov, ki tehtajo < 50 kg.
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. P-glikoprotein (P-gp)
Nintedanib je substrat P-gp (glejte poglavje 5.2). Sočasno dajanje z močnim zaviralcem P-gp,
ketokonazolom, je povečalo izpostavljenost nintedanibu za 1,61-krat na podlagi AUC in za 1,83-krat na podlagi Cmax v namenskih študijah o medsebojnem delovanju med zdravili. V njih se je ob sočasnem dajanju močnega induktorja P-gp rifampicina izpostavljenost nintedanibu zmanjšala za
50,3 % na podlagi AUC in za 60,3 % na podlagi Cmax v primerjavi z dajanjem samega nintedaniba. Pri sočasnem dajanju z nintedanibom pa lahko močni zaviralci P-gp (npr. ketokonazol ali eritromicin) povečajo izpostavljenost nintedanibu. V teh primerih je treba pri bolnikih skrbno spremljati prenašanje nintedaniba. Zaradi obvladovanja neželenih učinkov bo morda treba zdravljenje z zdravilom Vargatef prekiniti, zmanjšati odmerek ali trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Močni induktorji P-gp (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin in šentjanževka) lahko zmanjšajo izpostavljenost nintedanibu. O sočasnem dajanju nintedaniba je treba skrbno premisliti.
Encimi citokroma (CYP)
Le manjši obseg biotransformacije nintedaniba poteka po poteh CYP. V predkliničnih študijah nintedanib in njegovi presnovki, prosta kislina BIBF 1202 in njen glukuronid BIBF 1202 niso zavirali ali inducirali encimov CYP (glejte poglavje 5.2). Na podlagi presnove s CYP velja, da je verjetnost medsebojnega delovanja zdravil z nintedanibom majhna.
Sočasno dajanje z drugimi zdravili
Sočasno dajanje nintedaniba z docetakselom (75 mg/m²) ni spremenilo farmakokinetike nobenega od zdravil v pomembnem obsegu.
Sočasno dajanje nintedaniba s peroralnimi hormonskimi kontraceptivi ni pomembno spremenilo farmakokinetike peroralnih hormonskih kontraceptivov (glejte poglavje 5.2).
Ženske v rodni dobi/kontracepcija
Nintedanib lahko poškoduje človeški plod (glejte poglavje 5.3). Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom Vargatef ne zanosijo in naj uporabljajo visoko učinkovite metode kontracepcije ob uvedbi zdravljenja, med zdravljenjem ter vsaj še 3 mesece po zadnjem odmerku zdravila Vargatef. Nintedanib nima pomembnega vpliva na plazemsko izpostavljenost etinilestradiolu in levonorgestrelu (glejte poglavje 5.2). Učinkovitost peroralnih hormonskih
kontraceptivov se lahko zmanjša zaradi bruhanja in/ali driske ali drugih stanj, ki lahko vplivajo na absorpcijo. Ženskam, ki jemljejo peroralne hormonske kontraceptive in pri katerih se pojavijo ta stanja, je treba svetovati, naj uporabljajo drugo visoko učinkovito metodo kontracepcije.
Nosečnost
Ni podatkov o uporabi zdravila Vargatef pri nosečnicah, vendar so predklinične študije na živalih pokazale škodljiv vpliv te učinkovine na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Ker lahko nintedanib tudi pri ljudeh poškoduje plod, se ga ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje. Testiranje nosečnosti je treba opraviti že pred zdravljenjem z zdravilom Vargatef.
Ženskam je treba svetovati, naj obvestijo zdravnika ali farmacevta, če med zdravljenjem z zdravilom Vargatef zanosijo.
Če bolnica med uporabo zdravila Vargatef zanosi, je treba oceniti možno nevarnost za plod. Razmisliti je treba o ukinitvi zdravljenja s tem zdravilom.
Dojenje
Ni podatkov o izločanju nintedaniba in njegovih presnovkov v materino mleko.
Predklinične študije kažejo, da se pri podganah v obdobju laktacije v mleko izloča majhna količina nintedaniba in njegovih presnovkov (≤ 0,5 % uporabljenega odmerka). Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom Vargatef je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
Na podlagi predkliničnih preiskav ni znakov za vpliv na plodnost pri moških (glejte poglavje 5.3). O možnih vplivih nintedaniba na plodnost pri ženskah ali živalskih samicah ni podatkov.
Zdravilo Vargatef ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba svetovati, naj bodo med vožnjo ali upravljanjem strojev med zdravljenjem z zdravilom Vargatef previdni.
Povzetek varnostnega profila
V spodnjih poglavjih navajamo podatke o varnosti, ki temeljijo na globalnem, dvojno slepem randomiziranem ključnem preskušanju 3. faze 1199.13 (LUME-Lung 1), v katerem so primerjali zdravljenje z nintedanibom in docetakselom s placebom in docetakselom pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim ali ponovljivim NSCLC po kemoterapiji prve izbire in na podlagi podatkov, opaženih v obdobju trženja. Neželeni učinki, specifični za nintedanib, o katerih so najpogosteje poročali, so bili driska, zvišane ravni jetrnih encimov (ALT in AST) in bruhanje.
Preglednica 3 prikazuje povzetek neželenih učinkov po organskih sistemih. Za obvladovanje izbranih neželenih učinkov glejte poglavje 4.4. Podatki o izbranih neželenih učinkih, ki so jih opazili v preskušanju LUME-Lung 1, so opisani spodaj.
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Preglednica 3 prikazuje povzetek pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali v ključnem preskušanju LUME-Lung 1 za bolnike z NSCLC s histologijo adenokarcinoma (n = 320) ali iz obdobja trženja. Za izražanje pogostnosti so uporabili izraze: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000) in zelo redki (< 1/10 000) ali neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Za vsako skupino pogostnosti so neželeni učinki prikazani po padajoči resnosti.
Preglednica 3: Povzetek neželenih učinkov po kategorijah pogostnosti
| Organski sistem | Zelo pogosti (≥ 1/10) | Pogosti(≥ 1/100 < 1/10) | Občasni (≥ 1/1000< 1/100) | Neznana pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | febrilnanevtropenija, abscesi, sepsa | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | nevtropenija (vključno s febrilnonevtropenijo) | trombocitopenija | ||
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšan apetit,neravnovesje elektrolitov | dehidracija,zmanjšanje telesne mase | ||
| Bolezni živčevja | periferna nevropatija | glavobol1) | sindrom posteriorne reverzibilneencefalopatije | |
| Srčne bolezni | miokardni infarkt (glejtepoglavje 4.4) | |||
| Žilne bolezni | krvavitev1) (glejte poglavje 4.4) | venska trombembolija3), hipertenzija | anevrizme in disekcije arterij | |
| Bolezni prebavil | driska, bruhanje, navzea, bolečina vtrebuhu | perforacija1) pankreatitis2) | kolitis | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | povečana vrednost alanin- aminotransferaze (ALT),povečana vrednost aspartat-aminotransferaze (AST),povečana vrednost alkalne fosfataze v krvi(ALKP) | hiperbilirubinemija, povečana vrednost gama- glutamiltransferaze (GGT) | z zdravilom povzročena okvara jeter | |
| Bolezni kože in podkožja | mukozitis (vključno s stomatitisom),izpuščaj, alopecija1) | pruritus | ||
| Bolezni sečil | proteinurija1) | ledvična odpoved (glejtepoglavje 4.4) |
1) V kliničnih preskušanjih pogostnost ni bila povečana pri bolnikih, zdravljenih z nintedanibom in docetakselom, v primerjavi s placebom in docetakselom.
2) O pankreatitisu so poročali pri bolnikih, ki so nintedanib jemali za zdravljenje IPF in NSCLC. O večini teh dogodkov so poročali pri bolnikih z indikacijo IPF.
3) Poročali so o primerih pljučne embolije.
Opis izbranih neželenih učinkov
Driska
Driska se je pojavila pri 43,4 % (≥ 3. stopnje: 6,3 %) bolnikov z adenokarcinomom v skupini z nintedanibom. Večina neželenih učinkov je tesno časovno sovpadala z dajanjem docetaksela. Pri večini bolnikov je driska izzvenela po prekinitvi zdravljenja, jemanju zdravil proti driski in zmanjšanju odmerka nintedaniba.
Za priporočene ukrepe in prilagajanje odmerjanja pri driski glejte poglavji 4.2.
Povišanje ravni jetrnih encimov in hiperbilirubinemija
Neželeni učinki, povezani z jetri, so se pojavili pri 42,8 % bolnikov, zdravljenih z nintedanibom. Približno ena tretjina teh bolnikov je imela z jetri povezane neželene učinke ≥ 3. stopnje. Kot ustrezen ukrep za bolnike s povečanimi jetrnimi parametri se je izkazalo uveljavljeno stopenjsko zmanjševanje odmerka, zdravljenje pa je bilo treba ukiniti le pri 2,2 % bolnikov. Pri večini bolnikov so bila povečanja jetrnih parametrov reverzibilna.
Za informacije o priporočenih ukrepih in prilagajanje odmerjanja v primeru zvišanih ravni jetrnih encimov in bilirubina pri posebnih populacijah glejte poglavji 4.2.
Nevtropenija, febrilna nevtropenija in sepsa
O sepsi in febrilni nevtropeniji so poročali kot o zapletu, ki je sledil nevtropeniji. Deleža sepse (1,3 %) in febrilne nevtropenije (7,5 %) sta bila pri zdravljenju z nintedanibom povečana v primerjavi s skupino s placebom. Med zdravljenjem je pomembno spremljati bolnikovo krvno sliko, zlasti med kombiniranim zdravljenjem z docetakselom (glejte poglavje 4.4).
Krvavitev
V obdobju trženja zdravila (vključno pri bolnikih, zdravljenih z ali brez antikoagulantov ali drugih zdravil, ki bi lahko povzročila krvavitve) so poročali o neresnih in resnih krvavitvah, od katerih jih je bilo nekaj s smrtnim izidom. Krvavitve v obdobju trženja zdravila vključujejo prebavila, dihala in organe osrednjega živčnega sistema, vendar niso omejene na njih, najbolj pogoste pa so krvavitve v dihalih (glejte tudi poglavje 4.4).
Predrtje prebavil
Kot je zaradi mehanizma delovanja pričakovano, se lahko pri bolnikih, zdravljenih z nintedanibom, predrejo prebavila. Vendar je bila pogostnost bolnikov s predrtjem prebavil majhna.
Periferna nevropatija
Znano je tudi, da se med zdravljenjem z docetakselom pojavlja periferna nevropatija. O njej so poročali pri 16,5 % bolnikov v skupini s placebom in pri 19,1 % bolnikov v skupini z nintedanibom.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Specifičnega antidota ali zdravljenja za preveliko odmerjanje nintedaniba ni. Njegov največji enkratni odmerek, ki so ga uporabili v študijah I. faze, je bil 450 mg enkrat na dan. Poleg tega sta 2 bolnika dobivala prevelik odmerek največ 600 mg dvakrat na dan do osem dni. Neželeni učinki, ki so jih opazili, so bili skladni z znanim profilom varnosti nintedaniba, ki zajema povečanje jetrnih encimov in prebavnih simptomov. Oba bolnika sta po teh neželenih učinkih okrevala. V primeru prevelikega odmerjanja je treba zdravljenje prekiniti in takoj uvesti ustrezne splošne podporne ukrepe.
Farmakološke lastnosti - Vargatef 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila proti novotvorbam, zaviralci proteinskih kinaz; oznaka ATC: L01EX09.
Mehanizem delovanja
Nintedanib je trojni zaviralec angiokinaze, ki zavira aktivnost kinaze receptorjev žilnega endotelijskega rastnega faktorja (vascular endothelial growth factor receptors – VEGFR 1-3), receptorje rastnega faktorja iz trombocitov (platelet-derived growth factor receptors – PDGFR α in ß) in receptorjev rastnega faktorja fibroblastov (fibroblast growth factor receptors – FGFR 1-3).
Nintedanib se kompetitivno veže na vezavno mesto adenozin trifosfata (ATP) teh receptorjev in zavira znotrajcelično signaliziranje, ki je odločilno za proliferacijo in preživetje endotelijskih in perivaskularnih celic (periciti in žilne gladkomišične celice). Poleg tega so zavrte še Fms-podobna tirozin-protein kinaza (Flt)-3, limfocit-specifična tirozin-protein kinaza (Lck) in proto-onkogena tirozin-protein kinaza Src (Src).
Farmakodinamični učinki
Angiogeneza tumorja je bistvena lastnost, ki prispeva k njegovi rasti, napredovanju in nastajanju metastaz, in jo pretežno sproža sproščanje proangiogenskih dejavnikov, ki jih izločajo tumorske celice (VEGF in bFGF), ki privlačijo gostiteljske endotelijske in perivaskularne celice in tako olajšajo oskrbo s kisikom in hranili prek gostiteljskega žilnega sistema. V predkliničnih modelih te bolezni je nintedanib kot samostojna učinkovina uspešno oviral nastajanje in ohranjanje tumorskega žilnega sistema, kar je zavrlo rast tumorja in povzročilo njegov zastoj. Še zlasti je zdravljenje tumorskih ksenograftov z nintedanibom hitro zmanjšalo gostoto mikrožilja v tumorju in njegovo perfuzijo ter prekritje žil s periciti.
Merjenje s kontrastno poudarjenim dinamičnim magnetno resonančnim slikanjem (DCE-MRI) je pokazalo antiangiogeni učinek nintedaniba pri ljudeh. Čeprav ni bil povsem očitno odvisen od odmerka, so največ odzivov opazili pri odmerkih ≥ 200 mg. Logistična regresija je pokazala statistično značilno povezavo antiangiogenega učinka z izpostavljenostjo nintedanibu. Učinki na DCE-MRI so bili vidni od 24 do 48 ur po prvi uporabi zdravila in so se ohranili ali celo povečali po neprekinjenem večtedenskem zdravljenju. Korelacije odziva na DCE-MRI z naknadnimi klinično značilno zmanjšanimi velikostmi ciljnih lezij niso ugotovili, vendar je bil tovrsten odziv povezan s stabilizacijo bolezni.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost v osrednjem preskušanju 3. faze LUME-Lung 1
Učinkovitost in varnost zdravila Vargatef so proučevali pri 1314 odraslih bolnikih z lokalno napredovalim, metastatskim ali ponovljenim NSCLC po eni predhodni kemoterapiji. »Lokalno ponovljen« je bilo opredeljeno kot lokalna ponovitev tumorja brez metastaz ob vstopu v preskušanje. V preskušanje so vključili 658 bolnikov (50,1 %) z adenokarcinomom, 555 bolnikov (42,2 %) s ploščatoceličnim karcinomom in 101 bolnika (7,7 %) s tumorji druge histologije.
Bolniki so bili randomizirani (1 : 1) na prejemanje nintedaniba po 200 mg peroralno dvakrat na dan v kombinaciji s 75 mg/m2 docetaksela intravensko vsakih 21 dni (n = 655) ali placeba peroralno dvakrat na dan v kombinaciji s 75 mg/m2 docetaksela vsakih 21 dni (n = 659). Randomizacija je bila stratificirana glede na stanje zmogljivosti po lestvici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 ali 1), predhodno zdravljenje z bevacizumabom (da ali ne), metastaze v možganih (da ali ne) in histologijo tumorja (ploščatocelična ali neploščatocelična histologija tumorja).
Značilnosti bolnikov so bile med skupinami zdravljenja uravnotežene po celotni populaciji in med podskupinami glede na histologijo. Pri splošni populaciji je bilo kar 72,7 % bolnikov moških. Večina bolnikov je bilo Neazijcev (81,6 %), mediana starost je bila 60,0 let, izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG je bilo 0 (28,6 %) ali 1 (71,3 %); en bolnik je imel izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG
2. Pet celih osem odstotka (5,8 %) bolnikov je imelo ob sprejetju v preskušanje stabilne metastaze v možganih in 3,8 % se jih je pred tem zdravilo z bevacizumabom.
Stopnja bolezni je bila določena v času diagnoze po lestvici Union Internationale Contre le Cancer (UICC)/American Joint Committee on Cancer (AJCC), 6. ali 7. izdaja. V celotni populaciji je 16,0 % bolnikov imelo bolezen stopnje < IIIB/IV, 22,4 % bolezen stopnje IIIB in 61,6 % jih je imelo bolezen stopnje IV. 9,2 % bolnikov je vstopilo v preskušanje z lokalno ponovljeno boleznijo na stopnji izhodiščne ocene. Pri bolnikih s tumorjem s histologijo adenokarcinoma je 15,8 % bolnikov imelo bolezen stopnje < IIIB/IV, 15,2 % bolezen stopnje IIIB in 69,0 % jih je imelo bolezen stopnje IV.
5,8 % bolnikov z adenokarcinomom je vstopilo v preskušanje z lokalno ponovljeno boleznijo na stopnji izhodiščne ocene.
Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (progression-free survival – PFS), kar je ocenila neodvisna komisija (independent review committee – IRC) na podlagi podatkov za populacijo ITT (intent-to-treat) in kot so pokazale histološke preiskave. Celokupno preživetje (overall survival – OS) je bilo drugi opazovani dogodek. Preostali opazovani dogodki za ocenjevanje učinkovitosti so bili: objektivni odziv, nadzor nad boleznijo, sprememba velikosti tumorja in zdravstvena kakovost življenja.
Dodajanje nintedaniba k docetakselu je povzročilo statistično značilno zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt za 21 % za celotno populacijo (razmerje ogroženosti (RO) 0,79; 95 % interval zaupanja (IZ): 0,68–0,92; p = 0,0019), kot je ugotovila IRC. Ta rezultat je bil potrjen v kontrolnih analizah PFS (RO 0,85, 95 % IZ: 0,75–0,96; p = 0,0070), ki so vključevale vse dogodke, zbrane v času končne analize celokupnega preživetja. Analiza celokupnega preživetja v celotni populaciji bolnikov ni dosegla statistične pomembnosti (RO: 0,94; 95 % IZ: 0,83; 1,05).
Omembe vredno je, da so predhodno načrtovane analize glede na histologijo pokazale statistično značilno razliko v celokupnem preživetju zdravljenih skupin samo v populaciji bolnikov z adenokarcinomom (preglednica 4).
Kot prikazuje preglednica 4, je dodajanje nintedaniba k docetakselu povzročilo statistično značilno zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt za 23 % za populacijo z adenokarcinomom (RO 0,77; 95 % IZ: 0,62–0,96). Skladno s temi opažanji so povezani opazovani dogodki v preskušanju, na primer nadzor nad boleznijo in spremenjena velikost tumorja, pokazali značilna izboljšanja.
Preglednica 4: Izsledki o učinkovitosti v preskušanju LUME-Lung 1 za bolnike s histologijo adenokarcinoma
| Vargatef + docetaksel | Placebo + docetaksel | |
| Preživetje brez napredovanja (PFS)* – primarna analiza | ||
| Bolniki, n | 277 | 285 |
| Število smrti ali napredovanj bolezni, n (%) | 152 (54,9) | 180 (63,2) |
| Mediana PFS [meseci] | 4,0 | 2,8 |
| RO (95 % IZ) | 0,77 (0,62; 0,96) | |
| Vrednost p iz stratificiranega log-rang testa** | 0,0193 | |
| Preživetje brez napredovanja*** – analiza ob kontrolnem obisku | ||
| Bolniki, n | 322 | 336 |
| Število smrti ali napredovanj bolezni, n (%) | 255 (79,2) | 267 (79,5) |
| Mediana PFS [meseci] | 4,2 | 2,8 |
| RO (95 % IZ) | 0,84 (0,71; 1,00) | |
| Vrednost p iz stratificiranega log-rang testa** | 0,0485 | |
| Nadzor nad boleznijo [%] | 60,2 | 44,0 |
| Razmerje obetov (95 % IZ)+ | 1,93 (1,42; 2,64) | |
| vrednost p+ | < 0,0001 | |
| Objektivni odziv [%] | 4,7 | 3,6 |
| Razmerje obetov (95 % IZ)+ | 1,32 (0,61; 2,93) | |
| vrednost p+ | 0,4770 | |
| Skrčenje tumorja [%]° | –7,76 | –0,97 |
| vrednost p° | 0,0002 | |
| Celokupno preživetje (CP)*** | ||
| Bolniki, n | 322 | 336 |
| Število smrti, n (%) | 259 (80,4) | 276 (82,1) |
| Mediana celokupnega preživetja [meseci] | 12,6 | 10,3 |
| RO (95 % IZ) | 0,83 (0,70; 0,99) | |
| Vrednost p iz stratificiranega log-rang testa* | 0,0359 | |
RO: razmerje ogroženosti; IZ: interval zaupanja
* Primarna analiza PFS je bila izvedena, ko so poročali o 713 tovrstnih dogodkih po oceni IRC pri celotni populaciji ITT (332 dogodkov pri bolnikih z adenokarcinomom)
** Stratificirano glede na izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG (0 ali 1), metastaze v možganih ob izhodišču (da ali ne) in predhodno zdravljenje z bevacizumabom (da ali ne).
*** Analiza celokupnega preživetja in analiza PFS ob kontrolnem pregledu sta bili izvedeni, ko so poročali o 1121 smrtnih primerih v celotni populaciji ITT (535 dogodkov pri bolnikih z adenokarcinomom).
+ Razmerje obetov in vrednost p sta bila pridobljena iz logističnega regresijskega modela, prilagojenega za izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG (0 ali 1).
° Prilagojena srednja vrednost najboljše spremembe v odstotkih od izhodišča in vrednost p sta pridobljeni iz modela ANOVA, s prilagoditvijo za izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG (0 ali 1), metastaze v možganih ob izhodišču (da ali ne) in predhodno zdravljenje z bevacizumabom (da ali ne).Bolniki z adenokarcinomom so imeli dokazano statistično značilno izboljšanje celokupnega preživetja v korist zdravljenja z nintedanibom in docetakselom, s 17 % zmanjšanjem tveganja smrti (RO 0,83,
p = 0,0359) in mediano vrednostjo izboljšanja celokupnega preživetja 2,3 meseca (10,3 v primerjavi z 12,6 meseci, slika 1).
Slika 1. Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja za bolnike s tumorjem z adenokarcinomsko histologijo po skupinah v preskušanju LUME-Lung 1
Mediana (meseci)placebo 10,3
nintedanib 12,6
razmerje ogroženosti 0,83 (95 % IZ: od 0,70 do 0,99) p = 0,0359
52,7 %
25,7 %
Čas (meseci)
placebo nintedanib
Izvedli so vnaprej opredeljeno analizo populacije bolnikov z adenokarcinomom, ki so imeli ob vstopu v preskušanje izjemno slabo prognozo zdravljenja, in sicer pri tistih, pri katerih se je napredovanje bolezni pojavilo med zdravljenjem prve izbire ali kmalu zatem, torej pred vstopom v preskušanje. Ta populacija zajema vključene bolnike z adenokarcinomom, ki so ob izhodišču imeli opredeljeno napredovalo bolezen in so v preskušanje vstopili manj kot 9 mesecev od začetka zdravljenja prve izbire. Zdravljenje teh bolnikov z nintedanibom v kombinaciji z docetakselom je zmanjšalo tveganje smrti za 25 % v primerjavi s placebom in docetakselom (RO 0,75; 95 % IZ: 0,60–0,92; p = 0,0073). Mediana celokupnega preživetja se je izboljšala za 3 mesece (nintedanib: 10,9 meseca; placebo:
7,9 meseca). V post-hoc analizi pri bolnikih z napredovalim adenokarcinomom, ki so v preskušanje vstopili ≥ 9 mesecev od začetka zdravljenja prve izbire, razlika ni dosegla statistične pomembnosti (RO za CP: 0,89, 95 % IZ 0,66–1,19).
Delež bolnikov z adenokarcinomom stopnje < IIIB/IV ob diagnozi je bil majhen in uravnotežen v vseh zdravljenih skupinah bolnikov (placebo: 54 bolnikov (16,1 %); nintedanib: 50 bolnikov (15,5 %)). RO za te bolnike za PFS je bil 1,24 (95 % IZ: 0,68, 2,28), za celokupno preživetje pa 1,09 (95 % IZ: 0,70, 1,70). Vendar pa je bil vzorec majhen, ni bilo pomembne interakcije in IZ je bil širok ter je vključeval RO celokupnega preživetja celotne populacije bolnikov z adenokarcinomom.
Kakovost življenja
Zdravljenje z nintedanibom ni pomembno spremenilo časa do poslabšanja predhodno opredeljenih simptomov kašlja, dispneje in bolečine, povzročil pa je pomembno poslabšanje na lestvici simptomov driske. Kljub temu so opazili celokupno korist zdravljenja z nintedanibom brez negativnega vpliva na samoocenjeno kakovost življenja.
Učinek na interval QT
V namenskem preskušanju so primerjali nintedanib in sunitinib kot monoterapiji pri bolnikih s karcinomom ledvičnih celic, ki so jim izmerili in analizirali vrednosti QT/QTc. V tem preskušanju so jim dali bodisi enkratne peroralne odmerke nintedaniba po 200 mg ali večkratne peroralne odmerke po 200 mg, dvakrat na dan 15 dni, ne da bi podaljšali interval QTcF. Vendar temeljitih preskušanj QT z
nintedanibom v kombinaciji z docetakselom niso izvajali.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Vargatef za vse podskupine pediatrične populacije s pljučnim nedrobnoceličnim rakom (za podatek o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Nintedanib je dosegel največje koncentracije v plazmi približno po 2 do 4 urah po zaužitju mehke želatinske kapsule na tešče (razpon 0,5–8 ur). Absolutna biološka uporabnost odmerka 100 mg je bila 4,69 % (90 % IZ: 3,615–6,078) pri zdravih prostovoljcih. Učinki prenašalca in precejšnja presnova med prvim prehodom zmanjšata absorpcijo in biološko uporabnost. Izpostavljenost nintedanibu se je povečevala sorazmerno z odmerkom, pri odmerkih v razponu od 50 do 450 mg enkrat na dan in od 150 do 300 mg dvakrat na dan. Koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so bile dosežene po največ enem tednu odmerjanja.
Po vnosu hrane se je izpostavljenost nintedanibu povečala za približno 20 % v primerjavi z uporabo na tešče (IZ: 95,3–152,5 %), absorpcija pa je bila upočasnjena (mediana tmax na tešče: 2,00 uri; s hrano: 3,98 ure).
V študiji in vitro mešanje kapsul nintedaniba z majhno količino jabolčne čežane ali čokoladnega pudinga do 15 minut ni imelo vpliva na farmacevtsko kakovost. Pri daljšem času izpostavljenosti mehki hrani so opazili nabrekanje in deformacijo kapsul zaradi vode, ki jo je absorbirala želatinasta ovojnica kapsule. Zato se ne pričakuje, da bi zaužitje kapsul z mehko hrano spremenilo klinični učinek, če se kapsule zaužijejo takoj.
Porazdelitev
Nintedanib se porazdeli v najmanj dveh fazah. Po intravenskem infundiranju so opazili velik porazdelitveni volumen (Vss: 1050 l, 45,0 % gCV).
Vezava nintedaniba na beljakovine v plazmi je bila in vitro velika, z vezanim deležem kar 97,8 %. Smatra se, da je albumin v serumu najpomembnejša vezavna beljakovina. Nintedanib se prednostno porazdeljuje v plazmi z razmerjem med krvjo in plazmo 0,869.
Biotransformacija
Prevladujoča presnovna reakcija nintedaniba je hidrolizna cepitev s pomočjo esteraz, pri kateri nastane prosta kislina BIBF 1202, ki jo nato glukuronizirajo encimi UGT, in sicer UGT 1A1, UGT 1A7,
UGT 1A8 in UGT 1A10, v glukuronid BIBF 1202.
Le manjši del biotransformacije nintedaniba je potekal po poteh CYP, pri čemer je prevladujoči vpleteni encim CYP 3A4. Glavnega od CYP odvisnega presnovka v študiji ADME pri ljudeh ni bilo mogoče zaznati v njihovi plazmi. Delež od CYP odvisne presnove in vitro je približno 5 % v primerjavi s približno 25 % cepitve estra.
V predkliničnih eksperimentih in vivo BIBF 1202 ni pokazala učinkovitosti, in to kljub njeni aktivnosti na ciljnih receptorjih.
Izločanje
Skupni plazemski očistek po intravenskem infundiranju je bil velik (očistek: 1390 ml/min, 28,8 % gCV). V 48 urah se je s sečem izločilo približno 0,05 % odmerka nespremenjene učinkovine (31,5 % gCV) po peroralnem zaužitju in približno 1,4 % odmerka (24,2 % gCV) po intravenskem vnosu; ledvični očistek je bil 20 ml/min (32,6 % gCV). Glavna pot izločanja z zdravilom povezane radioaktivnosti po zaužitju [14C] nintedaniba je bila izločanje z blatom/žolčem (93,4 % odmerka, 2,61 % gCV).
Prispevek ledvičnega izločanja k skupnemu očistku je bil majhen (0,649 % odmerka, 26,3 % gCV). Skupno izločanje je veljalo za končano (nad 90 %) v 4 dneh po odmerjanju. Končni razpolovni čas nintedaniba je bil med 10 in 15 urami (gCV % približno 50 %).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetiko nintedaniba je mogoče smatrati kot linearno glede na čas (to pomeni, da je podatke o enkratnem odmerku mogoče ekstrapolirati na podatke za večkratne odmerke). Kopičenje po večkratnem dajanju je bilo 1,04-kratno za Cmax in 1,38-kratno za AUCτ. Najmanjše koncentracije nintedaniba so ostale stabilne več kot eno leto.
Drugi podatki o medsebojnem delovanju zdravil
Presnova
Medsebojnega delovanja med nintedanibom in substrati CYP, zaviralci CYP ali induktorji CYP ni pričakovati, saj nintedanib, BIBF 1202 in glukuronid BIBF 1202 v predkliničnih študijah niso zavirali ali inducirali encimov CYP, pa tudi nintedaniba encimi CYP niso presnavljali v pomembnem obsegu.
Prenos
Nintedanib je substrat P-gp. Za možne interakcije nintedaniba s tem prenašalcem glejte poglavje 4.5. Pokazalo se je, da nintedanib in vitro ni substrat ali zaviralec OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ali MRP-2; niti ni substrat BCRP. In vitro so opazili le šibek zaviralni potencial na OCT-1, BCRP in P-gp, za katerega velja, da je klinično le malo pomemben. Enako velja za nintedanib kot substrat OCT-1.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Preiskovalne farmakokinetične analize neželenih dogodkov so pri večji izpostavljenosti nintedanibu pokazale povezavo s povečanjem vrednosti jetrnih encimov, ne pa tudi z neželenimi dogodki v prebavilih.
Farmakokinetičnih analiz učinkovitosti za klinične opazovane dogodke niso opravili. Logistična regresija je pokazala statistično značilno povezavo med izpostavljenostjo nintedanibu in odzivom na DCE-MRI.
Analiza populacijske farmakokinetike pri posebnih populacijah
Farmakokinetične lastnosti nintedaniba so bile pri zdravih prostovoljcih podobne kot pri bolnikih z rakom in bolnikih v ciljni populaciji. Na izpostavljenost nintedanibu niso vplivali spol (prilagojen za telesno maso), blaga ali zmerna ledvična okvara (ocenjeno z očistkom kreatinina), metastaze v jetrih, rezultat zmogljivosti po ECOG, pitje alkohola in genotip P-gp.
Populacijske farmakokinetične analize nakazujejo zmerne učinke na izpostavljenost nintedanibu, ki so odvisni od starosti, telesne mase in rase (glejte spodaj). Na podlagi velike variabilnosti izpostavljenosti med posamezniki, ki so jo opazili v kliničnem preskušanju LUME-Lung-1, našteti učinki ne veljajo za klinično pomembne. Vendar priporočajo skrbno spremljanje bolnikov z več dejavniki tveganja (glejte poglavje 4.4).
Starost
Izpostavljenost nintedanibu se je večala linearno s starostjo. Vrednost AUCτ,ss se je zmanjšala za 16 % pri 45-letnem bolniku (5. percentil) in povečala za 13 % pri 76-letnem bolniku (95. percentil) glede na bolnike z mediano starostjo 62 let. Obravnavani razpon starosti v analizi je bil 29 do 85 let; približno 5 % populacije je bilo starejše od 75 let.
Telesna masa
Opazili so inverzno korelacijo med telesno maso in izpostavljenostjo nintedanibu. Vrednost AUCτ,ss se je povečala za 25 % pri 50-kilogramskem bolniku (5. percentil) in zmanjšala za 19 % pri
100-kilogramskem (95. percentil) glede na tiste z mediano telesno maso 71,5 kg.
Rasa
Populacijska srednja izpostavljenost nintedanibu je bila od 33 % do 50 % večja pri Kitajcih, Tajvancih in Indijcih ter 16 % večja pri Japoncih, medtem ko je pri Korejcih od 16 % do 22 % manjša v primerjavi z belci (popravljena glede na telesno maso). Na podlagi velike variabilnosti izpostavljenosti med posamezniki, našteti učinki ne veljajo za klinično pomembne. Podatki za črnce so zelo omejeni,
vendar v enakem razponu kot za belce.
Jetrna okvara
V namenskem preskušanju z enojnim odmerkom faze I in v primerjavi z zdravimi osebami, je bila izpostavljenost nintedanibu na podlagi Cmax in AUC 2,2-krat večja pri prostovoljcih z blago jetrno okvaro (Child Pugh A; 90 % IZ 1,3–3,7 za Cmax oz. 1,2–3,8 za AUC). Pri prostovoljcih z zmerno jetrno okvaro (Child Pugh B) je bila izpostavljenost v primerjavi z zdravimi osebami 7,6-krat večja na podlagi Cmax (90 % IZ 4,4–13,2) oz. 8,7-krat večja (90 % IZ 5,7–13,1) na podlagi AUC. Oseb s hudo jetrno okvaro (Child Pugh C) niso preučevali.
Sočasno zdravljenje s peroralnimi hormonskimi kontraceptivi
V namenski farmakokinetični študiji so bolnice s SSc-ILD prejele enkratni odmerek kombinacije
30 µg etinilestradiola in 150 µg levonorgestrela pred in po odmerjanju 150 mg nintedaniba dvakrat na dan v obdobju najmanj 10 dni. Razmerji prilagojenega geometričnega povprečja (90 % interval zaupanja (IZ)) sta bili 117 % (108 %–127 %; Cmax) in 101 % (93 %–111 %; AUC0–tz) za etinilestradiol
ter 101 % (90 %–113 %; Cmax) in 96 % (91 %–102 %; AUC0–tz) za levonorgestrel (n = 15), kar nakazuje, da sočasno dajanje nintedaniba nima pomembnega vpliva na plazemsko izpostavljenost etinilestradiolu in levonorgestrelu.
