ASPAVELI 1080 mg raztopina za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: imunosupresivi, zaviralci komplementa, oznaka ATC: L04AJ03

Mehanizem delovanja

Pegcetakoplan je simetrična molekula, sestavljena iz dveh enakih pentadekapeptidov, kovalentno vezanih na konca linearne molekule PEG velikosti 40 kDa. Peptidna dela se vežeta na komplement C3 in C3b in obsežno zavirata kaskado komplementa. Del PEG velikosti 40 kDa omogoča boljšo topnost in daljši čas zadrževanja zdravila v telesu po dajanju.

Pegcetakoplan se veže na beljakovino komplementa C3 in njegov aktivacijski del C3b, s čimer uravnava cepitev C3 in nastajanje navzdolnjih efektorjev aktivacije komplementa. Pri PNH ekstravaskularno hemolizo (EVH) spodbuja opsonizacija C3b, medtem ko pri intravaskularni hemolizi (IVH) posreduje navzdolnji kompleks membranskega napada (MAC, membrane attack complex).

Pegcetakoplan obsežno regulira kaskado komplementa, tako da deluje proksimalno tako na tvorbo C3b kot MAC, s čimer nadzira mehanizme, ki vodijo do EVH in IVH.

Pri C3G in primarnem IC-MPGN pride do prekomernega odlaganja razgradnih produktov C3 v ledvičnih glomerulih, kar vodi do poškodbe ledvičnega parenhima in okvare ledvične funkcije. Pegcetakoplan deluje na navzgornje efektorje aktivacije komplementa (C3 in C3b) in tako zavira aktivacijo, ki jo sprožijo vse poti komplementa (alternativna, klasična in lektinska). Z zaviranjem C3 pegcetakoplan neposredno vpliva na neustrezno aktivacijo C3 in spreminja osnovno bolezen z zmanjšanjem prekomernega odlaganja razgradnih produktov C3 v glomerulih ledvic. Z delovanjem na C3b pegcetakoplan zavira tudi aktivnost alternativne poti (AP) C3-konvertaze s pomočjo dodatnega mehanizma delovanja v komplementni kaskadi. To dodatno preprečuje odlaganje razgradnih produktov C3 v glomerulih.

Farmakodinamični učinki

PNH

V študiji APL2-302 se je v skupini s pegcetakoplanom povprečna koncentracija C3 v serumu povečala z 0,94 g/l ob izhodišču na 3,83 g/l v 16. tednu in je vztrajala do 48. tedna. V študiji APL2-308 se je povprečna koncentracija C3 v serumu povečala z 0,95 g/l ob izhodišču na 3,56 g/l v 26. tednu.

V študiji APL2-302 se je povprečni odstotek eritrocitov PNH tipa II + III povečal s 66,80 % ob izhodišču na 93,85 % v 16. tednu in je vztrajal do konca 48. tedna. V študiji APL2-308 se je povprečni odstotek eritrocitov PNH tipa II + III povečal z 42,4 % ob izhodišču na 90,0 % v 26. tednu.

V študiji APL2-302 se je povprečni odstotek eritrocitov PNH tipa II + III z odlaganjem C3 zmanjšal s 17,73 % ob izhodišču na 0,20 % v 16. tednu in je vztrajal do 48. tedna. V študiji APL2-308 se je povprečni odstotek eritrocitov PNH tipa II + III z odlaganjem C3 zmanjšal z 2,85 % ob izhodišču na 0,09 % v 26. tednu.

C3G in primarni IC-MPGN

V študiji APL2-C3G-310 se je v skupini s pegcetakoplanom povprečna koncentracija C3 v serumu povečala z 0,62 g/l ob izhodišču na 3,71 g/l v 26. tednu, učinek pa je vztrajal do 52. tedna. V skupini, ki je prejemala placebo, so koncentracije C3 ostale stabilne do 26. tedna (0,57 g/l ob izhodišču;

0,58 g/l v 26. tednu) in so se po prehodu na pegcetakoplan povečale na 3,59 g/l v 52. tednu.

Povprečna koncentracija sC5b-9 v serumu se je v skupini s pegcetakoplanom zmanjšala s 902,5 ng/ml ob izhodišču na 290,2 ng/ml v 26. tednu, učinek pa je vztrajal do 52. tedna. V skupini, ki je prejemala placebo, so koncentracije sC5b-9 ostale stabilne (768,3 ng/ml ob izhodišču; 759,9 ng/ml v 26. tednu) in so se po prehodu na pegcetakoplan zmanjšale na 272,9 ng/ml v 52. tednu.

Očistek glomerularnih depozitov C3 po 6 mesecih je bil opažen na podlagi večjega deleža bolnikov, ki so v skupini, ki je prejemala pegcetakoplan (71,4 %) v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (8,8 %), dosegli rezultat obarvanja nič.

Klinična učinkovitost in varnost

PNH

Učinkovitost in varnost pegcetakoplana pri bolnikih s PNH sta bili ocenjeni v dveh odprtih, randomiziranih in nadzorovanih študijah 3. faze: pri bolnikih, ki so že prejemali zaviralce komplementa, v študiji APL2-302, in pri bolnikih, ki še niso prejemali zaviralcev komplementa, v študiji APL2-308. V obeh študijah je bil odmerek pegcetakoplana 1080 mg dvakrat na teden. Po potrebi je bilo mogoče odmerek prilagoditi na 1080 mg vsake 3 dni.

Študija pri odraslih bolnikih, ki so že prejemali zaviralce komplementa (APL2-302)

Študija APL2-302 je bila odprta, randomizirana študija s 16-tedenskim obdobjem, nadzorovanem s primerjalnim zdravilom, ki mu je sledilo 32-tedensko odprto obdobje. V to študijo so bili vključeni bolniki s PNH, ki so bili vsaj predhodne 3 mesece zdravljeni s stabilnim odmerkom ekulizumaba, in s koncentracijo Hb < 10,5 g/dl. Bolniki, primerni za vključitev, so začeli 4-tedensko uvajalno obdobje, v katerem so poleg trenutnega odmerka ekulizumaba subkutano prejemali 1080 mg pegcetakoplana dvakrat na teden. Nato so bili bolniki randomizirani v razmerju 1 : 1 na prejemanje 1080 mg pegcetakoplana dvakrat na teden ali svojega trenutnega odmerka ekulizumaba v celotnem

16-tedenskem randomiziranem nadzorovanem obdobju. Randomizacija je bila stratificirana na podlagi števila transfuzij koncentriranih eritrocitov (PRBC, packed red blood cell) v 12 mesecih pred

dnevom -28 (< 4; ≥ 4) in števila trombocitov ob presejanju (< 100 000/mm³; ≥ 100 000/mm³). Bolnike, ki so zaključili randomizirano nadzorovano obdobje, so vključili v odprto obdobje, med katerim so vsi bolniki v trajanju do 32 tednov prejemali pegcetakoplan (bolniki, ki so med randomiziranim nadzorovanim obdobjem prejemali ekulizumab, so najprej sodelovali v 4-tedenskem uvajalnem obdobju, preden so prešli na monoterapijo s pegcetakoplanom).

Primarni in sekundarne opazovane dogodke učinkovitosti so ocenili po 16 tednih. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil sprememba ravni Hb od izhodišča do 16. tedna (med randomiziranim nadzorovanim obdobjem). Izhodišče je bilo opredeljeno kot povprečje meritev pred prvim odmerkom pegcetakoplana (na začetku uvajalnega obdobja). Ključni sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so bili izognitev transfuziji, opredeljena kot delež bolnikov, ki med randomiziranim nadzorovanim obdobjem niso potrebovali transfuzije, in sprememba absolutnega števila retikulocitov (ARC, absolute reticulocyte count), ravni LDH in ocene utrujenosti po vprašalniku funkcijske ocene zdravljenja kronične bolezni (FACIT, functional assessment of chronic illness therapy) od izhodišča do 16. tedna.

V uvajalno obdobje je bilo skupno vključenih 80 bolnikov. Ob koncu uvajalnega obdobja je bilo vseh 80 bolnikov randomiziranih, in sicer 41 na pegcetakoplan in 39 na ekulizumab. Demografske značilnosti in značilnosti osnovne bolezni so bile med zdravljenimi skupinami na splošno dobro uravnotežene (glejte preglednico 2). Skupno 38 bolnikov v skupini, zdravljeni s pegcetakoplanom, in 39 bolnikov v skupini, ki je prejemala ekulizumab, je zaključilo 16-tedensko randomizirano nadzorovano obdobje in nadaljevalo 32-tedensko odprto obdobje. Skupno 12 od 80 (15 %) bolnikov, ki so prejemali pegcetakoplan, je prekinilo zdravljenje zaradi neželenih učinkov. Po protokolu so

15 bolnikom prilagodili odmerek na 1080 mg vsake 3 dni. Pri 12 bolnikih so ocenili korist in

8 od 12 bolnikov je imelo korist od prilagoditve odmerka.

Preglednica 2: Izhodiščne demografske značilnosti in značilnosti bolnikov v študiji APL2-302

*Utrujenost po vprašalniku FACIT se meri na lestvici 0–52, pri čemer večje vrednosti pomenijo manjšo

utrujenost.

Pegcetakoplan je bil pri primarnem opazovanem dogodku spremembe hemoglobina od izhodišča boljši od ekulizumaba (p < 0,0001).

2. teden

4. teden

6. teden

8. teden

Obisk za analizo

Pegcetakoplan

12. teden

16. teden

Zdravljenje

Ekulizumab

Sprememba hemoglobina od izhodišča (g/dl)

Slika 1. Prilagojena povprečna sprememba hemoglobina (g/dl) od izhodišča do 16. tedna v APL2-302

Neinferiornost je bila dokazana pri ključnih sekundarnih opazovanih dogodkih izognitve transfuziji in spremembe ARC od izhodišča.

Pri spremembi vrednosti LDH od izhodišča neinferiornost ni bila dosežena.

Zaradi hierarhičnega testiranja statistično preskušanje spremembe od izhodišča za oceno utrujenosti po vprašalniku FACIT ni bilo formalno preizkušeno.

Prilagojena povprečja, razlika v zdravljenju, intervali zaupanja in statistične analize, izvedene za ključne sekundarne opazovane dogodke, so prikazani na sliki 2.

Sprememba retikulocitov od izhodišča, 10⁹/l Povprečje LS (SE)

Da

Ne

Ni testirano

Meja neinferiornosti za navedene opazovane dogodke je prikazana za vsak

V korist pegcetakoplana parameter

Razlika med pegcetakoplanom in ekulizumabom 95-% IZ

Slika 2. Analiza ključnih sekundarnih opazovanih dogodkov v APL2-302

Rezultati so bili dosledni v vseh podpornih analizah primarnega in ključnih sekundarnih opazovanih dogodkov, vključno z vsemi opaženimi podatki z vključenimi podatki po transfuziji.

Normalizacija Hb je bila v 16. tednu dosežena pri 34 % bolnikov v skupini, zdravljeni s pegcetakoplanom, v primerjavi z 0 % bolnikov v skupini z ekulizumabom. Normalizacija LDH je bila dosežena pri 71 % bolnikov v skupini, zdravljeni s pegcetakoplanom, v primerjavi s 15 % v skupini z ekulizumabom.

Skupno 77 bolnikov so vključili v 32-tedensko odprto obdobje, med katerim so vsi bolniki prejemali pegcetakoplan, kar je privedlo do skupne izpostavljenosti do 48 tednov. Rezultati po 48 tednih so bili na splošno skladni s tistimi po 16 tednih in potrjujejo, da se učinkovitost ohrani.

Študija pri odraslih bolnikih, ki še niso prejemali zaviralcev komplementa (APL2-308)

Študija APL2-308 je bila odprta, randomizirana, nadzorovana študija, ki je vključevala bolnike s PNH, ki se v 3 mesecih pred vključitvijo niso zdravili z nobenim zaviralcem komplementa, in ki so imeli ravni Hb nižje od spodnje meje normalnih vrednosti (LLN - Lower Limit of Normal). Bolniki, primerni za vključitev, so bili randomizirani v razmerju 2 : 1 za prejemanje pegcetakoplana ali podporne oskrbe (npr. transfuzij, kortikosteroidov, dodatkov, kot so železo, folati in vitamin B12), v nadaljevanju kontrolna skupina, ves čas trajanja 26-tedenskega obdobja zdravljenja.

Randomizacija je bila stratificirana na podlagi števila transfuzij PRBC v 12 mesecih pred dnem -28

(< 4; ≥ 4). Bolnik, ki je bil dodeljen v kontrolno skupino in je imel na kateri koli točki študije ravni Hb

≥ 2 g/dl pod izhodiščno vrednostjo oziroma je imel trombembolični dogodek, povezan s PNH, je imel v skladu s protokolom možnost prehoda na pegcetakoplan do konca študije.

Skupno je bilo randomiziranih 53 bolnikov, 35 za pegcetakoplan, 18 bolnikov pa v kontrolno skupino. Demografske značilnosti in značilnosti osnovne bolezni so bile med zdravljenimi skupinami na splošno dobro uravnotežene. Povprečna starost v skupini s pegcetakoplanom je bila 42,2 leta, v kontrolni skupini pa 49,1 leta. Povprečno število transfuzij PRBC v 12 mesecih pred presejanjem je bilo v skupini s pegcetakoplanom 3,9, v kontrolni skupini pa 5,1. Pet bolnikov v vsaki skupini (14,3 % v skupini s pegcetakoplanom in 27,8 % v kontrolni skupini) je imelo aplastično anemijo v anamnezi. Nadaljnje izhodiščne vrednosti so bile naslednje: povprečne ravni Hb ob izhodišču (skupina s pegcetakoplanom: 9,4 g/dl v primerjavi s kontrolno skupino; 8,7 g/dl), ARC (skupina s pegcetakoplanom: 230,2 × 10⁹/l v primerjavi s kontrolno skupino: 180,3 × 10⁹/l), LDH (skupina s pegcetakoplanom: 2151,0 e./l v primerjavi s kontrolno skupino: 1945,9 e./l) in število trombocitov (skupina s pegcetakoplanom: 191,4 × 10⁹/l v primerjavi s kontrolno skupino: 125,5 × 10⁹/l). Enajst od 18 bolnikov, randomiziranih v kontrolno skupino, je prešlo na pegcetakoplan, ker so se njihove ravni Hb zmanjšale za ≥ 2 g/dl pod izhodiščne vrednosti. Od 53 randomiziranih bolnikov jih je 52 (97,8 %) prejelo profilaktično antibiotično zdravljenje v skladu z lokalnimi smernicami za predpisovanje.

Primarne in sekundarne opazovane dogodke učinkovitosti so ocenili v 26. tednu. Soprimarna opazovana dogodka učinkovitosti sta bila stabilizacija Hb, opredeljena kot izogibanje zmanjšanju koncentracije Hb za > 1 g/dl od izhodišča brez transfuzije in sprememba koncentracije LDH od izhodišča.

V skupini, zdravljeni s pegcetakoplanom, je stabilizacijo Hb doseglo 30 od 35 bolnikov (85,7 %) v primerjavi z 0 bolniki v kontrolni skupini. Prilagojena razlika med pegcetakoplanom in kontrolno skupino je bila 73,1 % (95-% IZ, od 57,2 % do 89,0 %; p < 0,0001).

V 26. tednu so bile spremembe povprečja (SE) najmanjših kvadratov (LS - Least-Square) koncentracije LDH od izhodišča -1870 e./l v skupini, zdravljeni s pegcetakoplanom, v primerjavi z -400 e./l v kontrolni skupini (p < 0,0001). Razlika med pegcetakoplanom in kontrolno skupino je bila -1470 (95-% IZ, od -2113 do -827). Razlike v zdravljenju med pegcetakoplanom in kontrolno

skupino so bile vidne v 2. tednu in so vztrajale do 26. tedna (slika 3). Koncentracije LDH v kontrolni skupini so ostale povišane.

Pegcetakoplan Kontrolna skupina

Analiza ob obisku

Slika 3. Povprečna (±SE) koncentracija LDH (e./l) glede na čas in skupino zdravljenja v študiji APL2-308

Pri izbranih ključnih sekundarnih opazovanih dogodkih učinkovitosti odziva hemoglobina brez uporabe transfuzij, spremembi ravni hemoglobina in spremembi ARC, je skupina, zdravljena s pegcetakoplanom, pokazala pomembno razliko v zdravljenju v primerjavi s kontrolno skupino (preglednica 3).

Preglednica 3: analiza ključnih sekundarnih opazovanih dogodkov v študiji APL2-308

a Odziv hemoglobina je bil opredeljen kot povečanje hemoglobina za ≥ 1 g/dl od izhodišča v 26. tednu. ARC = absolutno število retikulocitov (ARC - Absolute Reticulocyte Count), IZ = interval zaupanja, LS = najmanjši kvadrat (LS - least Square), SE = standardna napaka (SE - Standard Error)

C3G in primarni IC-MPGN

Učinkovitost in varnost pegcetakoplana pri bolnikih s C3G ali primarnim IC-MPGN sta bili ocenjeni v randomizirani, s placebom nadzorovani, dvojno slepi študiji 3. faze APL2-C3G-310, ki je vključevala odrasle in mladostnike s ponovitvijo C3G ali primarnega IC-MPGN na nativni ledvici ali po presaditvi.

Odmerek pegcetakoplana je bil 1080 mg dvakrat na teden za odrasle in mladostnike s telesno maso

≥ 50 kg, za mladostnike s telesno maso < 50 kg pa je bil določen na podlagi telesne mase.

Študija pri odraslih in mladostnikih s C3G ali primarnim IC-MPGN (APL2-C3G-310)

Študija APL2-C3G-310 je bila 26-tedenska randomizirana, s placebom nadzorovana, dvojno slepa študija, ki ji je sledilo 26-tedensko odprto obdobje. V to študijo so bili vključeni mladostniki, stari od 12 do 17 let, in odrasli s C3G ali primarnim IC-MPGN. V to študijo so bili vključeni bolniki s ponovitvijo bolezni na nativni ledvici ali po presaditvi, z vrednostjo proteinurije ≥ 1 g/dan in oGF

≥ 30 ml/min/1,73 m². Bolniki so bili najmanj 12 tednov pred randomizacijo na stabilnem in optimiziranem režimu odmerjanja za zdravljenje C3G/primarnega IC-MPGN (npr. zaviralci RAS, zaviralci natrij-glukoznega kotransporterja-2 [SGLT-2], imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi v odmerku, ki ni presegal 20 mg/dan ekvivalenta prednizona).

Bolniki, primerni za vključitev, so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 za subkutano prejemanje pegcetakoplana ali placeba dvakrat na teden v 26-tedenskem randomiziranem nadzorovanem obdobju. Pri randomizaciji sta bila uporabljena dva stratifikacijska dejavnika: bolniki s ponovitvijo po presaditvi v primerjavi z bolniki z ledvično boleznijo na nativni ledvici in bolniki z izhodiščnimi ledvičnimi biopsijami (zbranimi med presejanjem ali v 28 tednih pred randomizacijo) v primerjavi z bolniki brez izhodiščnih ledvičnih biopsij. Med randomiziranim nadzorovanim obdobjem so bile spremembe osnovnih režimov zdravljenja za C3G/primarni IC-MPGN zmanjšane na minimum in izvedene le, kadar je bilo to potrebno za dobro počutje bolnika. Bolniki, ki so zaključili randomizirano nadzorovano obdobje, so vstopili v 26-tedensko odprto obdobje, v katerem so vsi udeleženci dvakrat na teden prejemali pegcetakoplan.

Skupaj je bilo randomiziranih 124 bolnikov, 63 v skupino, ki je prejemala pegcetakoplan, in 61 v skupino, ki je prejemala placebo. Demografske značilnosti in osnovne značilnosti bolezni so bile med obema skupinama na splošno uravnotežene (glejte preglednico 4). Skupno 118 bolnikov je zaključilo 26-tedensko randomizirano nadzorovano obdobje, od katerih je 114 bolnikov zaključilo odprto

obdobje zdravljenja s pegcetakoplanom (N = 59 s pegcetakoplana na pegcetakoplan; N = 55 s placeba

na pegcetakoplan).

Preglednica 4: Osnovni demografski podatki bolnikov in značilnosti bolezni v študiji

APL2-C3G-310

*V 12 tednih pred vstopom v študijo.

C3G = glomerulopatija C3 , C3GN = glomerulonefritis C3, DDD = bolezen z gostimi depoziti (dense-deposit disease), IC-MPGN = imunsko-kompleksni membranoproliferativni glomerulonefritis, FMU = prvi jutranji urin (first-morning urine), uPCR = razmerje med beljakovinami in kreatininom v urinu (urine protein-to-creatinine ratio), oGF = ocenjena glomerularna filtracija, SD = standardni odklon (standard deviation)

Primarni in ključni sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so bili ocenjeni v 26. tednu. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil logaritmično transformirano razmerje uPCR v prvem jutranjem urinu (FMU) v 26. tednu v primerjavi z izhodiščem.

Pegcetakoplan je bil bolj učinkovit od placeba, s statistično pomembnim 68,1-odstotnim zmanjšanjem (95-% IZ: 57,3 % do 76,2 %, p < 0,0001) uPCR od izhodiščne vrednosti v primerjavi s placebom po 26 tednih zdravljenja (–67,2 % [95-% IZ: –74,9 % do –57,2 %] oz. +2,9 % [95-% IZ: –8,6 % do

15,9 %] za pegcetakoplan oz. placebo). Podobna učinkovitost je bila opažena v podskupinah ne glede na starost (mladostniki v primerjavi z odraslimi), vrsto bolezni (C3G v primerjavi s primarnim IC-

MPGN), stanje bolezni (ponovitev bolezni na nativni ledvici v primerjavi s ponovitvijo bolezni po presaditvi) in sočasno uporabo imunosupresivov/glukokortikoidov (da ali ne). Učinek pegcetakoplana na uPCR je vztrajal do 52. tedna (–67,2 % od izhodiščne vrednosti). Bolniki, ki so v 26. tednu prešli s placeba na pegcetakoplan (slika 4), so imeli v 52. tednu podobno zmanjšanje (–51,3 %).

Dvojno slepo, s placebom nadzorovano obdobje Odprto obdobje

Tedni

Geometrična srednja vrednost (95-% IZ) logaritmično transformiranega razmerja UPCR glede na izhodiščno vrednost

Slika 4. Razmerje geometričnih srednjih vrednosti (95-% IZ) uPCR v FMU v primerjavi z izhodiščem glede na čas po skupinah zdravljenja iz modela MMRM v študiji APL2-C3G-310

Opomba: Razmerje geometričnih srednjih vrednosti je izračunano iz ponovno eksponentiranih srednjih vrednosti

LS.

IZ = interval zaupanja, LS = najmanjši kvadrat (least square), FMU = prvi jutranji urin (first-morning urine), uPCR = razmerje med beljakovinami in kreatininom v urinu (urine protein-to-creatinine ratio), MMRM = mešani model s ponavljajočimi se meritvami (mixed model of repeated measure)

26-tedensko zdravljenje s pegcetakoplanom je pokazalo statistično značilno izboljšanje ključnega sekundarnega opazovanega dogodka, povezanega z zmanjšanjem proteinurije, pri čemer je ≥ 50-% zmanjšanje uPCR doseglo 60,3 % bolnikov, zdravljenih s pegcetakoplanom, v primerjavi s 4,9 % v skupini, ki je prejemala placebo, kar je 52,7-% razlika (95-% IZ: 29,2 %–76,2 %; p < 0,0001).

26-tedensko zdravljenje s pegcetakoplanom je pri večjem deležu bolnikov povzročilo zmanjšanje intenzivnosti obarvanja C3 v ledvicah za dve stopnji ali več na lestvici od 0 do 3 – pri 26 (74,3 %) bolnikih, ki so prejemali pegcetakoplan, v primerjavi s 4 (11,8 %) bolniki, ki so prejemali placebo – in 64,3-% razliko (95-% IZ: 41,4 %–87,2 %, nominalni p < 0,0001).

26-tedensko zdravljenje s pegcetakoplanom je pokazalo stabilizacijo oGF s spremembo za –1,497 (2,242) od izhodiščne vrednosti pri pegcetakoplanu v primerjavi z –7,808 (1,919) pri placebu in razliko v zdravljenju 6,312 ml/min/1,73 m² (95-% IZ: 0,501; 12,122, nominalni p = 0,0333). Učinek pegcetakoplana na oGF je vztrajal do 52. tedna. Bolniki, ki so v 26. tednu prešli s placeba na pegcetakoplan, so imeli v 52. tednu podobno stabilizacijo.

Podobno učinkovitost so na splošno opazili pri zmanjšanju proteinurije za ≥ 50 %, očistku barvila za C3 in stabilizaciji oGF v podskupinah ne glede na starost (mladostniki v primerjavi z odraslimi), vrsto bolezni (C3G v primerjavi s primarnim IC-MPGN) in stanje bolezni (ponovitev bolezni na nativni ledvici v primerjavi s ponovitvijo bolezni po presaditvi) in sočasno uporabo imunosupresivov/glukokortikoidov (da ali ne) v 26. tednu.

Študija pri odraslih bolnikih s ponovitvijo C3G ali primarnega IC-MPGN po presaditvi

(APL2-C3G-204)

Študija APL2-C3G-204 je bila odprta, randomizirana študija 2. faze, v kateri je 13 odraslih bolnikov s ponovitvijo C3G (N = 10) ali primarnega IC-MPGN (N = 3) po presaditvi sodelovalo 52 tednov.

V prvih 12 tednih študije je 10 bolnikov prejemalo pegcetakoplan poleg standardnega zdravljenja

(SOC, standard of care), 3 pa samo SOC. Vsi bolniki so prejemali pegcetakoplan od 13. do 52. tedna.

Primarni opazovani dogodek zmanjšanja intenzivnosti obarvanja C3 pri ledvični biopsiji v 12. tednu so opazili pri 50 % bolnikov, zdravljenih s pegcetakoplanom (5 od 10 bolnikov; od katerih so 4 dosegli rezultat obarvanja nič), in 33,3 % bolnikov v kontrolni skupini (1 od 3 bolnikov; ta bolnik je dosegel rezultat obarvanja 1).

Na splošno so bile spremembe in odstotne spremembe od izhodiščne vrednosti oGF (sekundarni opazovani dogodek) majhne. Povprečje (SD) oGF se je spremenilo z 52,3 (12,11) ml/min/1,73 m² ob izhodišču na 57,3 (25,12) ml/min/1,73 m² v 52. tednu, mediana oGF pa se je spremenila s

50,5 ml/min/1,73 m² ob izhodišču na 58,5 ml/min/1,73 m² v 52. tednu. Večina bolnikov (9 od 13 bolnikov [69,2 %]) v obeh skupinah je do 52. tedna dosegla stabilizacijo ali izboljšanje oGF.

Imunogenost

V kliničnih študijah PNH in C3G ali primarnega IC-MPGN so uporabili dva različna testa za odkrivanje protiteles proti peptidu pegcetakoplana (ADA, anti-drug antibody). Test, uporabljen za C3G ali primarni IC-MPGN, je bil bolj občutljiv. Razlike v testih onemogočajo smiselno primerjavo incidence ADA v spodaj opisanih študijah.

V kliničnih študijah PNH je bila incidenca ADA (ADA zaradi zdravljenja ali zvišanje ADA glede na obstoječo raven) nizka in ni imela opaznega vpliva na farmakokinetiko/farmakodinamiko, učinkovitost ali varnostni profil pegcetakoplana, kadar je bila prisotna. Med študijama APL2-302 in APL2-308 so pri 3 od 126 bolnikov, ki so bili izpostavljeni pegcetakoplanu, potrdili pozitiven izvid na protitelesa proti peptidu pegcetakoplana. Vsi 3 bolniki so bili pozitivni tudi na nevtralizirajoča protitelesa (NAb -Neutralizing Antibody). Odziv NAb ni imel opaznega vpliva na farmakokinetiko ali klinično učinkovitost. Pri 18 od 126 bolnikov so se razvila protitelesa proti PEG; pri 9 je šlo za pojav zaradi zdravljenja, pri 9 pa za zvišanje ravni zaradi zdravljenja.

V kliničnih študijah C3G in primarnega IC-MPGN je bila incidenca ADA (ADA zaradi zdravljenja ali zvišanje ADA glede na obstoječo raven) v študiji APL2-C3G-310 23,6 % za protitelesa proti PEG in 16,3 % za protitelesa proti peptidu pegcetakoplana. Glede na analizo populacijske farmakokinetike in farmakodinamike ADA niso imela klinično pomembnega vpliva na učinkovitost farmakokinetike/farmakodinamike v združeni analizi populacije. Pet bolnikov je bilo pozitivnih tudi na NAb. Odziv NAb ni imel vidnega vpliva na farmakokinetiko ali klinično učinkovitost. Pri devetindvajset od 123 bolnikov so se razvila protitelesa proti PEG; pri 14 je šlo za pojav zaradi zdravljenja, pri 15 pa za zvišanje ravni zaradi zdravljenja. Pri bolnikih s ponovitvijo bolezni po presaditvi v študiji APL2-C3G-204 noben bolnik ni imel pozitivnega odziva ADA (ADA zaradi zdravljenja ali zvišanje ADA glede na obstoječo raven) na peptid pegcetakoplana ali PEG. Med

26-tedenskim obdobjem, nadzorovanim s placebom, v študiji APL2‑C3G-310 ni bilo zaznavnega

vpliva ADA na varnost zdravljenja s pegcetakoplanom. Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij s tem zdravilom za eno ali več podskupin pediatrične populacije s PNH in C3G oz. primarnim IC-MPGN (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Pegcetakoplan se daje s subkutano infuzijo in se je po enkratnem subkutanem odmerjanju zdravim prostovoljcem postopoma absorbiral v sistemski obtok z medianim Tmax od 108 do 144 ur (od 4,5 do 6,0 dneva).

Serumske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja po odmerjanju 1080 mg dvakrat na teden pri bolnikih s PNH so bile dosežene približno 4 do 6 tednov po prvem odmerku. Pri bolnikih, ki so že prejemali zaviralce komplementa (študija APL2-302), so bile geometrične povprečne (% CV) serumske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja med 655 (18,6 %) in 706 (15,1 %) µg/ml pri bolnikih, zdravljenih 16 tednov. Koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih (n = 22), ki so še naprej prejemali pegcetakoplan do 48 tednov, so bile 623 µg/ml (39,7 %), kar kaže na konstantne terapevtske koncentracije pegcetakoplana do 48. tedna. Pri bolnikih, ki še niso prejemali zaviralcev komplementa (študija APL2-308), so bile geometrične povprečne (% CV) serumske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja v 26. tednu 744 µg/ml (25,5 %) ob odmerjanju dvakrat na teden. Glede na analizo populacijske farmakokinetike je ocenjena biološka uporabnost subkutanega odmerka pegcetakoplana 76 %.

Serumske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja po odmerjanju 1080 mg dvakrat na teden pri bolnikih s C3G ali primarnim IC-MPGN so bile dosežene približno 4 tedne do 8 tednov po prvem odmerku, terapevtske koncentracije pegcetacoplana pa so se ohranile do 52. tedna. Pri bolnikih v študiji APL2-C3G-310 so se povprečne (% CV) koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja v serumu gibale med 715,8 (31,2 %) in 765,7 (23,2 %) μg/ml do 26. tedna in ostale med 670,1 (30,1 %)

in 726,6 (30,5 %) μg/ml do 52. tedna. Porazdelitev

Povprečni (% CV) volumen porazdelitve pegcetakoplana je pri bolnikih s PNH na podlagi analize populacijske farmakokinetike približno 3,98 l (32 %).

Povprečni (% CV) volumen centralne porazdelitve pegcetakoplana je pri odraslih bolnikih s C3G ali

primarnim IC-MPGN približno 4,31 l (32,1 %).

Biotransformacija

Na osnovi pegilirane peptidne strukture pegcetakoplana naj bi njegova presnova potekala po kataboličnih poteh z razgradnjo v majhne peptide, aminokisline in PEG. Rezultati študije radioaktivno označenega zdravila na opicah cynomolgus kažejo, da se označeni peptidni del primarno izloča z urinom. Čeprav izločanja PEG niso preučevali, je znano, da se izloča skozi ledvice.

Rezultati študij in vitro kažejo, da pegcetakoplan ne zavira in ne inducira preskušanih izooblik encimov CYP. Pegcetakoplan ni bil niti substrat niti zaviralec človeških privzemnih ali izločevalnih prenašalcev.

Izločanje

Na podlagi ocene iz analize populacijske farmakokinetike je po večkratnem subkutanem odmerjanju pegcetakoplana pri bolnikih s PNH povprečni (% CV) očistek 0,015 l/uro (30 %), mediani efektivni razpolovni čas izločanja (t1/2) pa 8,6 dneva.

Ocenjena povprečna vrednost (CV %) očistka je 0,012 l/uro (43 %) pri odraslih bolnikih s C3G ali primarnim IC-MPGN. Mediana končne vrednosti t1/2 je 10,1 dneva pri odraslih bolnikih s C3G ali primarnim IC-MPGN.

Linearnost/nelinearnost

Izpostavljenost pegcetakoplanu se povečuje sorazmerno z odmerkom od 45 do 1440 mg.

Posebne populacije

Vplivi starosti, telesne mase, spola ali rase

Na podlagi rezultatov analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih s PNH, C3G ali primarnim

IC-MPGN niso ugotovili vpliva starosti (12–81 let), rase ali spola na farmakokinetiko pegcetakoplana.

V primerjavi z referenčnim bolnikom s telesno maso 70 kg naj bi imeli bolniki s telesno maso 50 kg približno 20 % večjo povprečno koncentracijo v stanju dinamičnega ravnovesja. Bolniki s PNH s telesno maso 40 kg naj bi imeli 45 % večjo povprečno koncentracijo. Za bolnike s PNH s telesno maso manj kot 50 kg so na voljo minimalni podatki o varnostnem profilu pegcetakoplana.

Starejši

Čeprav v teh študijah niso opazili očitnih razlik, povezanih s starostjo, je bilo število bolnikov, starih 65 let in več, premajhno, da bi lahko ugotovili, ali se na zdravilo odzivajo drugače kot mlajši bolniki. Glejte poglavje 4.2.

Pediatrična populacija

Na podlagi analize populacijske farmakokinetike telesna masa pri mladostnikih (12–17 let) vpliva na očistek in volumen distribucije. Režim odmerjanja za mladostnike s C3G ali primarnim IC-MPGN temelji na telesni masi bolnika. Glejte poglavje 4.2. Z modelom predvidena izpostavljenost za mladostnike s C3G ali primarnim IC-MPGN je ustrezno usklajena z referenčno izpostavljenostjo odraslih.

Okvara ledvic

V študiji z 8 bolniki s hudo okvaro ledvic, opredeljeno kot očistek kreatinina (CrCl) manj kot

30 ml/min na podlagi Cockcroft-Gaultove enačbe (4 bolniki so imeli vrednosti manj kot 20 ml/min), okvara ledvic ni vplivala na farmakokinetiko enkratnega odmerka 270 mg pegcetakoplana. Za bolnike s PNH z okvaro ledvic, ki so prejeli klinični odmerek 1080 mg dvakrat na teden, so na voljo minimalni podatki. Na podlagi analize populacijske farmakokinetike vrednost oGF v združeni populacijski analizi ni imela klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost pegcetakoplanu. Pri bolnikih z ESRD, ki potrebujejo dializo, ni razpoložljivih kliničnih podatkov o uporabi pegcetakoplana. Glejte

poglavje 4.2.

sorbitol (E 420) koncentrirana ocetna kislina natrijev acetat trihidrat

natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)

voda za injekcije

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

30 mesecev.

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C).

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Viala iz stekla tipa I z zamaškom (klorobutil ali bromobutil) in tesnilom (aluminij) s snemno zaporko (polipropilen), ki vsebuje 54 mg/ml sterilne raztopine.

Vsako enojno pakiranje vsebuje 1 vialo.

Skupna pakiranja vsebujejo 8 vial (8 pakiranj z 1 vialo). Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

To zdravilo je na voljo v obliki raztopine, pripravljene za uporabo, v vialah za enkratno uporabo. Ker

raztopina ne vsebuje konzervansov, je treba to zdravilo infundirati takoj po pripravi brizge.

To zdravilo je bistra, brezbarvna do rahlo rumenkasta vodna raztopina. Zdravila ne smete uporabiti, če je tekočina motna, vsebuje delce ali je temno rumena.

Vialo vedno približno 30 minut pred uporabo segrejte na sobno temperaturo.

Odstranite zaščitno snemno zaporko z viale, da razkrijete osrednji del sivega gumijastega zamaška viale. Zamašek očistite z novim alkoholnim robčkom in pustite, da se posuši. Ne uporabljajte, če zaščitna snemna zaporka manjka ali je poškodovana.

Priprava brizge

1. možnost: Če uporabljate pripomoček za prenos brez igle (na primer adapter za vialo), sledite navodilom proizvajalca pripomočka.

2. možnost: Če prenos opravite z iglo za prenos in brizgo, sledite spodnjim navodilom:

   • Na sterilno brizgo pritrdite sterilno iglo za prenos.

   • Povlecite bat nazaj, da brizgo napolnite z zrakom, in sicer do približno 20 ml.

   • Prepričajte se, da je viala v pokončnem položaju. Viale ne obračajte na glavo.

   • Z zrakom napolnjeno injekcijsko brizgo s pritrjeno iglo za prenos potisnite skozi sredino

     zamaška viale.

   • Konica igle za prenos ne sme biti v raztopini, da ne bi nastali mehurčki.

   • Nežno potisnite zrak iz brizge v vialo. S tem boste vbrizgali zrak iz brizge v vialo.

   • Obrnite vialo.

   • Ko je konica igle za prenos v raztopini, počasi povlecite bat, da brizgo napolnite s predpisanim

     odmerkom zdravila ASPAVELI.

   • Odstranite napolnjeno injekcijsko brizgo in iglo za prenos iz viale.

   • Na iglo za prenos ne dajajte nazaj pokrovčka. Odvijte iglo in jo zavrzite v vsebnik za ostre

     predmete.

     Dajanje

     To zdravilo se sme dajati samo subkutano s sistemom infuzijske črpalke z brizgo ali z dostavnim sistemom, ki se pritrdi na telo:

   • Upoštevajte navodila proizvajalca sistema za pripravo infuzijske črpalke in cevja. Pri uporabi infuzijske črpalke so možna območja za infundiranje trebuh, stegna, boki ali nadlakti. Pri vsakem infundiranju zamenjajte mesto infundiranja. Če je mest infundiranja več, morajo biti med seboj oddaljena vsaj 7,5 cm. Čas infundiranja je približno 30 minut (če uporabljate dve mesti) ali približno 60 minut (če uporabljate eno mesto).

   • Upoštevajte navodila proizvajalca sistema za pripravo dostavnega sistema, ki se pritrdi na telo. Pri uporabi dostavnega sistema, ki se pritrdi na telo, morate to zdravilo dati v mesto na trebuhu. Pri vsakem infundiranju zamenjajte mesto infundiranja. Čas infundiranja se med bolniki razlikuje, vendar običajno znaša od 30 do 60 minut.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.