Liek s ukončenou platnosťou registrácie

Zdravilo MabCampath je indicirano za zdravljenje bolnikov z B-celično kronično limfocitno levkemijo (B-KLL), za katere kemoterapija s fludarabinom ni primerna.

Zdravljenje z zdravilom MabCampath mora potekati pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri onkološkem zdravljenju.

Odmerjanje

Prvi teden zdravljenja je treba odmerke zdravila MabCampath postopoma povečevati: 1. dan 3 mg,

2. dan 10 mg in 3. dan 30 mg, pod pogojem, da bolnik vsak odmerek dobro prenaša. Pozneje je priporočeni odmerek 30 mg na dan, apliciran trikrat na teden vsak drugi dan, največ 12 tednov.

Pri večini bolnikov se lahko odmerek postopoma povečuje 3 do 7 dni do 30 mg. Če pa se pri 3- ali

10- mg odmerkih pojavijo akutni zmerni do hudi neželeni učinki, kot so hipotenzija, okorelost, zvišana telesna temperatura, težko dihanje, mrzlica, izpuščaji ali bronhospazem (nekateri od njih nastanejo lahko zaradi sproščanja citokinov), je treba odmerek ponavljati vsak dan, dokler ga bolnik ne prenaša dobro; šele potem pride v poštev nadaljnje povečanje odmerka (glejte poglavje 4.4).

Povprečno zdravljenje bolnikov traja 11,7 tednov, za predhodno zdravljene bolnike pa 9 tednov. Ko bolnik izpolni vsa laboratorijska in klinična merila popolnega odziva, je treba uporabo zdravila

MabCampath prekiniti in bolnika nadzorovati. Če se bolnikovo stanje izboljša (t.j. doseže delen odziv ali stabilno bolezen) in potem za 4 tedne ali več nastopi obdobje brez nadaljnjega izboljšanja, je treba uporabo zdravila MabCampath prekiniti in bolnika nadzorovati. Zdravljenje je treba prekiniti, če se pojavijo znaki napredovanja bolezni.

Sočasno uporabljena zdravila

Premedikacija

Premedikacijo s peroralnimi ali intravenskimi steroidi, primernim antihistaminikom in analgetikom je treba izvesti 30 - 60 minut pred vsakim infundiranjem zdravila MabCampath med stopnjevanjem in kot je klinično indicirano v nadaljevanju (glejte poglavje 4.4).

Profilaktični antibiotiki

Med zdravljenjem in po njem morajo vsi bolniki redno prejemati antibiotike in antivirusna zdravila (glejte poglavje 4.4).

Smernice za prilagoditev odmerjanja

Za resno limfopenijo zaradi mehanizma delovanja zdravila MabCampath ni priporočljivih sprememb odmerkov.

Liek s ukončenou platnosťou registrácie

V primeru resne okužbe ali hudih hematoloških toksičnih učinkov je treba zdravilo MabCampath prekiniti, dokler zaplet ne mine. Uporabo zdravila MabCampath je priporočljivo prekiniti pri bolnikih, ki se jim število trombocitov zmanjša na < 25.000/µl ali jim absolutno število nevtrofilcev (ANC - absolute neutrophil count) pade na < 250/µl. Zdravljenje z zdravilom MabCampath se lahko ponovno začne, ko okužba ali toksični učinki minejo. Uporabo zdravila MabCampath je treba trajno prenehati, če pride do pojava avtoimunske anemije ali avtoimunske trombocitopenije. Naslednja preglednica prikazuje postopke, ki se priporočajo za prilagoditev odmerka po pojavu hematoloških toksičnih učinkov med zdravljenjem.

*Če je bilo zdravljenje prekinjeno ≥ 7 dni, je treba zdravljenje z zdravilom MabCampath ponovno začeti z odmerkom 3 mg in ga postopoma povečevati do 10 mg ter nato do 30 mg, če ga bolnik prenaša

Posebne skupine bolnikov

Starejši (nad 65 let starosti)

Priporočila so enaka zgoraj navedenim priporočilom za odrasle. Bolnike je treba natančno nadzorovati (glejte poglavje 4.4).

Bolniki z okvaro ledvic ali jeter

Študij niso izvedli.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila MabCampath pri otrocih, mlajših od 17 let, še nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

Način uporabe

Raztopino zdravila MabCampath je treba pripraviti po navodilih, navedenih v poglavju 6.6. Vse odmerke je treba intravensko infundirati v približno 2 urah.

Liek s ukončenou platnosťou registrácie

• preobčutljivost za alemtuzumab, murine beljakovine ali katerokoli pomožno snov,

• aktivne sistemske okužbe,

• HIV,

• aktivni drugi malignomi,

• nosečnost.

Med akutnimi neželenimi učinki, ki se lahko pojavijo med začetnim stopnjevanjem odmerka (nekateri od njih se pojavijo zaradi sproščanja citokinov), so hipotenzija, mrzlica/okorelost, zvišana telesna temperatura, težko dihanje in izpuščaji. Med dodatne učinke spadajo slabost, koprivnica, bljuvanje, utrujenost, dispneja, glavoboli, urtikarija, driska in bronhospazem. Pogostnost učinkov zaradi infundiranja je bila največja v prvem tednu zdravljenja, v drugem ali tretjem tednu zdravljenja pa je neželenih učinkov manj pri bolnikih, ki so se z zdravilom MabCampath predhodno že zdravili ali pa so šele začeli z zdravljenjem z zdravilom MabCampath.

Če so ti učinki zmerni do hudi, je treba zdravljenje pred nadaljnim stopnjevanjem odmerka nadaljevati z enakim odmerkom in ustrezno premedikacijo, dokler bolnik odmerka ne prenaša dobro. Če je zdravljenje prekinjeno za več kot 7 dni, je treba zdravljenje z zdravilom MabCampath ponovno začeti s postopnim povečevanjem odmerka.

Pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo MabCampath, se je pojavljala prehodna hipotenzija. Previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov z ishemično boleznijo srca, angino pektoris in/ali bolnikih, ki dobivajo antihipertenzivna zdravila. V tej populaciji bolnikov so v povezavi z infundiranjem zdravila MabCampath ugotavljali miokardni infarkt in zastoj srca.

Pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni s potencialno kardiotoksičnimi zdravili, je treba oceniti srčno funkcijo in jo redno spremljati (npr. ehokardiografija, srčna frekvenca in telesna masa).

V obdobju povečevanja odmerka je od 30 do 60 minut pred vsakim infundiranjem zdravila MabCampath in kot je klinično indicirano priporočljiva premedikacija s peroralnimi ali intravenskimi steroidi. Ko je doseženo željeno povečanje odmerka, lahko steroide nehate uporabljati, če je to primerno. Poleg tega je mogoče uporabiti peroralen antihistaminik, npr. 50 mg difenhidramina, in analgetik, npr. 500 mg paracetamola. Če akutna reakcija zaradi infundiranja ne izzveni, je možno čas infundiranja podaljšati do 8 ur od priprave raztopine zdravila MabCampath.

Hudo zmanjšanje števila limfocitov je pričakovan farmakološki učinek zdravila MabCampath; je neizogibno in je lahko dolgotrajno. Število celic T CD4 in CD8 začne med zdravljenjem naraščati od

8. - 12. tedna in se še naprej izboljšuje več mesecev po koncu zdravljenja. Pri bolnikih, ki dobivajo zdravilo MabCampath kot zdravilo prvega izbora, se je število celic CD4+ vrnilo na število 200 celic/µl v 6 mesecih po končanem zdravljenju, v 2 mesecih po zdravljenju pa se je povprečno število celic dvignilo na 183 celic/µl. Pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni z zdravilom MabCampath, je srednja vrednost trajanja, da doseže raven 200 celic/µl, 2 meseca po zadnji infuziji zdravila MabCampath, vendar lahko traja več kot 12 mesecev, da se število približa ravni pred zdravljenjem. Bolniki so zaradi tega lahko dovzetni za oportunistične okužbe. Med zdravljenjem je nadvse priporočljivo uvesti protimikrobno zaščito (npr. trimetoprim/sulfametoksazol 1 tableto dvakrat na dan, trikrat na teden, ali drugo zaščito proti pljučnici zaradi Pneumocystis jiroveci (PCP) ter učinkovito peroralno sredstvo proti herpesu, npr. 250 mg famciklovirja dvakrat na dan). Po koncu zdravljenja z zdravilom MabCampath je treba z zaščito nadaljevati še najmanj 2 meseca ali dokler število celic CD4+ ne doseže 200 celic/µl ali več, do česar pride prej.

Po zdravljenju z več kemoterapevtiki ali biološkimi zdravili obstaja možnost povečanega tveganja za zaplete, povezane z okužbami.

Liek s ukončenou platnosťou registrácie

Zaradi možnosti pojava s transfuzijo povezane bolezni presadka proti gostitelju, je priporočljivo da bolniki, ki so bili zdravljeni z zdravilom MabCampath dobijo obsevane krvne izdelke.

Pozitivnost na asimptomatsko laboratorijsko citomegalovirusno viremijo (CMV) še ni nujno resna okužba, ki predvideva prekinitev zdravljenja. Bolnike s simptomatskimi okužbami s CMV je treba med zdravljenjem z zdravilom MabCampath in še vsaj dva meseca po končanem zdravljenju redno klinično spremljati.

V obdobju od 5 - 8 tednov po začetku zdravljenja se zelo pogosto pojavi prehodna nevtropenija 3. ali

4. stopnje. V prvih dveh tednih zdravljenja se zelo pogosto pojavi prehodna trombocitopenija 3. ali

4. stopnje, ki se pri večini bolnikov kasneje izboljša. Zato je potrebno hematološko nadzorovanje bolnikov. Če se pojavi huda hematološka toksičnost, je treba zdravljenje z zdravilom MabCampath prekiniti, dokler zaplet ne mine. Zdravljenje se lahko znova začne, ko hematološki toksični učinki minejo (glejte poglavje 4.2). Uporabo zdravila MabCampath je treba trajno prekiniti, če pride do pojava avtoimunske anemije ali avtoimunske trombocitopenije.

Med zdravljenjem z zdravilom MabCampath je treba v rednih presledkih določati celotno krvno sliko in število trombocitov; določanje mora biti pogostejše pri bolnikih, pri katerih se pojavijo citopenije.

Reden in sistematičen nadzor ekspresije CD52 ni mišljen kot del vsakdanje klinične prakse. Pred odločitvijo o ponovnem zdravljenju pa je smiselno potrditi ekspresijo CD52. Iz podatkov, ki so na voljo o bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje z zdravilom MabCampath zdravljenje prvega izbora, izgube ekspresije CD52 med napredovanjem bolezni ali ob smrti ni mogoče opaziti.

Bolniki lahko doživijo alergijske ali preobčutljivostne reakcije na zdravilo MabCampath in na murina ali himerna monoklonska protitelesa.

Za primer reakcij med uporabo zdravila morajo biti na razpolago zdravila za zdravljenje preobčutljivostnih reakcij kot tudi pripravljenost za izvajanje nujnih ukrepov (glejte poglavje 4.2).

Moški in ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom MabCampath in še 6 mesecev po njem uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavji 4.6 in 5.3).

Študij, ki bi specifično proučile vpliv starosti na odstranjevanje in toksičnost zdravila MabCampath, niso izvedli. Na splošno starejši bolniki (starejši od 65 let) citotoksično zdravljenje prenašajo slabše kot mlajši posamezniki. Ker se KLL ponavadi pojavlja pri starejših, je treba te bolnike natančno nadzorovati (glejte poglavje 4.2). V študijah, ki so vključevale predhodno nezdravljene bolnike (zdravljenje prvega izbora) in pri že predhodno zdravljenih bolnikih ni mogoče opaziti znatnih razlik v varnosti ali učinkovitosti, povezanih s starostjo; vendar pa so podatki omejeni.

Kljub temu, da študij medsebojnega delovanja zdravil z zdravilom MabCampath niso izvedli, znanih klinično pomembnih interakcij zdravila MabCampath z drugimi zdravili ni. Ker je zdravilo MabCampath rekombinantni humaniziran protein, ni pričakovati medsebojne interakcije med zdraviloma in posredovanim P450. Vendar zdravila naj ne bi uporabljali prej kot 3 tedne pred oz. po drugih kemoterapevtikih.

Priporočljivo je, da bolniki vsaj 12 mesecev po zdravljenju z zdravilom MabCampath niso cepljeni z živimi virusnimi cepivi, čeprav to niso preučevali. Zmožnosti za sprožitev primarnega ali anamnestičnega humoralnega odziva na katerokoli cepivo niso preučevali.

Nosečnost

Liek s ukončenou platnosťou registrácie

Zdravilo MabCampath je kontraindicirano med nosečnostjo. Znano je, da človeški IgG prehajajo skozi placento; tudi zdravilo MabCampath lahko prehaja skozi placento ter tako povzroči izčrpanje limfocitov B in T pri plodu. Študij o vplivu zdravila MabCampath na sposobnost razmnoževanja pri živalih niso izvedli. Ni znano, ali lahko izpostavljenost nosečnice zdravilu MabCampath škoduje plodu.

Moški in ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom MabCampath in še 6 mesecev po njem uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo MabCampath pri ljudeh izloča v materino mleko. Če je zdravljenje potrebno, je treba med zdravljenjem z zdravilom MabCampath in vsaj še 4 tedne po njem dojenje prekiniti.

Plodnost

Ni dokončnih študij o zdravilu MabCampath, ki bi ocenjevale njegov vpliv na plodnost. Ni znano, ali zdravilo MabCampath vpliva na sposobnost razmnoževanja pri človeku (glejte poglavje 5.3).

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Potrebna je previdnost, ker so pri bolnikih poročali o pojavu zmedenosti in zaspanosti.

V preglednicah so navedeni neželeni učinki glede na organske sisteme po klasifikaciji MedDRA (MedDRA SOC). Pogostnosti temeljijo na podatkih iz kliničnih preskušanj.

Za opis neke reakcije in njenih sinonimov ter povezanih stanj je uporabljen najprimernejši izraz po klasifikaciji MedDRA.

Pogostnosti so določene kot zelo pogosto (≥ 1/10), pogosto (≥ 1/100 do < 1/10), občasno (≥ 1/1000 do < 1/100), redko (≥ 1/10.000 do < 1/1000), zelo redko (<1/10.000). Za učinke, ki se pojavljajo manj

pogosto, podatki zaradi velikosti študijske populacije niso na voljo; n=147 za predhodno nezdravljene bolnike (zdravljenje prvega izbora), in n=149 za predhodno že zdravljene bolnike.

Najpogostejši neželeni učinki pri zdravilu Mabcampath so: reakcije zaradi infundiranja (zvišana telesna temperatura, mrzlica, hipotenzija, urtikarija, navzeja, izpuščaj, tahikardija, dispneja), citopenije (nevtropenija, limfopenija, trombocitopenija, anemija), okužbe (citomegalovirusna viremija (CMV), okužba s CMV, druge okužbe), prebavni simptomi (navzeja, bruhanje, bolečine v trebuhu) in nevrološki simptomi (nespečnost, tesnobnost). Najpogostejši resni neželeni učinki so citopenije, reakcije zaradi infundiranja in imunosupresija/okužbe.

Neželeni učinki pri predhodno nezdravljenih bolnikih (zdravljenje prvega izbora)

Podatki o varnosti pri bolnikih, ki so se zdravili (zdravljenje prvega izbora) zaradi B-KLL, temeljijo na neželenih učinkih, ki so jih opazili v randomiziranem, nadzorovanem kliničnem preskušanju z zdravilom MabCampath (kot monoterapija) v katerega je bilo vključenih 147 bolnikov. Zdravilo v odmerku 30 mg so dobivali trikrat tedensko intravensko do 12 tednov, vključno z obdobjem povečevanja odmerka. Neželeni učinki so se pojavili pri približno 97 odstotkih predhodno nezdravljenih bolnikov (zdravljenje prvega izbora); najpogosteje so se neželeni učinki pojavili v prvem tednu zdravljenja.

Liek s ukončenou platnosťou registrácie

Neželeni učinki se lahko pojavijo v vsaki skupini (glede na pogostnost) med zdravljenjem ali v 30 dneh po končanem zdravljenju z zdravilom MabCampath. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Liek s ukončenou platnosťou registrácie

Liek s ukončenou platnosťou registrácie

Najpogosteje so poročali o akutnih reakcijah zaradi infundiranja kot so zvišana telesna temperatura, mrzlica, navzeja, bruhanje, hipotenzija, utrujenost, izpuščaj, urtikarija, dispneja, glavobol, srbenje in driska. Večina teh reakcij je bilo blagih do zmernih. Akutne reakcije zaradi infundiranja se običajno pojavijo v prvem tednu zdravljenja in postopoma izzvenijo. Reakcije zaradi infundiranja tretje in četrte stopnje se redko pojavijo v prvem tednu zdravljenja.

Neželeni učinki pri predhodno že zdravljenih bolnikih

Podatki o varnosti za predhodno že zdravljene bolnike z B-KLL temeljijo na 149 bolnikih, vključenih v neprimerjalne študije zdravila MabCampath (študija 1, 2 in 3). Pri več kot 80 odstotkih predhodno zdravljenih bolnikov so bili neželeni učinki pričakovani; najpogosteje so se neželeni učinki pojavili v prvem tednu zdravljenja.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Liek s ukončenou platnosťou registrácie

Liek s ukončenou platnosťou registrácie

Neželeni učinki, o katerih so poročali med pomarketinškim spremljanjem

Infuzijske reakcije: Poročali so o resnih in včasih usodnih reakcijah, vključno z bronhospazmom, hipoksijo, sinkopo, pljučnimi infiltrati, akutnim sindromom dihalne stiske (ARDS), zastojem dihanja, miokardnim infarktom, aritmijami, akutnim srčnim popuščanjem in zastojem srca. Po uporabi zdravila MabCampath so poročali o hudih anafilaktičnih in drugih preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilaktičnim šokom in angioedemi. Te simptome je mogoče preprečiti ali ublažiti s premedikacijo in stopnjevanjem odmerka (glejte poglavje 4.4).

Liek s ukončenou platnosťou registrácie

Infekcijske in parazitske bolezni: Med pomarketinškim spremljanjem so se pojavile resne in včasih usodne virusne (npr. adenovirusi, parainfluenca, hepatitis B, progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)), bakterijske (vključno s tuberkulozo in atipičnimi mikobakteriozami, nokardiozo), protozojske (npr. toksoplazma gondii) in glivične okužbe (npr. rinocerebralne mukormikoze), vključno s tistimi, ki so posledica reaktiviranja latentnih okužb. Kaže, da priporočena protimikrobna zaščita učinkovito zmanjša tveganje za PCP in okužbo s herpes zostrom (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o z EBV povezanimi limfoproliferativnimi boleznimi, ki so bile v nekaterih primerih smrtne.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema: Poročali so o hudih krvavitvah.

Bolezni imunskega sistema: Poročali so o resnih in včasih usodnih avtoimunskih pojavih (npr. avtoimunska hemolitična anemija, avtoimunska trombocitopenija, aplastična anemija, kronična oblika Guillain-Barréjevega sindroma, kronična vnetna demielinizirajoča poliradikulonevropatija). Poročali so tudi o pozitivnem Coombsovem testu in pojavu bolezni presadka proti gostitelju.

Presnovne in prehranske motnje: poročali so o sindromu razpada tumorja s smrtnim izidom.

Bolezni živčevja: pri bolnikih s trombocitopenijo je prišlo do intrakranialnih krvavitev s smrtnim izidom.

Srčne bolezni: poročali so o kongestivnem srčnem popuščanju, kardiomiopatiji ali znižanem iztisnem deležu pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni s potencialno kardiotoksičnimi zdravili.

Bolniki so dobili ponavljajoče posamezne odmerke do 240 mg zdravila MabCampath. Pogostnost neželenih učinkov 3. in 4. stopnje, npr. zvišane telesne temperature, hipotenzije in anemije, je pri teh bolnikih lahko večja. Za zdravilo MabCampath ni znanega specifičnega antidota. Zdravljenje obsega prekinitev zdravljenja z zdravilom MabCampath in podporno zdravljenje.