Xorucin 10 mg prašek za raztopino za injiciranje

Zdravilo Xorucin je indicirano za zdravljenje:

• drobnoceličnega pljučnega raka

• raka dojke

• napredovalega raka jajčnika

• intravezikalno profilakso za preprečitev razsoja površinskega karcinoma sečnega mehurja po transuretralni resekciji (TUR) takšnega raka pri bolnikih z velikim tveganjem za ponovitev

• sistemsko zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega karcinoma sečnega mehurja

• neoadjuvantno in adjuvantno zdravljenje osteosarkoma

• napredovalega sarkoma mehkih tkiv pri odraslih

• Ewingovega sarkoma

• Hodgkinovega limfoma

• visokomalignega ne-Hodgkinovega limfoma

• indukcijo in konsolidacijsko zdravljenje akutne limfatične levkemije

• akutne mieloblastne levkemije

• napredovalega multiplega mieloma

• napredovalega karcinoma endometrija ali njegove ponovitve

• Wilmsovega tumorja (v stadiju II pri zelo malignih oblikah ter v vseh napredovalih stadijih [III–IV])

• napredovalega papilarnega/folikularnega raka ščitnice

• anaplastičnega raka ščitnice

• napredovalega nevroblastoma

• napredovalega karcinoma želodca

  Doksorubicin se pogosto uporablja v kombiniranih shemah kemoterapije z drugimi citostatiki.

Odmerjanje

Zdravljenje z doksorubicinom mora začeti zdravnik, ki ima veliko izkušenj s citostatičnim zdravljenjem, oz. se ga sme začeti šele po posvetu s takšnim zdravnikom. Bolnike je treba med zdravljenjem pozorno in pogosto spremljati (glejte poglavje 4.4).

Zaradi tveganja kardiomiopatije, ki je pogosto smrtna, je treba pred vsako aplikacijo pretehtati tveganja in koristi za posameznega bolnika.

Zdravilo Xorucin se daje po sistemu prosto tekoče intravenske infuzije, ki ne sme trajati manj kot 3 do 5 minut. Ta postopek zmanjša tveganje tromboflebitisa ali perivenske ekstravazacije, ki lahko povzroči hudo flegmono, vezikacijo in nekrozo tkiva (za priporočene raztopine za redčenje glejte poglavje 6.6).

Hitrost dajanja je odvisna od velikosti vene in od odmerka. Injiciranje z neposrednim potiskom ni priporočljivo, ker obstaja tveganje ekstravazacije. Ta se lahko pojavi celo v primeru, da po aspiraciji z iglo ustrezno priteče kri (glejte poglavje 4.4).

Intravenska uporaba

Odmerek doksorubicinijevega klorida je odvisen od režima odmerjanja, bolnikovega splošnega stanja in njegovega predhodnega zdravljenja.

Obstaja več shem odmerjanja:

Priporočeni odmerek je 60-75 mg/m² telesne površine intravensko v enem odmerku ali v deljenih odmerkih 2 do 3 dni zapored, uporabljen v presledku 21 dni. Bolniki z depresijo kostnega mozga morajo dobiti manjši odmerek.

Če je doksorubicinijev klorid uporabljen v kombinaciji z drugimi citostatiki, je treba odmerek zmanjšati na 30-60 mg/m² v ciklusih vsake 3 tedne.

Za bolnike, ki ne morejo dobiti celotnega odmerka (npr. zaradi imunosupresije ali starosti), je alternativni odmerek 15-20 mg/m² telesne površine na teden.

Za preprečitev kardiomiopatije je priporočljivo, da kumulativni celotni odmerek doksorubicinijevega klorida (vključno s sorodnimi zdravili, kakršno je daunorubicin) v vsem življenju ne preseže 450-550 mg/m² telesne površine. Pri bolnikih s sočasno boleznijo srca, ki prejmejo obsevanje mediastinuma in/ali srca, so bili predhodno zdravljeni z alkilirajočimi zdravili ali hkrati dobivajo potencialno kardiotoksična zdravila, ter pri bolnikih z velikim tveganjem (z arterijsko hipertenzijo > 5 let, s predhodno koronarno, valvularno ali miokardno okvaro srca, starostjo več kot 70 let), največji skupni odmerek ne sme preseči 400 mg/m² telesne površine, treba pa je tudi spremljati delovanje srca(glejte poglavje 4.4).

Okvara jeter

Bolnikom z okvarjenim delovanjem jeter je treba odmerek zmanjšati v skladu z naslednjo preglednico:

Doksorubicin je kontraindiciran pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem jeter (glejte poglavje 4.3).

Okvara ledvic

Bolniki z ledvično insuficienco in hitrostjo glomerularne filtracije manj kot 10 ml/min morajo dobiti 75 % izračunanega odmerka.

Pediatrična populacija

Odmerjanje pri otrocih

Otrokom je treba odmerek zmanjšati, ker pri njih obstaja večje tveganje za kardiotoksične učinke, zlasti pozne toksičnosti. Predvideti je treba mielotoksične učinke z največjo izrazitostjo od 10 do 14 dni po začetku zdravljenja. Največji kumulativni odmerek pri otrocih je 400 mg/m².

Bolniki s prekomerno telesno maso

Bolniki s prekomerno telesno maso morda potrebujejo manjši začetni odmerek ali daljši interval odmerjanja (glejte poglavje 4.4).

Intravezikalna uporaba

Doksorubicinijev klorid je mogoče uporabiti z intravezikalno instilacijo za zdravljenje površinskega raka sečnega mehurja in za preprečitev ponovitve po transuretralni resekciji (TUR). Priporočeni odmerek za intravezikalno zdravljenje površinskega raka sečnega mehurja je od 30 do 50 mg v 25 do 50 ml fiziološke raztopine, uporabljen z instilacijo. Optimalna koncentracija je približno 1 mg/ml. Raztopina mora ostati v sečnem mehurju od 1 do 2 uri. Med tem časom je treba bolnika vsakih 15 minut obrniti za 90^o. Da bi preprečili neželeno razredčenje z urinom, je treba bolniku naročiti, naj v obdobju 12 ur pred instilacijo ne pije ničesar (to bi moralo zmanjšati nastajanje urina na približno 50 ml/h). Instilacijo je mogoče ponavljati v presledkih od 1 tedna do 1 meseca, odvisno od tega, ali je zdravljenje terapevtsko ali profilaktično.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Preobčutljivost na antracenedione ali druge antracikline.

Dojenje (glejte poglavje 4.6).

Kontraindikacije za intravensko uporabo:

• izrazita dolgotrajna mielosupresija in/ali hud stomatitis, induciran s predhodnim citotoksičnim zdravljenjem in/ali obsevanjem

• predhodno zdravljenje z največjim dovoljenim skupnim odmerkom doksorubicinijevega klorida in/ali drugih antraciklinov (npr. daunorubicin, epirubicin, idarubicin) in antracenedionov (glejte poglavje 4.4).

• splošna okužba

• hudo okvarjeno delovanje jeter

• hude motnje srčnega ritma, srčno popuščanje, predhoden srčni infarkt, akutna vnetna bolezen srca

• večja nagnjenost h krvavitvam.

  Kontraindikacije za intravezikalno uporabo:

• invazivni tumorji, ki so prodrli v steno sečnega mehurja (več kot T1)

• vnetje sečnega mehurja

• hematurija

• težave z vstavljanjem sečnega katetera (npr. pri velikih intravezikularnih tumorjih)

• vnetje sečil.

Injekcijo doksorubicina je dovoljeno uporabiti samo pod nadzorom usposobljenega zdravnika, izkušenega na področju i.v. ali intravezikalnega dajanja citostatičnih zdravil.

Doksorubicinijev klorid lahko okrepi toksičnost drugih zdravljenj proti raku. Bolnike je treba skrbno spremljati glede možnih kliničnih zapletov, zlasti starejše bolnike, bolnike s srčnimi boleznimi v anamnezi ali s supresijo kostnega mozga ali bolnike, predhodno zdravljene z antraciklini ali obsevanjem mediastinuma.

Pri začetnem zdravljenju z doksorubicinom je treba bolnika skrbno opazovati in opravljati obsežne laboratorijske preiskave. Zato se priporoča, da bolnike vsaj v prvi fazi zdravljenja hospitalizirate. Doksirubicin lahko povzroči neplodnost v času dajanja zdravila.

Doksorubicin je mutagen, genotoksičen in teratogen.

Pred začetkom zdravljenja z doksorubicinom si morajo bolniki opomoči po akutnih toksičnih učinkih predhodnega citotoksičnega zdravljenja (npr. stomatitisu, nevtropeniji, trombocitopeniji in generaliziranih okužbah).

Pred ali med zdravljenjem z doksorubicinom je priporočljivo izvajati naslednje kontrolne preiskave (kako pogosto jih je treba izvajati, je odvisno od bolnikovega splošnega stanja, odmerka in sočasne uporabe zdravil):

• radiografija pljuč, prsnega koša in EKG

• redno spremljanje delovanja srca (iztisni delež levega prekata, npr. z EKG, ultrazvočnim pregledom srca, slikanjem MUGA)

• vsakodnevni pregled ustne votline in žrela, da bi odkrili spremembe na sluznici

• preiskave krvi: hematokrit, trombociti, diferencialna bela krvna slika, SGPT, SGOT, LDH, bilirubin, sečna kislina.

Kontrola zdravljenja

Pred začetkom zdravljenja je priporočljivo opraviti konvencionalno testiranje delovanja jeter, npr. določitev AST, ALT, ALP in bilirubina, in oceno delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4).

Kontrola funkcije levega prekata.

Za optimizacijo bolnikovega kardialnega stanja je treba z ultrazvokom ali scintigrafijo srca oceniti iztisni delež levega prekata (LVEF). Takšno preiskavo je treba narediti pred začetkom zdravljenja in po vsakem akumuliranem odmerku približno 100 mg/m² (glejte poglavje 4.4).

Delovanje srca

Zdravljenje z antraciklini spremlja tveganje kardiotoksičnih dogodkov, ki se lahko pojavijo zgodaj (tj. so akutni) ali pozno (tj. so zapozneli).

Zgodnji (tj. akutni) dogodki: Zgodnja kardiotoksičnost doksorubicina obsega predvsem sinusno tahikardijo in/ali nepravilnosti na EKG, npr. nespecifične spremembe segmenta ST-T. Poročali so tudi o tahiaritmiji, vključno z ventrikularnimi ekstrasistolami in ventrikularno tahikardijo, bradikardijo ter atrioventrikularnim in kračnim blokom. Ti simptomi so na splošno znaki akutne, prehodne toksičnosti. Ti simptomi običajno ne nakazujejo posledičnega razvoja zakasnjene kardiotoksičnosti in na splošno niso vzrok za prekinitev zdravljenja z doksorubicinom. Sploščenje in razširjenje kompleksa QRS prek normalnih meja je lahko znak kardiomiopatije zaradi doksorubicinijevega klorida. Pri bolnikih, ki imajo izhodiščno normalen iztisni delež

levega prekata (= 50 %), zmanjšanje absolutne vrednosti tega deleža za 10 % ali zmanjšanje pod 50 % praviloma pomeni disfunkcijo srca; v takšnih okoliščinah je treba zdravljenje z doksorubicinijevim kloridom natančno pretehtati.

Pozni (tj. zapozneli) dogodki: Zapoznela kardiotoksičnost se po navadi pojavi pozno med zdravljenjem z doksorubicinom ali v 2 do 3 mesecih po koncu takšnega zdravljenja, poročali pa so tudi o še poznejših dogodkih, več mesecev do let po dokončanem zdravljenju. Zapoznela kardiomiopatija se kaže z zmanjšanjem iztisnega deleža levega prekata (LVEF) in/ali znaki in simptomi kongestivnega srčnega popuščanja, npr. z dispnejo, pljučnim edemom, hipostatskimi edemi, kardiomegalijo, hepatomegalijo, oligurijo, ascitesom, plevralnim izlivom in galopnim ritmom. Poročali so tudi o subakutnih učinkih, npr. perikarditisu/miokarditisu. Smrtno nevarno kongestivno srčno popuščanje je najhujša oblika antraciklinske kardiomiopatije in predstavlja tisti toksični učinek zdravila, ki omejuje kumulativni odmerek.

Delovanje srca je treba oceniti pred zdravljenjem z doksorubicinom in ga je treba kontrolirati ves čas zdravljenja, da bi čim bolj zmanjšali tveganje hude okvare srca. Tveganje je mogoče zmanjšati z rednim spremljanjem LVEF med zdravljenjem in s takojšnjo prekinitvijo uporabe doksorubicina ob prvem znaku okvarjenega delovanja. Med ustreznimi kvantitativnimi metodami za ocenjevanje delovanja srca (oceno LVEF) sta multipla prožena radionuklidna angiografija (MUGA) in ehokardiografija (ultrazvok).

Priporočljiva je izhodiščna ocena srca z EKG ter MUGA ali ehokardiografijo, zlasti pri bolnikih z dejavniki tveganja za izrazitejšo kardiotoksičnost. Ocenjevanje LVEF z MUGA ali ehokardiografijo je treba ponavljati, zlasti pri večjih kumulativnih odmerkih antraciklinov. Postopek ugotavljanja mora biti enak ves čas spremljanja.

Verjetnost za pojav kongestivnega srčnega popuščanja, ki jo pri kumulativnem odmerku 300 mg/m² ocenjujejo na okoli 1 do 2 %, se polagoma povečuje do celotnega kumulativnega odmerka od 450 do 550 mg/m². Potem se tveganje kongestivnega srčnega popuščanja strmo poveča, zato je priporočljivo, da

največji kumulativni odmerek ne preseže 550 mg/m². Če ima bolnik druge potencialne dejavnike tveganja za pojav kardiotoksičnih učinkov (kardiovaskularno bolezen v anamnezi, predhodno zdravljenje z drugimi antraciklini ali antracendioni, predhodno ali sočasno obsevanje predela mediastinuma/perikarda ali sočasno zdravljenje z zdravili, ki lahko zmanjšajo krčljivost srca, npr. s ciklofosfamidom ali 5-fluorouracilom), se lahko kardiotoksičnost doksorubicinijevega klorida pojavi pri manjših kumulativnih odmerkih in delovanje srca je treba natančno kontrolirati.

Pri otrocih in mladostnikih obstaja povečano tveganje za razvoj zakasnjene kardiotoksičnosti po odmerku doksorubicina. Pri bolnicah je lahko tveganje večje kot pri bolnikih. Za spremljanje tega učinka se priporoča izvajanje rednih naknadnih ocen delovanja srca.

Toksičnost doksorubicina in drugih antraciklinov ali antracendionov je verjetno aditivna. Delovanje jeter

Glavna pot odstranjevanja doksorubicina je hepatobiliarni sistem. Pred zdravljenjem z doksorubicinom in

med njim je treba kontrolirati skupni bilirubin v serumu. Bolniki z zvišanim bilirubinom imajo lahko počasnejši očistek zdravila in skupna toksičnost se lahko poveča. Za te bolnike so priporočljivi manjši odmerki (glejte poglavje 4.2). Bolniki s hudo okvaro jeter ne smejo dobiti doksorubicina (glejte poglavje 4.3).

Hematotoksičnost

Doksorubicin lahko povzroči mielosupresijo (glejte poglavje 4.8). Hematološko stanje je treba oceniti pred vsakim ciklusom zdravljenja z doksorubicinom in med njim; ocena mora vključevati diferencialno belo krvno sliko. Od odmerka odvisna, reverzibilna levkopenija in/ali granulocitopenija (nevtropenija) je prevladujoča manifestacija hematotoksičnosti doksorubicina in je najpogostejši akutni toksični učinek tega

zdravila, ki omejuje odmerek. Levkopenija in nevtropenija po navadi dosežeta najnižjo točko od 10 do

14 dni po uporabi zdravila; bela krvna slika in število nevtrofilcev se večinoma normalizirata do 21. dne. Če se krvne vrednosti ne normalizirajo, pride v poštev zmanjšanje odmerka ali podaljšanje presledka med odmerki. Pojavita se lahko tudi trombocitopenija in anemija. Med kliničnimi posledicami hude mielosupresije so zvišana telesna temperatura, okužbe, sepsa/septikemija, septični šok, krvavitev, tkivna hipoksija ali smrt.

Sekundarna levkemija

Pri bolnikih, zdravljenih z antraciklini (vključno z doksorubicinom), je bila opisana sekundarna levkemija s predlevkemično fazo ali brez nje. Sekundarna levkemija je pogostejša, če so takšna zdravila uporabljena skupaj z drugimi antineoplastiki, ki poškodujejo DNA, ali če so uporabljena pri bolnikih, ki so bili pred tem intenzivno zdravljeni s citotoksičnimi zdravili, oz. po povečanju odmerka antraciklinov. Ta levkemija ima lahko obdobje latence od 1 do 3 let.

Intravezikalna uporaba

Intravezikalna uporaba doksorubicina lahko povzroči simptome kemičnega cistitisa (tj. disurijo, pogosto uriniranje, nikturijo, strangurijo, hematurijo, nekrozo stene sečnega mehurja).

Posebna pozornost je potrebna v primeru težav s katetrom (tj. zapora uretre zaradi vraščanja intravezikalnega tumorja).

Intravezikalna uporaba je kontraindicirana v primeru tumorjev, ki so prodrli v steno sečnega mehurja (več kot T1).

Zdravila se ne sme poskušati uporabiti pri bolnikih z invazivnimi tumorji, ki so prodrli v steno sečnega mehurja, okužbami sečil in vnetnimi stanji v sečnem mehurju.

Nadzor sečne kisline v serumu

Med zdravljenjem se lahko raven sečne kisline v serumu zviša. V primeru hiperurikemije je treba uvesti zdravljenje proti hiperurikemiji.

Gastrointestinalni učinki

Priporoča se antimetična profilaksa.

Opomba: doksorubicina ne uporabljajte ob vnetjih, razjedah in driski.

Ekstravazacija

Paravenozno napačno injiciranje povzroči lokalno nekrozo in tromboflebitis. Za paravenozno dajanje je značilen pekoč občutek na predelu, kjer je vstavljena infundirna igla. Če pride do ekstravazacije, je treba infundiranje ali injiciranje takoj ustaviti; iglo pustite še kratek čas vstavljeno, nato pa jo po kratki aspiraciji odstranite. V primeru ekstravazacije začnite z intravenskim infundiranjem deksrazoksana najkasneje 6 ur po ekstravazaciji (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za deksrazoksan za odmerjanje in nadaljnje informacije). V primeru, da je deksrazoksan kontraindiciran, se priporoča uporaba 99 % dimetilsulfoksida (DMSO), lokalno na predel dvakratne velikosti površine prizadetega predela (4 kapljice na 10 cm² kožne površine) in ponavljanje tega postopka trikrat dnevno v obdobju, ki ni krajše od 14 dni. Po potrebi premislite o odstranitvi debrisa. Zaradi antagonističnih mehanizmov morate predel po uporabi DMSO ohladiti (vazokonstrikcija proti vazodilataciji), npr. za ublažitev bolečine. Ne uporabljajte DMSO pri bolnikih, ki prejemajo deksrazoksan za zdravljenje z antraciklini povzročene ekstravazacije. Druge ukrepe literatura obravnava različno, zato nimajo znane vrednosti.

Radioterapija

Poročali so tudi o toksičnosti zaradi obsevanja (miokard, sluznica, koža in jetra). Posebna previdnost je potrebna pri bolnikih, ki so bili predhodno obsevani, so sedaj obsevani ali se pri njih načrtuje obsevanje. Pri takšnih bolnikih v primeru uporabe doksorubicinijevega klorida obstaja posebno tveganje lokalnih reakcij na predelu obsevanja (spominska reakcija oz. "recall"). S tem v zvezi so poročali o hudi hepatotoksičnosti (okvara jeter), včasih s smrtnim izidom. Predhodno obsevanje mediastinuma poveča kardiotoksičnost

doksorubicinijevega klorida. Še zlasti v tem primeru ni dovoljeno preseči kumulativnega odmerka 400 mg/m².

Plodnost

Doksorubicin ima lahko neželeni učinek na plodnost pri moških in ženkah (glejte poglavje 4.6). Moški bolniki, ki želijo spočeti otroka naj poiščejo nasvet o ohranjanju sperme pred začetkom zdravljenja zaradi možnosti ireverzibilne neplodnosti zaradi zdravljenja z doksorubicinom.

Kontracepcija

Doksorubicin je mutagen in teratogen. Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj se nosečnosti izogibajo medtem ko se same ali njihov moški partner zdravi z doksorubicinom in še 6 mesecev po prekinitvi zdravljenja z doksorubicinom.. Če ženska prejema doksorubicin med nosečnostjo ali če med svojim zdravljenjem oz. zdravljenjem partnerja zanosi, ji je treba omogočit genetski posvet (glejte poglavje 4.6).

Zdravila proti raku

Doksorubicin lahko poveča toksičnost drugih zdravljenj proti raku. Opisani so primeri poslabšanja hemoragičnega cistitisa, povzročenega s ciklofosfamidom, in večje hepatotoksičnosti 6-merkaptopurina. Tako kot med uporabo drugih citotoksičnih zdravil so tudi med uporabo doksorubicina poročali o tromboflebitisu in trombemboličnih pojavih, vključno s pljučno embolijo (v nekaterih primerih s smrtnim izidom) (glejte poglavje 4.8).

Cepiva

Tega zdravila na splošno ni priporočljivo uporabljati skupaj z živimi, oslabljenimi cepivi. Bolniki se morajo izogniti stiku z osebami, ki so bile pred kratkim cepljene proti poliomielitisu. Uporaba živih ali oslabljenih cepiv pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom zaradi kemoterapevtikov, vključno z doksorubicinom, lahko povzroči resne ali smrtne okužbe. Uporaba mrtvih ali inaktiviranih cepiv je mogoča, vendar je lahko odziv na takšna zdravila zmanjšan.

Sindrom razpada tumorja

Zaradi obsežne presnove purina, ki spremlja z zdravili povzročeno hitro lizo neoplastičnih celic (sindrom tumorske lize), lahko doksorubicin povzroči hiperurikemijo (glejte poglavje 4.8). Po začetnem zdravljenju je treba ovrednotiti ravni sečne kisline, kalija, kalcijevega fosfata in kreatinina v krvi. Možne zaplete sindroma tumorske lize je mogoče omejiti na najmanjšo mero s hidracijo, alkalizacijo urina in profilakso z alopurinolom za preprečitev hiperurikemije.

Ekstravazacija

Zbadajoč ali pekoč občutek na mestu uporabe lahko pomeni majhno ekstravazacijo. Če obstaja sum na ekstravazacijo ali če do nje pride, je treba injiciranje prekiniti in ga ponoviti na drugi žili. 24-urno hlajenje predela lahko zmanjša nelagodje. Bolnika je treba natančno kontrolirati več tednov. Potrebno je lahko kirurško ukrepanje.

Drugo

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvične funkcije bo morda potrebno znižanje odmerka (glejte poglavje 4.2).

Sistemski očistek doksorubicina je zmanjšan pri bolnikih s prekomerno telesno težo (npr. > 130 % idealne telesne teže) (glejte poglavje 4.2).

Doksorubicinijev klorid lahko povzroči rdeče obarvan urin. Bolnikom je treba povedati, da to ne predstavlja tveganja za zdravje.

Ob razvoju depresije kostnega mozga ali pri razjedah v ustih odmerka ni dovoljeno ponoviti. Pred slednjimi se lahko pojavijo zgodnji simptomi v obliki pekočega občutka, zato se ponovitev v prisotnosti teh simptomov odsvetuje.

Zdravilo Xorucin vsebuje metilparahidroksibenzoat, ki lahko povzroči alergijske reakcije (lahko zapoznele) in v izjemnih primerih bronhospazem.

Kardiotoksičnost doksorubicina poveča predhodna ali sočasna uporaba drugih antraciklinov, drugih potencialno kardiotoksičnih zdravil (npr. 5-fluorouracila, ciklofosfamida ali paklitaksela), ali zdravil, ki lahko vplivajo na srčno funkcijo ( kot so kalcijevi antagonisti). Če je doksorubicin uporabljen hkrati z omenjenimi zdravili, je treba skrbno spremljati srčno funkcijo.

Uporabo trastuzumaba v kombinaciji z antraciklini (npr. doksorubicinom) spremlja veliko tveganje za kardiotoksičnost. Trenutno se trastuzumaba in antraciklinov ne sme uporabljati v kombinaciji, razen v dobro kontroliranih kliničnih študijah, kjer poteka kontrola srčne funkcije. Če so antraciklini uporabljeni po koncu zdravljenja s trastuzumabom, se lahko poveča tveganje za kardiotoksičnost. Razpolovni čas trastuzumaba je pribižno 28-38 dni, v obtoku pa se lahko ohrani do 27 tednov. Če je mogoče, bi moral biti med koncem zdravljenja s trastuzumabom in začetkom zdravljenja z antraciklini dovolj dolg presledek (do 27 tednov).

Skrbno nadziranje srčne funkcije je obvezno.

Drugi hepatotoksični načini zdravljenja (npr. uporaba 6-merkaptopurina) lahko povečajo hepatotoksičnost doksorubicina.

Doksorubicin se presnovi preko citokromoma P450 (CYP450) in je substrat Pgp-transporterja. Sočasna uporaba zaviralcev CYP450 in/ali Pgp lahko poveča koncentracijo doksorubicina v plazmi in tako poveča njegovo toksičnost. Nasprotno lahko sočasna uporaba induktorjev CYP450, npr. rifampicina in barbituratov, zmanjša koncentracijo doksorubicina v plazmi in zmanjša njegovo učinkovitost.

Ciklosporin, zaviralec CYP3A4 in Pgp, zveča AUC doksorubicina za 55 % in doksorubicinola za 350 %. Takšna kombinacija lahko zahteva prilagoditev odmerka. Tudi za cimetidin je ugotovljeno, da zmanjša plazemski očistek doksorubicina in poveča njegovo AUC.

Če je paklitaksel uporabljen v kratkem času pred doksorubicinom, lahko zmanjša očistek doksorubicina in poveča njegovo koncentracijo v plazmi. Nekateri podatki kažejo, da je to medsebojno delovanje manj izrazito, če je doksorubicin uporabljen pred paklitakselom.

Barbiturati lahko pospešijo plazemski očistek doksorubicina, sočasna uporaba fenitoina pa lahko zmanjša koncentracijo fenitoina v plazmi.

Po sočasni uporabi doksorubicina in ritonavirja so poročali o večji koncentraciji doksorubicina v serumu.

Toksični učinki zdravljenja z doksorubicinom se v kombinaciji z drugimi citostatiki (npr. s citarabinom, cisplatinom in ciklofosfamidom) lahko povečajo. Lahko se pojavijo nekroze debelega črevesa z močno krvavitvijo in hudimi okužbami v povezavi s kombiniranimi zdravljenji s citarabinom.

Klozapin lahko poveča tveganje in izrazitost hematološke toksičnosti doksorubicina.

Med zdravljenjem z doksorubicinom se lahko pojavi izrazita nefrotoksičnost amfotericina B.

Doksorubicin se hitro presnovi in izloči pretežno skozi biliarni sistem, zato lahko sočasna uporaba hepatotoksičnih kemoterapevtikov (npr. merkaptopurina, metotreksata, streptozocina) poveča toksičnost doksorubicina zaradi zmanjšanega jetrnega očistka zdravila. Če je sočasno zdravljenje s hepatotoksičnimi zdravili nujno, je treba odmerjanje doksorubicina prilagoditi.

Doksorubicin je močna radiosenzibilizacijska snov ("radiosenzibilizator") in lahko izzove povratne reakcije, ki so lahko smrtno nevarne. Vsako predhodno, sočasno ali poznejše zdravljenje z obsevanjem lahko poveča kardiotoksičnost ali hepatotoksičnost doksorubicina. To velja tudi za sočasno zdravljenje s kardiotoksičnimi ali hepatotoksičnimi zdravili.

Doksorubicin lahko povzroči poslabšanje hemoragičnega cistitisa, nastalega zaradi predhodnega zdravljenja s ciklofosfamidom.

Zdravljenje z doksorubicinom lahko povzroči zvišanje sečne kisline v serumu, zato je lahko potrebna prilagoditev odmerka zdravil, ki znižujejo sečno kislino.

Doksorubicin lahko zmanjša biološko uporabnost digoksina.

Med zdravljenjem z doksorubicinom bolnikov ni dovoljeno cepiti z aktivnimi cepivi, preprečiti pa je treba tudi stik z osebami, ki so bile pred kratkim cepljene proti otroški paralizi.

V klinični študiji so zabeležili zvišanje AUC doksorubicina za 21 %, če je bil dan skupaj s sorafenibom 400 mg dvakrat na dan. Klinični pomen te ugotovitve ni znan.

Doksorubicin je mutagen in teratogen. Kontracepcija

Če se doksorubicin uporablja med nosečnostjo, ima lahko genotoksične učinke in lahko povzroči resne

prirojene napake. Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj se nosečnosti izogibajo medtem, ko se same ali njihov moški partner zdravi z doksorubicinom in še 6 mesecev po prekinitvi zdravljenja z doksorubicinom. Če ženska prejema doksorubicin med nosečnostjo ali če med zdravljenjem zanosi, ji je treba omogočit genetski posvet (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Do sedaj so na voljo le omejeni podatki o uporabi doksorubicina med nosečnostjo. V študijah na živalih je doksorubicin pokazal embrio-, feto- in teratogeni učinek. Zaradi farmakoloških učinkov in rezultatov študij na živalih se doksorubicina ne sme uporabljati med nosečnostjo, posebej v 1. trimestru. Na splošno je citostatike med nosečnostjo dovoljeno uporabljati le ob strogih indikacijah in pretehtati koristi zdravila za mater v primerjavi z možnimi nevarnostmi za plod

Dojenje

Uporaba doksorubicina je med dojenjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3), kerse doksorubicin pri človeku izloča v materino mleko. Med zdravljenjem z doksorubicinom je treba dojenje prekiniti.

Plodnost

Pri ženskah lahko doksorubicin povzroči amenorejo in neplodnost. Čeprav se lahko po zaključku zdravljenja vzpostavita ovulacija in menstruacija, se lahko pojavi prezgodnja menopavza.

Doksorubicin je mutagen in lahko inducira kromosomske poškodbe človeških spermatozojev. Oligospermija ali azoospermija sta lahko trajni. V študijah na živalih je doksorubicin deloval toksično na moške spolne organe s testikularno atrofijo, difuzno degeneracijo seminifernih tubulov in hipospermijo.

Zaradi pogostega pojavljanja navzee in bruhanja je treba bolnikom odsvetovati vožnjo in upravljanje strojev.

Zdravljenje z doksorubicinom pogosto povzroči neželene učinke. Nekateri od teh učinkov so tako resni, da zahtevajo natančno kontroliranje bolnika. Na pogostnost in vrsto neželenih učinkov vplivata hitrost dajanja in odmerek. Supresija kostnega mozga je akuten, a večinoma prehoden neželen učinek, ki omejuje odmerek. Med kliničnimi posledicami toksičnosti doksorubicina za kostni mozeg in njegove hematotoksičnosti so lahko povišana telesna temperatura, okužbe, sepsa/septikemija, septični šok, krvavitev, tkivna hipoksija ali smrt. Navzea in bruhanje ter alopecija se pojavijo pri skoraj vseh bolnikih.

V povezavi z zdravljenjem z doksorubicinom so poročali o naslednjih neželenih učinkih: Pogostnosti so opredeljene v skladu z naslednjim dogovorom:

Zelo pogosti (≥ 1/10), Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)

Občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) Redki (≥ 1/10.000 do 1/1.000) Zelo redki (< 1/10.000)

Neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Pomožna snov:

Metil-4-hidroksibenzoat (Ph. Eur.) lahko povzroči preobčutljivostne reakcije, vključno z zapoznelimi reakcijami in, redko, bronhospazem (skrčitev bronhov).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Pokazalo se je, da so posamični odmerki 250 mg in 500 mg doksorubicina smrtni.

Akutno preveliko odmerjanje doksorubicinijevega klorida lahko povzroči mielosupresijo (zlasti levkopenijo in trombocitopenijo), na splošno od 10 do 15 dni po prevelikem odmerjanju in akutne srčne spremembe, ki se lahko pojavijo v 24 urah. Zdravljenje vključuje intravenske antibiotike, transfuzijo granulocitov in trombocitov ter zdravljenje in nega povratnih učinkov na srce. Razmisliti je treba o premestitvi bolnika v sterilno sobo in uporabo hemopoetskega rastnega faktorja.

Akutno preveliko odmerjanje doksorubicina povzroči tudi gastrointestinalne toksične učinke (večinoma mukozitis). Ti se običajno pojavijo hitro po dajanju zdravila, večina bolnikov pa si opomore v treh tednih.

Kronično preveliko odmerjanje s kumulativnim odmerkom več kot 550 mg/m² poveča tveganje za kardiomiopatijo in lahko povzroči srčno odpoved.

Zapoznela srčna odpoved se lahko pojavi do šest mesecev po prevelikem odmerjanju. Bolnike je treba skrbno opazovati in v primeru znakov srčne odpovedi zdraviti po konvencionalnih smernicah.