Doribax 500 mg prašek za raztopino za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje bakterijskih infekcij, karbapenemi, oznaka ATC: J01DH04.

Mehanizem delovanja

Doripenem je sintetična karbapenemska protimikrobna učinkovina.

Mehanizem baktericidnega delovanja doripenema temelji na zaviranju biosinteze bakterijske celične stene. Doripenem tudi inaktivira več esencialnih vezavnih proteinov za peniciline (PBP) in tako povzroči zavoro sinteze celične stene s posledično smrtjo celic.

In vitro ima doripenem le majhno antagonistično delovanje na druge protimikrobne učinkovine oziroma imajo le-te majhno antagonistično delovanje nanj. Pri Pseudomonas aeruginosa so opazili aditivno delovanje ali šibko sinergistično delovanje z amikacinom in levofloksacinom, pri

gram-pozitivnih bakterijah pa z daptomicinom, linezolidom, levofloksacinom in vankomicinom.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Podobno kot pri drugih betalaktamskih antibiotikih so predklinične študije farmakokinetike in farmakodinamike (PK/PD) pokazale, da je učinkovitost zdravila najbolj odvisna od časa, ko plazemska koncentracija doripenema presega vrednost minimalne inhibitorne koncentracije (%T> MIC) za zadevnega povzročitelja okužbe. Simulacije Monte Carlo, opravljene na podlagi izvidov občutljivosti posameznih patogenov iz zaključenih preskušanj III. faze in populacijski

farmakokinetični podatki kažejo, da je bila tarčna vrednost %T> MIC 35 % dosežena pri več kot 90 % bolnikov z bolnišnično pljučnico, okužbami sečil z zapleti in intraabdominalnimi okužbami z zapleti za vse stopnje delovanja ledvic.

S podaljšanjem časa infuzije doripenema na 4 ure dosežemo največjo vrednost %T> MIC za dani odmerek. Ta ugotovitev je služila kot osnova za možnost dajanja 4-urnih infuzij bolnikom z bolnišnično pljučnico, vključno s pljučnico, povezano z uporabo respiratorja. Za doseganje ciljne vrednosti 50 % T> MIC pri najmanj 95 % bolnikov je pri resno bolnih ali bolnikih z oslabljenim imunskim odzivom dajanje 4-urnih infuzij lahko primernejše, kadar je, oziroma je pričakovano, da je, MIC doripenema za znanega ali domnevnega patogena/patogene > 0,5 mg/l (glejte poglavje 4.2).

Simulacije Monte Carlo govorijo v prid uporabi 500 mg odmerka doripenema v 4-urni infuziji na 8 ur pri preiskovancih z normalnim delovanjem ledvic za ciljne patogene z vrednostmi MIC doripenema

≤ 4 mg/l.

Mehanizmi rezistence

Med mehanizme bakterijske rezistence na doripenem sodijo inaktivacija zdravilne učinkovine z encimi, ki povzročajo hidrolizo karbapenemov, mutirani ali pridobljeni vezavni proteini za peniciline (PBP), zmanjšanje prepustnosti zunanje membrane in izločanje z aktivnim transportom. Doripenem je odporen na hidrolizo z večino betalaktamaz, vključno s penicilinazami in cefalosporinazami, ki jih izdelujejo gram-pozitivne in gram-negativne bakterije, z izjemo razmeroma redkih betalaktamaz, ki hidrolizirajo karbapeneme. Vrste, ki so rezistentne na druge karbapeneme, večinoma izkazujejo tudi rezistenco na doripenem. Meticilin rezistentne stafilokoke je treba obravnavati kot rezistentne na doripenem. Kot pri drugih antibiotikih, vključno s karbapenemskimi, so pokazali, da doripenem povzroča selekcijo odpornih bakterijskih sevov.

Mejne vrednosti

Mejne vrednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIC), ki jih je določil Evropski odbor za testiranje občutljivosti na antibiotike (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST), so naslednje:

^{Neodvisne od vrste} S ≤ 1 mg/l in R > 4 mg/l

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Stafilokoki na osnovi mejne vrednosti meticilina

Enterobacteriaceae S ≤ 1 mg/l in R > 4 mg/l

Acinetobacter spp. S ≤ 1 mg/l in R > 4 mg/l

Pseudomonas spp. S ≤ 1 mg/l in R > 4 mg/l

Streptococcus spp. z izjemo S. pneumoniae S ≤ 1 mg/l in R > 1 mg/l

S. pneumoniae S ≤ 1 mg/l in R > 1 mg/l

Enterokoki „neobčutljivi“

Haemophilus spp. S ≤ 1 mg/l in R > 1 mg/l

N. gonorrhoeae ni dovolj podatkov

^Anaerobi S ≤ 1 mg/l in R > 1 mg/l

Občutljivost

Prevalenca pridobljene odpornosti pri posameznih bakterijskih vrstah se lahko razlikuje po geografskih območjih in se tudi spreminja s časom, zato je zaželeno, da pridobite lokalne informacije o odpornosti, še posebej pri zdravljenju hudih okužb. Po potrebi se posvetujte s specialistom, če je lokalna prevalenca odpornosti takšna, da je uporabnost antibiotika vprašljiva vsaj pri nekaterih vrstah okužb.

V nekaterih krajih Evropske skupnosti so poročali o pogostejšem pojavljanju okužb z mikroorganizmi, odpornimi na karbapenemske antibiotike. Spodaj navedeni podatki naj vam služijo le kot približno vodilo glede verjetnosti, ali bo mikroorganizem občutljiv za doripenem ali ne.

Pogosto občutljive bakterijske vrste:

Gram-pozitivni aerobi

Enterococcus faecalis*$

Staphylococcus aureus (samo za meticilin občutljivi sevi)*^ Staphylococcus spp. (samo za meticilin občutljivi sevi)^ Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus spp.

Gram-negativni aerobi Citrobacter diversus Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Haemophilus influenzae* Escherichia coli* Klebsiella pneumoniae* Klebsiella oxytoca Morganella morganii Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii Salmonella spp.

Serratia marcescens Shigella spp.

Anaerobi

Bacteroides fragilis* Bacteroides caccae* Bacteroides ovatus Bacteroides uniformis*

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Bacteroides thetaiotaomicron* Bacteroides vulgatus* Bilophilora wadsworthia Peptostreptococcus magnus Peptostreptococcus micros* Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

Sutterella wadsworthensis

Vrste, pri katerih lahko pridobljena odpornost povzroča težave:

Acinetobacter baumannii* Acinetobacter spp.

Burkholderia cepacia$+ Pseudomonas aeruginosa*

Naravno odporni mikroorganizmi:

Gram-pozitivni aerobi

Enterococcus faecium

Gram-negativni aerobi Stenotrophomonas maltophila Legionella spp.

* vrste, proti katerim je bilo dokazano delovanje v kliničnih študijah

$ vrste, ki so naravno intermediarno občutljive

+ z > 50 % pridobljeno odpornostjo v eni ali več državah članicah

^ vse na meticilin rezistentne stafilokoke je treba obravnavati kot odporne na doripenem

Podatki iz kliničnih študij

Pljučnica zaradi uporabe respiratorja

Študija pri 233 bolnikih s poznim nastopom pljučnice zaradi uporabe respiratorja ni dokazala ne- inferiornosti 7-dnevnega zdravljenja z doripenemom (1 gram na 8 ur v obliki 4 urne infuzije) v primerjavi z 10-dnevnim zdravljenjem z imipenemom/cilastatinom (1 gram na 8 ur v obliki 1 urne infuzije). Poleg tega so bolniki lahko prejeli določena dodatna zdravljenja. Na osnovi priporočil

neodvisne komisije, ki je spremljala podatke, so študijo predčasno zaključili. Po poteku zdravljenja je bila stopnja klinične ozdravitve na 10. dan numerično nižja pri preiskovancih, zdravljenih z doripenemom z namenom primarnega mikrobiološkega zdravljenja (MITT) (45,6 % proti 56,8 %;

95 % IZ: -26,3 %; 3,8 %) in mikrobiološke ocene (ME) (49,1 % [28/57] proti 66,1 % [39/59]); 95 % IZ: -34,7 %; 0,8 %) analize posameznih skupin. Celokupna 28-dnevna smrtnost iz kateregakoli vzroka je bila v MITT analizi (21,5 % proti 14,8 %; 95 % IZ: -5,0 %; 18,5 %) numerično višja pri preiskovancih, zdravljenih z doripenemom. Razlika v stopnji klinične ozdravitve z doripenemom v primerjavi z imipenemom/cilastatinom je bila večja pri bolnikih z APACHE vrednostjo

> 15 (16/45 [36 %] oz. 23/46 [50 %]) in pri bolnikih, okuženih z Pseudomonas aeruginosa 7/17 [41 %] oz. 6/10 [60 %]).

Srednje vrednosti C^max in AUC^0-∞ za doripenem pri zdravih preiskovancih v različnih študijah po dajanju 500 mg odmerka v času 1 ure so bile približno 23 µg/ml in 36 µgh/ml. Srednje vrednosti C^max in AUC^0-∞ za doripenem pri zdravih preiskovancih v različnih študijah po dajanju odmerka 500 mg oziroma 1 g v času 4 ur znašajo približno 8 µg/ml in 17 µg/ml oziroma 34 µgh/ml in 68 µgh/ml. Po večkratnih intravenskih infuzijah doripenema v odmerku bodisi 500 mg ali 1 g na 8 ur v času

7 do 10 dni pri preiskovancih z normalnim delovanjem ledvic ni prišlo do kopičenja zdravila v telesu.

Farmakokinetika enkratnega odmerka doripenema po 4-urni infuziji pri odraslih bolnikih s cistično fibrozo je primerljiva s farmakokinetiko pri odraslih brez cistične fibroze. Ustrezne in dobro nadzorovane študije za potrditev varnosti in učinkovitosti doripenema pri bolnikih s cistično fibrozo niso bile izvedene.

Porazdelitev

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Povprečna stopnja vezave doripenema na plazemske beljakovine znaša približno 8,1 % in ni odvisna od njegove plazemske koncentracije. Porazdelitveni volumen zdravila v stanju dinamičnega ravnovesja je približno 16,8 l, kar je podobno volumnu zunajcelične tekočine pri človeku. Doripenem dobro prehaja v več telesnih tekočin in tkiv, na primer v maternično tkivo, retroperitonealno tekočino, tkivo prostate, tkivo žolčnika in seč.

Biotransformacija

Presnova doripenema do mikrobiološko neaktivnega presnovka z odprtim obročem poteka predvsem s pomočjo encima dehidropeptidaze-I. Preko encimov citokroma P450 (CYP450) se doripenem presnavlja le malo ali nič. Študije in vitro so pokazale, da doripenem ne zavira in ne inducira delovanja izoencimov CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ali 3A4.

Izločanje

Doripenem se izloča predvsem v nespremenjeni obliki preko ledvic. Srednja končna plazemska razpolovna doba izločanja doripenema pri zdravih mladih odraslih znaša približno 1 uro, njegov plazemski očistek pa je približno 15,9 l/uro. Srednji ledvični očistek doripenema znaša 10,3 l/uro. Velikost te vrednosti ter pomembno zmanjšanje izločanja doripenema, ki so ga opazili pri sočasni uporabi probenecida, kažeta, da se doripenem izloča z glomerulno filtracijo, s tubulno sekrecijo in se tudi reabsorbira. Pri zdravih mladih odraslih, ki so prejeli enkraten 500 mg odmerek zdravila Doribax, so v seču izmerili 71 % odmerka v obliki nespremenjene učinkovine in 15 % odmerka v obliki presnovka z odprtim obročem. Po aplikaciji enkratnega 500 mg odmerka radioaktivno označenega doripenema zdravim mladim odraslim so v blatu našli manj kot 1 % skupne radioaktivnosti.

Farmakokinetika doripenema je linearna po 1-urnem intravenskem infundiranju odmerkov od 500 mg do 2 g in po 4-urnem intravenskem infundiranju odmerkov od 500 mg do 1 g.

Okvara ledvic

Po enkratnem odmerku 500 mg zdravila Doribax se je pri preiskovancih z blago okvaro ledvic (CrCl 51-79 ml/min) vrednost AUC doripenema povečala za 1,6-krat, pri tistih z zmerno okvaro ledvic (CrCl 31-50 ml/min) za 2,8-krat in pri tistih s hudo okvaro ledvic (CrCl ≤ 30 ml/min) za 5,1-krat v

primerjavi z enako starimi zdravimi preiskovanci, z normalnim delovanjm ledvic (CrCl > 80 ml/min). V primerjavi z zdravimi preiskovanci je pri bolnikih s hudo okvaro ledvic pričakovano znatno zvišanje

AUC mikrobiološko neaktivnega presnovka z odprtim obročem (doripenem-M-1). Pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro ledvic je potrebna prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.2).

Prilagoditev odmerka zdravila Doribax je potrebna pri bolnikih, ki prejemajo kontinuirano nadomestno zdravljenje končne ledvične odpovedi (glejte poglavje 4.2). V študiji z 12 preiskovanci s končno ledvično odpovedjo, ki so z 1-urno intravensko infuzijo prejeli en 500 mg odmerek doripenema, je bila sistemska izpostavljenost doripenemu in doripenemu-M-1 zvečana v primerjavi z zdravimi preiskovanci. Količina doripenema in doripenema-M-1, odstranjena med 12-urno CVVH je znašala približno 28 % in 10 % odmerka, med 12-urno CVVHDF pa približno 21 % in 8 % odmerka. Priporočila za odmerjanje pri bolnikih s kontinuiranim nadomestnim zdravljenjem končne ledvične odpovedi so bila pripravljena za doseganje podobne sistemske izpostavljenosti doripenemu pri preiskovancih z normalno ledvično funkcijo, ki so prejeli 500 mg doripenema z 1-urno infuzijo, za vzdrževanje koncentracij doripenema nad minimalno inhibitorno koncentracijo 1 mg/l za vsaj 35 % odmernega intervala in za vzdrževanje izpostavljenosti doripenemu in doripenemu-M-1 pod izpostavljenostjo pri 1-urni infuziji 1 g doripenema na 8 ur pri zdravih preiskovancih. Priporočila za odmerjanje so pripravljena z modeliranjem podatkov preiskovancev s končno ledvično odpovedjo na kontinuiranem nadomestnem zdravljenju, z upoštevanjem možnih zvečanj ne-ledvičnega očistka karbapenemov pri bolnikih z akutno ledvično odpovedjo v primerjavi z bolniki s kronično ledvično odpovedjo.

Doripenem-M-1 se je slabo izločal v tej skupini bolnikov, razpolovni čas (in AUC) pa ni bil zadovoljivo določen. Zato ne moremo izključiti, da bo izpostavljenost pri bolnikih na kontinuiranem nadomestnem zdravljenju kronične ledvične odpovedi, večja kot ocenjena in večja kot izpostavljenost presnovku, opažena pri 1-urni infuziji 1 g doripenema na 8 ur pri zdravih preiskovancih.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Zaradi pomanjkanja podatkov o farmakološkem delovanju presnovka, z izjemo mikrobiološkega delovanja, in vivo posledice zvečanja izpostavljenosti niso znane (glejte poglavje 4.4). Če je odmerek doripenema večji od priporočenega odmerka pri bolnikih na kontinuiranem nadomestnem zdravljenju končne ledvične odpovedi, se sistemska izpostavljenost doripenemu-M-1 še dodatno zveča. Klinične posledice povečane izpostavljenosti niso znane.

V primerjavi z zdravimi preiskovanci je sistemska izpostavljenost doripenemu in doripenemu-M-1 dokazano zvečana pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo na hemodializi. V študiji, v kateri je šest preiskovancev s končno ledvično odpovedjo prejelo en 500 mg odmerek doripenema z intravensko infuzijo, je količina doripenema in doripenema-M-1, odstranjena med 4-urno hemodializo, znašala približno 46 % oz. 6 %odmerka. Ni zadostnih podatkov za pripravo priporočil za prilagoditev odmerka pri bolnikih na intermitentni hemodializi ali drugih dializnih postopkih, razen pri kontinuiranem nadomestnem zdravljenju končne ledvične odpovedi (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter niso preučili farmakokinetike doripenema. Ker je videti, da se doripenem ne presnavlja v jetrih, ni pričakovati, da bi okvara jeter vplivala na farmakokinetiko doripenema.

Starostniki

Vpliv starosti na farmakokinetiko doripenema so ocenili pri zdravih starejših moških in ženskah (starih od 66-84 let). Vrednost AUC za doripenem pri starejših odraslih je bila za 49 % višja kot pri mlajših odraslih. Te razlike so pripisali predvsem starostnim spremembam v delovanju ledvic. Pri starostnikih prilagoditev odmerka ni potrebna, razen v primeru zmerne do hude ledvične insuficience (glejte poglavje 4.2).

Spol

Vpliv spola na farmakokinetiko doripenema so ocenili pri zdravih moških in ženskah. Vrednost AUC za doripenem je bila za 13 % višja pri ženskah kot pri moških, vendar prilagoditev odmerka zdravila glede na spol ni priporočena.

Rasa

Vpliv rase na farmakokinetiko doripenema so proučevali z analizo populacijske farmakokinetike. Med posameznimi rasnimi skupinami niso opazili značilnih razlik v srednjem očistku doripenema, zato prilagoditev odmerka zdravila glede na raso ni priporočena.

Jih ni.

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.3.

3 leta

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Shranjevanje rekonstituiranih raztopin: Po rekonstituciji zdravila s sterilno vodo za injekcije ali

9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje lahko suspenzijo zdravila Doribax pustite stati v viali največ 1 uro pri temperaturi do 30°C, preden jo prenesete v infuzijsko vrečko in jo s tem razredčite.

Po redčenju v infuzijski vrečki, je treba infuzije zdravila Doribax, ki so bile hranjene pri sobni temperaturi ali v hladilniku, uporabiti z upoštevanjem časov iz spodnje preglednice:

Čas, v katerem je treba končati rekonstitucijo, redčenje in infundiranje infuzijskih raztopin zdravila Doribax

* Ko jih enkrat vzamete iz hladilnika, je treba infuzijske raztopine uporabiti v času stabilnosti pri sobni temperaturi, tako da seštevek časa shranjevanja v hladilniku, časa do doseganja sobne temperature in časa infundiranja zdravila ne bo presegel časa stabilnosti zdravila v hladilniku.

+ Če infundiranje traja dlje kot 1 uro, se 50 mg/ml (5 %) raztopine dekstroze za injiciranje ne sme uporabljati.

Kemična in fizikalna stabilnost zdravila med uporabo je bila dokazana za čas in vrste raztopin, ki so navedene v zgornji preglednici.

Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, je za čas shranjevanja med uporabo in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik in običajno ne bi smeli preseči 24 ur pri temperaturi med 2°C in 8°C, razen če sta rekonstitucija oz. redčenje potekala v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila in za pogoje shranjevanja infuzijskih raztopin glejte poglavje 6.3.

20 ml viale iz prozornega stekla tipa I. Zdravilo je pakirano v škatle po 10 vial.

Vsaka viala je namenjena samo za enkratno uporabo.

Zdravilo Doribax je treba najprej rekonstituirati in potem dodatno redčiti pred infundiranjem. Priprava 500 mg odmerka raztopine za infundiranje z uporabo 500 mg viale

1. Dodajte 10 ml sterilne vode za injekcije ali 10 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida

   za injiciranje v 500 mg vialo in jo stresite, da bo nastala suspenzija.

2. Suspenzijo vizualno preglejte, ali vsebuje tuje delce. Opomba: Suspenzija ni namenjena neposrednemu infundiranju.

3. Suspenzijo potegnite v brizgo z iglo in jo injicirajte v infuzijsko vrečko, ki vsebuje bodisi

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

100 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali 100 ml 50 mg/ml (5 %) raztopine dekstroze za injiciranje in zmešajte, da se zaključi proces raztapljanja. Celotno raztopino infundirajte bolniku, da bo dobil 500 mg odmerek doripenema.

Priprava 250 mg odmerka raztopine za infundiranje z uporabo 500 mg viale

1. Dodajte 10 ml sterilne vode za injekcije ali 10 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje v 500 mg vialo in jo stresite, da bo nastala suspenzija.

2. Suspenzijo vizualno preglejte, ali vsebuje tuje delce. Opomba: Suspenzija ni namenjena neposrednemu infundiranju.

3. Suspenzijo posesajte v brizgo z iglo in jo injicirajte v infuzijsko vrečko, ki vsebuje bodisi 100 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali pa 100 ml 50 mg/ml (5 %) raztopine dekstroze za injiciranje in zmešajte, da se zaključi proces raztapljanja.

4. Vzemite 55 ml te raztopine iz infuzijske vrečke in jo zavržite, vso preostalo raztopino pa infundirajte bolniku, da bo dobil 250 mg odmerek doripenema.

Zdravilo Doribax raztopina za infundiranje je lahko bistra in brezbarvna do bistra in rahlo rumenkasta. Takšne razlike v barvi zdravila ne vplivajo na njegovo jakost.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.