Fintepla 2,2 mg/ml peroralna raztopina
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- △
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Fintepla 2,2 mg/ml
Zdravilo Fintepla je indicirano za zdravljenje epileptičnih napadov, povezanih z Dravetovim sindromom in Lennox-Gastautovim sindromom, kot dodatek zdravljenju z drugimi antiepileptičnimi zdravili pri bolnikih, starih 2 leti in več.
Zdravljenje z zdravilom Fintepla morajo uvesti in spremljati zdravniki z izkušnjami z zdravljenjem
epilepsije.
Zdravilo Fintepla se predpisuje in izdaja v skladu s programom nadzorovanega dostopa za zdravilo Fintepla (glejte poglavje 4.4).
Odmerjanje
Otroci, stari 2 leti in več, in odrasli
Preglednica 1: Priporočila za odmerjanje pri Dravetovem sindromu (DS) in Lennox-Gastautovem sindromu (LGS)
| Brez sočasne uporabe stiripentola* | S sočasno uporabo stiripentola (le za bolnike z DS) | |||
| Odmerek na osnovitelesne mase++ | Največji priporočeni dnevniodmerek | Odmerek na podlagi telesne mase++ | Največji priporočeni dnevniodmerek | |
| 0. dan (začetni odmerek)+ | 0,1 mg/kg dvakrat na dan | 26 mg(13 mg dvakrat na dan,tj. 6,0 mldvakrat na dan) | 0,1 mg/kg dvakrat na dan | 17 mg(8,6 mg dvakrat na dan, tj. 4,0 ml dvakrat na dan) |
| 7. dan | 0,2 mg/kg dvakrat na dan | vzdrževalni odmerek 0,2 mg/kg dvakrat na dan | ||
| 14. dan** | 0,35 mg/kg dvakrat na dan | ni smiselno | ||
*Pri bolnikih, ki sočasno ne jemljejo stiripentola in potrebujejo hitrejšo titracijo, se lahko odmerek zveča vsake 4 dni.
+Pri bolnikih z Dravetovim sindromom se lahko odmerek po potrebi poveča glede na klinični odziv na največji priporočeni
odmerek.
**Pri bolnikih z Lennox-Gastautovim sindromom je treba odmerek povečati glede na prenašanje do priporočenega vzdrževalnega odmerka (tj. 14. dan).
++Za izračun volumna odmerka do največjega priporočenega odmerka morate uporabiti formulo:
Telesna masa (kg) x odmerek na podlagi telesne mase (mg/kg) ÷ 2,2 mg/ml = ml odmerka, ki ga je treba vzeti dvakrat na dan
Izračunani odmerek vedno zaokrožite navzgor ali navzdol na najbližjo merilno oznako v skladu s standardnimi pravili zaokroževanja. Na primer, za bolnika, ki potrebuje odmerek 2,15 ml, je treba uporabljeni volumen zaokrožiti navzgor na 2,2 ml, saj lahko 3-mililitrska brizga dovede le 2,1 ml ali 2,2 ml. Prav tako je treba volumen 1,13 ml zaokrožiti navzdol na dovajani volumen 1,1 ml. Za bolnika, ki potrebuje odmerek 3,15 ml, je treba uporabljeni volumen zaokrožiti navzgor na 3,2 ml, saj lahko 6-mililitrska brizga dovaja le 3,0 ml ali 3,2 ml. Prav tako je treba volumen 4,25 ml zaokrožiti navzdol na dovajani volumen 4,2 ml.
Če je izračunani odmerek 3 ml ali manj, je treba uporabiti 3-mililitrsko brizgo z zelenim potiskom (z 0,1-mililitrskimi merilnimi oznakami).
Če je izračunani odmerek več kot 3 ml, je treba uporabiti 6-mililitrsko brizgo z vijoličnim potiskom (z 0,2-mililitrskimi merilnimi oznakami).
Spodnjo preglednico se sme uporabiti le za preverjanje izračunanega volumna odmerka. Preglednica 2
ne nadomešča zahteve po izračunu specifičnega volumna odmerka.
Preglednica 2: Razpon volumnov odmerkov v ml za preverjanje izračuna
| Odmerjanje brez sočasne uporabe STP* | Odmerjanje s sočasno uporabo STP** | ||||
| Kategorija telesne mase | Začetni odmerek | 7.–13. dan | 14. dan in naslednji dnevi | Začetni odmerek | 7. dan in naslednjidnevi |
| 0,1 mg/kg dvakrat na dan | 0,2 mg/kg dvakrat na dan | 0,35 mg/kg dvakrat na dan | 0,1 mg/kgdvakrat na dan | 0,2 mg/kg dvakrat na dan | |
| 3–5 kg | 0,1–0,2 ml | 0,3–0,5 ml | 0,5–0,8 ml | 0,1–0,2 ml | 0,3–0,5 ml |
| 5–7 kg | 0,2–0,3 ml | 0,5–0,6 ml | 0,8–1,1 ml | 0,2–0,3 ml | 0,5–0,6 ml |
| 7–10 kg | 0,3–0,5 ml | 0,6–0,9 ml | 1,1–1,6 ml | 0,3–0,5 ml | 0,6–0,9 ml |
| 10–15 kg | 0,5–0,7 ml | 0,9–1,4 ml | 1,6–2,4 ml | 0,5–0,7 ml | 0,9–1,4 ml |
| 15–20 kg | 0,7–0,9 ml | 1,4–1,8 ml | 2,4–3,2 ml | 0,7–0,9 ml | 1,4–1,8 ml |
| 20–30 kg | 0,9–1,4 ml | 1,8–2,7 ml | 3,2–4,8 ml | 0,9–1,4 ml | 1,8–2,7 ml |
| Odmerjanje brez sočasne uporabe STP* | Odmerjanje s sočasno uporabo STP** | ||||
| Kategorija telesne mase | Začetni odmerek | 7.–13. dan | 14. dan in naslednji dnevi | Začetni odmerek | 7. dan in naslednjidnevi |
| 0,1 mg/kg dvakrat na dan | 0,2 mg/kg dvakrat na dan | 0,35 mg/kg dvakrat na dan | 0,1 mg/kgdvakrat na dan | 0,2 mg/kg dvakrat na dan | |
| 30–38 kg | 1,4–1,7 ml | 2,7–3,4 ml | 4,8–6 ml(največji odmerek) | 1,4–1,7 ml | 2,7–3,4 ml |
| 38–43 kg | 1,7–2 ml | 3,4–4 ml | 6 ml (največji odmerek) | 1,7–2 ml | 3,4–4 ml(največji odmerek) |
| 43–55 kg | 2–2,5 ml | 4–5 ml | 6 ml (največji odmerek) | 2–2,5 ml | 4 ml (največji odmerek) |
| 55–65 kg | 2,5–3 ml | 5–6 ml (največji odmerek) | 6 ml (največji odmerek) | 2,5–3 ml | 4 ml (največji odmerek) |
| 65–86 kg | 3–4 ml | 6 ml (največji odmerek) | 6 ml (največji odmerek) | 3–4 ml(največji odmerek) | 4 ml (največji odmerek) |
| 86–130 kg | 4–6 ml (največji odmerek) | 6 ml (največji odmerek) | 6 ml (največji odmerek) | 4 ml (največji odmerek) | 4 ml (največji odmerek) |
*Brez sočasne uporabe STP: Največji odmerek 13 mg dvakrat na dan ustreza 6 ml dvakrat na dan.
**S sočasno uporabo STP: Največji odmerek 8,6 mg dvakrat na dan ustreza 4 ml dvakrat na dan.
Prekinitev zdravljenja
Ob prekinitvi zdravljenja je treba odmerek zmanjševati postopoma. Nenadni prekinitvi se je treba izogibati, če je le mogoče, da se zmanjša tveganje za povečano pogostnost epileptičnih napadov in epileptičnega statusa. Končni ehokardiogram je treba opraviti 3-6 mesecev po zadnjem odmerku zdravljenja s fenfluraminom.
Posebne populacije
Okvara ledvic
Na splošno ni priporočil glede prilagajanja odmerka zdravila Fintepla pri bolnikih z blago do hudo okvaro ledvic, vendar pa je mogoče razmisliti o počasnejši titraciji. Če se pojavijo neželeni učinki, bo morda potrebno zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 5.2).
Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo zdravila Fintepla niso preučevali. Ni znano, ali se fenfluramin ali njegov aktivni presnovek norfenfluramin lahko dializira.
Specifičnih kliničnih podatkov o uporabi zdravila Fintepla s stiripentolom pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic ni. Zdravila Fintepla zato ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, ki se zdravijo s stiripentolom.
Okvara jeter
Na splošno ni priporočil glede prilagajanja odmerka zdravila Fintepla brez sočasne uporabe stiripenola pri bolnikih z blago in zmerno okvaro jeter (razreda A in B po Child-Pughu).
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu), ki sočasno ne prejemajo stiripenola, je največji odmerek 0,2 mg/kg dvakrat na dan, največji skupni dnevni odmerek pa 17 mg.
Klinični podatki o uporabi zdravila Fintepla s stiripentolom pri bolnikih z blago okvarjenim delovanjem jeter so omejeni (glejte poglavje 5.2).
Pri bolnikih z okvaro jeter je mogoče razmisliti o počasnejši titraciji. Če se pojavijo neželeni učinki, bo morda potrebno zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 5.2).
Kliničnih podatkov o uporabi zdravila Fintepla s stiripentolom pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro jeter ni. Zdravila Fintepla zato ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro jeter, ki se zdravijo s stiripentolom.
Starejše osebe
Podatkov o uporabi zdravila Fintepla pri starejših bolnikih ni.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Fintepla pri otrocih, mlajših od 2 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Fintepla se daje peroralno.
Zdravilo Fintepla se lahko jemlje s hrano ali brez nje.
Zdravilo Fintepla je združljivo s komercialno razpoložljivimi gastričnimi in nazogastričnimi sondami za hranjenje (glejte poglavje 6.6).
Zdravilo Fintepla vsebuje zelo omejeno količino prebavljivih ogljikovih hidratov in je združljivo s
ketogeno dieto.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Bolezen aortne ali mitralne zaklopke.
Pljučna arterijska hipertenzija.
Obdobje 14 dni po dajanju zaviralcev monoamin oksidaze zaradi povečanega tveganja za serotoninski
sindrom.
Bolezen aortne ali mitralne zaklopke in pljučna arterijska hipertenzija
Fenfluramin lahko pri bolnikih, zdravljenih zaradi Dravetovega sindroma ali Lennox-Gastautovega sindroma, povzroči bolezen mitralne zaklopke in pljučno arterijsko hipertenzijo (glejte poglavje 4.8). Zato je potrebno izvajati spremljanje z ehokardiogramom.
Pred začetkom zdravljenja je treba pri bolnikih opraviti ehokardiogram, da se določi izhodišče pred uvedbo zdravljenja (glejte poglavje 4.3) in izključi morebitno obstoječo bolezen srčnih zaklopk ali pljučno hipertenzijo.
Spremljanje z ehokardiogramom je treba v prvih 2 letih izvajati vsakih 6 mesecev, nato pa vsako leto. Ko je zdravljenje iz katerega koli razloga prekinjeno, je treba opraviti končni ehokardiogram 3–6 mesecev po zadnjem odmerku zdravljenja s fenfluraminom.
Če ehokardiogram pokaže patološke spremembe zaklopk, je treba razmisliti o zgodnejšem kontrolnem ehokardiogramu, da se oceni, ali je anomalija trajna. Če so na ehokardiogramu opažene patološke anomalije, je priporočljivo skupaj z osebo, pooblaščeno za predpisovanje zdravil, skrbnikom in kardiologom ovrednotiti korist glede na tveganje nadaljnjega zdravljenja s fenfluraminom.
Če se zdravljenje prekine zaradi bolezni aortne ali mitralne zaklopke, je treba zagotoviti ustrezno spremljanje in kontrole v skladu z lokalnimi smernicami za zdravljenje bolezni aortne ali mitralne zaklopke.
Če izvidi ehokardiograma kažejo na pljučno arterijsko hipertenzijo, je treba ehokardiogram čim prej, najpozneje v 3 mesecih, ponoviti za potrditev. Če so izvidi ehokardiograma potrjeni in kažejo na povečano verjetnost za pljučno arterijsko hipertenzijo, ki je po smernicah Evropskega združenja za kardiologijo (ESC) in Evropskega združenja za pulmologijo (ERS) opredeljena s „srednjo
verjetnostjo“, morajo oseba, pooblaščena za predpisovanje zdravil, skrbnik in kardiolog oceniti razmerje med koristmi in tveganji nadaljnjega zdravljenja z zdravilom Fintepla. Če izsledki ehokardiograma po potrditvi kažejo na veliko verjetnost za pljučno arterijsko hipertenzijo, kot je opredeljena po smernicah združenj ESC in ERS, je priporočljivo zdravljenje s fenfluraminom ukiniti.
Zmanjšan apetit in izguba telesne mase
Fenfluramin lahko povzroči zmanjšanje apetita in izgubo telesne mase (glejte poglavje 4.8). Do aditivnega učinka na zmanjšanje apetita lahko pride, kadar se fenfluramin kombinira z drugimi antiepileptičnimi zdravili, na primer stiripentolom. Kaže, da je zmanjšanje telesne mase odvisno od odmerka. Večina preiskovancev je ob nadaljevanju zdravljenja znova pridobila telesno maso.
Bolnikovo telesno maso je treba spremljati. Pred začetkom zdravljenja s fenfluraminom pri bolnikih z
anamnezo anoreksije nervoze ali bulimije nervoze je treba oceniti razmerje med koristmi in tveganji.
Program nadzorovanega dostopa za zdravilo Fintepla
Program nadzorovanega dostopa je bil zasnovan z namenom 1) preprečevanja neodobrene uporabe za obvladovanje telesne mase pri debelih bolnikih in 2) potrditve, da so zdravniki, pooblaščeni za predpisovanje zdravil, seznanjeni s potrebo po rednem spremljanju srčne funkcije pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Fintepla.
Somnolenca
Fenfluramin lahko povzroča somnolenco.
Drugi depresivi centralnega živčnega sistema, vključno z alkoholom, lahko učinek fenfluramina na somnolenco še okrepijo (glejte poglavji 4.5 in 4.7).
Samomorilno vedenje in misli
Pri bolnikih, zdravljenih z antiepileptičnimi zdravili za več indikacij, so poročali o samomorilnem vedenju in mislih. Metaanaliza randomiziranih, s placebom nadzorovanih preskušanj z antiepileptičnimi zdravili, ki niso vključevala fenfluramina, je pokazala majhno povečano tveganje za samomorilno vedenje in misli. Mehanizem tega tveganja ni znan in razpoložljivi podatki ne izključujejo možnosti povečanega tveganja pri fenfluraminu. Bolnikom in njihovim skrbnikom je treba svetovati, da ob pojavu kakršnih koli znakov samomorilnih misli in vedenja poiščejo zdravniško pomoč.
Serotoninski sindrom
Kot pri drugih serotonergičnih zdravilih se med zdravljenjem s fenfluraminom lahko pojavi serotoninski sindrom, potencialno smrtno nevarno stanje, zlasti ob sočasni uporabi z drugimi serotonergičnimi zdravili (vključno s SSRI, SNRI, tricikličnimi antidepresivi ali triptani), z zdravili, ki oslabijo presnovo serotonina, kot so zaviralci MAO, ali z antipsihotiki, ki lahko vplivajo na serotonergične sisteme živčnih prenašalcev (glejte poglavji 4.3 in 4.5).
Simptomi serotoninskega sindroma lahko vključujejo spremembe duševnega stanja (npr. agitacija, halucinacije, koma), avtonomno nestabilnost (npr. tahikardija, nestabilen krvni tlak, hipertermija), živčno-mišične motnje (npr. hiperrefleksija, nekoordiniranost) in/ali gastrointestinalne (npr. navzea, bruhanje, diareja).
Če je sočasno zdravljenje s fenfluraminom in drugimi serotonergičnimi zdravili, ki lahko vplivajo na serotonergične sisteme, klinično upravičeno, se svetuje skrbno spremljanje bolnika, zlasti med uvedbo zdravljenja in povečanjem odmerka. Če obstaja sum na serotoninski sindrom, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja z zdravilom Fintepla in/ali drugimi serotonergičnimi zdravili.
Povečana pogostnost epileptičnih napadov
Med zdravljenjem s fenfluraminom lahko pride do klinično pomembnega povečanja pogostnosti epileptičnih napadov, zaradi česar je lahko potrebna prilagoditev odmerka fenfluramina in/ali sočasno uporabljenih antiepileptičnih zdravil oziroma prekinitev zdravljenja s fenfluraminom, če je razmerje med koristmi in tveganji negativno.
Ciproheptadin
Ciproheptadin je močan antagonist serotoninskih receptorjev, zato lahko zmanjša učinkovitost fenfluramina. Če se zdravljenju s fenfluraminom doda ciproheptadin, je treba bolnike spremljati glede poslabšanja epileptičnih napadov. Če se pri bolniku, ki jemlje ciproheptadin, uvede zdravljenje s fenfluraminom, je učinkovitost fenfluramina lahko manjša.
Glavkom
Fenfluramin lahko povzroči midriazo in lahko sproži glavkom zaprtega zakotja. Pri bolnikih z akutnim poslabšanjem ostrine vida zdravljenje prekinite. Razmislite o prekinitvi zdravljenja, če se pojavi bolečina v očesu in drugega vzroka ni mogoče najti.
Učinek induktorjev CYP1A2 in CYP2B6
Sočasno dajanje z močnimi induktorji CYP1A2 ali induktorji CYP2B6 bo zmanjšalo koncentracije fenfluramina v plazmi, kar lahko zmanjša učinkovitost fenfluramina (glejte poglavje 4.5). Če je potrebno sočasno dajanje močnega induktorja CYP1A2 ali CYP2B6 s fenfluraminom, spremljajte bolnika glede zmanjšane učinkovitosti in razmislite o povečanju odmerka fenfluramina, vendar pri tem ne smete prekoračiti dvakratnega največjega dnevnega odmerka (52 mg/dan) (glejte poglavje 4.2). Če med vzdrževalnim zdravljenjem s fenfluraminom prekinete z dajanjem močnega induktorja CYP1A2 ali CYP2B6, razmislite o postopnem zmanjševanju odmerka fenfluramina do odmerka, ki ste ga dali pred uvedbo induktorja (glejte poglavje 4.2).
Učinek zaviralcev CYP1A2 ali CYP2D6
Začetek sočasnega zdravljenja z močnim zaviralcem CYP1A2 ali CYP2D6 lahko povzroči večjo izpostavljenost, zato je treba spremljati neželene učinke in morda zmanjšati odmerek pri nekaterih bolnikih.
Sočasno dajanje enkratnega odmerka 0,35 mg/kg fenfluramina s fluvoksaminom (močan zaviralec CYP1A2) v stanju dinamičnega ravnovesja (50 mg enkrat dnevno) je pri zdravih prostovoljcih povečalo AUC0-t fenfluramina za 2,1-krat in Cmax za 1,2-krat ter zmanjšalo AUC0-t norfenfluramina za 1,3-krat in Cmax za 1,4-krat v primerjavi s samostojnim dajanjem fenfluramina.
Sočasno dajanje enkratnega odmerka 0,35 mg/kg fenfluramina s paroksetinom (močan zaviralec CYP2D6) v stanju dinamičnega ravnovesja (30 mg enkrat dnevno) je pri zdravih prostovoljcih povečalo AUC0-t fenfluramina za 1,8-krat in Cmax za 1,1-krat ter zmanjšalo AUC0-t norfenfluramina za 1,2-krat in Cmax za 1,3-krat v primerjavi s samostojnim dajanjem fenfluramina.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje natrijev etilparahidroksibenzoat (E 215) in natrijev metilparahidroksibenzoat (E 219), ki lahko povzročita alergijske reakcije (lahko zapoznele).
Vsebuje tudi žveplov dioksid (E 220), ki lahko redko povzroči hude preobčutljivostne reakcije in
bronhospazem.
Bolniki z redko malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na največji dnevni odmerek 12 ml, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.
To zdravilo vsebuje glukozo, ki lahko škoduje zobem.
Farmakodinamične interakcije
Farmakodinamične interakcije z drugimi zaviralci centralnega živčnega sistema povečajo tveganje za hujšo depresijo centralnega živčnega sistema. Primeri takšnih zaviralcev so druga serotonergična zdravila (vključno s SSRI, SNRI, tricikličnimi antidepresivi ali triptani), zdravila, ki oslabijo presnovo serotonina, kot so zaviralci MAO, ali antipsihotiki, ki lahko vplivajo na serotonergične sisteme živčnih prenašalcev (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Farmakokinetične interakcije
Klinične študije
Učinek stiripentola plus klobazama in/ali valproata v stanju dinamičnega ravnovesja na fenfluramin V stanju dinamičnega ravnovesja v študijah 3. faze je sočasno dajanje 0,2 mg/kg fenfluramina dvakrat na dan (0,4 mg/kg/dan), največ 17 mg/dan, s standardnim režimom antiepileptičnih zdravil s stiripentolom plus klobazamom in/ali valproatom privedlo do 130-odstotnega povečanja AUC0-24 fenfluramina in 60-odstotnega zmanjšanja AUC0-24 norfenfluramina v primerjavi s 0,35 mg/kg fenfluramina dvakrat na dan (0,7 mg/kg/dan), največ 26 mg/dan, brez stiripentola (glejte poglavje 4.2).
Učinek kanabidiola v stanju dinamičnega ravnovesja na fenfluramin
Sočasno dajanje enkratnega odmerka 0,35 mg/kg fenfluramina in večkratnih odmerkov kanabidiola je povečalo AUC0-INF fenfluramina za 59 % in Cmax za 10 % ter zmanjšalo AUC0-INF norfenfluramina za 22 % in Cmax za 33 % v primerjavi s samostojnim dajanjem fenfluramina. Sočasno dajanje enkratnega odmerka 0,35 mg/kg fenfluramina in večkratnih odmerkov kanabidiola ni vplivalo na farmakokinetiko kanabidiola v primerjavi s samostojnim kanabidiolom. Pri sočasnem dajanju fenfluramina in kanabidiola prilagajanje odmerka ni potrebno.
Učinek rifampicina (močan induktor CYP3A in 2C19 in zmerni induktor CYP1A2, 2B6, 2C8 in 2C9)
ali močnih induktorjev CYP1A2 ali CYP2B6
Rifampicin inducira več encimov CYP, ki presnavljajo fenfluramin in norfenfluramin. Sočasno dajanje enkratnega odmerka 0,35 mg/kg fenfluramina z rifampicinom v stanju dinamičnega ravnovesja (600 mg enkrat na dan) je pri zdravih prostovoljcih zmanjšalo AUC0-t fenfluramina za 58 % in Cmax za 40 % in zmanjšalo AUC0-t norfenfluramina za 50 % ter povečalo Cmax norfenfluramina za 13 % v primerjavi s samostojnim dajanjem fenfluramina. Pri sočasnem dajanju z rifampicinom ali močnim induktorjem CYP1A2 ali CYP2B6 bo morda potrebno povečanje odmerka fenfluramina (glejte poglavje 4.4).
Učinek zaviralcev CYP1A2 ali CYP2D6
Sočasno dajanje enkratnega odmerka 0,35 mg/kg fenfluramina s fluvoksaminom (močan zaviralec CYP1A2) v stanju dinamičnega ravnovesja (50 mg enkrat na dan) je pri zdravih prostovoljcih povečalo AUC0-t fenfluramina za 2,1-krat in Cmax za 1,2-krat ter zmanjšalo AUC0-t norfenfluramina za 1,3-krat in Cmax za 1,4-krat v primerjavi s samostojnim dajanjem fenfluramina.
Sočasno dajanje enkratnega odmerka 0,35 mg/kg fenfluramina s paroksetinom (močan zaviralec CYP2D6) v stanju dinamičnega ravnovesja (30 mg enkrat na dan) je pri zdravih prostovoljcih povečalo AUC0-t fenfluramina za 1,8-krat in Cmax za 1,1-krat ter zmanjšalo AUC0-t norfenfluramina za 1,2-krat in Cmax za 1,3-krat v primerjavi s samostojnim dajanjem fenfluramina.
Študije in vitro
Učinek fenfluramina na druga zdravila
Sočasno dajanje enkratnega odmerka 0,7 mg/kg fenfluramina ter enkratnega odmerka kombinacije stiripentola, klobazama in valprojske kisline ni vplivalo na farmakokinetiko stiripentola ali na farmakokinetiko klobazama ali njegovega N-desmetil presnovka norklobazama, ne na farmakokinetiko valprojske kisline v primerjavi s samostojno uporabo kombinacije stiripentola, klobazama in valprojske kisline.
Učinek fenfluramina na substrate CYP2D6
Študije in vitro kažejo, da fenfluramin lahko zavira CYP2D6. Poročali so, da se koncentracije dezipramina v stanju dinamičnega ravnovesja s sočasnim dajanjem fenfluramina povečajo za približno 2-krat. Sočasno dajanje fenfluramina in substratov CYP2D6 lahko poveča njihove koncentracije v plazmi.
Učinek fenfluramina na substrate CYP2B6 in CYP3A4
Študije in vitro kažejo, da fenfluramin lahko inducira CYP2B6 in lahko inducira intestinalni CYP3A4. Sočasno dajanje fenfluramina in substratov CYP2B6 ali substratov CYP3A4 lahko zmanjša njihove koncentracije v plazmi.
Učinek fenfluramina na substrate MATE1
Študije in vitro kažejo, da norfenfluramin (glavni in farmakološko aktivni presnovek) v klinično pomembnih koncentracijah lahko zavira MATE1. Sočasno dajanje fenfluramina in substratov MATE1 lahko poveča njihove koncentracije v plazmi.
Nosečnost
Podatki o uporabi fenfluramina pri nosečnicah so omejeni (manj kot 300 izidov nosečnosti).
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja v odsotnosti toksičnosti za očeta ali mater (glejte poglavje 5.3).
Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Fintepla boljše izogibati. Dojenje
Ni znano, ali se fenfluramin/presnovki izločajo v materino mleko.
Razpoložljivi farmakokinetični podatki pri živalih kažejo, da se fenfluramin/njegovi presnovki izločajo v mleko (glejte poglavje 5.3).
Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti.
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Fintepla, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Učinkov fenfluramina na plodnost pri človeku v kliničnih odmerkih do 104 mg/dan niso opazili. Študije pri živalih pa kažejo, da fenfluramin morda lahko vpliva na plodnost pri ženskah (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Fintepla ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, saj lahko povzroči somnolenco in utrujenost. Bolnikom je treba svetovati, naj ne vozijo ali upravljajo strojev, dokler ne
pridobijo dovolj izkušenj za oceno, ali zdravilo negativno vpliva na njihove sposobnosti (glejte
poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so zmanjšan apetit (31,9 %), utrujenost (17,6 %), driska (16,7 %) in somnolenca (15 %).
Preglednica z neželenimi učinki
Neželeni učinki, o katerih so poročali pri fenfluraminu v kliničnih študijah, nadzorovanih s placebom, in iz nadzora v obdobju trženja zdravila so navedeni v spodnji preglednici po organskem sistemu in pogostnosti. Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) ali neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 3: Neželeni učinki
| Organski sistemi po MedDRA | Zelo pogosti | Pogosti | Neznana |
| Infekcijske in parazitske bolezni | bronhitis | ||
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšan apetit | ||
| Psihiatrične motnje | nenormalno vedenje agresivnost vznemirjenost nespečnostnihanje razpoloženja | razdražljivost | |
| Bolezni živčevja | somnolenca | ataksija hipotonija letargija epileptični napad epileptični statustremor | serotoninski sindrom |
| Srčne bolezni | bolezen srčnih zaklopk | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | pljučna arterijskahipertenzija | ||
| Bolezni prebavil | driska | obstipacijačezmerno izločanje sline bruhanje | |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj | ||
| Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije | utrujenost | ||
| Preiskave | zmanjšana telesna masa znižana raven glukoze v krvizvišana raven prolaktina v krvi |
Opis izbranih neželenih učinkov
Zmanjšan apetit in izguba telesne mase
Fenfluramin lahko povzroči zmanjšanje apetita in izgubo telesne mase. V nadzorovanih preskušanjih pri otrocih in mladih odraslih z Dravetovim sindromom se je neželeni učinek zmanjšan apetit pojavil pri 34,7 % bolnikov, zdravljenih s fenfluraminom, in pri 7,6 % bolnikih, ki so prejemali placebo, telesna masa pa se je zmanjšala pri približno 7,4 % bolnikov, zdravljenih s fenfluraminom, in 0,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri otrocih in odraslih z
Lennox-Gastautovim sindromom se je neželeni učinek zmanjšan apetit pojavil pri 28,8 % bolnikov, zdravljenih s fenfluraminom, in pri 15,3 % bolnikov, ki so prejemali placebo, telesna masa pa se je zmanjšala pri približno 8,1 % bolnikov, zdravljenih s fenfluraminom, in 3,1 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Kaže, da je zmanjšanje apetita in telesne mase odvisno od odmerka. Večina preiskovancev je ob nadaljevanju zdravljenja s fenfluraminom sčasoma znova pridobila telesno maso.
Epileptični status in epileptični napadi (epilepsija, zaporedje epileptičnih napadov, spremembe epileptičnih napadov)
V kliničnih preskušanjih 3. faze Dravetovega sindroma je bila opažena pogostnost epileptičnega statusa 1,5 % v skupini, ki je prejemala placebo, in 5,1 % v kombinirani skupini, ki je prejemala fenlfluramin. V kliničnem preskušanju 3. faze LGS je bila opažena pogostnost epileptičnega statusa 1,0 % v skupini, ki je prejemala placebo, in 1,5 % v skupini, ki je prejemala fenfluramin. V kliničnih preskušanjih 3. faze Dravetovega sindroma in LGS ni prišlo do prekinitve zdravljenja zaradi epileptičnega statusa.
V nadzorovanih preskušanjih pri bolnikih z Dravetovim sindromom so o epileptičnih napadih poročali manj pogosto pri bolnikih, zdravljenih s fenfluraminom (6,9 %), kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (10,6 %). Vendar pa so o epileptičnih napadih, ki so bili ocenjeni kot povezani z raziskovanim zdravilom, pogosteje poročali pri bolnikih, zdravljenih s fenfluraminom, v primerjavi s placebom, in sicer pri 3,7 % bolnikov, zdravljenih s fenfluraminom, in 1,5 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V preskušanju LGS so o epileptičnih napadih poročali s podobno pogostnostjo pri bolnikih, zdravljenih s fenfluraminom (9,1 %), in bolnikih, ki so prejemali placebo (9,2 %). Vendar pa so o epileptičnih napadih, ki so bili ocenjeni kot povezani z raziskovanim zdravilom, pogosteje poročali pri bolnikih, zdravljenih s fenfluraminom v primerjavi s placebom, in sicer pri 6,1 % bolnikov, zdravljenih s fenfluraminom, in 1,0 % bolnikov, ki je prejemala placebo.
Povprečno število dni do pojava dogodkov epileptičnih napadov v preskušanju 3. faze LGS po začetku zdravljenja je bilo 44,4 dneva v kombiniranih skupinah, ki so prejemale fenfluramin, in 36,6 dneva v skupini, ki je prejemala placebo.
Ehokardiografske ocene varnosti
Bolezen srčnih zaklopk in pljučno arterijsko hipertenzijo so ocenili z ehokardiografijo v kliničnih študijah za Dravetov sindrom in Lennox-Gastautov sindrom. V zaključenih kliničnih študijah za obe indikaciji se pri nobenem bolniku ni pojavila bolezen srčnih zaklopk ali pljučna arterijska hipertenzija. Delež mitralne regurgitacije v sledovih, blage regurgitacije in aortne regurgitacije v sledovih iz združenih dvojno slepih kliničnih študij za DS in LGS je prikazan spodaj. V skladu s smernicami ESC (Evropsko združenje za kardiologijo)/EACTS (Evropsko združenje za srčno-torakalno kirurgijo) so te ugotovitve opredeljene kot nepatološke. Kjer so opazili mitralno ali aortno regurgitacijo v sledovih, so rezultati pogosto prehodne narave.
-
Mitralna regurgitacija v sledovih:
-
Kombinirana skupina, ki je prejemala fenfluramin: 18,6 % (77/414)
- Placebo: 13,9 % (32/230)
-
-
Blaga mitralna regurgitacija:
-
Kombinirana skupina, ki je prejemala fenfluramin: 0,7 % (3/414)
- Placebo: 0 % (0/230)
-
-
Aortna regurgitacija v sledovih:
-
Kombinirana skupina, ki je prejemala fenfluramin: 2,4 % (10/414)
- Placebo: 0,9 % (2/230)
Kljub temu so poročali o pljučni arterijski hipertenziji in bolezni srčnih zaklopk, povezani s fenfluraminom pri zdravljenju Dravetovega sindroma in Lennox-Gastautovega sindroma. V najmanj enem primeru so po prekinitvi zdravljenja poročali o umiritvi pljučne arterijske hipertenzije (glejte poglavje 4.4).
Letargija, somnolenca in utrujenost (skupina utrujenost/astenija/slabo počutje/zmanjšane aktivnosti) V nadzorovanih preskušanjih pri preiskovancih z Dravetovim sindromom so pogosto poročali o letargiji pri 9,7 %, o somnolenci in utrujenosti pa so zelo pogosto poročali pri 13,9 % in 19 % v kombiniranih skupinah, zdravljenih s fenfluraminom. V nadzorovani študiji z Lennox-Gastautovim
sindromom so o letargiji pogosto poročali pri 4,5 % preiskovancev, zdravljenih s fenfluraminom. O utrujenosti in somnolenci so zelo pogosto poročali pri 16,2 % in 16,2 % preiskovancev. O večini neželenih učinkov, kot so letargija, somnolenca in utrujenost/astenija, so poročali v prvih 2 tednih zdravljenja s fenfluraminom in so bili blagi ali zmerni. Prekinitev zdravljenja zaradi letargije, somnolence in utrujenosti/astenije je bila redka in v večini primerov so ti neželeni učinki z nadaljevanjem zdravljenja izzveneli ali se izboljšali. V nadzorovanih preskušanjih pri Dravetovem sindromu je 0,5 % preiskovancev v kombiniranih skupinah, zdravljenih s fenfluraminom, prekinilo zdravljenje zaradi letargije in 1,4 % preiskovancev zaradi somnolence. V študiji LGS 4 je 1,5 % preiskovancev iz skupine, zdravljene s fenfluraminom, prekinilo zdravljenje zaradi somnolence.
Bolezni prebavil
V nadzorovanem preskušanju 3. faze LGS so pri otrocih in mlajših odraslih v 14-tedenskem obdobju titracije in vzdrževanja pogosteje opazili drisko (13,1 %) in bruhanje (10,6 %) v kombiniranih skupinah, zdravljenih s fenfluraminom, kot v skupini, ki je prejemala placebo (4,1 % in 6,1 %). V študiji 4 je bil povprečni čas do pojava driske v kombiniranih skupinah, zdravljenih s fenfluraminom, 25,4 dneva, v primerjavi s 46,0 dneva v skupini, ki je prejemala placebo, medtem ko je bil povprečni čas do pojava bruhanja v kombiniranih skupinah, zdravljenih s fenfluraminom, 36,7 dneva, v primerjavi z 38,2 dneva v skupini, ki je prejemala placebo.
V nadzorovanem preskušanju LGS so v odprtem preskušanju opazili drisko in zaprtost pogosteje v skupinah z večjim odmerkom. Povprečni čas do pojava driske je bil 215,7 dneva, 95,2 dneva in
79,6 dneva v skupinah s povprečnim dnevnim odmerkom > 0 – <0,4 mg/kg/dan, 0,4 – <0,6 mg/kg/dan in ≥ 0,6 mg/kg/dan, povprečni čas do pojava zaprtosti pa je bil 113,0 dneva, 173,7 dneva in
140,1 dneva v skupinah s povprečnim dnevnim odmerkom > 0 – <0,4 mg/kg/dan, 0,4 – <0,6 mg/kg/dan in ≥ 0,6 mg/kg/dan.
Vsi poročani dogodki driske in zaprtosti so bili blagi ali zmerni. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
-
Poročali so le o omejenih podatkih glede kliničnih učinkov in obravnave prevelikega odmerjanja fenfluramina. Pri odmerkih fenfluramina, ki so bili precej večji kot v programu kliničnih preskušanj, so poročali o agitaciji, zaspanosti, zmedenosti, vročinskih oblivih, tremorju (oziroma tresenju), zvišani telesni temperaturi, znojenju, bolečinah v trebuhu, hiperventiliranju in razširjenih neodzivnih zenicah.
Skrbno je treba spremljati vitalne funkcije in v primeru konvulzij, aritmij ali težav z dihanjem uvesti
podporno zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - Fintepla 2,2 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: antiepileptiki, drugi antiepileptiki; Oznaka ATC: N03AX26. Mehanizem delovanja
Fenfluramin je učinkovina za sproščanje serotonina, ki s sproščanjem serotonina stimulira več podvrst receptorjev 5-HT. Fenfluramin lahko zmanjša epileptične napade tako, da deluje kot agonist na določene serotoninske receptorje v možganih, vključno z receptorji 5-HT1D, 5-HT2A in 5-HT2C, ter
z delovanjem na receptor sigma-1. Natančen način delovanja fenfluramina pri Dravetovem in Lennox-Gastautovem sindromu ni znan.
Klinična učinkovitost
Dravetov sindrom
Otroci in mladi odrasli z Dravetovim sindromom
Učinkovitost fenfluramina pri otrocih in mlajših odraslih z Dravetovim sindromom so ocenili v treh randomiziranih, multicentričnih, s placebom nadzorovanih študijah (1501, 1502, 1504).
Študija 1 (n = 119) in študija 3 (n = 143) sta prospektivni, združeni analizi prvih 119 vključenih bolnikov (študija 1) in preostalih naknadno vključenih 143 bolnikov (študija 3) iz 2 identičnih dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študij, ZX008-1501 in ZX008-1502. Študija 1501 in študija 1502 sta bili izvedeni vzporedno, njuna zasnova pa je bila enaka: bili sta multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji z vzporednimi skupinami in tremi kraki, sestavljeni iz 6-tedenskega izhodiščnega obdobja, ki sta mu sledila 2-tedensko obdobje titracije in 12-tedensko vzdrževalno obdobje, skupaj 14 tednov zdravljenja. Bolniki, ki sočasno jemljejo stiripentol, niso bili vključeni v te študije. Primerni bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 : 1 na enega od dveh odmerkov fenfluramina (0,7 mg/kg/dan ali 0,2 mg/kg/dan, največ 26 mg/dan) ali placebo. Povprečna starost (standardni odklon) vključenih bolnikov je bila 9,0 (4,7) leta v študiji 1 ter 9,3 (4,7) leta v študiji 3, z razponom od 2 do 18 let. Večina bolnikov je bila starih ≥ 6 let (73,9 % v študiji 1 in 74,6 % v študiji 3). Vsi vključeni bolniki so imeli nezadostno urejeno epilepsijo, kljub zdravljenju z vsaj enim antiepileptičnim zdravilom, z ali brez stimulacije vagusnega živca in/ali s ketogeno dieto ali brez nje. Najpogosteje uporabljena sočasna antiepileptična zdravila (≥ 25 % skupno) so bila valproat, klobazam, topiramat in levetiracetam.
Preglednica 4: Dravetov sindrom: Rezultati primarnih in izbranih sekundarnih ciljev učinkovitosti v študiji 1 in študiji 3 med vzdrževalnim obdobjem
| Študija 1 | Študija 3 | |||||
| Placebo | Fenfluramin0,2 mg/kg/ dan | Fenfluramin0,7 mg/kg/ dan | Placebo | Fenfluramin 0,2mg/kg/dan | Fenfluramin 0,7 mg/kg/da n | |
| Pogostnost konvulzij med vzdrževalnim obdobjem | ||||||
| Pogostnost | 40 | 39 | 40 | 48 | 46 | 48 |
| konvulzij v | 31,4 | 17,5 | 21,2 | 12,7 | 18,0 | 13,0 |
| izhodišču, N, | (3,3; | (4,8; 623,5) | (4,9; 127,0) | (4,0; | (4,0; 1464,0) | (2,7; 2700,7) |
| mediana (na 28 | 147,3) | 229,3) | ||||
| dni) (min., maks.) | ||||||
| Pogostnost | 39 | 39 | 40 | 48 | 46 | 48 |
| konvulzij na | 25,7 | 17,1 | 4,9 | 10,6 | 7,6 | 3,2 |
| koncu | (3,6; | (0,0; 194,3) | (0; 105,5) | (1,0; | (0,0; 2006,8) | (0,0; 3651,7) |
| vzdrževalnega | 204,7) | 139,0) | ||||
| obdobja, N, | ||||||
| mediana (min., | ||||||
| maks.) | ||||||
| Zmanjšanje | - | 36,7 % | 67,3 % | - | 49,3 % | 65,7 % |
| povprečne | p = 0,016 | p < 0,001 | p < 0,0001 | p < 0,0001 | ||
| mesečne | ||||||
| pogostnosti | ||||||
| konvulzij, | ||||||
| prilagojeno za | ||||||
| izhodišče, v | ||||||
| primerjavi s | ||||||
| placebom | ||||||
| Študija 1 | Študija 3 | |||||
| Placebo | Fenfluramin0,2 mg/kg/ dan | Fenfluramin0,7 mg/kg/ dan | Placebo | Fenfluramin 0,2mg/kg/dan | Fenfluramin 0,7 mg/kg/da n | |
| % zmanjšanja konvulzij med vzdrževalnim obdobjem | ||||||
| Število (%) bolnikov z ≥ 50-odstotnim zmanjšanjem števila mesečnih konvulzij –sprememba od izhodišča | 4 (10,3 %) | 17 (43,6 %)ES1 = 33,3%RR2: 4,25 | 29 (72,5 %)ES = 62,2%RR: 7,07 | 3 (6,3 %) | 21 (45,7 %) ES = 37,3 % RR: 5,48 | 33 (68,8 %) ES = 60,4 % RR: 8,25 |
| Število (%) bolnikov z ≥ 75-odstotnim zmanjšanjem števila mesečnih konvulzij –sprememba od izhodišča | 2 (5,1 %) | 10 (25,6 %)ES = 20,5%RR: 5,00 | 21 (52,5 %)ES = 47,4%RR: 10,24 | 2 (4,2 %) | 9 (19,6 %) ES = 15,4 % RR: 4,70 | 23 (47,9 %) ES = 43,7 % RR:11,50 |
| Število (%) bolnikov z ≥ 100-odstotnim zmanjšanjem števila mesečnih konvulzij –sprememba od izhodišča | 0 (0 %) | 6 (15,4 %)ES = 15,4% | 6 (15,0 %)ES = 15,0% | 0 (0 %) | 1 (2,2 %) | 10 (20,8 %) |
| Najdaljši interval brez epileptičnih napadov med titracijo + med vzdrževalnim obdobjem | ||||||
| Najdaljši interval brez epileptičnihnapadov (mediana) | 9,5 dneva | 15,0 dnevap = 0,035 | 25,0 dnevap < 0,001 | 10,0 dnev a | 18,5 dnevap = 0,0002 | 30 dnip < 0,0001 |
1 Velikost učinka (ES) (razlika v tveganju) izračunana kot delež pri aktivnem zdravilu glede na placebo; 2 RR: relativno
tveganje.
*Vključenih je bilo 49 bolnikov in le 48 jih je prejelo zdravljenje
Študija 2 (predhodno znana kot 1504) (N = 87) je bila multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija z vzporednima skupinama in dvema krakoma, sestavljena iz 6-tedenskega izhodiščnega obdobja, ki sta mu sledila 3-tedensko obdobje titracije in 12-tedensko vzdrževalno obdobje, skupaj 15 tednov zdravljenja. Primerni bolniki so bili v razmerju 1 : 1 randomizirani na fenfluramin 0,4 mg/kg/dan (največ 17 mg/dan) ali placebo, ki so ju dodali svojemu stabilnemu standardnemu režimu s stiripentolom (plus klobazam in/ali valproat) in morda drugim antiepileptičnim zdravilom. Povprečna starost (standardni odklon) bolnikov, vključenih v študijo 2, je bila 9,1 (4,80) leta, z razponom od 2 do 19 let. Večina bolnikov je bila stara ≥ 6 let (72,4 %), manjšina pa < 6 let (27,6 %), večina je bila moškega spola (57,5 %) in, kjer so poročali, belopolta (59,8 %). Vsi vključeni preiskovanci so imeli nezadostno urejeno epilepsijo z vsaj enim antiepileptičnim zdravilom, ki je vključeval stiripentol, z ali brez stimulacije vagusnega živca in/ali s ketogeno dieto ali brez nje. Mediana izhodiščne pogostnosti konvulzij na 28 dni je bila 10,7 v skupini s placebom in 14,0 v skupini z odmerkom 0,4 mg/kg/dan fenfluramina.
Preglednica 5: Dravetov sindrom: Rezultati primarnih in izbranih sekundarnih ciljev učinkovitosti v študiji 2 (predhodno znana kot ZX008-1504) med vzdrževalnim obdobjem
| Študija 2 | ||
| Placebo + stiripentol | Fenfluramin 0,4 mg/kg/dan+ stiripentol | |
| Pogostnost konvulzij med vzdrževalnim obdobjem | ||
| N IzhodiščeMediana (min., maks.) | 4410,7 | 4314,3 |
| Študija 2 | ||
| Placebo + stiripentol | Fenfluramin 0,4 mg/kg/dan+ stiripentol | |
| (2,7; 162,7) | (2,7; 213,3) | |
| N Na koncu vzdrževalnega obdobja Mediana (min., maks.) | 4411,4(0,7; 169,3) | 423,9(0,0; 518,0) |
| Zmanjšanje povprečne mesečne pogostnostikonvulzij, prilagojeno za izhodišče, v primerjavi s placebom | - | 54,9 %p < 0,001 |
| % zmanjšanja konvulzij med vzdrževalnim obdobjem | ||
| Število (%) bolnikov z ≥ 50-odstotnim zmanjšanjem števila mesečnih konvulzij – sprememba od izhodišča | 4 (9,1 %) | 23 (54,8 %)ES1 = 45,7RR2: 6,02 |
| Število (%) bolnikov z ≥ 75-odstotnim zmanjšanjem števila mesečnih konvulzij – sprememba od izhodišča | 2 (4,5 %) | 17 (40,5 %) ES = 36,0 % RR: 8,90 |
| Število (%) bolnikov z ≥ 100-odstotnim zmanjšanjem števila mesečnih konvulzij – sprememba od izhodišča | 0 (0 %) | 2 (4,8 %)ES= 4,8 % |
| Najdaljši interval brez epileptičnih napadov med titracijo + med vzdrževalnim obdobjem | ||
| Najdaljši interval brez epileptičnih napadov (mediana) | 13,0 dneva | 22,0 dnevap = 0,004 |
1 Velikost učinka (ES) (razlika v tveganju) izračunana kot delež pri aktivnem zdravilu glede na placebo; 2 RR: relativno
tveganje.
Odrasli
Populacija z Dravetovim sindromom v študiji 1, študiji 2 in študiji 3 je bila sestavljena večinoma iz pediatričnih bolnikov in je vključevala samo 11 odraslih bolnikov, starih 18–19 let (3,2 %), zato so bili v populaciji z odraslimi bolniki z Dravetovim sindromom pridobljeni samo omejeni podatki o učinkovitosti in varnosti.
Podatki iz odprte študije
Bolniki z Dravetovim sindromom, ki so sodelovali v študiji 1, študiji 2 in študiji 3, so lahko sodelovali v odprti podaljšani študiji (študija 5). Primarni cilj odprte podaljšane (OLE - open-label extension) študije je bil določiti dolgoročno varnost fenfluramina v odmerkih od 0,2 do 0,7 mg/kg/dan, pri čemer je bilo odmerek fenfluramina mogoče titrirati in tako optimizirati zdravljenje. O podatkih so poročali za 374 bolnikov, ki so sodelovali v odprti študiji in so prejemali fenfluramin do 3 leta (mediana obdobja zdravljenja: 824 dni; razpon: 7–1280). V celotnem obdobju zdravljenja z OLE je bila ugotovljena mediana odstotne spremembe pogostnosti konvulzij (CSF - convulsive seizure frequency) glede na izhodišče -66,81 % (p <0,001). Od 375 udeležencev študije jih je študijo prekinilo 12,8 % zaradi pomanjkanja učinkovitosti, 2,9 % zaradi neželenih učinkov in 5,3 % na zahtevo zdravnika ali družine.
Lennox-Gastautov sindrom
Otroci in odrasli z Lennox-Gastautovim sindromom
Učinkovitost fenfluramina za zdravljenje epileptičnih napadov, povezanih z Lennox-Gastautovim sindromom, pri bolnikih, starih od 2 do 35 let, je bila ocenjena v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji (študija 4, 1. del). 1. del vključuje 2 neodvisno analizirani kohorti, kohorto A in kohorto B. Kohorta A je kohorta primarne analize in vključuje preiskovance iz Severne Amerike, Evrope in Avstralije, kohorta B pa vključuje preiskovance iz Japonske.
Študija 4, 1. del, kohorta A
V študiji 4, 1. del, kohorta A, so odmerka 0,7 mg/kg/dan (N = 87) in 0,2 mg/kg/dan (N = 89) (do največjega odmerka 26 mg na dan) fenfluramina primerjali s placebom (N = 87). Bolniki so imeli
diagnozo Lennox-Gastautov sindrom in so imeli nezadostno urejeno epilepsijo z vsaj enim antiepileptičnim zdravilom, z ali brez stimulacije vegalnega živca in/ali ketogene diete. Študija je imela 4-tedensko izhodiščno obdobje, med katerim so morali bolniki med stabilnim zdravljenjem z antiepileptičnimi zdravili imeti najmanj 8 atoničnih epileptičnih napadov. Atonični epileptični napadi so vključevali generalizirane tonično-klonične, sekundarno generalizirane tonično-klonične, tonične, atonične ali tonično-atonične napade, za katere je bilo potrjeno, da povzročajo anatonični epileptični napad. Izhodiščnemu obdobju je sledila randomizacija v 2-tedensko titracijsko obdobje in nadaljnje 12-tedensko vzdrževalno obdobje, v katerem je odmerek fenfluramina ostal stabilen.
V študiji 4, 1. del je 1,99 % bolnikov jemalo med 1 in 4 sočasna antiepileptična zdravila. Najpogosteje uporabljana sočasna antiepileptična zdravila (pri vsaj 25 % bolnikov) so bili klobazam (45,2 %), lamotrigin (33,5 %) in valproat (55,9 %).
Primarni cilj učinkovitosti v študiji 4, 1. del je bil odstotek spremembe od izhodišča v pogostnosti atoničnih epileptičnih napadov na 28 dni v kombiniranem 14-tedenskem obdobju titracije in vzdrževanja (tj. obdobje zdravljenja) v skupini, ki je prejemala 0,7 mg/kg/dan fenfluramina, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. Ključni sekundarni opazovani dogodki so vključevali delež bolnikov, ki so dosegli ≥ 50-% zmanjšanje pogostnosti atoničnih epileptičnih napadov od izhodišča na 28 dni za skupino, ki je prejemala 0,7 mg/kg/dan fenfluramina, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, in delež bolnikov, pri katerih je prišlo do izboljšanja (minimalno, veliko ali zelo veliko izboljšanje) po lestvici kliničnega globalnega vtisa o izboljšanju (CGI-I - Clinical Global Impression – Improvement), kot ga je ocenil glavni raziskovalec za skupino, ki je prejemala
0,7 mg/kg/dan fenfluramina, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo.
V študiji 4, 1. del je bila mediana odstotne spremembe od izhodišča (znižanje) pogostnosti atoničnih epileptičnih napadov na 28 dni pomembno večja za skupino, ki je prejemala 0,7 mg/kg/dan fenfluramina, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (preglednica 6). Zmanjšanje atoničnih epileptičnih napadov so opazili v 2 tednih po začetku zdravljenja s fenfluraminom, učinek pa je ostal dosleden v 14-tedenskem obdobju zdravljenja.
Med preiskovanci z ≥ 124 atoničnimi epileptičnimi napadi na 28 dni v izhodiščnem obdobju je bilo zmanjšanje DSF –19,98 %, –7,37 %, –11,21 % pri preiskovancih v skupini, ki je prejemala
0,7 mg/kg/dan, 0,2 mg/kg/dan fenfluramina in skupini, ki je prejemala placebo.
Preglednica 6: Lennox-Gastautov sindrom: Študija 4, 1. del, kohorta A, primarni in izbrani sekundarni cilji med vzdrževalnim obdobjem
| Študija 4, 1. del, kohorta A | ||
| Placebo (N = 87) | Fenfluramin0.7 mg/kg/dan(N = 87) | |
| Odstotek spremembe od BL v DSF med M | ||
| Povzetek statistike DSFa | ||
| Mediana v BL | 53,0 | 82,0 |
| Mediana med M | 47,33 | 55,73 |
| Mediana odstotne spremembe od BL med M | –7,28 | –27,16 |
| Neparametrični modelb | ||
| p-vrednost za primerjavo s placebom | – | 0,0018 |
| Ocena HL za mediano razliko (A – P) | ||
| Ocena (stand. nap.) | – | –20 (5,795) |
| 95-% IZ | – | –31,61, –8,89 |
| Odstotek bolnikov z ≥ 50-% zmanjšanjem od BL v DSF (50-% stopnja odziva) med M | ||
| ≥ 50-% zmanjšanje DSF | 11 (12,6) | 27 (31,4) |
| p-vrednost za primerjavo s placebomc | 0,0044 | |
| Odstotek bolnikov z izboljšanjemd v oceni raziskovalca CGI-I na koncu M | ||
| Udeleženci z rezultatom 1, 2 ali 3, n (%) | 27 (33,8) | 39 (48,8) |
| p-vrednost v primerjavi s placebome | 0,0567 | |
ANCOVA = analiza kovariance, A – P = aktivna skupina – placebo skupina; BL = izhodiščno obdobje; CGI-I = klinični globalni vtis o izboljšanju; IZ = interval zaupanja; DSF = pogostnost atoničnih epileptičnih napadov na 28 dni; HL = Hodges-Lehman; stand. nap. = standardna napaka; T + M = titracijsko in vzdrževalno obdobje
-
Vrednosti BL, T + M in odstotne spremembe od BL v M za pogostnost epileptičnih napadov na 28 dni so prisotni v izvirni velikosti.
-
Rezultati temeljijo na neparametričnem modelu ANCOVA s skupino zdravljenje skupine (3 nivoji) in stratumom telesne mase (< 37,5 kg, ≥ 37,5 kg) kot dejavniki, razred pogostnosti epileptičnih napadov v BL je kovariat, razred odstotka spremembe od BL v pogostnosti epileptičnih napadov med zdravljenjem (M) pa je odziv
-
Na osnovi logističnega regresijskega modela, ki je vključeval kategorično spremenljivko odziva (dosežen odstotek zmanjšanja točk, da ali ne), ), telesno maso (< 37,5 kg, ≥ 37,5 kg) in izhodiščno DSF kot kovariat
-
Minimalno, veliko ali zelo veliko izboljšanje
-
Na podlagi Cochran-Mantel-Haenszelovega testa, v katerem se primerja aktivno zdravljenje s placebom po prilagoditvi za stratume telesne mase
Mediana odstotnega zmanjšanja pogostnosti atoničnih napadov na 28 dni od izhodišča za nižji odmerek fenfluramina (0,2 mg/kg/dan) med vzdrževalnim obdobjem ni dosegla statistične pomembnosti v primerjavi s placebom (mediana sprememba med skupino bolnikov, ki je prejemala odmerek 0,2 mg/kg/dan in skupino, ki je prejemala placebo, v odstotkih spremembe od izhodišča med vzdrževalnim obdobjem je bila –11,48 [95-% IZ –26,61, 3,31]).
Vrsta epileptičnega napada z največjo mediano odstotne spremembe od izhodišča za skupino, ki je prejemala 0,7 mg/kg/dan fenfluramina, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, so bili generalizirani tonično-klonični napadi (–45,7 % v skupini, ki je prejemala 0,7 mg/kg/dan fenfluramina [n = 38], v primerjavi s 3,7 % v skupini, ki je prejemala placebo [n = 38]).
Študija 4, 1. del, kohorta B
V tej študiji so primerjali odmerek 0,7 mg/kg/dan (N = 11) in 0,2 mg/kg/dan (N = 11) (do največjega dnevnega odmerka 26 mg) fenfluramina s placebom (N=11).
Primarni končni cilj študije je bil zaradi majhnosti kohorte B ocenjen samo na podlagi podatkov iz 1. dela kohorte A.
Rezultati kohorte B podpirajo klinično učinkovitost fenfluramina, o kateri so poročali za kohorto A, za dodatno zdravljenje epileptičnih napadov, povezanih z LGS pri japonskih preiskovancih.
Preglednica 7: Lennox-Gastautov sindrom: Študija 4, 1. del, kohorta B, primarni in izbrani sekundarni cilji med vzdrževalnim obdobjem
| Študija 4, 1. del, kohorta B | ||
| Placebo (N = 11) | Fenfluramin 0,7 mg/kg/dan(N = 11) | |
| Primarni cilj: Odstotek spremembe od BL v DSF med M | ||
| Povzetek statistike DSFa | ||
| Mediana v BL | 53,00 | 58,00 |
| Mediana med M | 51,90 | 31,86 |
| Mediana odstotne spremembe od BL med M | –18,18 | –45,07 |
| Ocena HL za mediano razliko (A – P) | ||
| Ocena (stand. nap.) | – | –25,54 (17,000) |
| 95-odstotni IZ | – | –57,57; 9,07 |
| Ključni sekundarni cilji: odstotek bolnikov z ≥ 50-odstotnim zmanjšanjem od BL v DSF (50-odstotna stopnja odziva) med M | ||
| ≥ 50-odstotno zmanjšanje DSF | 1 (9,1 %) | 4 (36,4 %) |
ANCOVA = analiza kovariance, A – P = aktivna skupina – placebo skupina; BL = izhodiščno obdobje; IZ = interval zaupanja; DSF = pogostnost atoničnih epileptičnih napadov na 28 dni; HL = Hodges-Lehman; stand. nap. = standardna napaka; M = vzdrževalno obdobje
a Vrednosti BL, M in odstotne spremembe od BL med M za pogostnost epileptičnih napadov na 28 dni so prisotni v izvirni velikosti.
Podatki iz odprte študije
Bolniki z Lennox-Gastautovim sindromom, ki so zaključili študijo 4 (ZX008-1601), 1. del, so lahko sodelovali v 2. delu, odprti, 52-tedenski podaljšani študiji s prilagodljivim odmerkom. Primarni cilj študije 4, 2. del je bil oceniti dolgoročno varnost in prenašanje fenfluramina v odmerkih od
0,2 mg/kg/dan do 0,7 mg/kg/dan. 279 bolnikov, vključenih v odprto podaljšano študijo, je 1 mesec
prejemalo 0,2 mg/kg/dan fenfluramina, nato pa so odmerek titrirali za optimizacijo zdravljenja. Podatki o varnosti iz odprte faze študije 4 so skladni z znanim varnostnim profilom fenfluramina.
Med 177 preiskovanci z LGS, ki so jih zdravili s fenfluraminom ≥ 12 mesecev, je 24,3 % prejemalo povprečni dnevni odmerek fenfluramina > 0 do < 0,4 mg/kg/dan, 45,2 % je prejemalo povprečni dnevni odmerek fenfluramina od 0,4 do < 0,6 mg/kg/dan in 30,5 % je prejemalo povprečni dnevni odmerek fenfluramina ≥ 0,6 mg/kg/dan.
Najpogostejši razlog za prekinitev v odprti podaljšani študiji je bilo pomanjkanje učinkovitosti (58 [20,8 %]), neželeni dogodek (15 [5,4 %]) in prekinitev, ki jo je zahteval preiskovanec
(17 [6,1 %]).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Fintepla za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri Dravetovem sindromu (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetika
Farmakokinetiko fenfluramina in norfenfluramina so preučevali pri zdravih preiskovancih, pediatričnih bolnikih z Dravetovim sindromom in pediatričnih in odraslih bolnikih z Lennox-Gastautovim sindromom.
Absorpcija
Fenfluramin ima čas do največje koncentracije v plazmi (Tmaks) v stanju dinamičnega ravnovesja v razponu od 3 do 5 ur. Absolutna biološka razpoložljivost fenfluramina je približno 68–83 %. Hrana ni vplivala na farmakokinetiko fenfluramina ali norfenfluramina.
Kar zadeva fenfluramin, pri zdravih prostovoljcih po enkratnem peroralnem odmerku pride do Cmax po
~3 h in znaša 28,6 ng/ml po odmerku 0,35 mg/kg fenfluramina in 59,3 ng/ml po odmerku 0,7 mg/kg fenfluramina. AUCinf znaša 673 ng × h/ml po odmerku 0,35 mg/kg in 1.660 ng × h/ml po odmerku 0,7 mg/kg. Kar zadeva norfenfluramin, pri zdravih prostovoljcih po enkratnem peroralnem odmerku pride do Cmax po ~12 h in znaša 11,7 ng/ml po odmerku 0,35 mg/kg in 16,1 ng/ml po odmerku
0,7 mg/kg. AUCinf znaša 798 ng × h/ml po odmerku 0,35 mg/kg in ~800 ng × h/ml po odmerku
0,7 mg/kg. Kaže, da sta Cmax in AUCinf fenfluramina pri zdravih prostovoljcih v razponu odmerkov od 0,35 do 0,7 mg/kg sorazmerna z odmerkom. Cmax in AUCinf norfenfluramina pri zdravih prostovoljcih v razponu odmerkov od 0,35 do 0,7 mg/kg sta manj kot sorazmerna z odmerkom. Povečanje AUCinf je bilo pri odmerku 0,7 mg/kg v primerjavi z odmerkom 0,35 mg/kg 0,5-kratno. Povečanje Cmax je bilo pri odmerku 0,7 mg/kg v primerjavi z odmerkom 0,35 mg/kg 0,7-kratno.
Pri pediatričnih bolnikih z Dravetovim sindromom je bila po odmerjanju 0,2 mg/kg/dan fenfluramina dvakrat na dan izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja (AUC0–24) fenfluraminu 371 ng*h/ml in norfenfluraminu 222 ng*h/ml. Pri pediatričnih bolnikih je bila po odmerjanju 0,7 mg/kg/dan fenfluramina dvakrat na dan z največ 26 mg/dan izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja (AUC0–24) fenfluraminu 1 400 ng*h/ml in norfenfluraminu 869 ng*h/ml. Cmax,ss za fenfluramina je znašal 68,6 ng/ml in za norfenfluramin 37,8 ng/ml. Ob sočasnem dajanju stiripentola AUC0–24 v stanju dinamičnega ravnovesja znaša 1 030 ng*h/ml za fenfluramin in 139 ng*h/ml za norfenfluramin po odmerku 0,2 mg/kg/dan dvakrat na dan; AUC0–24 v stanju dinamičnega ravnovesja znaša
3 240 ng*h/ml za fenfluramin in 364 ng*h/ml za norfenfluramin po odmerku 0,35 mg/kg/dan dvakrat na dan.
Pri pediatričnih in odraslih bolnikih z Lennox-Gastautovim sindromom, ki prejemajo fenfluramin v odmerku 0,7 mg/kg/dan dvakrat na dan do skupnega dnevnega odmerka 26 mg fenfluramina, je
sistemska izpostavljenost fenfluramina v stanju dinamičnega ravnovesja (Cmaks in AUC0-24h) v povprečju nekoliko nižja, vendar se ne obravnava kot pomembno drugačna od tiste pri bolnikih z Dravetovim sindromom.
Razpolovna doba fenfluramina in norfenfluramina v plazmi kaže, da se približno 94 % stanja dinamičnega ravnovesja doseže v približno 4 dneh za fenfluramin in 5 dneh za norfenfluramin (4 razpolovne dobe). Pri zdravih preiskovancih je bilo razmerje kopičenja Cmax 3,7-krat pri
fenfluraminu in 6,4-krat pri norfenfluraminu, razmerje kopičenja AUC0-24 pa 2,6-krat pri fenfluraminu in 3,7-krat pri norfenfluraminu.
Porazdelitev
Fenfluramin se v 50 % veže na človeške beljakovine v plazmi in vitro, vezava pa je neodvisna od koncentracij fenfluramina. Geometrična sredina (% KV) volumna porazdelitve (Vz/F) fenfluramina znaša 11,9 (16,5 %) l/kg po peroralni uporabi fenfluramina pri zdravih preiskovancih.
Biotransformacija
Več kot 75 % fenfluramina se pred izločanjem presnovi v norfenfluramin, predvsem s CYP1A2, CYP2B6 in CYP2D6. Norfenfluramin se nato deaminira in oksidira ter tvori neaktivne presnovke. Obseg prisotnosti teh neaktivnih presnovkov v plazmi in urinu je neznan. Sodelovanje encimov, ki niso CYP (npr. UGT), pri presnovi norfenfluramina ni znano, vendar podatki iz literature kažejo, da se norfenfluramin v precejšnji meri lahko glukuronidira.
Prenašalci
Fenfluramin in norfenfluramin in vitro nista bila substrata P-glikoproteina, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2, OATP2B1, OCT1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 in MATE2-K.
Izločanje
Večina peroralno uporabljenega odmerka fenfluramina (> 90 %) se izloči z urinom, večinoma v obliki presnovka; manj kot 5 % so ga našli v blatu. Po peroralni uporabi fenfluramina pri zdravih preiskovancih znaša geometrična sredina (% KV) očistka (CL/F) fenfluramina 6,9 l/h (29 %), razpolovna doba pa 20 ur. Razpolovna doba izločanja norfenfluramina je ~ 30 h.
Posebne populacije
Genetski polimorfizmi
Vpliva genotipa CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A4 na farmakokinetiko fenfluramina ali norfenfluramina niso opazili.
Okvara ledvic
Izločanje preko ledvic je glavna pot izločanja fenfluramina, pri čemer se več kot 90 % uporabljenega odmerka izloči z urinom v obliki izhodne spojine ali presnovkov. V študiji, v kateri so primerjali farmakokinetiko enkratnega odmerka 0,35 mg/kg fenfluramina pri osebah s hudo okvaro ledvic (določeno s spremembo prehrane pri ledvični bolezni, ocenjena hitrost glomerulne filtracije < 30 ml/min/1,73 m2) in ustreznih zdravih prostovoljcih, sta se Cmax in AUC0-t fenfluramina pri hudi okvari ledvic povečali za 20 % oziroma 87 %. To povečanje izpostavljenosti fenfluraminu ni klinično pomembno. Pri osebah s hudo okvaro ledvic so opazili majhne in nepomembne spremembe AUC0-t in Cmax norfenfluramina. Ni priporočil glede prilagajanja odmerka zdravila Fintepla pri bolnikih z blago do hudo okvaro ledvic, vendar pa je mogoče razmisliti o počasnejši titraciji. Če se pojavijo neželeni učinki, bo morda potrebno zmanjšanje odmerka.
Okvara jeter
V študiji, v kateri so primerjali farmakokinetiko enkratnega odmerka 0,35 mg/kg fenfluramina pri osebah z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter (razredi A, B oziroma C po Child-Pughu), se je AUC0-t
fenfluramina pri osebah z blago okvaro jeter povečala za 95 %, pri osebah z zmerno okvaro jeter za 113 % in pri osebah s hudo okvaro jeter za 185 % v primerjavi s primerljivimi osebami z normalnim delovanjem jeter. Povečanje Cmax fenfluramina je pri okvari jeter znašalo od 19 % do 29 %. Sistemska izpostavljenost norfenfluraminu se je pri osebah z okvaro jeter bodisi rahlo povečala za do 18 % (AUC0-t) bodisi zmanjšala za do 45 % (Cmax). Pri osebah z blago, zmerno in hudo okvaro jeter se je povprečna razpolovna doba izločanja fenfluramina iz plazme podaljšala na 34,5 ure, 41,1 ure oziroma 54,6 ure v primerjavi z 22,8 ure pri osebah z normalnim delovanjem jeter. Ustrezna povprečna razpolovna doba izločanja norfenfluramina iz plazme je bila 54,0 ure, 72,5 ure oziroma 69,0 ure v primerjavi s 30,2 ure pri osebah z normalnim delovanjem jeter. Razlike v izpostavljenosti pri blagi in zmerni okvari jeter ne veljajo za klinično pomembne. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je treba odmerek fenfluramina zmanjšati (glejte poglavje 4.2).
Retrospektivna analiza izpostavljenosti fenfluraminu in norfenfluraminu v stanju dinamičnega ravnovesja v študiji 2, kohorta 2 (n = 12), ni pokazala klinično pomembnih sprememb v odsotnosti ali prisotnosti stabilnih odmerkov stiripentola pri bolnikih z Dravetovim sindromom v preskušanjih 3. faze, ki so bili kategorizirani z blago okvaro jeter, v primerjavi s tistimi z normalnim delovanjem jeter (AST/ALT in BILI ≤ ULN).
Fenfluramina ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro jeter, ki se zdravijo s
stiripentolom.
Telesna masa
Vrednosti očistka zdravila in farmakokinetične izpostavljenosti fenfluraminu in norfenfluraminu so skladne v širokem razponu ITM (od 12,3 do 35 kg/m2).
Spol
Farmakokinetika fenfluramina in norfenfluramina je bila pri moških in ženskah skladna.
Rasa
Ocena je bila omejena zaradi majhne velikosti vzorca nebelopoltih preiskovancev, zato ni mogoče izpeljati zaključka o učinku rase na farmakokinetiko. Genetski polimorfizmi encimov, ki presnavljajo fenfluramin, so med rasami podobni, razlikujejo se samo po pogostnosti. Tudi če se povprečna izpostavljenost med rasami nekoliko razlikuje, je razpon izpostavljenosti po pričakovanjih podoben.
Farmacevtski podatki - Fintepla 2,2 mg/ml
natrijev etilparahidroksibenzoat (E 215) natrijev metilparahidroksibenzoat (E 219) sukraloza (E 955)
hidroksietilceluloza (E 1525)natrijev dihidrogenfosfat (E 339) natrijev hidrogenfosfat (E 339)
prašek z aromo češnje: arabski gumi (E 414) glukoza (koruzna) etilbenzoat
naravni aromatični pripravki naravne aromatične snovi aromatične snovi maltodekstrin (koruza) žveplov dioksid (E 220)
kalijev citrat (E 332)
citronska kislina monohidrat (E 330)
voda za injekcije
4 leta
Rok uporabnosti po prvem odprtju
To zdravilo morate porabiti v 3 mesecih po prvem odprtju plastenke.
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila. Ne shranjujte v hladilniku ali zamrzujte.
Zdravilo Fintepla je na voljo v beli plastenki iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varno zaporko in zaščito pred poseganjem v zdravilo, zapakirani v škatli, z vtisnim nastavkom iz polietilena nizke gostote (LDPE) in brizgami za peroralno dajanje iz LDPE/polistirena in LDPE/HDPE. Za odmerjanje predpisanega odmerka je treba uporabiti priloženo brizgo za peroralno dajanje.
Oblike:
Plastenka, ki vsebuje 60 ml peroralne raztopine, nastavek za plastenko, dve 3-mililitrski brizgi za peroralno dajanje z 0,1-mililitrskimi merilnimi oznakami in dve 6-mililitrski brizgi z 0,2-mililitrskimi merilnimi oznakami.
Plastenka, ki vsebuje 120 ml peroralne raztopine, nastavek za plastenko, dve 3-mililitrski brizgi za peroralno dajanje z 0,1-mililitrskimi merilnimi oznakami in dve 6-mililitrski brizgi z 0,2-mililitrskimi merilnimi oznakami.
Plastenka, ki vsebuje 250 ml peroralne raztopine, nastavek za plastenko, dve 3-mililitrski brizgi za peroralno dajanje z 0,1-mililitrskimi merilnimi oznakami in dve 6-mililitrski brizgi z 0,2-mililitrskimi merilnimi oznakami.
Plastenka, ki vsebuje 360 ml peroralne raztopine, nastavek za plastenko, dve 3-mililitrski brizgi za peroralno dajanje z 0,1-mililitrskimi merilnimi oznakami in dve 6-mililitrski brizgi z 0,2-mililitrskimi merilnimi oznakami.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Vstavljanje nastavka za plastenko:
Ob prvem odprtju plastenke je treba vanjo potisniti nastavek za plastenko. Umijte in posušite si roke.
Odstranite ovojnino nastavka za plastenko. Plastenko postavite na ravno, trdno površino. Plastenko odprite.
Plastenko čvrsto primite.
Nastavek za plastenko poravnajte z odprtim vrhom plastenke. Nastavek z dlanjo potisnite v plastenko.
Nastavek mora biti poravnan z vrhom plastenke. Nastavka za plastenko ne odstranjujte po vsaki uporabi.
Pokrovček plastenke lahko privijete na plastenko z nameščenim nastavkom.
Čiščenje brizge:
Bat ločite od brizge in oba dela sperite. Ne uporabljajte detergenta za čiščenje brizge in bata. Brizgo za peroralno dajanje po vsaki uporabi sperite s hladno vodo in pustite, da se posuši na zraku. Sperite notranjost brizge in bat.
Brizge in bata ne perite v pomivalnem stroju.
Brizgo lahko očistite tako, da vanjo z batom večkrat potegnete hladno vodo in jo potisnete ven. Brizga in bat morata biti pred naslednjo uporabo popolnoma suha.
Sonde za hranjenje
Zdravilo Fintepla peroralna raztopina je združljivo z večino sond za enteralno hranjenje.
Za spiranje sonde za hranjenje napolnite brizgo, ki jo uporabljate za odmerjanje, z vodo in sperite sondo. To naredite 3-krat.