Ronapreve 300 mg + 300 mg raztopina za injiciranje/infundiranje

Protivirusna monoklonska protitelesa Imunoglobulini

Indikacije

Odmerjanje

Seznam interakcij

Omejitve

Informacije za predpisovanje

Lista

Zdravilo ni na listi.

Režim izdajanja

ZZ - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v javnih zdravstvenih zavodih ter pri pravnih in fizičnih osebah, ki opravljajo zdravstveno dejavnost.

Omejitve predpisovanja

Ni podatka.

Oznake

Ostale informacije

Registrirano ime

Ronapreve 300 mg + 300 mg raztopina za injiciranje/infundiranje

Sestava

imdevimab 300 mg / 1 ml
kasirivimab 300 mg / 1 ml

Farmacevtska oblika

raztopina za injiciranje/infundiranje

Imetnik dovoljenja

Roche Registration GmbH

Datum veljavnosti

05.12.2025

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

Skenirajte s kamero telefona.

4.9

Več kot 36k ocen

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

4,9 zvezdic, več kot 20k ocen

SmPC - Ronapreve 300 mg + 300 mg

Indikacije

Zdravilo Ronapreve je indicirano za:

zdravljenje bolezni COVID-19 pri odraslih, mladostnikih in otrocih, starih 2 leti ali več, s telesno maso vsaj 10 kg, ki ne potrebujejo dodatek kisika in imajo povečano tveganje za napredovanje bolezni COVID-19 v hudo obliko;
zdravljenje bolezni COVID-19 pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let ali več, s telesno maso

vsaj 40 kg, ki prejemajo dodatek kisika in imajo negativen izvid testa na protitelesa SARS-CoV-2;
preprečevanje bolezni COVID-19 pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let ali več, s telesno maso vsaj 40 kg.

Zdravilo Ronapreve je treba uporabljati v skladu z uradnimi priporočili, če so na voljo, in na podlagi informacij o delovanju kasirivimaba in imdevimaba proti trenutno prisotnim virusnim različicam (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Odmerjanje

Zdravilo je treba dajati v pogojih, ki omogočajo obvladovanje hudih preobčutljivostnih reakcij, na primer anafilaksije. Po dajanju zdravila je treba bolnika spremljati v skladu z lokalno medicinsko prakso.

Odmerjanje

Zdravilo Ronapreve se lahko daje intravensko ali subkutano, odvisno od starosti in telesne mase

bolnika ter predvidene uporabe (tj. zdravljenja ali preprečevanja bolezni COVID-19).

Zdravljenje bolezni COVID-19 pri odraslih, mladostnikih in otrocih, starih 2 leti ali več, s telesno maso vsaj 10 kg, ki ne potrebujejo dodatka kisika

Priporočila za odmerjanje so prikazana v preglednici 1. Pri teh bolnikih je treba zdravljenje s kasirivimabom in imdevimabom uvesti v 7 dneh po nastopu simptomov bolezni COVID-19.

Preglednica 1: Priporočila za odmerjanje kasirivimaba in imdevimaba za zdravljenje odraslih, mladostnikov in otrok, starih 2 leti ali več, ki ne potrebujejo dodatka kisika

Telesna masa	Odmerek	Velikost	Volumen, ki ga je	Skupni	Trajanje
bolnika	protitelesa	napolnjene	treba izvleči iz	volumen na	intravenskega
		infuzijske	posamezne viale	posamezen	infundiranja
		vrečke z	in ga pred	odmerek
		9 mg/ml	uporabo dodatno
		(0,9 %)	razredčiti (glejte
		natrijevega	poglavje 6.6)
		klorida ali
		50 mg/ml
		(5 %)
		dekstroze
	155 mg	50 ml,	1,3 ml iz ene 300-	2,6 ml	2 uri
	kasirivimaba	100 ml,	mg viale
Od 10 kg do	155 mg	150 ml,	kasirivimaba
manj kot 20 kg	imdevimaba		1,3 ml iz ene 300-
			mg viale
			imdevimaba
Od 20 kg do	270 mg	50 ml,	Skupno 2,3 ml	4,6 ml	2 uri
manj kot 40 kg	kasirivimaba	100 ml,	kasirivimaba iz
	270 mg	150 ml,	300-mg vial za
	imdevimaba	250 ml	enkratno uporabo
			Skupno 2,3 ml
			imdevimaba iz
			300-mg vial za
			enkratno uporabo
Najmanj 40 kg	600 mg	50 ml,	2,5 ml iz dveh 300-	10 ml	20 ali 30 minut,
	kasirivimaba	100 ml,	mg vial		odvisno od
	600 mg	150 ml,	kasirivimaba		volumna
	imdevimaba	250 ml	2,5 ml iz dveh 300-		infuzije, glejte
			mg vial		poglavje 6.6
			imdevimaba

Pri otrocih, starih od 2 do 11 let, in pri vseh bolnikih s telesno maso, manjšo od 40 kg, se kasirivimab in imdevimab dajeta skupaj v obliki enkratne intravenske infuzije samo s črpalko ali s težnostjo (glejte preglednico 1).

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let ali več ter s telesno maso vsaj 40 kg, se kasirivimab in imdevimab dajeta v enkratni intravenski infuziji ali s subkutanim injiciranjem (glejte preglednici 1 in 4). Glejte poglavje 4.4.

Zdravljenje bolezni COVID-19 pri odraslih in mladostnikih s telesno maso vsaj 40 kg, ki potrebujejo dodatek kisika

Priporočeno odmerjanje je 4000 mg kasirivimaba in 4000 mg imdevimaba v obliki enkratne intravenske infuzije (glejte preglednico 2 povzetka glavnih značilnosti zdravila Ronapreve).

Preglednica 2: Priporočila za odmerjanje kasirivimaba in imdevimaba za zdravljenje odraslih in mladostnikov s telesno maso vsaj 40 kg, ki potrebujejo dodatek kisika

Indikacija	Odmerek	Velikost	Volumen, ki ga je treba izvleči	Skupni	Trajanje
	protitelesa	napolnjene	iz posamezne viale in ga pred	volumen na	intravenskega
		infuzijske	uporabo dodatno razredčiti	posamezen	infundiranja
		vrečke z	(glejte poglavje 6.6)	odmerek
		9 mg/ml
		(0,9 %)
		natrijevega
		klorida ali
		50 mg/ml
		(5 %)
		dekstroze
Zdravljenje (bolniki, ki prejemajo dodatek kisika)	4000 mg kasirivimaba in4000 mg imdevimaba	250 ml*	Skupno 33,3 ml kasirivimaba iz 300-mg vial za enkratno uporaboSkupno 33,3 ml imdevimaba iz 300-mg vial za enkratno uporaboGlejte tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila Ronapreve 1332 mg + 1332 mg raztopina za injiciranje/infundiranje	66,6 ml	1 ura

*Pred dodajanjem kasirivimaba in imdevimaba iz infuzijske vrečke izvlecite in zavrzite 66,6 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrijevega klorida ali 50 mg/ml (5 %) dekstroze.

Preprečevanje bolezni COVID-19 pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let ali več, s telesno maso vsaj 40 kg.

Profilaksa po izpostavljenosti

Priporočeno odmerjanje je 600 mg kasirivimaba in 600 mg imdevimaba, danih z eno intravensko infuzijo ali s subkutanim injiciranjem (glejte preglednici 3 in 4).Kasirivimab in imdevimab mora oseba prejeti čim prej po stiku s primerom bolezni COVID-19.

Profilaksa pred izpostavljenostjo

Začetni odmerek je 600 mg kasirivimaba in 600 mg imdevimaba, danih z eno intravensko infuzijo ali s subkutanim injiciranjem (glejte preglednici 3 in 4). Nadaljnji odmerki 300 mg kasirivimaba in 300 mg imdevimaba, aplicirani z intravensko infuzijo ali s subkutanim injiciranjem, se lahko dajo vsake

4 tedne, dokler profilaksa ni več potrebna. Podatkov o ponovnih odmerkih za obdobje, daljše od 24 tednov (6 odmerkov), ni.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Preglednica 3: Priporočila za odmerjanje kasirivimaba in imdevimaba za preprečevanje pri odraslih in mladostnikih s telesno maso vsaj 40 kg

Indikacija	Odmerek	Velikost	Volumen, ki ga je treba	Skupni	Trajanje
	protitelesa	napolnjene	izvleči iz posamezne viale	volumen	intravenskega
		infuzijske	in ga pred uporabo	na	infundiranja
		vrečke z	dodatno razredčiti (glejte	posamezen
		9 mg/ml	poglavje 6.6)	odmerek
		(0,9 %)
		natrijevega
		klorida ali
		50 mg/ml (5 %)
		dekstroze
Profilaksa po izpostavljenosti (enkratni odmerek)Profilaksa pred izpostavljenostjo (začetni odmerek)	600 mg kasirivimaba in600 mg imdevimaba	50 ml,100 ml,150 ml,250 ml	2,5 ml iz dveh 300-mg vial kasirivimaba2,5 ml iz dveh 300-mg vial imdevimaba	10 ml	20 ali 30 minut (odvisno od volumna infuzije, glejte poglavje 6.6)
Profilaksa pred izpostavljenostjo (ponovni odmerek)	300 mg kasirivimaba in300 mg imdevimaba	50 ml,100 ml,150 ml,250 ml	2,5 ml iz ene 300-mg viale kasirivimaba2,5 ml iz ene 300-mg viale imdevimaba	5 ml	20 ali 30 minut (odvisno od volumna redčenja, glejte poglavje 6.6)

Izpuščeni odmerek

V primeru ponovnih odmerkov za profilakso pred izpostavljenostjo je treba izpuščeni odmerek zdravila Ronapreve uporabiti čim prej. Nato je treba urnik uporabe zdravila prilagoditi, da se ohrani ustrezen presledek med odmerki.

Posebne populacije

Starejši bolniki

Prilagajanje odmerka pri bolnikih, starih 65 let ali več, ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost kasirivimaba in imdevimaba pri naslednjih skupinah nista bili dokazani, saj podatkov ni na voljo:

otroci, mlajši od 2 let, s telesno maso < 10 kg, ki ne potrebujejo dodatka kisika za zdravljenje COVID-19,
otroci, mlajši od 12 let, s telesno maso < 40 kg, ki prejemajo dodatni kisik za zdravljenje COVID-19,
otroci, mlajši od 12 let, s telesno maso < 40 kg, za preprečevanje COVID-19.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Način uporabe

Zdravilo Ronapreve je namenjeno samo za intravensko ali subkutano uporabo. Ena viala je za enkratno uporabo.

Intravensko infundiranje

Za podrobna navodila o pripravi in dajanju tega zdravila glejte poglavje 6.6.

Če se pri bolniku pojavijo z infundiranjem povezani dogodki ali drugi neželeni učinki, se infundiranje lahko upočasni, prekine ali preneha (glejte poglavje 4.4).

Subkutano injiciranje

Za podrobna navodila o pripravi in dajanju tega zdravila glejte poglavje 6.6.

Subkutane injekcije kasirivimaba in imdevimaba aplicirajte zaporedno na različna mesta na telesu (zgornji del stegen, zunanji del nadlakti ali trebuh; izogibajte se predelu 5 cm okoli popka in predelu okrog pasu).

Preglednica 4: Priprava 600 mg kasirivimaba in 600 mg imdevimaba ali 300 mg kasirivimaba in 300 mg imdevimaba za subkutano injiciranje

Indikacija	Odmerek zdravila Ronapreve	Skupen volumen za 1 odmerek	Volumen, ki ga je treba izvleči iz posamezne viale za pripravo4 injekcijskih brizg
Zdravljenje (bolnikov, starih 12 let ali več ter s telesno maso vsaj 40 kg, ki ne prejemajo dodatka kisika), profilaksa po izpostavljenosti (enkraten odmerek), profilaksa pred izpostavljenostjo (začetni odmerek)	600 mg kasirivimaba in600 mg imdevimaba	10 ml	2,5 ml iz dveh 300-mg enoodmernih vial kasirivimaba2,5 ml iz dveh 300-mg enoodmernih vial imdevimaba
Indikacija	Odmerek zdravila Ronapreve	Skupen volumen za 1 odmerek	Volumen, ki ga je treba izvleči izposamezne viale za pripravo 2 injekcijskih brizg
Profilaksa pred izpostavljenostjo (ponovni odmerek)	300 mg kasirivimaba in300 mg imdevimaba	5 ml	2,5 ml iz ene 300-mg enoodmerne viale kasirivimaba2,5 ml iz ene 300-mg enoodmerne viale imdevimaba

Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

Posebna opozorila

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Protivirusna odpornost

Kasirivimab in imdevimab sta bila razvita kot učinkovini, ki delujeta proti virusu SARS-CoV-2 pred

pojavom različic omikron. Zaradi zmanjšanja nevtralizacijske aktivnosti in vitro kasirivimab in

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

imdevimab predvidoma ne zagotavljata zaščite pred okužbo z virusnimi različicami, ki imajo mutacije

v beljakovini bodice, značilne za različice omikron (glejte poglavje 5.1).

Pri odločitvah glede uporabe zdravila Ronapreve za zdravljenje ali preprečevanje je treba upoštevati, kar je znano o značilnostih krožečih virusov SARS-CoV-2, vključno z regionalnimi ali geografskimi razlikami in razpoložljivimi informacijami o vzorcih občutljivosti na zdravilo Ronapreve. Glejte poglavje 5.1.

Bolnike, ki prejemajo zdravilo Ronapreve za profilakso, je treba seznaniti z možnostjo pojava prebojnih okužb. Če se pojavijo znaki ali simptomi bolezni COVID-19 (najpogostejši simptomi vključujejo povišano telesno temperaturo, mrzlico, vneto grlo, kašelj, utrujenost in novo izgubo okusa ali voha; najresnejši simptomi vključujejo težave z dihanjem ali zasoplost, izgubo govora ali mobilnosti ali zmedenost in bolečine v prsnem košu), svetujte posameznikom, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč.

Subkutano dajanje za zdravljenje bolezni COVID-19

Klinična učinkovitost subkutano danega zdravila Ronapreve za zdravljenje bolezni COVID-19 v kliničnih preskušanjih ni bila ocenjena (glejte poglavje 5.1). Farmakokinetika kasirivimaba in imdevimaba v prvih 48 urah po subkutanem dajanju 600 mg vsakega od obeh monoklonskih protiteles kaže na manjšo serumsko izpostavljenost v primerjavi z intravenskim dajanjem enakega odmerka. Ni znano, ali razlike v začetni sistemski izpostavljenosti povzročijo razlike v klinični učinkovitosti.

Priporočljivo je, da se subkutani način dajanja uporablja le, če intravensko dajanje ni izvedljivo in bi povzročilo zamudo pri zdravljenju.

Preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaksijo

Pri uporabi kasirivimaba in imdevimaba so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilaksijo (glejte poglavje 4.8). Če se pojavijo znaki ali simptomi klinično pomembne preobčutljivostne reakcije ali anafilaksije, dajanje zdravila takoj prekinite ter uvedite ustrezna zdravila in/ali podporno oskrbo.

Po intravenski in subkutani uporabi zdravila so opazili primere konvulzivne sinkope (glejte poglavje 4.8). Konvulzivno sinkopo je treba razlikovati od epileptičnih napadov in jo zdraviti, kot je klinično indicirano.

Z infundiranjem povezane reakcije

Med intravensko uporabo kasirivimaba in imdevimaba so opažali z infundiranjem povezane reakcije.

Z infundiranjem povezane reakcije, opažene v kliničnih študijah, so bile po izrazitosti večinoma zmerne in so jih običajno opazili med infuzijo ali v 24 urah po njej. Znaki in simptomi teh reakcij, o katerih so pogosto poročali, so vključevali navzeo, mrzlico, omotico (ali sinkopo), izpuščaj, urtikarijo, pruritus, tahipnejo in zardevanje. Vendar pa se lahko z infundiranjem povezane reakcije pojavijo kot hudi ali življenje ogrožajoči dogodki in lahko vključujejo druge znake in simptome.

Če se pojavi z infundiranjem povezana reakcija, lahko infundiranje prekinete, upočasnite ali ustavite. Polisorbat

To zdravilo vsebuje 2,5 mg polisorbata 80 v eni viali s 300 mg/2,5 ml kasirivimaba in 300 mg/2,5 ml imdevimaba, kar je enakovredno 1 mg/ml. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije. Treba je upoštevati znane alergije pri bolniku.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Interakcije

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

Formalnih študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Kasirivimab in imdevimab sta monoklonski protitelesi, ki se ne izločata skozi ledvice in se ne presnavljata z encimi citokroma P450, zato niso verjetna medsebojna delovanja s sočasno uporabljanimi zdravili, ki se izločajo skozi ledvice ali so substrati, induktorji ali zaviralci encimov P450.

Nosečnost

Podatkov o uporabi kasirivimaba in imdevimaba pri nosečnicah je malo. Podatki o nosečnicah, izpostavljenih kasirivimabu in imdevimabu v kliničnih študijah, v kohorti, ki temelji na registru, in spremljanju po prihodu zdravila na trg, ki skupno vključujejo 364 izpostavljenih nosečnic, v povezavi z uporabo kasirivimaba in imdevimaba niso potrdili škodljivih učinkov na nosečnost ali zdravje razvijajočega se ploda. Študij toksičnih učinkov na sposobnost razmnoževanja pri živalih niso izvedli. Znano je, da humana imunoglobulinska G1 (IgG1) protitelesa prehajajo skozi placento. Ni znano, ali možni prenos kasirivimaba in imdevimaba razvijajočemu se plodu terapevtsko koristi oziroma ali zanj predstavlja tveganje. Ker je neposredna tarča kasirivimaba in imdevimaba beljakovina bodice SARS-CoV-2 in glede na pomanjkanje navzkrižne reaktivnosti z reproduktivnimi ali fetalnimi tkivi v študiji tkivne navzkrižne reaktivnosti, ni pričakovati negativnih učinkov na razvoj ploda. Zdravilo Ronapreve naj bi med nosečnostjo uporabili le, če možna korist upravičuje možno tveganje za mater in plod, z upoštevanjem vseh spremljajočih zdravstvenih dejavnikov. Če bolnica med uporabo tega zdravila zanosi, jo je treba obvestiti, da tveganje za plod ni znano.

Dojenje

Ni znano, če se kasirivimab in imdevimab izločata v materino mleko, vendar je znano, da se materini IgG v prvih dneh po rojstvu prenesejo v mleko. Ker je neposredna tarča kasirivimaba in imdevimaba beljakovina bodice SARS-CoV-2 in glede na majhno sistemsko absorpcijo po peroralnem zaužitju protiteles se je mogoče odločiti za dajanje zdravila Ronapreve med dojenjem, če je klinično indicirano.

Plodnost

Študij plodnosti niso izvedli.

Sposobnost vožnje

Zdravilo Ronapreve nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Neželeni učinki

Povzetek varnostnih značilnosti

V kliničnih preskušanjih so s kasirivimabom in imdevimabom zdravili skupaj 8796 preiskovancev (6373 z intravensko uporabo in 2423 s subkutano uporabo).

Najpogosteje poročani neželeni učinki zdravila so preobčutljivostne reakcije, ki vključujejo z

infundiranjem povezane reakcije in reakcije na mestu injiciranja.

Povzetek neželenih učinkov v preglednici

V preglednici 5 so neželeni učinki navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (od ≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000).

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Preglednica 5: Seznam neželenih učinkov, ugotovljenih v kliničnih preskušanjih in po prihodu zdravila na trg, v preglednici:

Organski sistem	Neželeni učinek	Kategorija pogostnosti
Intravenska uporaba
Bolezni imunskega sistema	anafilaksija	redki
Bolezni imunskega sistema	preobčutljivost	redki
Bolezni živčevja	omotica*	občasni
Bolezni živčevja	konvulzivna sinkopa	ni znana
Žilne bolezni	zardevanje*	občasni
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	tahipneja*	občasni
Bolezni prebavil	navzea*	občasni
Bolezni kože in podkožja	pruritus*	občasni
	izpuščaj*	občasni
	urtikarija*	redki
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	mrzlica*	občasni
Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih	z infundiranjem povezane reakcije	občasni
Subkutana uporaba
Bolezni krvi in limfatičnegasistema	limfadenopatija	občasni
Bolezni živčevja	omotica	občasni
Bolezni kože in podkožja	pruritus¹*	redki
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	reakcije na mestu injiciranja¹	pogosti

1 Reakcije na mestu injiciranja vključujejo eritem, pruritus, ekhimozo, edem, bolečino, občutljivost, urtikarijo in konvulzivno sinkopo.

* V nekaterih primerih so o simptomih z infundiranjem povezanih reakcij in o reakcijah na mestu

injiciranja poročali kot o individualnih neželenih učinkih zdravila.

Pediatrična populacija

Intravenska uporaba

V študiji COV-2067 je zdravljenje s kasirivimabom in imdevimabom prejemalo 98 mladostnikov, starih ≥ 12 let in < 18 let, ter 102 otroka, stara ≥ 2 leti in < 12 let. V študiji RECOVERY so zdravljenje s kasirivimabom in imdevimabom prejeli 4 mladostniki, stari ≥ 12 in < 18 let. Varnostne značilnosti, opažene v teh študijah, so bile podobne kot pri odraslih bolnikih.

Subkutana uporaba

V študiji COV-2069 je zdravljenje s kasirivimabom in imdevimabom prejelo 66 mladostnikov, starih

≥ 12 in < 18 let. Varnostne značilnosti so bile podobne kot pri odraslih bolnikih. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Preveliko odmerjanje

V kliničnih preskušanjih so uporabili odmerke do 4000 mg vsakega, kasirivimaba in imdevimaba.

Podatkov o večjih odmerkih ni na voljo.

Za preveliko odmerjanje kasirivimaba in imdevimaba ni znanega specifičnega antidota. Zdravljenje prevelikega odmerjanja mora obsegati splošne podporne ukrepe, vključno s spremljanjem vitalnih znakov in opazovanjem bolnikovega kliničnega stanja.

Farmakološke lastnosti - Ronapreve 300 mg + 300 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapevtska skupina: imunski serumi in imunoglobulini, protivirusna monoklonska protitelesa. Oznaka ATC: J06BD07

Mehanizem delovanja

Kasirivimab (IgG1κ) in imdevimab (IgG1λ) sta rekombinantni humani monoklonski protitelesi, nespremenjeni v predelih Fc. Kasirivimab in imdevimab se vežeta na neprekrivajoča se epitopa receptorske vezavne domene (receptor binding domain - RBD) beljakovine bodice SARS-CoV-2. To preprečuje vezavo RBD na humani receptor ACE2 in s tem vstop virusa v celice.

Protivirusno delovanje in vitro

V preskusu nevtralizacije virusa SARS-CoV-2 v celicah Vero E6 je bila nevtralizacija SARS-CoV-2 (izolata USA-WA1/2020) v vrednosti EC50 dosežena s kasirivimabom v koncentraciji 37,4 pM (0,006 µg/ml), z imdevimabom v koncentraciji 42,1 pM (0,006 µg/ml) in s kasirivimabom in imdevimabom v koncentraciji 31,0 pM (0,005 µg/ml).

Odpornost

Zaradi razvoja virusnih različic, odpornih proti kasirivimabu in imdevimabu, uporabljenima skupaj, obstaja možno tveganje za neuspešno zdravljenje.

Nevtralizacijsko aktivnost kasirivimaba samega, imdevimaba samega ter kasirivimaba in imdevimaba skupaj so ocenili proti različicam beljakovine S, vključno z znanimi zaskrbljujočimi/pomembnimi različicami (Variants of Concern/Interest), različicami, ugotovljenimi v »študijah pobega« (escape studies) in vitro, in različicami iz javno dostopnih genomskih podatkov SARS-COV-2 pobude GISAID (Global Initiative on Sharing All Influenza Data). Nevtralizacijska aktivnost kasirivimaba in imdevimaba proti vsem zaskrbljujočim/pomembnim različicam je prikazana v preglednici 6.

Preglednica 6: Podatki o nevtralizaciji psevdotipiziranih virusu podobnih delcev (virus-like particle - VLP) za celotna zaporedja ali ključne substitucije beljakovine virusa SARS-COV-2 zaskrbljujočih/pomembnih* različic s kasirivimabom in imdevimabom samima ali skupaj

Linije s substitucijami v beljakovini bodice	Ključne testiranesubstitucije	Zmanjšanje občutljivosti za kasirivimab in imdevimabskupaj	Zmanjšanje občutljivosti za kasirivimabsam	Zmanjšanje občutljivosti za imdevimab sam
B.1.1.7 (alfa)	celotna beljakovina S^a	ni spremembe^e	ni spremembe^e	ni spremembe^e
B.1.351 (beta)	celotnabeljakovina S^b	ni spremembe^e	45-kratno	ni spremembe^e

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Linije s substitucijami v beljakovini bodice	Ključne testiranesubstitucije	Zmanjšanje občutljivosti za kasirivimab in imdevimabskupaj	Zmanjšanje občutljivosti za kasirivimabsam	Zmanjšanje občutljivosti za imdevimab sam
P.1 (gama)	celotna beljakovina S^c	ni spremembe^e	418-kratno	ni spremembe^e
B.1.617.2 (delta)	celotna beljakovina S^g	ni spremembe^e	ni spremembe^e	ni spremembe^e
B.1.617.2/ AY.3(delta)	L452R + T478K	ni spremembe^e	ni spremembe^e	ni spremembe^e
AY.1/AY.2(delta [+K417N])	K417N + L452R+ T478K^d	ni spremembe^e	9-kratno	ni spremembe^e
AY 4.2 (delta)	Y145H + A222V+ L452R + T478K	ni spremembe^e	ni spremembe^e	ni spremembe^e
B.1.427/B.1.429(epsilon)	L452R	ni spremembe^e	ni spremembe^e	ni spremembe^e
B.1.526 (jota)^f	E484K	ni spremembe^e	25-kratno	ni spremembe^e
B.1.617.1/B.1.617.3(kapa)	L452R + E484Q	ni spremembe^e	7-kratno	ni spremembe^e
B.1.621/B.1.621.1(mi)	R346K, E484K, N501Y	ni spremembe^e	23-kratno^e	ni spremembe^e
C.37 (lambda)	L452Q + F490S	ni spremembe^e	ni spremembe^e	ni spremembe^e
B.1.1.529/BA.1(omikron)	celotna beljakovina S^h	> 1013-kratno	> 1732-kratno	> 754-kratno
BA.1.1 (omikron)	celotnabeljakovina Sⁱ	> 1461-kratno	> 1336-kratno	> 1109-kratno
BA.2 (omikron)^j	celotna beljakovina S^k	325-kratno	> 1369-kratno	264-kratno
BA.2.12.1 (omikron)^j	celotnabeljakovina S^l	275-kratno	> 702-kratno	138-kratno
BA.2.75 (omikron)^j	celotna beljakovina S^m	881-kratno	289-kratno	> 1148-kratno
BA.3 (omikron)	celotnabeljakovina Sⁿ	> 1457-kratno	> 1259-kratno	> 900-kratno
BA.4/BA.5 (omikron)^j	celotna beljakovina S^o	201-kratno	> 653-kratno	54-kratno
BA.4.6 (omikron)^j	celotnabeljakovina S^p	> 1611-kratno	> 687-kratno	> 1148-kratno
BQ.1 (omikron)^j	celotna beljakovina S^q	> 1913-kratno	> 1329-kratno	> 1615-kratno
BQ.1.1 (omikron)^j	celotnabeljakovina S^r	> 1368-kratno	> 1171-kratno	> 1377-kratno

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Linije s substitucijami v beljakovini bodice	Ključne testiranesubstitucije	Zmanjšanje občutljivosti za kasirivimab in imdevimabskupaj	Zmanjšanje občutljivosti za kasirivimabsam	Zmanjšanje občutljivosti za imdevimab sam
XBB (omikron)^j	celotna beljakovina S^s	> 1368-kratno	> 1171-kratno	> 1377-kratno

a Testiran je bil psevdotipiziran VLP z izraženo celotno variantno beljakovino bodice B.1.1.7 (alfa). V primerjavi z beljakovino bodice divjega tipa ima različica naslednje spremembe: del69-70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H.

b Testiran je bil psevdotipiziran VLP z izraženo celotno variantno beljakovino bodice B.1.351 (beta). V primerjavi z beljakovino bodice divjega tipa ima različica naslednje spremembe: D80Y, D215Y, del241-243, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V.

c Testiran je bil psevdotipiziran VLP z izraženo celotno variantno beljakovino bodice P.1 (gama). V primerjavi z beljakovino bodice divjega tipa ima različica naslednje spremembe: L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F.

d Za AY.1: Testiran je bil psevdotipiziran VLP z izraženo celotno variantno beljakovino bodice. V primerjavi z beljakovino bodice divjega tipa ima različica naslednje spremembe: T19R, G142D, E156G, F157-, F158-, K417N, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N.

e Ni spremembe: ≤ 5-kratno zmanjšanje občutljivosti.

f Substitucija E484K ni prisotna v vseh izolatih linije jota (podatek iz februarja 2021).

g Testiran je bil psevdotipiziran VLP z izraženo celotno variantno beljakovino bodice B.1.617.2 (delta). V primerjavi z beljakovino bodice divjega tipa ima različica naslednje spremembe: T19R, G142D, E156G, F157del, R158del, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N.

h Testiran je bil psevdotipiziran VLP, z izraženo celotno variantno beljakovino bodice B.1.1.529/BA.1 (omikron). V primerjavi z beljakovino bodice divjega tipa ima različica naslednje spremembe: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

i Testiran je bil psevdotipiziran VLP z izraženo celotno variantno beljakovino bodice BA.1.1 (omikron). V primerjavi z beljakovino bodice divjega tipa ima različica naslednje spremembe: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, R346K, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F

j Prikazane vrednosti predstavljajo geometrično sredino iz vsaj 3 ponovitev testov

k Testiran je bil psevdotipiziran VLP z izraženo celotno variantno beljakovino bodice BA.2 (omikron). V primerjavi z beljakovino bodice divjega tipa ima različica naslednje spremembe: T19I, del24-26, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

l Testiran je bil psevdotipiziran VLP z izraženo celotno variantno beljakovino bodice BA.2.12.1 (omikron). V primerjavi z beljakovino bodice divjega tipa ima različica naslednje spremembe: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452Q, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, S704L, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

m Testiran je bil psevdotipiziran VLP z izraženo celotno variantno beljakovino bodice BA.2.75 (omikron). V primerjavi z beljakovino bodice divjega tipa ima različica naslednje spremembe: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

n Testiran je bil psevdotipiziran VLP z izraženo celotno variantno beljakovino bodice BA.3 (omikron) V primerjavi z beljakovino bodice divjega tipa ima različica naslednje spremembe: A67V, H69del, V70del, T95I, G142D, V143del, Y144del, Y145del, N211del, L212I, G339D, S371F, S373P, S375F, D405N, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

o Testiran je bil psevdotipiziran VLP z izraženo celotno variantno beljakovino bodice BA.4/BA.5 (omikron). BA.4 in BA.5 imata enaki zaporedji beljakovine S. V primerjavi z beljakovino bodice divjega tipa ima različica naslednje spremembe: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

p Testiran je bil psevdotipiziran VLP z izraženo celotno variantno beljakovino bodice BA.4.6 (omikron). V primerjavi z beljakovino bodice divjega tipa ima različica naslednje spremembe: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

q Testiran je bil psevdotipiziran VLP z izraženo celotno variantno beljakovino bodice BQ.1 (omikron). V primerjavi z beljakovino bodice divjega tipa ima različica naslednje spremembe: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

r Testiran je bil psevdotipiziran VLP z izraženo celotno variantno beljakovino bodice BQ.1.1 (omikron). V primerjavi z beljakovino bodice divjega tipa ima različica naslednje spremembe: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

s Testiran je bil psevdotipiziran VLP z izraženo celotno variantno beljakovino bodice XBB (omikron). V primerjavi z beljakovino bodice divjega tipa ima različica naslednje spremembe: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144-, H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

* Zaskrbljujoče/pomembne različice, kot so jih opredelili v CDC (Centers for Disease Control and Prevention, 2021)

{https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-info.html}

Za izčrpen seznam avtentičnih zaskrbljujočih/pomembnih različic SARS-CoV-2, ocenjenih glede

občutljivosti na kasirivimab in imdevimab sama in skupaj, glejte preglednico 7.

Preglednica 7: Podatki o nevtralizaciji za avtentične zaskrbljujoče/pomembne različice SARS- COV-2 s kasirivimabom in imdevimabom samima ali skupaj

Linije s substitucijo v beljakovini bodice	Zmanjšanjeobčutljivosti za kasirivimab in imdevimab skupaj	Zmanjšanje občutljivosti za kasirivimab sam	Zmanjšanje občutljivosti za imdevimab sam
B.1.1.7 (alfa)	ni spremembe^a	ni spremembe^a	ni spremembe^a
B.1.351 (beta)	ni spremembe^a	5-kratno	ni spremembe^a
P.1 (gama)	ni spremembe^a	> 371-kratno	ni spremembe^a
AY.1 (delta)	ni spremembe^a	ni spremembe^a	ni spremembe^a
B.1.617.1 (kapa)	ni spremembe^a	6-kratno	ni spremembe^a
B.1.617.2 (delta)	ni spremembe^a	ni spremembe^a	ni spremembe^a
C.37 (lambda)	ni spremembe^a	ni spremembe^a	ni spremembe^a
B.1.621 (mi)	ni spremembe^a	ni spremembe^a	ni spremembe^a
BA.2 (omikron)	513-kratno	> 531-kratno	1028-kratno
BA.2.12.1 (omikron)	239-kratno	> 531-kratno	1081-kratno
BA.4 (omikron)	617-kratno	> 1191-kratno	473-kratno

a Ni spremembe: ≤ 5-kratno zmanjšanje občutljivosti.

Klinična učinkovitost

Zdravljenje COVID-19

Preskušanje COV-2067 – kohorta odraslih (starih ≥ 18 let)

COV-2067 je bilo randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano klinično preskušanje za oceno kasirivimaba in imdevimaba za zdravljenje preiskovancev s COVID-19 (simptomatskih s SARS-CoV-2, odkritim s kvantitativno verižno reakcijo s polimerazo z reverzno transkripcijo [quantitative reverse transcription polymerase chain reaction - RT-qPCR]), ki niso potrebovali dodatnega kisika in pri katerih je bilo tveganje za napredovanje bolezni v hudo obliko večje.

V kohorti 1 tega preskušanja faze III so preiskovance, ki predhodno niso bili cepljeni proti virusu SARS-CoV-2, v 7 dneh po pojavu simptomov randomizirali na enkratno intravensko infundiranje 600 mg kasirivimaba in 600 mg imdevimaba (n = 1347), 1200 mg kasirivimaba in 1200 mg imdevimaba (n = 2036) ali placebo (n = 2009).

Preiskovanci v kohorti 1 faze III so imeli vsaj en, v protokolu naveden dejavnik tveganja za razvoj hude bolezni COVID-19 (ti so vključevali starost > 50 let, debelost, opredeljeno kot ITM ≥ 30 kg/m², srčno-žilno bolezen, vključno s hipertenzijo, kronično bolezen pljuč, vključno z astmo, sladkorno bolezen tipa 1 in 2, kronično bolezen ledvic, vključno z bolniki na dializi, kronično bolezen jeter, nosečnost in zavrt imunski sistem).

Mediana starost je bila 50 let (13,1 % preiskovancev je bilo starih 65 let ali več) in 51,4 % je bilo žensk. Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti so bile med skupino, ki je prejemala kasirivimab in imdevimab, ter skupino, ki je prejemala placebo, dobro uravnotežene.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Primarni opazovani dogodek je bil delež preiskovancev, ki so imeli do 29. dne ≥ 1 hospitalizacijo, povezano s COVID-19, ali so v tem času zaradi kakršnega koli vzroka umrli.

Preglednica 8: Povzetek ključnih rezultatov faze III v študiji COV-2067

	1200 mg i.v.	Placebo	2400 mg i.v.	Placebo
	n = 1192	n = 1193	n = 1812	n = 1790
Bolniki v mFAS z ≥ 1 hospitalizacijo, povezano s COVID-19, ali smrtjo do 29. dne
Zmanjšanje tveganja	72,5 %(p = 0,0024)		70,9 %(p < 0,0001)
Št. bolnikov z dogodki	11 (0,9 %)	40 (3,4 %)	23 (1,3 %)	78 (4,4 %)

mFAS (modified full analysis set) - spremenjeni popolni nabor za analizo je vključeval osebe s pozitivnim rezultatom SARS-CoV-2 RT-qPCR nosno-žrelnega brisa ob randomizaciji in z vsaj enim dejavnikom tveganja za hudo bolezen COVID-19.

Mediani čas do izginotja simptomov, kot je bil zabeležen v dnevniku dnevnih simptomov, specifičnem za preskušanje, je bil zmanjšan s 13 dni pri placebu na 10 dni pri obeh odmerkih kasirivimaba in imdevimaba (p < 0,0001).

COV-2067 – pediatrična kohorta (stari < 18 let)

V kohorti 2 tega preskušanja so 206 preiskovancev, mlajših od 18 let, z vsaj enim dejavnikom tveganja za hudo obliko COVID-19, randomizirali na enkratno intravensko infuzijo kasirivimaba in imdevimaba v odmerku 1200 mg (ali odmerku, ki ustreza telesni masi; n = 129), kasirivimaba in imdevimaba v odmerku 2400 mg (ali odmerku, ki ustreza telesni masi; n = 75) ali placebo (n = 2). Po vnaprej določeni vmesni analizi pri odraslih bolnikih je bila skupina, ki je prejemala placebo, odstranjena.

Mediana starost je bila 11 let (50 % preiskovancev je bilo mlajših od 12 let).

Opazovani dogodki učinkovitosti so bili opisni in ovrednoteni pri preiskovancih s pozitivnim rezultatom testa RT-qPCR za SARS-CoV-2, pridobljenim z brisom nosno-žrelnega predela ob randomizaciji. V pediatrični kohorti ni bilo smrti ali hospitalizacij, povezanih s COVID-19.

Študija RECOVERY

Študija RECOVERY je multicentrična, randomizirana, nadzorovana, odprta platformna študija za oceno učinkovitosti in varnosti možnih načinov zdravljenja hospitaliziranih preiskovancev s COVID-19. Študija RECOVERY je zajela hospitalizirane preiskovance, zdravljene brez kisika, z nizkim ali visokim pretokom kisika, neinvazivno ali invazivno ventilacijo oz. ECMO. V tem preskušanju so 9785 preiskovancev v Veliki Britaniji randomizirali ali na enkratno intravensko infuzijo 4000 mg kasirivimaba in 4000 mg imdevimaba skupaj z običajno standardno oskrbo

(n = 4839) ali le na običajno standardno oskrbo (n = 4946; v nadaljevanju samo običajna oskrba).

Preiskovanci so lahko poleg običajne standardne oskrbe prejemali od 0 do 4 zdravila.

Preiskovanci so imeli kliničen sum na okužbo s SARS-CoV-2 ali laboratorijsko potrjeno okužbo z njim in so bili vključeni ne glede na potrebno respiratorno podporo. Za opredelitev populacij za analizo so bili uporabljeni izhodiščni izvidi seroloških testov.

Izhodiščno je bila povprečna starost 62 let (30 % preiskovancev je bilo starih 70 let ali več, vključenih je bilo 11 mladostnikov, starih ≥ 12 in < 18 let), 63 % preiskovancev je bilo moških. Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti so bile med skupino, ki je prejemala kasirivimab in imdevimab, ter skupino, ki je prejemala le običajno oskrbo, dobro uravnotežene. Preiskovanci so bili v to študijo vključeni, ko je bila prevladujoča različica v Veliki Britaniji B.1.1.7 (alfa). Kar zadeva respiratorno podporo, je bilo 7 % preiskovancev brez dodatnega kisika, 61 % na enostavnem kisiku, 26 % na neinvazivni ventilaciji in 6 % na invazivni ventilaciji (vključno s 17 preiskovanci na ECMO). Pri preiskovancih, ki so bili v izhodišču seronegativni, jih je bilo v izhodišču 10 % brez dodatka kisika,

66 % na enostavnem kisiku, 21 % na neinvazivni ventilaciji in 2 % na invazivni ventilaciji (vključno z

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

enim preiskovancem na ECMO). Približno 94 % vseh randomiziranih preiskovancev je kot del standardne oskrbe prejemalo kortikosteroide.

Primarni opazovani dogodek je bila 28-dnevna umrljivost zaradi vseh vzrokov pri vseh

randomiziranih, izhodiščno seronegativnih preiskovancih. Rezultati so prikazani v preglednici 9.

Preglednica 9: Povzetek rezultatov primarnega opazovanega dogodka v študiji RECOVERY

	4000 mg kasirivimaba in 4000 mg imdevimaba (intravensko) ter običajnaoskrba	Samo običajna oskrba
	n = 1633	n = 1520
28-dnevna umrljivost zaradi vseh vzrokov pri seronegativnih preiskovancih
Število preiskovancev z umrljivostjo zaradi vsehvzrokov (%)	396 (24 %)	452 (30 %)
Razmerje deležev (95-% IZ)	0,79 (0,69 – 0,91) (p = 0,0009)

Pri seropozitivnih preiskovancih je bila 28-dnevna umrljivost zaradi vseh vzrokov 16 % (410/2636) v skupini, ki je prejemala kasirivimab in imdevimab, in 15 % (384/2636) v skupini, ki je prejemala samo običajno oskrbo (razmerje deležev 1,09 [95-% IZ: 0,94; 1,25]).

Pri seronegativnih preiskovancih, starih ≥80 let, je bila 28-dnevna umrljivost zaradi vseh vzrokov 54,5 % (126/231) v skupini, ki je prejemala kasirivimab in imdevimab, in 57,5 % (134/233) v skupini, ki je prejemala samo običajno oskrbo (razmerje deležev 0,97 [95-% IZ: 0,76; 1,25]).

Statistično testiranje sekundarnega opazovanega dogodka je bilo izvedeno zunaj hierarhije in zato

velja za opisno.

Sekundarni opazovani dogodek, odpust živega preiskovanca iz bolnišnice v 28 dneh, je bil pogostejši med celotno randomizirano seronegativno populacijo, zdravljeno s kasirivimabom in imdevimabom, kot z običajno oskrbo samo (64 % v primerjavi 58 %, razmerje deležev 1,19 [95-% IZ: 1,09; 1,31]), mediano trajanje bivanja v bolnišnici pa je bilo 4 dni krajše (13 dni v primerjavi s 17 dnevi).

V celotni randomizirani seronegativni populaciji, ki izhodiščno ni bila na invazivni mehanski ventilaciji, je bilo zdravljenje s kasirivimabom in imdevimabom povezano z manjšim tveganjem za napredovanje v sestavljeni opazovani dogodek invazivne mehanske ventilacije ali smrti (31 % v primerjavi s 37 %, razmerje tveganja 0,83 [95-% IZ: 0,75; 0,92]).

Preskušanje COV-2066

Preskušanje COV-2066 je bilo randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano klinično preskušanje za oceno kasirivimaba in imdevimaba za zdravljenje hospitaliziranih preiskovancev s COVID-19, ki so prejemali kisik z nizkim pretokom (npr. preko obrazne maske ali nosne kanile) ali brez dodatka kisika. V tem preskušanju faze II/III je imelo 1197 preiskovancev izhodiščno pozitiven izvid RT-qPCR za SARS-COV-2 in so jih v razmerju 1:1:1 randomizirali na eno samo intravensko infuzijo 1200 mg kasirivimaba in 1200 mg imdevimaba (n = 406), 4000 mg kasirivimaba in 4000 mg imdevimaba (n = 398) ali na placebo (n = 393); vsi preiskovanci so dobili ali kasirivimab in imdevimab ali placebo poleg običajne standardne oskrbe za COVID-19. Celotna velikost vzorca je bila manjša od pričakovane, ker je bila študija po več mesecih nizke stopnje vključevanja bolnikov predčasno končana. Na splošno so bili pri bolnikih brez dodatnega kisika ali tistih, ki so prejemali kisik z nizkim pretokom, učinki z odmerkom 2400 mg kasirivimaba in imdevimaba ter 8000 mg kasirivimaba in imdevimaba podobni; to kaže na odsotnost učinka odmerka v tej populaciji. Za analizo učinkovitosti v primerjavi s placebom sta bili ti odmerni skupini združeni.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Izhodiščno je bila mediana starost 62 let (44 % preiskovancev je bilo starih 65 let ali več), 54 % je bilo moških, 43 % seronegativnih, 48 % seropozitivnih, za 9 % pa serološko stanje ni bilo znano.

Izhodiščna respiratorna podpora, ki so jo prejemali preiskovanci, je obsegala 44 % brez dodatka kisika in 56 % kisik z nizkim pretokom. Pred randomizacijo je kot del osnovne običajne oskrbe približno

33 % preiskovancev prejemalo remdesivir in 50 % sistemske kortikosteroide. Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti so bile med skupino, ki je prejemala kasirivimab in imdevimab, ter skupino, ki je prejemala placebo, dobro uravnotežene.

Primarni opazovani dogodek virološke učinkovitosti je bila časovno utežena povprečna (TWA – time weighted average) dnevna sprememba virusnega bremena (log10 kopij/ml) do 7. dne, merjena z

RT-qPCR v vzorcih nazofaringealnega brisa, pri preiskovancih, ki so bili seronegativni in so imeli izhodiščno pozitiven izvid RT-qPCR za SARS-COV-2. Zdravljenje s kasirivimabom in imdevimabom v skupini kombiniranih odmerkov je v primerjavi s placebom statistično značilno zmanjšalo povprečno (po mNK) virusno breme (log10 kopij/ml) (-0,28 log10 kopij/ml/dan za kasirivimab in imdevimab, p = 0,0172).

Primarni klinični opazovani dogodek je bil delež preiskovancev, ki so umrli ali so morali na mehansko

ventilacijo, med tistimi, ki so imeli pozitiven izvid RT-qPCR za SARS-CoV-2.

Zdravljenje s kasirivimabom in imdevimabom za skupino združenih odmerkov je zmanjšalo delež preiskovancev z velikim virusnim bremenom, ki so od 6. do 29. dne umrli ali potrebovali mehansko ventilacijo, a opazovani dogodek ni dosegel statistične značilnosti (relativno zmanjšanje tveganja [RRR – relative risk reduction] 25,5 % [95-% IZ: -16,2 %; 52,2 %], p = 0,2048).

Zdravljenje s kasirivimabom in imdevimabom za skupino združenih odmerkov je doseglo 47,1 % RRR (95-% IZ: 10,2 %; 68,8 %) deleža seronegativnih preiskovancev, ki so od 6. do 29. dne umrli ali potrebovali mehansko ventilacijo.

V post hoc analizi vseh randomiziranih seronegativnih preiskovancev, starih ≥ 80 let, je bila umrljivost zaradi vseh vzrokov od 1. do 29. dne 18,1 % (19/105 preiskovancev) v skupini s kasirivimabom in imdevimabom (kombinirani odmerki) in 30,0 % (18/60 preiskovancev) v skupini s placebom (razmerje tveganja 0,60 [95-% IZ: 0,34; 1,06]).

Profilaksa COVID-19

COV-2069 je bilo randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano klinično preskušanje, ki je primerjalo subkutano aplicirana 600-mg kasirivimab in 600-mg imdevimab s placebom za profilakso COVID-19 pri asimptomatskih stikih v gospodinjstvu s simptomatskimi osebami, okuženimi s SARS-COV-2 (indeksni primeri). Preiskovanci predhodno niso bili cepljeni proti virusu SARS-CoV-2.

Preiskovance so v razmerju 1 : 1 randomizirali na kasirivimab in imdevimab ali na placebo v prvih 96 urah po odvzemu vzorca prvega indeksnega primera, ki je imel pozitiven rezultat testa (RT-qPCR) za SARS-CoV-2.

Randomizirani preiskovanci z izhodiščno negativnim rezultatom testa RT-qPCR za SARS-CoV-2 so bili dodeljeni v kohorto A, tisti s pozitivnim rezultatom testa RT-qPCR za SARS-CoV-2 pa v kohorto B.

Kohorta A

Primarna populacija za analizo je vključevala preiskovance, ki so imeli izhodiščno negativen rezultat RT-qPCR za SARS-CoV-2 in so bili seronegativni. Preiskovanci, ki so bili seropozitivni ali so imeli nedoločeno/manjkajočo izhodiščno serologijo, niso bili vključeni v primarno analizo učinkovitosti.

V populaciji za primarno analizo je bila izhodiščna mediana starost 44 let (9 % preiskovancev je bilo starih 65 let ali več) in 54 % je bilo žensk. Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti so bile med skupino, ki je prejemala kasirivimab in imdevimab, ter skupino, ki je prejemala placebo, dobro uravnotežene.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Primarni opazovani dogodek je bil delež preiskovancev, ki se jim je do 29. dne pojavil z RT-qPCR potrjen, simptomatski COVID-19. Tveganje za pojav COVID-19 se je s kasirivimabom in imdevimabom v primerjavi s placebom statistično značilno zmanjšalo za 81 %. V analizi občutljivosti, ki je vključevala vse preiskovance z izhodiščno negativnim rezultatom testa RT-qPCR, ne glede na njihovo izhodiščno serološko stanje, je bilo statistično značilno 82-% zmanjšanje tveganja za razvoj bolezni COVID-19 pri zdravljenju s kasirivimabom in imdevimabom v primerjavi s placebom.

Preglednica 10: Primarna analiza študije COV-2069, kohorta A

	Kasirivimab in imdevimab (enkraten odmerek1200 mg)	Placebo
Populacija za primarno analizo: izhodiščno seronegativni	n = 753	n = 752
Tveganje za COVID-19
Do 29. dne (primarni opazovani dogodek)
Neprilagojeno zmanjšanje tveganja (prilagojeno razmerje obetov; vrednost p)¹	81 %(0,17; p < 0,0001)
Število oseb z dogodki	11 (1,5 %)	59 (7,8 %)

1 Interval zaupanja (IZ) z vrednostjo p temelji na razmerju obetov (skupina s kasirivimabom in imdevimabom v primerjavi s skupino s placebom) z uporabo logističnega regresijskega modela s fiksnimi kategoričnimi učinki zdravljene skupine, starostne skupine (starost v letih: ≥ 12 do < 50 let in ≥ 50 let) in območja (ZDA proti ne-ZDA).

Kohorta B

Populacija za primarno analizo je vključevala asimptomatske preiskovance, ki so imeli izhodiščno

pozitiven rezultat RT-qPCR za SARS-CoV-2 in so bili seronegativni.

V populaciji za primarno analizo je bila izhodiščna mediana starost 40 let (11 % preiskovancev je bilo starih 65 let ali več) in 55 % je bilo žensk. Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti so bile med skupino, ki je prejemala kasirivimab in imdevimab, ter skupino, ki je prejemala placebo, dobro uravnotežene.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil delež preiskovancev, ki se jim je do 29. dne pojavil z RT-qPCR potrjen COVID-19. Ugotovili so 31-% zmanjšanje tveganja za pojav COVID-19 pri zdravljenju s kasirivimabom in imdevimabom v primerjavi s placebom. V analizi občutljivosti z vključitvijo vseh preiskovancev, ki so imeli izhodiščno pozitiven rezultat RT-qPCR, ne glede na njihovo izhodiščno serološko stanje, se je s kasirivimabom in imdevimabom tveganje za COVID-19, potrjen z RT-qPCR, v primerjavi s placebom zmanjšalo za 35 %.

Preglednica 11: Primarna analiza študije COV-2069, kohorta B

	Kasirivimab in imdevimab (enkraten odmerek1200 mg)	Placebo
Populacija za primarno analizo: izhodiščno seronegativni	n = 100	n = 104
Tveganje za COVID-19
Celotno zmanjšanje tveganja do 29. dne (primarni opazovani dogodek)
Neprilagojeno zmanjšanje tveganja (prilagojeno razmerje obetov; vrednost p)¹	31 %(0,54; p = 0,0380)
Število oseb z dogodki	29 (29 %)	44 (42,3 %)

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Farmakokinetika

Kasirivimab in imdevimab imata linearno in z odmerkom sorazmerno farmakokinetiko v razponu intravenskih (150 mg do 4000 mg posameznega monoklonskega protitelesa) in subkutanih (300 mg in 600 mg posameznega monoklonskega protitelesa) odmerkov, ocenjenih v kliničnih študijah.

Povprečna najvišja koncentracija (Cmax), površina pod krivuljo od 0 do 28 dni (AUC0-28) in koncentracija na 28. dan po odmerjanju (C28) za kasirivimab in imdevimab so bile primerljive po enkratnem 1200-mg (600 mg posameznega monoklonskega protitelesa) intravenskem odmerku (182,7 mg/l, 1754,9 mg·dan/l in 37,9 mg/l za kasirivimab in 181,7 mg/l, 1600,8 mg·dan/l in 27,3 mg/l

za imdevimab) in enkratnem 1200-mg (600 mg posameznega monoklonskega protitelesa) subkutanem odmerku (52,5 mg/l, 1121,7 mg·dan/l in 30,5 mg/l za kasirivimab in 49,2 mg/l, 1016,9 mg·dan/l in 25,9 mg/l za imdevimab).

Pri intravenski shemi 8000 mg (po 4000 mg vsakega od obeh monoklonskih protiteles) pri bolnikih, ki so potrebovali dodatek kisika, so bile po enem intravenskem odmerku pri hospitaliziranih bolnikih povprečna najvišja koncentracija (Cmax), površina pod krivuljo od 0 do 28 dni (AUC0-28) in koncentracija na 28. dan po odmerjanju (C28) za kasirivimab 1046 mg/l, 9280 mg∙dan/l in 165,2 mg/l, za imdevimab pa 1132 mg/l, 8789 mg∙dan/l in 136,2 mg/l.

Za profilakso pred izpostavljenostjo pri intravenskem in subkutanem režimu ob mesečnem odmerjanju 300 mg vsakega, kasirivimaba in imdevimaba, po začetnem (polnilnem) odmerku 600 mg vsakega, kasirivimaba in imdevimaba, so mediane predvidene najnižje koncentracije kasirivimaba in imdevimaba v serumu v stanju dinamičnega ravnovesja podobne opaženim srednjim koncentracijam v serumu na 29. dan po enkratnem 1200-mg subkutanem odmerku kasirivimaba in imdevimaba (600 mg kasirivimaba in 600 mg imdevimaba).

Absorpcija

Kasirivimab in imdevimab, aplicirana kot enkratni intravenski odmerek, dosežeta najvišjo koncentracijo v serumu ob koncu infuzije. Ocenjeni mediani čas (in razpon) do najvišje koncentracije kasirivimaba in imdevimaba v serumu (Tmax) po enkratnem 600-mg subkutanem odmerku vsakega od obeh monoklonskih protiteles je za kasirivimab 6,7 (razpon: 3,4-13,6) dni in za imdevimab 6,6 (razpon: 3,4-13,6) dni. Po enkratnem 600-mg subkutanem odmerku 600 mg vsakega od obeh monoklonskih protiteles je bila s populacijsko farmakokinetiko ocenjena biološka uporabnost kasirivimaba 71,8 % in imdevimaba 71,7 %.

Porazdelitev

Celotni s populacijsko farmakokinetično analizo ocenjeni volumen porazdelitve je bil 7,072 l za kasirivimab in 7,183 l za imdevimab.

Biotransformacija

Kasirivimab in imdevimab sta humani monoklonski protitelesi IgG1, zato je pričakovati, da se po kataboličnih poteh razgradita v majhne peptide in aminokisline, tako kot endogeni IgG.

Izločanje

Povprečni (5., 95. percentil) razpolovni čas serumskega izločanja po 600-mg odmerku vsakega od obeh monoklonskih protiteles je bil 29,8 (16,4; 43,1) dni za kasirivimab in 26,2 (16,9; 35,6) dni za

imdevimab. Povprečni (5., 95. percentil) očistek je bil 0,188 (0,11; 0,30) za kasirivimab in

0,227 (0,15; 0,35) za imdevimab.

Pri bolnikih, ki so potrebovali dodatek kisika, je bil povprečni (5., 95. percentil) serumski

eliminacijski razpolovni čas po 4000-mg odmerku vsakega od obeh monoklonskih protiteles

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

21,9 (12,4; 36,9) dni za kasirivimab in 18,8 (11,7; 29,4) dni za imdevimab. Povprečni (5.,

95. percentil) očistek je bil 0,303 (0,156; 0,514) za kasirivimab in 0,347 (0,188; 0,566) za imdevimab.

Starejši bolniki

V populacijski farmakokinetični analizi starost (od 18 let do 96 let) ni bila ugotovljena kot pomembna sospremenljivka, ki bi vplivala na farmakokinetiko kasirivimaba in imdevimaba.

Okvara ledvic

Glede na njuno molekulsko maso (> 69 kDa) ni pričakovati, da bi se kasirivimab in imdevimab v

pomembni meri odstranjevala skozi ledvice.

Okvara jeter

Ni pričakovati, da bi se kasirivimab in imdevimab v pomembni meri odstranjevala preko jeter.

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko kasirivimaba in imdevimaba po intravenskem ali subkutanem odmerjanju so proučevali v pediatrični populaciji od rojstva do < 18 let pri neokuženih osebah, nehospitaliziranih bolnikih, okuženih s SARS-CoV-2, ali pri osebah, ki so bile v gospodinjstvu v stiku s posamezniki, okuženimi s SARS-CoV-2, in hospitaliziranih bolnikih, okuženih s SARS-CoV-2, z uporabo populacijske farmakokinetike. Farmakokinetične lastnosti kasirivimaba in imdevimaba pri mladostnikih in otrocih, ki ne potrebujejo dodatnega kisika, so prikazane v preglednici 12.

Preglednica 12: Farmakokinetične lastnosti kasirivimaba in imdevimaba pri mladostnikih in otrocih, ki ne potrebujejo dodatnega kisika

Parameter	Kasirivimab	Imdevimab
Subkutana biološka uporabnost (%)	~89	~86
Povprečni končni razpolovni čas (dnevi)(90-% IZ)	35,5 (14; 57)	29,1 (16; 42,1)
Povprečni očistek (l/dan) (5., 95. percentil)	0,125 (0,04; 0,23)	0,157 (0,06; 0,28)

Intravenski odmerki glede na telesno maso, priporočeni v preglednici 1 za bolnike, ki ne potrebujejo dodatnega kisika, naj bi zagotovili izpostavljenost pri mladostnikih in otrocih, ki je primerljiva z izpostavljenostjo pri odraslih, ki so prejeli intravenski odmerek 1200 mg zdravila Ronapreve (600 mg kasirivimaba in 600 mg imdevimaba).

Napovedana sistemska izpostavljenost (C28, Cmax in AUCd28) po intravenskem dajanju kasirivimaba in imdevimaba v priporočenih odmerkih pri mladostnikih in otrocih, starih 2 leti in s telesno maso vsaj 10 kg, ki ne potrebujejo dodatka kisika, je prikazana v preglednici 13.

Preglednica 13: Predvidena sistemska izpostavljenost kasirivimabu in imdevimabu pri mladostnikih in otrocih, starih 2 leti ali več, s telesno maso ≥ 10 kg, ki ne potrebujejo dodatka kisika

Populacija	i.v. odmerek (na mAb)	Meritve izpostavljenosti	Kasirivimab (povprečna vrednost ± SD)	Imdevimab (povprečna vrednost ± SD)
Odrasli ≥ 40 kg	600 mg i.v.	AUCd28 (mg*dan/l)	1664,0 ± 451,2	1518,7 ± 410,6
		C28 (mg/l)	33,8 ± 12,2	27,5 ± 10,7
		Cmax (mg/l)	166,2 ± 64,9	167,7 ± 64,5
	270 mg i.v.	AUCd28 (mg*dan/l)	1657,5 ± 303,4	1512,5 ± 271,5

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Populacija	i.v. odmerek (na mAb)	Meritve izpostavljenosti	Kasirivimab (povprečna vrednost ± SD)	Imdevimab (povprečna vrednost ± SD)
Pediatrični bolniki od 20 kg do manj kot40 kg		C28 (mg/l)	38,5 ± 8,2	31,6 ± 7,6
Pediatrični bolniki od 20 kg do manj kot40 kg		Cmax (mg/l)	151,4 ± 52,4	151,5 ± 51,8
Pediatrični bolniki od 10 kg do manj kot20 kg	155 mg i.v.	AUCd28 (mg*dan/l)	1502,9 ± 251,3	1371,7 ± 224,4
		C28 (mg/l)	37,0 ± 6,7	30,6 ± 6,3
		Cmax (mg/l)	133,4 ± 44,4	132,8 ± 43,6

AUC0-28 = površina pod krivuljo koncentracije v odvisnosti od časa v 28-dnevnem intervalu po odmerjanju; C28 = koncentracija 28. dan po enkratnem odmerku; Cmax = največja koncentracija v 28-dnevnem intervalu po odmerjanju; i.v. = intravensko; mAb = monoklonsko protitelo (monoclonal antibody); SD = standardni odklon (standard deviation).

Farmakokinetika kasirivimaba in imdevimaba pri pediatričnih bolnikih, ki potrebujejo dodatek kisika, ni ugotovljena.

Farmacevtski podatki - Ronapreve 300 mg + 300 mg

Seznam pomožnih snovi

L-histidin

L-histidin monoklorid monohidrat polisorbat 80 (E 433)

saharoza

voda za injekcije

Inkompatibilnosti

V primeru pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

Rok uporabnosti

Neodprta viala: 2 leti

Skupno pakiranje 300-mg enoodmernih vial

Po prvem prebadanju: Zdravilo je treba uporabiti takoj, preostanek zdravila je treba zavreči.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Razredčena raztopina za intravensko uporabo

Raztopino v viali je treba pred uporabo razredčiti. Pripravljena raztopina za infundiranje je namenjena za takojšnjo uporabo. Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za 20 ur na sobni temperaturi (do 25 °C) in 72 ur na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Z mikrobiološkega stališča je treba pripravljeno raztopino za infundiranje uporabiti takoj. Če ni uporabljena takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur na temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če je priprava opravljena v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih. Če je vrečka za intravensko infundiranje shranjena v hladilniku, jo pred uporabo pustite približno 30 minut, da se ogreje na sobno temperaturo.

Shranjevanje brizg za subkutano injiciranje

Pripravljene brizge je treba uporabiti takoj. Kemijska in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za 24 ur na sobni temperaturi (do 25 °C) in 72 ur na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Če zdravilo ni uporabljeno takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur na temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če je bila priprava opravljena v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih. Če so brizge shranjene v hladilniku, jih pred uporabo pustite približno 10 do 15 minut, da se ogrejejo na sobno temperaturo.

Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.

Ne stresajte.

Viale shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

Vrsta ovojnine in vsebina

Zdravilo Ronapreve je na voljo v prozornih 6-ml vialah iz stekla tipa 1.

Ronapreve 300 mg + 300 mg raztopina za injiciranje/infundiranje, enoodmerni viali

Vsaka škatla vsebuje 1 vialo posameznega protitelesa:

Pakiranje z dvema 6-ml vialama iz prozornega stekla tipa I z zamaškom iz butilne gume, ki vsebuje eno vialo z 2,5 ml raztopine s 300 mg kasirivimaba in eno vialo z 2,5 ml raztopine s 300 mg imdevimaba.

Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Priprava za intravensko infundiranje

Zdravilo Ronapreve mora pripraviti zdravstveni delavec; postopek mora biti opravljen aseptično:

Vzemite viale kasirivimaba in imdevimaba iz hladilnika in jih pred pripravo približno 20 minut pustite, da se ogrejejo na sobno temperaturo.
- Ne izpostavljajte jih neposredni vročini.
- Vial ne stresajte.
Viale kasirivimaba in imdevimaba pred dajanjem preglejte in se prepričajte, da raztopina v njih ne vsebuje delcev in ni spremenjene barve. Če opazite eno ali drugo, morate vialo zavreči in uporabiti novo.
- Raztopina v vialah mora biti bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna do bledo rumena.
Vzemite napolnjeno intravensko infuzijsko vrečko (iz polivinilklorida [PVC] ali poliolefina [PO]), ki vsebuje 50 ml, 100 ml, 150 ml ali 250 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali 50 mg/ml (5 %) dekstroze za injiciranje.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Z uporabo sterilne injekcijske brizge in igle iz vsake viale potegnite ustrezen volumen kasirivimaba in imdevimaba in ga injicirajte v napolnjeno infuzijsko vrečko, ki vsebuje 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali 50 mg/ml (5 %) dekstroze za injiciranje (glejte poglavje 4.2, preglednice 1, 2 in 3).
Infuzijsko vrečko previdno obrnite, da jo boste premešali. Ne stresajte.
Zdravilo Ronapreve je brez konzervansov, zato je treba razredčeno raztopino za infundiranje

uporabiti takoj.

Intravensko infundiranje

Pripravite priporočene materiale za infundiranje:
- infuzijski komplet iz polivinilklorida (PVC), s polietilenom (PE) prevlečenega PVC ali
  
  poliuretana (PU),
- intralinijski ali dodatni 0,2- do 0,5-mikronski polietersulfonski, polisulfonski ali poliamidni filter za intravensko aplikacijo.
Namestite infuzijski komplet na intravensko vrečko.
Infuzijski komplet pripravite za infundiranje.
Vso infuzijsko raztopino v vrečki dajte s črpalko ali težnostjo po intravenski liniji, opremljeni s sterilnim intralinijskim ali dodatnim 0,2- do 0,5-mikronskim polietersulfonskim, polisulfonskim ali poliamidnim filtrom za intravensko aplikacijo.
Pripravljene raztopine za infundiranje ne smete dajati sočasno z nobenim drugim zdravilom. Kompatibilnost injekcij kasirivimaba in imdevimaba z intravenskimi raztopinami in zdravili, razen 9 mg/ml (0,9 %) natrijevega klorida za injiciranje ali 50 mg/ml (5 %) dekstroze za injiciranje, ni znana.
Ko je infundiranje končano, sistem splaknite z 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali 50 mg/ml (5 %) dekstroze za injiciranje, da boste zagotovili aplikacijo potrebnega odmerka.
Po prejemu intravenske infuzije je treba posameznike spremljati po priporočilih lokalne

medicinske prakse.

Priprava za subkutano injiciranje

Vialo/viale kasirivimaba in imdevimaba vzemite iz hladilnika in jo/jih pred pripravo približno 20 minut pustite, da se ogreje(jo) na sobno temperaturo.

Ne izpostavljajte jih neposredni vročini.

Vial ne stresajte.

Vialo/viale kasirivimaba in imdevimaba pred uporabo preglejte in se prepričajte, da v njej/njih ni delcev in da vsebina ni spremenjene barve. Če opazite eno ali drugo, morate vialo zavreči in jo nadomestiti z novo. Raztopina v vialah mora biti bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna do bledo rumena.

Zdravilo Ronapreve je treba pripraviti z ustreznim številom injekcijskih brizg (glejte

poglavje 4.2, preglednica 4). Pripravite 3-ml ali 5-ml polipropilenske brizge z nastavkom luer in iglami 21G za prenos.
Z uporabo sterilne injekcijske brizge in igle iz vsake od vial izvlecite v vsako od brizg ustrezno količino kasirivimaba in imdevimaba (glejte poglavje 4.2, preglednica 4), tako da imate skupaj 4 brizge za celoten kombiniran odmerek 1200 mg oziroma skupaj 2 brizgi za celoten kombiniran odmerek 600 mg. Morebitno preostalo zdravilo shranite po navodilih v

poglavju 6.3.
Iglo 21G, uporabljeno za prenos, zamenjajte z iglo 25G ali 27G za subkutano injiciranje.
To zdravilo je brez konzervansov, zato je treba pripravljene brizge uporabiti takoj. Če takojšnja uporaba ni mogoča, pripravljene brizge kasirivimaba in imdevimaba shranite na temperaturi od 2 do 8 °C največ 72 ur oziroma na sobni temperaturi do 25 °C največ 24 ur. Če so brizge shranjene v hladilniku, jih pred uporabo pustite približno 10 do 15 minut, da se ogrejejo na sobno temperaturo.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Subkutano injiciranje
- Za aplikacijo 1200-mg odmerka zdravila Ronapreve (600 mg kasirivimaba in 600 mg imdevimaba) vzemite 4 brizge (glejte poglavje 4.2, preglednica 4) in jih pripravite za subkutano injiciranje.
- Za aplikacijo 600-mg odmerka zdravila Ronapreve (300 mg kasirivimaba in 300 mg imdevimaba) vzemite 2 brizgi (glejte poglavje 4.2, preglednica 4) in ju pripravite za subkutano injiciranje.
- Zaradi volumna dajte subkutane injekcije zaporedoma in na različne dele telesa (zgornji del stegen, zunanji del nadlakti ali trebuh; izogibajte se predelu 5 cm okoli popka in predelu okrog pasu).

Odlaganje

Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Pri uporabi in odstranjevanju brizg in drugih ostrih medicinskih odpadkov je treba strogo upoštevati naslednje:

Igel in brizg nikoli ne uporabite ponovno.
Vse uporabljene igle in brizge zavrzite v vsebnik za ostre odpadke (proti prebadanju varen vsebnik za enkratno uporabo).