FYLREVY 14,2 mg filmsko obložene tablete

Hormonsko nadomestno zdravljenje (HNZ) simptomov pomanjkanja estrogena pri ženskah po

histerektomiji, v postmenopavzi.

Hormonsko nadomestno zdravljenje (HNZ) simptomov pomanjkanja estrogena pri ženskah brez histerektomije v postmenopavzi, kjer je od zadnje menstruacije minilo vsaj 12 mesecev.

FYLREVY je zdravilo, ki vsebuje samo estrogen. Odmerjanje

Ena tableta se jemlje peroralno enkrat na dan približno ob istem času, s hrano ali brez nje, po potrebi z majhno količino vode.

Priporočljivo je neprekinjeno jemanje.

Za uvedbo in nadaljevanje zdravljenja postmenopavzalnih simptomov je treba uporabiti najmanjši

učinkovit odmerek za najkrajši možni čas (glejte tudi poglavje 4.4).

Ženske z maternico

Zdravljenje je treba začeti z zdravilom FYLREVY 14,2 mg. Če odziv v obliki lajšanja simptomov ni

zadosten, se lahko odmerek poveča na jemanje zdravila FYLREVY 18,9 mg.

Progestogen, ki je odobren kot dodatek k zdravljenju z estrogenom, je treba dodajati neprekinjeno.

Ženske po histerektomiji

Odmerek naj bo zdravilo FYLREVY 18,9 mg.

Če endometrioza predhodno ni bila diagnosticirana, dodajanje progestogena pri ženskah po

histerektomiji ni priporočeno.

Začetek ali sprememba zdravljenja

Pri ženskah, ki ne jemljejo HNZ, ali pri ženskah, ki prehajajo s samo estrogenskega HNZ ali z neprekinjenega kombiniranega HNZ, se lahko zdravljenje začne kateri koli primeren dan. Pri ženskah, ki prehajajo s cikličnega ali sekvenčnega režima HNZ, pa je treba zdravljenje začeti dan po zaključku prejšnjega režima.

Ravnanje v primeru izpuščenih tablet

Če je bila tableta pozabljena, jo je treba vzeti čim prej. Če je minilo več kot 12 ur, je treba zdravljenje

nadaljevati z naslednjo tableto, brez da bi vzeli pozabljeno tableto.

Izpuščene tablete lahko pri ženskah z maternico povečajo verjetnost vmesne ali kapljične krvavitve.

Okvara jeter

Estetrol je kontraindiciran pri ženskah s hudo okvaro jeter, dokler se vrednosti delovanja jeter ne vrnejo v normalno stanje (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnicah z blago ali zmerno okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

Estetrol se ne priporoča ženskam z zmerno ali hudo okvaro ledvic.

Pri bolnicah z blago okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Pri pediatrični populaciji uporaba estetrola za indikacijo HNZ za simptome pomanjkanja estrogena pri ženskah v postmenopavzi ni relevantna.

Starejše ženske

Varnost in učinkovitost estetrola pri ženskah, ki so začenjale zdravljenje in so starejše od 65 let, nista

bili raziskani.

Za to populacijo ni mogoče podati priporočil glede odmerjanja. Način uporabe

peroralna uporaba

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• znan, prebolel rak dojk ali sum nanj,

• znani, preboleli estrogensko odvisni maligni tumorji (npr. rak endometrija), ali sum nanje,

• diagnostično nepojasnjena krvavitev iz spolovil,

• nezdravljena hiperplazija endometrija,

• predhodna ali obstoječa venska trombembolija (globoka venska tromboza, pljučna embolija),

• znane trombofilne motnje (npr. pomanjkanje proteina C, proteina S ali antitrombina; glejte

  poglavje 4.4),

• aktivna ali predhodna arterijska trombembolična bolezen (npr. angina pektoris, miokardni

  infarkt),

• prisotna ali pretekla huda bolezen jeter, dokler se vrednosti jetrnih testov ne normalizirajo,

• porfirija.

V ključni študiji faze 3 pri ženskah brez histerektomije, pri katerih je od zadnje menstruacije minilo vsaj 12 mesecev in so bile zdravljene z estetrolom v odmerku 18,9 mg v neprekinjeni kombinaciji s progesteronom (P4) v odmerku 100 mg je odstotek vaginalnih krvavitev znašal 66,8 %, odstotek motenega proliferativnega endometrija pa 5,4 % (glejte tudi poglavje 4.8).

Uporabijo se lahko večji odmerki P4 ali drug progestogen, odobren za dodatek estrogenskemu zdravljenju, vendar podatki o varnosti in prenašanju v kombinaciji z estetrolom niso na voljo.

Pri zdravljenju simptomov v postmenopavzi se sme estetrol uvesti le pri simptomih, ki neugodno vplivajo na kakovost življenja. V vseh primerih je treba tveganja in koristi natančno oceniti vsaj enkrat na leto; HNZ se sme nadaljevati le, dokler koristi odtehtajo tveganja.

Dokazi o tveganju zdravljenja prezgodnje menopavze s HNZ so omejeni. Zaradi nizke ravni absolutnega tveganja pri mlajših ženskah, bi lahko bilo razmerje med koristmi in tveganji pri teh ženskah bolj ugodno kot pri starejših ženskah.

Zdravniški pregled/spremljanje

Pred začetkom ali ponovno uvedbo HNZ je treba zbrati popolno osebno in družinsko zdravstveno anamnezo. Klinični pregled (vključno z ginekološkim pregledom in pregledom dojk) se mora opirati na dobljene podatke ter na kontraindikacije in opozorila za uporabo. Med zdravljenjem so priporočljivi redni pregledi; njihovo pogostnost in naravo je treba prilagoditi vsaki posameznici. Ženskam je treba pojasniti, o kakšnih spremembah na dojkah morajo obvestiti zdravnika ali medicinsko sestro (glejte podpoglavje »Rak dojk«, spodaj). Preiskave, vključno z ustreznimi metodami slikanj, npr. mamografijo, je treba izvajati v skladu s trenutno veljavno presejalno prakso in jih prilagoditi kliničnim potrebam posameznice.

Stanja, ki zahtevajo nadzor

Bolnico je treba natančno nadzorovati, če je prisotno katero od spodaj naštetih stanj, se je pojavilo v preteklosti oz. se je poslabšalo med nosečnostjo ali predhodnim hormonskim zdravljenjem. Upoštevati je treba, da se lahko ta stanja med zdravljenjem z estetrolom ponovno pojavijo ali poslabšajo, zlasti:

• leiomiom (maternični miom) ali endometrioza,

• dejavniki tveganja za trombembolične motnje (glejte spodaj),

• dejavniki tveganja za estrogensko odvisne tumorje, npr. dedna dispozicija za raka dojke v prvem kolenu,

• hipertenzija,

• bolezni jeter (npr. adenom jeter),

• diabetes mellitus s prizadetostjo žil ali brez nje,

• holelitiaza,

• migrena ali (hud) glavobol,

• sistemski eritematozni lupus,

• anamneza hiperplazije endometrija (glejte spodaj),

• epilepsija,

• astma,

• otoskleroza.

  Razlogi za takojšnjo prekinitev zdravljenja

  Zdravljenje je treba prekiniti, če se ugotovi kontraindikacija ter v naslednjih primerih:

• zlatenica ali poslabšanje delovanja jeter,

• znatno zvišanje krvnega tlaka,

• novonastali glavobol migrenskega tipa,

• nosečnost.

Hiperplazija in karcinom endometrija

Med dolgotrajno uporabo samih estrogenov se pri ženskah z ohranjeno maternico poveča tveganje za hiperplazijo endometrija in karcinom na njem. Opisano tveganje za raka endometrija se pri uporabnicah, ki jemljejo samo estrogene, poveča od 2- do 12-krat v primerjavi z neuporabnicami, odvisno od trajanja zdravljenja in odmerka estrogena (glejte poglavje 4.8). Po končanju zdravljenja je tveganje lahko povečano še vsaj 10 let.

Dodatek progestogena v neprekinjenem kombiniranem estrogensko-progestogenskem zdravljenju pri

ženskah brez histerektomije preprečuje povečano tveganje, povezano z estrogenskim HNZ.

V prvih mesecih zdravljenja se lahko pojavijo vmesne in kapljične krvavitve. Če se vmesna in kapljična krvavitev pojavita po določenem času med zdravljenjem ali se nadaljujeta po prekinitvi zdravljenja, je treba raziskati vzrok; to lahko vključuje tudi biopsijo endometrija za izključitev malignosti endometrija.

Neuravnotežena estrogenska stimulacija lahko povzroči premaligno ali maligno transformacijo v preostalih žariščih endometrioze. Zato je pri ženskah, ki so bile histerektomirane zaradi endometrioze, in pri katerih je znano, da imajo rezidualno endometriozo, treba razmisliti o dodatku progestogenov estrogenskemu nadomestnemu zdravljenju.

Rak dojk

Zbrani dokazi kažejo povečano tveganje za raka dojk pri ženskah, ki uporabljajo kombinirano estrogensko-progestogensko HNZ ali samo estrogensko HNZ; to tveganje je odvisno od trajanja jemanja HNZ.

Zdravljenje samo z estrogenom

Preskušanje Women’s Health Initiative (WHI) ni pokazalo povečanega tveganja za raka dojk pri ženskah po histerektomiji in ki so uporabljale samo estrogensko HNZ. Opazovalne študije so večinoma poročale o majhnem povečanju tveganja za diagnozo raka dojk, ki je bistveno nižje kot pri uporabnicah kombiniranega estrogensko-progestogenskega zdravljenja (glejte poglavje 4.8).

Rezultati obsežne metaanalize so pokazali, da se po prekinitvi zdravljenja povečano tveganje sčasoma zmanjša, čas, potreben za vrnitev na izhodiščno stanje, pa je odvisen od trajanja predhodne uporabe HNZ. Če je ženska HNZ uporabljala več kot 5 let, lahko tveganje obstaja še 10 let ali več.

HNZ, zlasti kombinirano estrogensko-progestogensko zdravljenje, poveča gostoto na mamografskih posnetkih. To lahko neugodno vpliva na radiološko odkrivanje raka dojk.

Rak jajčnikov

Rak jajčnikov je bistveno redkejši kot rak dojk.

Epidemiološki podatki iz obsežne metaanalize kažejo rahlo zvečano tveganje pri ženskah, ki uporabljajo samo estrogensko ali kombinacijo estrogenskega in progestogenskega HNZ, kar postane očitno po petih letih uporabe in se po prenehanju sčasoma zmanjšuje.

Nekatere druge študije, vključno s študijo WHI, kažejo, da je uporaba kombiniranega HNZ lahko

povezana s podobnim ali nekoliko manjšim tveganjem (glejte poglavje 4.8).

Venska trombembolija

HNZ je povezano z 1,3- do 3-krat večjim tveganjem za nastanek venske trombembolije (VTE), tj. globoke venske tromboze ali pljučne embolije. Takšni dogodki so verjetnejši v prvem letu HNZ kot kasneje (glejte poglavje 4.8).

Bolnice z znanimi trombofilnimi stanji imajo večje tveganje za VTE. HNZ lahko prispeva k temu tveganju, zato je pri takšnih bolnicah HNZ kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Med splošno znanimi dejavniki tveganja za VTE so jemanje estrogenov, starost, večje operacije, dolgotrajna imobilizacija, debelost (indeks telesne mase > 30 kg/m²), nosečnost/poporodno obdobje, sistemski eritematozni lupus in rak. O morebitni vlogi varikoznih ven pri VTE ni soglasja.

Tako kot pri vseh pooperacijskih bolnikih je treba pozornost nameniti preventivnim ukrepom za preprečitev VTE po operacijah. Če je verjetno, da bo elektivni operaciji sledila dolgotrajna imobilizacija, je priporočljivo HNZ začasno prekiniti 4 do 6 tednov prej. Zdravljenja se ne sme znova začeti, dokler ni ženska povsem mobilizirana.

Ženskam brez osebne anamneze VTE, ki imajo sorodnika z anamnezo tromboze v mladosti v prvem kolenu, je mogoče ponuditi presejalno testiranje; v tem primeru je treba žensko natančno seznaniti z omejitvami takšnega testiranja (presejalni test odkrije le del trombofilnih motenj). HNZ je kontraindicirano, če je pri družinskih članih ugotovljena s trombozo povezana trombofilna motnja ali če je motnja "huda" (npr. pomanjkanje antitrombina, proteina S ali proteina C, ali kombinacija motenj).

Pri ženskah, ki že prejemajo dolgotrajno antikoagulantno zdravljenje, je treba koristi in tveganja

uporabe HNZ natančno pretehtati.

Če se VTE pojavi po uvedbi zdravljenja, je zdravilo treba prenehati uporabljati. Bolnicam je treba naročiti, da se morajo takoj posvetovati z zdravnikom, če opazijo možne simptome trombembolije (npr. bolečo oteklost noge, nenadno bolečino v prsih, dispnejo).

Koronarna arterijska bolezen (KAB)

Randomizirana kontrolirana preskušanja niso pokazala zaščite pred miokardnim infarktom pri ženskah z obstoječo KAB ali brez nje, ki so prejemale kombinirano estrogensko-progestogensko ali samo estrogensko HNZ.

Samo estrogen

Podatki iz randomiziranih kontroliranih preskušanj niso pokazali povečanega tveganja za KAB pri

ženskah po histerektomiji, ki so uporabljale samo estrogensko zdravljenje.

Ishemična možganska kap

Kombinirano estrogensko-progestogensko in samo estrogensko zdravljenje sta povezana z do 1,5-krat večjim tveganjem za ishemično možgansko kap. Relativno tveganje se s starostjo ali trajanjem menopavze ne spreminja. Ker pa je izhodiščno tveganje za možgansko kap močno odvisno od starosti, se celotno tveganje za možgansko kap pri uporabnicah HNZ s starostjo povečuje (glejte poglavje 4.8).

Druga stanja

Estrogeni lahko povzročijo zastajanje tekočine, zato je treba bolnice z motenim delovanjem srca ali

ledvic skrbno spremljati.

Ženske, ki že imajo hipertrigliceridemijo, je treba med nadomeščanjem estrogenov ali hormonskim nadomestnim zdravljenjem skrbno spremljati, ker so pri tej motnji med estrogenskim zdravljenjem opisani redki primeri velikega zvišanja trigliceridov v plazmi, ki so vodili v pankreatitis.

Eksogeni estrogeni lahko povzročijo ali poslabšajo simptome dednega in pridobljenega angioedema. Estrogeni zvišajo raven vezalnega globulina za tiroksin (TBG-thyroid binding globulin) in tako zvišajo

raven celotnega ščitničnega hormona v obtoku, merjenega z beljakovinsko vezanim jodom (PBI – protein-bound iodine), koncentracijo T4 (s kolono ali radioimunskim preskusom) ali koncentracijo T3 (z radioimunskim preskusom). Vezava T3 na smolo je zmanjšana, kar odraža zvišanje TBG. Koncentraciji prostega T4 in T3 sta nespremenjeni. V serumu so lahko zvišani še drugi beljakovinski nosilci tj. vezalni globulin za kortikoide (CBG-corticoid binding globulin), kar povzroči zvišanje kortikosteroidov v obtoku, in vezalni globulin za spolne hormone (SHBG-sex-hormone-binding globulin), kar povzroči zvišanje spolnih steroidov v obtoku. Koncentracije prostih ali biološko aktivnih hormonov se ne spremenijo. Zvišajo se lahko druge beljakovine v plazmi (angiotenzinogen/reninski substrat, alfa-I antitripsin in ceruloplazmin).

Uporaba HNZ ne izboljša kognitivne funkcije. Nekateri izsledki kažejo, da je tveganje za možno demenco večje pri ženskah, ki začnejo uporabljati stalno kombinirano ali samo estrogensko HNZ po

65. letu starosti.

Zvišanje vrednosti alanin-aminotransferaze (ALT)

V kliničnih preskušanjih s kombinacijo učinkovin za zdravljenje okužbe z virusom hepatitisa C (HCV) ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir, z ribavirinom ali brez njega je bilo zvišanje vrednosti ALT več kot 5-krat nad zgornjo mejo normalne vrednosti značilno pogostejše pri ženskah, ki so jemale zdravila z etinilestradiolom, kot so na primer kombinirani hormonski kontraceptivi (CHC).

Poleg tega so tudi pri bolnikih, ki so jih zdravili z glekaprevirjem/pibrentasvirjem ali sofosbuvirjem/velpatasvirjem/voxilaprevirjem opazili zvišane vrednosti ALT pri ženskah, ki so uporabljale zdravila, ki vsebujejo etinilestradiol, kot so CHC. Pri ženskah, ki so jemale zdravila z drugim estrogenom, z izjemo etinilestradiola, kot je na primer estradiol, in so bile zdravljene z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem in dasabuvirjem z ribavirinom ali brez njega, je bilo zvišanje vrednosti ALT podobno kot pri ženskah, ki niso prejemale estrogenov. Zaradi omejenega števila žensk, ki so jemale druge estrogene, je potrebna previdnost pri sočasnem jemanju kombinacije učinkovin: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega ter pri kombinacijah glekaprevir/pibrentasvir ali sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Glejte poglavje 4.5.

Pomožne snovi

Laktoza

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Učinek drugih zdravil na estetrol

Estetrol se pretežno glukuronidira z encimom UDP-glukuronoziltransferaza (UGT) 2B7. Klinično pomembnih interakcij med estetrolom in močnim zaviralcem UGT, valprojsko kislino, niso opazili. Encimi citokroma P450 (CYP450) nimajo pomembne vloge pri presnovi estetrola. Zato so interakcije estetrola s snovmi, za katere je znano, da inducirajo ali zavirajo encime CYP450, malo verjetne.

Učinki estetrola na druga zdravila

Na podlagi študij inhibicije in vitro so interakcije estetrola s presnovo drugih učinkovin malo verjetne. Farmakodinamične interakcije

V kliničnih preskušanjih s kombinacijo učinkovin za zdravljenje okužbe s HCV ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega je bilo zvišanje vrednosti ALT več kot 5-krat nad zgornjo mejo normalne vrednosti bistveno pogostejše pri ženskah, ki so jemale zdravila z etinilestradiolom, kot so na primer CHC. Poleg tega je bilo zvišanje vrednosti ALT opaženo tudi pri ženskah, zdravljenih z glekaprevirjem/pibrentasvirjem ali sofosbuvirjem/velpatasvirjem/voxilaprevirjem, ki so uporabljale zdravila z vsebnostjo etinilestradiola, kot so CHC.

Pri ženskah, ki so jemale zdravila z drugim estrogenom, z izjemo etinilestradiola, kot je na primer estradiol, in so bile sočasno zdravljene z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem in dasabuvirjem z ribavirinom ali brez njega, je bilo zvišanje vrednosti ALT podobno kot pri ženskah, ki niso prejemale estrogenov. Zaradi omejenega števila žensk, ki so jemale druge estrogene, je potrebna previdnost pri sočasnem jemanju kombinacije učinkovin: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega, ter glekaprevir/pibrentasvir ali sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Zdravilo FYLREVY ni indicirano med nosečnostjo. Če ženska med zdravljenjem zanosi, je treba zdravljenje takoj prekiniti.

Študije na živalih so pokazale vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Glede na podatke iz študij

na živalih ni mogoče izključiti neželenih učinkov povezanih s hormonskim delovanjem učinkovine.

Izsledki večine doslej opravljenih epidemioloških študij, relevantnih glede nenamerne izpostavljenosti ploda estrogenom, ne kažejo teratogenih ali fetotoksičnih učinkov.

Dojenje

Zdravilo FYLREVY ni indicirano med dojenjem. Plodnost

Zdravilo FYLREVY ni indicirano pri ženskah v rodni dobi.

Zdravilo FYLREVY nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Najpogosteje poročani neželeni učinki zdravila pri ženskah brez histerektomije, v postmenopavzi, pri katerih je od zadnje menstruacije minilo vsaj 12 mesecev in so bile izpostavljene estetrolu v kombinaciji s progesteronom, so vključevali zadebelitev endometrija (> 4 mm, 71,3 %), vaginalna krvavitev (66,8 %) in moten proliferativni endometrij (5,4 %). Drugi najpogosteje poročani neželeni učinki zdravila pri ženskah z maternico ali brez nje so bili občutljivost dojk (8,7 %) in bolečina v dojkah (5,6 %). Razen neželenih učinkov zdravila, povezanih z maternico, drugih razlik v varnostnem profilu med ženskami z maternico ali brez nje ni bilo.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Varnost estetrola so ocenili v enem kliničnem preskušanju faze 2 in dveh kliničnih preskušanjih faze 3 (preskušanje 1 in preskušanje 2), v katere je bilo vključenih 2606 žensk v postmenopavzi (1290 jih je bilo zdravljenih samo z estetrolom v odmerkih 14,2 mg ali 18,9 mg, 463 jih je prejemalo placebo, 853 žensk, pri katerih je od zadnje menstruacije minilo vsaj 12 mesecev, pa je bilo zdravljenih z estetrolom v odmerku 18,9 mg v neprekinjeni kombinaciji s P4 100 mg).

Neželeni učinki ugotovljeni med kliničnimi preskušanji so navedeni v preglednici 1, ter so navedeni po organskih sistemih in razvrščeni po pogostnosti. Zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Preglednica 1: Seznam neželenih učinkov

aVključuje bolečino v medenici

bVključuje krvavitev iz maternice in intermenstrualno krvavitev

cVključuje polip materničnega vratu in polip maternice

dVključuje filoidni tumor, cisto dojke in nenormalen izvid preiskave dojk

eVključuje povečanje dojk in nabreklost dojk

Opis izbranih neželenih učinkov

Tveganje za raka dojk

• Pri ženskah, ki so kombinirano estrogensko-progestogensko zdravljenje prejemale več kot 5 let,

  je opisano do 2-krat večje tveganje za diagnosticiranje raka dojke.

• Povečano tveganje pri ženskah, ki uporabljajo samo estrogensko zdravljenje, je manjše kot pri

  ženskah, ki uporabljajo kombinacije estrogena in progestogena.

• Stopnja tveganja je odvisna od trajanja uporabe (glejte poglavje 4.4).

• Predstavljene so ocene absolutnega tveganja, ki temeljijo na rezultatih največje randomizirane, s placebom nadzorovane študije (študija WHI) in največje metaanalize prospektivnih epidemioloških študij.

  Največja metaanaliza prospektivnih epidemioloških študij

  Starost ob pričetkujemanja HNZ (leta)	Incidenca na 1000žensk, ki niso nikoli uporabljale HNZ v 5-letnem obdobju(50–54 let)*	Razmerje tveganja	Dodatni primeri na1000 uporabnic HNZpo 5 letih
  Estrogensko HNZ
  50	13,3	1,2	2,7
  Kombinacija estrogena in progestogena
  50	13,3	1,6	8,0

  Ocenjeno dodatno tveganje za raka dojk po 5 letih uporabe pri ženskah z ITM 27 (kg/m²)

  *Povzeto iz izhodiščnih stopenj incidence v Angliji v letu 2015 pri ženskah z ITM = 27 (kg/m²) Opomba: Ker se izhodiščna incidenca raka dojk med državami EU razlikuje, se bo sorazmerno

  spreminjalo tudi število dodatnih primerov raka dojk.

  Starost ob pričetkujemanja HNZ (leta)	Incidenca na 1000žensk, ki niso nikoli uporabljale HNZ v 10-letnem obdobju(50–59 let)*	Razmerje tveganja	Dodatni primeri na1000 uporabnic HNZpo 10 letih
  Estrogensko HNZ
  50	26,6	1,3	7,1
  Kombinacija estrogena in progestogena
  50	26,6	1,8	20,8

  Ocenjeno dodatno tveganje za raka dojk po 10 letih uporabe pri ženskah z ITM 27 (kg/m²)

  *Povzeto iz izhodiščnih stopenj incidence v Angliji v letu 2015 pri ženskah z ITM = 27 (kg/m²) Opomba: Ker se izhodiščna incidenca raka dojk med državami EU razlikuje, se bo sorazmerno

  spreminjalo tudi število dodatnih primerov raka dojk.

  Ameriške študije WHI – dodatno tveganje za raka dojk po 5 letih uporabe

  Starostni razpon (leta)	Incidenca na 1000 žensk, v skupini s placebom, v 5-letnem obdobju	Razmerje tveganja in 95% interval zaupanja (IZ)	Dodatni primeri na1000 uporabnic HNZpo 5 letih (95% IZ)
  Samo estrogen – CEE
  50-79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*
  CEE+MPA estrogen in progestogen ‡
  50-79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

  *Študija WHI pri ženskah brez maternice, ki ni pokazala povečanega tveganja za raka dojk

  ‡Ko je bila analiza omejena na ženske, ki pred vključitvijo v študijo niso uporabljale HNZ, v prvih 5 letih zdravljenja ni bilo zaznati povečanega tveganja; po 5 letih pa je bilo tveganje večje kot pri neuporabnicah.

  Tveganje za rak endometrija

• Ženske v postmenopavzi z maternico

  Tveganje za raka endometrija je približno 5 primerov na 1000 žensk z maternico, ki ne prejemajo HNZ.

  Pri ženskah z maternico uporaba samo estrogenskega HNZ ni priporočljiva, ker poveča tveganje za

  raka endometrija (glejte poglavje 4.4).

  Odvisno od trajanja uporabe samo estrogenskega zdravljenja in odmerka estrogena se je tveganje za raka endometrija v epidemioloških študijah povečalo za 5 do 55 dodatnih diagnosticiranih primerov na 1000 žensk, starih od 50 do 65 let.

  Dodatek progestogena k samo estrogenskemu zdravljenju za vsaj 12 dni na ciklus lahko prepreči to večje tveganje. V študiji Million Women Study uporaba 5-letnega kombiniranega (sekvenčnega ali stalnega) HNZ ni povečala tveganja za raka endometrija (relativno tveganje 1,0 (0,8-1,2)).

  Rak jajčnikov

  Uporaba samo estrogenskega ali kombinacije estrogenskega in progestogenskega HNZ je povezana z

  rahlo zvečanim tveganjem za diagnosticiranje raka jajčnikov (glejte poglavje 4.4).

  Pri metaanalizi 52 epidemioloških študij so poročali o povečanem tveganju za raka jajčnikov pri ženskah, ki trenutno uporabljajo HNZ, v primerjavi z ženskami, ki niso nikoli uporabljale HNZ (relativno tveganje: 1,43; 95 % IZ: 1,31-1,56). Pri ženskah, starih od 50 do 54 let, je 5-letna uporaba HNZ povzročila približno 1 dodaten primer na 2000 uporabnic. Pri ženskah, starih od 50 do 54 let, ki ne uporabljajo HNZ, bodo v 5-letnem obdobju diagnosticirali raka jajčnikov pri približno 2 ženskah od 2000.

  Tveganje za vensko trombembolijo

  HNZ je povezano z 1,3- do 3-krat večjim relativnim tveganjem za nastanek VTE, tj. globoke venske tromboze ali pljučne embolije. Pojav takšnega dogodka je verjetnejši v prvem letu uporabe HNZ (glejte poglavje 4.4). Rezultati študij WHI so prikazani spodaj:

  WHI študije – Dodatno tveganje za VTE v 5-letnem obdobju uporabe

  Starostni razpon (leta)	Incidenca na 1000 žensk, v skupini s placebom, v 5-letnemobdobju	Razmerje tveganja in95% IZ	Dodatni primeri na1000 uporabnic HNZ
  Samo estrogen peroralno*
  50-59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
  Kombinirani estrogen-progestogen peroralno

  50-59

  4

  2,3 (1,2 – 4,3)

  5 (1 – 13)

  *Študija pri ženskah brez maternice

  Tveganje za koronarno arterijsko bolezen

• Tveganje za koronarno arterijsko bolezen je pri uporabnicah kombiniranega estrogensko-progestogenskega HNZ, starejših od 60 let, rahlo povečano (glejte poglavje 4.4).

  Tveganje za ishemično možgansko kap

• Uporaba samo estrogenskega ali estrogensko-progestogenskega zdravljenja sta povezani z do 1,5-krat večjim relativnim tveganjem za ishemično možgansko kap. Tveganje za možgansko kap zaradi krvavitve (hemoragična kap) se med uporabo HNZ ne poveča.

• To relativno tveganje ni odvisno od starosti ali trajanja uporabe, nasprotno pa je izhodiščno tveganje močno odvisno od starosti. Celotno tveganje za možgansko kap pri uporabnicah HNZ se s starostjo povečuje (glejte poglavje 4.4).

Kombinirane študije WHI – dodatno tveganje za ishemično možgansko kap* po 5 letih uporabe

* Med ishemično in hemoragično možgansko kapjo ni bilo razlikovanja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Simptomi prevelikega odmerjanja zdravil, ki vsebujejo estrogene, lahko vključujejo navzeo, bruhanje, občutljivost dojk, omotico, bolečino v trebuhu, zaspanost/utrujenost, lahko pa se pojavi tudi odtegnitvena krvavitev. Na podlagi študij, izvedenih z enkratnim odmerkom 94,4 mg in večkratnimi odmerki 37,8 mg estetrola, se lahko pojavijo tudi simptomi, kot sta občutljivost bradavic in bolečina v medenici.

Specifičnega antidota ni, zdravljenje pa mora biti simptomatsko.