Zynlonta 10 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Zynlonta 10 mg
Kot monoterapija je zdravilo Zynlonta indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s ponovljenim ali neodzivnim difuznim velikoceličnim limfomom B (DLBCL - diffuse large B-cell lymphoma) in limfomom celic B visoke stopnje (HGBL - high-grade B-cell lymphoma) po dveh ali več linijah sistemskega zdravljenja.
Zdravilo Zynlonta se mora vedno dajati pod nadzorom zdravstvenega delavca, ki ima izkušnje z
diagnostiko in zdravljenjem onkoloških bolnikov. Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Zynlonta je 0,15 mg/kg vsakih 21 dni v 2 ciklih, čemur sledijo cikli z
0,075 mg/kg vsakih 21 dni do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Predzdravljenje z deksametazonom
Če ni kontraindiciran, se daje 4 mg deksametazona peroralno ali intravensko dvakrat na dan 3 dni, začenši en dan pred dajanjem zdravila Zynlonta, da se ublažijo s pirolobenzodiazepinom (PBD) povezane toksičnosti. Če se dajanje deksametazona ne začne en dan pred dajanjem zdravila Zynlonta, se mora peroralno ali intravensko dajanje deksametazona začeti vsaj 2 uri pred dajanjem zdravila Zynlonta.
Zakasnjeni ali izpuščeni odmerki
Če se načrtovani odmerek zdravila Zynlonta izpusti, ga je treba dati takoj, ko je mogoče, in prilagoditi urnik dajanja, da se ohrani 21-dnevni interval med odmerki.
Prilagajanje odmerka
Za prilagajanje odmerka zaradi hematoloških in nehematoloških neželenih učinkov (glejte
poglavje 4.8) glejte preglednico 1 spodaj.
Preglednica 1: Prilagajanje odmerka zdravila Zynlonta zaradi hematoloških in nehematoloških neželenih učinkov
| Neželeni učinki | Resnost | Prilagajanje odmerka |
| Hematološke neželene reakcije | ||
| Nevtropenija (glejte poglavje 4.8) | Absolutno številonevtrofilcev manj kot 1 × 109/l | Prekinite dajanje zdravila Zynlonta,dokler se število nevtrofilcev ne povrne na 1 × 109/l ali več. |
| Trombocitopenija(glejte poglavje 4.8) | Število trombocitov manjkot 50.000/μl | Prekinite dajanje zdravila Zynlonta, dokler se število trombocitov ne povrne na 50.000/μl ali več. |
| Nehematološke neželene reakcije | ||
| Edem ali izliv(glejte poglavje 4.8) | Stopnja 2 ali višja | Prekinite dajanje zdravila Zynlonta, dokler se toksičnost ne zmanjša na stopnjo 1 ali manj. |
| Druge neželene reakcije (glejtepoglavje 4.8) | Stopnja 3 ali višja | Prekinite dajanje zdravila Zynlonta,dokler se toksičnost ne zmanjša nastopnjo 1 ali manj. |
Če se dajanje odmerka zakasni za več kot 3 tedne zaradi toksičnosti, povezane z zdravilom Zynlonta, je treba naslednje odmerke zmanjšati za 50 %. Če je zaradi toksičnosti treba zmanjšati odmerek po drugem odmerku 0,15 mg/kg (2. cikel), mora bolnik v 3. ciklu dobiti odmerek 0,075 mg/kg.
Če se toksičnost ponovno pojavi po dveh zmanjšanjih odmerka zaradi neželenega učinka, je treba razmisliti o trajni ukinitvi zdravila Zynlonta.
Starejši
Pri bolnikih, starih ≥ 65 let, prilagoditev odmerka zdravila Zynlonta ni potrebna (glejte poglavje 5.1).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic prilagoditev odmerka zdravila Zynlonta ni potrebna
(glejte poglavje 5.2).
Zdravila Zynlonta niso proučevali pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (CLcr 15 do 29 ml/min). Vpliv hude okvare ledvic in končne ledvične odpovedi s hemodializo ali brez nje na farmakokinetiko lonkastuksimab tesirina ni znan. Pri teh bolnikih je pri dajanju lonkastuksimab tesirina morda potrebno dodatno spremljanje glede neželenih učinkov.
Podatki za SG3199, zbrani na živalskem modelu (podgana), kažejo minimalno ledvično izločanje. Kliničnih podatkov ni na voljo.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter (celokupni bilirubin ≤ zgornje meje normalnih vrednosti (upper limit
of normal - [ULN]) in aspartat aminotransferaza [AST] > ULN ali celokupni bilirubin
-
1 do 1,5 × ULN in katera koli vrednost AST) se prilagoditev odmerka ne priporoča.
Zdravila Zynlonta niso proučevali pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter (celokupni bilirubin
-
1,5 × ULN in katera koli vrednost AST).
Pri bolnikih z okvaro jeter se priporoča spremljanje glede neželenih učinkov.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost lonkastuksimab tesirina pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Zynlonta je za intravensko uporabo. Infuzija se daje prek intravenske linije 30 minut.
Ekstravazacija zdravila Zynlonta je bila povezana z draženjem, otekanjem, bolečino in/ali poškodbami tkiva, ki so lahko hude (glejte poglavje 4.8). Mesto infundiranja je treba med dajanjem zdravila spremljati glede morebitne podkožne infiltracije.
Zdravilo Zynlonta se mora rekonstituirati in razredčiti z uporabo aseptične tehnike pod nadzorom zdravstvenega delavca. Za dajanje se mora uporabiti namenska infuzijska linija, opremljena s sterilnim nepirogenim linijskim ali dodatnim filtrom (velikost por 0,2 ali 0,22 mikrometra) z nizko vezavo beljakovin in katetrom.
Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Previdnostni ukrepi, potrebni pred rokovanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila
To zdravilo vsebuje citotoksično sestavino, ki je kovalentno vezana na monoklonsko protitelo (glejte posebna navodila za ravnanje in shranjevanje v poglavju 6.6).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Izliv in edem
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zynlonta, so poročali o resnem izlivu in edemu (glejte
poglavje 4.8).
Bolnike je treba spremljati glede novih edemov ali izlivov oziroma poslabšanja obstoječih. Uporabo zdravila Zynlonta je treba prekiniti v primeru edema stopnje 2 ali višje, dokler toksičnost ne izzveni. Pri bolnikih, ki razvijejo simptome plevralnega ali perikardnega izliva, na primer pojav dispneje ali poslabšanje obstoječe dispneje, bolečine v prsih, in/ali ascitesa, kot sta oteklina v trebuhu ali napihnjenost. Treba je uvesti ustrezno zdravljenje edemov ali izlivov (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih s poslabšanjem izlivov ali edemov, ki imajo znake in simptome povečanja telesne mase, hude
hipotenzije, hipoalbuminemije in/ali hemokoncentracije (s povečanimi vrednostmi hemoglobina/hematokrita itd.), je treba pomisliti na sindrom kapilarnega prepuščanja ter uvesti ustrezno zdravljenje.
Mielosupresija
Zdravljenje z zdravilom Zynlonta lahko povzroči resno ali hudo imunosupresijo, vključno z nevtropenijo, trombocitopenijo in anemijo (glejte poglavje 4.8).
Pred vsakim odmerkom zdravila Zynlonta je treba preveriti celotno krvno sliko. Zaradi citopenij so lahko potrebni pogostejše laboratorijsko spremljanje in/ali prekinitve, zmanjšanja odmerka ali ukinitve zdravljenja z zdravilom Zynlonta. Treba je razmisliti o profilaksi z dajanjem granulocitne kolonije stimulirajočega faktorja, če je primerno (glejte poglavje 4.2).
Okužbe
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zynlonta, so poročali o okužbah s smrtnim izidom in resnih
okužbah, vključno z oportunističnimi okužbami in sepso (glejte poglavje 4.8).
Bolnike je treba spremljati glede kakršnega koli novega pojava ali poslabšanja znakov ali simptomov, skladnih z okužbo. Pri okužbah stopnje 3 ali 4 je treba zdravilo Zynlonta ukiniti, dokler okužba ne izzveni (glejte poglavje 4.2).
Fotosenzitivnost in kožne reakcije
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zynlonta, so poročali o resnih kožnih reakcijah. V kliničnih študijah z zdravilom Zynlonta so za zdravljenje kožnih reakcij uporabili peroralne in topikalne kortikosteroide in antipruritično zdravljenje (glejte poglavje 4.8).
Bolnike je treba spremljati glede novega pojava ali poslabšanja kožnih reakcij, vključno s fotosenzitivnimi reakcijami. Zdravilo Zynlonta je treba v primeru hudih kožnih reakcij (stopnje 3) ukiniti do izzvenenja (glejte poglavje 4.2). Bolnikom je treba svetovati, da kar najbolj zmanjšajo ali preprečijo izpostavljenost neposredni naravni ali umetni sončni svetlobi, vključno z izpostavljenostjo prek steklenih oken. Bolnikom je treba naročiti, da morajo zaščititi kožo pred izpostavljenostjo sončni svetlobi, tako da nosijo oblačila, ki ščitijo pred soncem, in/ali uporabljajo varovalna sredstva za zaščito kože pred soncem. Če se pojavi kožna reakcija ali izpuščaj, je treba razmisliti o dermatološkem posvetu (glejte poglavje 5.3).
Embrio- fetalna toksičnost
Zdravilo Zynlonta lahko škoduje zarodku in plodu, če se da nosečnici, saj vsebuje genotoksično sestavino (SG3199), ki vpliva na celice med aktivno delitvijo.
Nosečnice je treba seznaniti z možnimi tveganji za plod.
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj uporabljajo učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom Zynlonta in še 10 mesecev po zadnjem odmerku. Moškim s partnerkami v rodni dobi je treba svetovati, da uporabljajo učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom Zynlonta in še vsaj 7 mesecev po zadnjem odmerku (glejte poglavje 4.6).
Plodnost
V predkliničnih študijah je bil lonkastuksimab tesirin povezan s testikularno toksičnostjo, torej bi lahko negativno vplival na moško reproduktivno funkcijo in plodnost (glejte poglavje 5.3).
Polisorbati
To zdravilo vsebuje 0,4 mg polisorbata 20 v viali, kar je enako 0,2 mg/ml.
Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
Študij medsebojnega delovanja z lonkastuksimab tesirinom, prostim tesirinom, SG3199 in povezanimi presnovki pri ljudeh niso izvedli.
Klinično pomembnih FK interakcij ni pričakovati (glejte poglavje 5.2).
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj uporabljajo učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z lonkastuksimab tesirinom in še vsaj 10 mesecev po zadnjem odmerku.
Moški
Zaradi genotoksičnega potenciala je treba moškim s partnerkami v rodni dobi svetovati, naj uporabljajo učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z lonkastuksimab tesirinom in še vsaj 7 mesecev po zadnjem odmerku.
Nosečnost
Podatkov o uporabi lonkastuksimab tesirina pri nosečnicah ni. Študij razmnoževanje pri živalih z lonkastuksimab tesirinom niso izvedli. Zdravilo Zynlonta lahko škoduje zarodku in plodu, če se da nosečnici, saj vsebuje genotoksično sestavino (SG3199) in vpliva na celice med aktivno delitvijo. Zdravila Zynlonta ne uporabljajte pri nosečnicah, razen če možna korist za žensko odtehta možno tveganje za plod. Zdravila Zynlonta ne uporabljajte in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Pred uvedbo zdravila Zynlonta je priporočljivo narediti test nosečnosti. Dojenje
Ni podatkov o prisotnosti lonkastuksimab tesirina ali SG3199 v materinem mleku ali vplivih na dojenega otroka ali tvorbo mleka. Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom Zynlonta in še vsaj 3 mesece po zadnjem odmerku je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
Študije na živalih kažejo, da lahko lonkastuksimab tesirin vpliva na plodnost pri moških (glejte poglavje 5.3). Zato je treba moškim, ki se zdravijo s tem zdravilom, svetovati, da pred uvedbo zdravljenja razmislijo o shranitvi semena z zamrzovanjem.
Zdravilo Zynlonta nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Vendar pa so pri bolnikih, ki so prejemali lonkastuksimab tesirin, poročali o utrujenosti, kar je treba upoštevati pri vožnji ali upravljanju strojev.
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali pri lonkastuksimab tesirinu, so bili zvišana
γ-glutamiltransferaza (35,8 %), nevtropenija (34,9 %), utrujenost (30,2 %), anemija (28,8 %), trombocitopenija (28,4 %), navzea (26,5 %), periferni edem (23,3 %) in izpuščaj (20,0 %). Hudi neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali (≥ stopnje 3), so bili nevtropenija (24,2 %), zvišana γ-glutamiltransferaza (17,2 %), trombocitopenija (15,8 %), anemija (11,6 %) in okužbe (9,8 %).
Najpogostejši resni neželeni učinki so bili febrilna nevtropenija (3,3 %), abdominalna bolečina, dispneja in plevralni izliv (vsak po 1,9 %). Ugotovili so, da je okužba pljuč neželeni učinek, povezan s smrtnim izidom (0,5 %).
Najpogostejši neželeni učinki, ki so privedli do prekinitve zdravljenja, so bili zvišana
γ-glutamiltransferaza (8,8 %), periferni edem (2,8 %), trombocitopenija (1,9 %), plevralni in perikardni izliv (vsak po 1,4 %).
Pogostnost spremembe odmerka ali prekinitve zaradi neželenih učinkov je bila 47,4 %. Najpogostejši neželeni učinek, ki je vodil v zmanjšanje odmerka, je bila zvišana γ-glutamiltransferaza (3,3 %), najpogostejši neželeni učinki, ki so vodili v zakasnitev dajanja odmerka, so bili zvišana γ-glutamiltransferaza (17,7 %), nevtropenija (11,2 %) in trombocitopenija (7,9 %).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Pogostnosti temeljijo na podatkih 215 bolnikov s ponovljenim ali neodzivnim DLBCL, ki so dobili samo zdravilo Zynlonta prek intravenske infuzije v priporočenem začetnem odmerku (0,15 mg/kg) v dveh študijah monoterapije, od katerih je 145 bolnikov sodelovalo v ključni študiji 2. faze ADCT-402-201 (LOTIS-2), 70 bolnikov pa v študiji 1. faze (ADCT-402-101). Ti bolniki so bili izpostavljeni zdravilu Zynlonta v medianem času 45 dni (razpon od 1 dan do 569 dni).
Kjer ni navedeno drugače, pogostnosti neželenih učinkov temeljijo na pogostnosti neželenih dogodkov iz vseh razlogov v kliničnih študijah, pri čemer lahko ima del dogodkov v okviru neželenih učinkov druge vzroke kot zdravilo v preskušanju, na primer bolezen, druga zdravila ali nepovezane vzroke.
Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih (SOC) po MedDRA in razvrščeni po naslednjih
kategorijah pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do
< 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 2: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri zdravilu Zynlonta pri odraslih bolnikih s ponovljenim ali neodzivnim DLBCL
| Organski sistem po MedDRA | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Neznanad |
| Infekcijske in parazitske bolezni | pljučnicaa (vključno z okužbo pljuč), okužba zgornjih dihal,sepsa,okužba spodnjihdihal | |||
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | anemija, nevtropenija,trombocitopenija | febrilna nevtropenija |
| Organski sistem po MedDRA | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Neznanad |
| Presnovne in prehranskemotnje | zmanjšan apetit | zastajanje tekočine | preobremenitevs tekočino | |
| Bolezni živčevja | letargija | |||
| Srčne bolezni | perikardni izliv | perikarditis | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | plevralni izliv, dispnejab | |||
| Bolezniprebavil | bolečina v trebuhuc, driska,navzea, bruhanje, zaprtje | ascites | ||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj, srbenje, eritem | bulozni dermatitis, fotosenzitivne reakcije,otekel obraz, makulopapulozni izpuščaj,srbeč izpuščaj,hiperpigmentacijakože | pustulozni izpuščaj | teleangiektazija, mehur, vezikularni izpuščajkožna kolagenska vaskulopatija |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | bolečine v vratu, bolečine v okončinah, bolečine v hrbtu, mišično skeletne bolečine, mialgija, mišično skeletnebolečine v prsnem košu | mišično-skeletno neudobje, neudobje v okončinah | ||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | periferni edem,utrujenost | obrazni edem, astenija,periferna oteklina, otekanje, nekardialnabolečina v prsih | generalizirani edem,edem | |
| Preiskave | zvišanaγ-glutamiltransferaza, zvišana aspartat aminotransferaza, zvišana alanin aminotransferaza, zvišana alkalnafosfataza v krvi |
| Organski sistem po MedDRA | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Neznanad |
| a neželeni učinki, povezani s stopnjo 5b Dispneja vključuje dispnejo in dispnejo ob naporu.c Abdominalna bolečina vključuje abdominalno bolečino, abdominalno neugodje, bolečino v spodnjem abdomnu in bolečino v zgornjem abdomnu.d Te neželene učinke so ugotovili na podlagi poročil po začetku trženja zdravila Zynlonta. Ker gre za prostovoljno poročanje iz populacije negotove velikosti, ni mogoče vselej zanesljivo ocenitipogostnosti teh učinkov ali dokazati vzročne povezanosti z izpostavljenostjo zdravilu. | ||||
Opis izbranih neželenih učinkov
Izliv in edem
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zynlonta, sta se pojavila resen izliv in edem. Edem in izliv stopnje ≥ 3 sta se pojavila pri 5,6 % bolnikov. Perikardni izliv stopnje 3 ali 4 se je pojavil pri 1,4 % bolnikov. Plevralni izliv stopnje 3 se je pojavil pri 2,8 % bolnikov, periferni edem in ascites stopnje 3 pri 1,4 % bolnikov, periferna oteklina stopnje 3 pa pri 0,5 % bolnikov (glejte poglavje 4.4). Izliv in edem sta privedla do ukinitve zdravljenja pri 5,1 % bolnikov. Dogodkov izliva ali edema s smrtnim izidom ni bilo. Mediani čas do pojava izliva stopnje ≥ 3 in edema je bil 115 dni oziroma 101 dan (glejte poglavje 4.4).
Mielosupresija
Zdravljenje z zdravilom Zynlonta lahko povzroči hudo mielosupresijo. Nevtropenija stopnje 3 ali 4 se je pojavila pri 24,2 % bolnikov, trombocitopenija stopnje 3 ali 4 pri 15,8 % bolnikov in anemija stopnje 3 ali 4 pri 11,6 %. Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 3,3 % bolnikov (glejte poglavje 4.4). Trombocitopenija in nevtropenija sta privedli do ukinitve zdravljenja pri 1,9 % oziroma 0,5 % bolnikov. Noben bolnik ni prekinil zdravljenja zaradi anemije (glejte poglavje 4.4). Mediani čas do pojava nevtropenije, trombocitopenije in anemije stopnje 3 ali 4 je bil 36,0 dneva, 28,5 dneva oziroma 22,0 dneva (glejte poglavje 4.4).
Okužbe
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zynlonta, so se pojavile okužbe s smrtnim izidom in resne okužbe, vključno z oportunističnimi okužbami in sepso. Okužbe stopnje ≥ 3 so se pojavile pri 9,8 % bolnikov, s povezano okužbo s smrtnim izidom pri 0,5 % bolnikov (glejte poglavje 4.4). Okužbe so privedle do ukinitve zdravljenja pri 0,9 % bolnikov.
Kožne reakcije
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zynlonta, so se pojavile hude kožne okužbe. Kožne reakcije stopnje 3 so se pojavile pri 3,7 % bolnikov in so zajemale fotosenzitivno reakcijo (1,4 %), izpuščaj (0,9 %), pustulozni izpuščaj (0,5 %), makulopapulozni izpuščaj (0,5 %) in eritem (0,5 %) (glejte poglavje 4.4). Kožnih reakcij stopnje 4 ali 5 ni bilo. Trije (3) bolniki (1,4 %) so prekinili zdravljenje z zdravilom Zynlonta zaradi kožnih reakcij stopnje 1-2, noben bolnik pa ni prekinil zdravljenja z zdravilom Zynlonta zaradi hude kožne reakcije. Mediani čas do pojava fotosenzitivnih reakcij
stopnje 3 oziroma nefotosenzitivnih kožnih reakcij stopnje 3 je bil 32,0 dneva oziroma 56,0 dneva
(glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Zynlonta, so poročali o resnih kožnih reakcijah. V kliničnih študijah z zdravilom Zynlonta so za zdravljenje kožnih reakcij uporabili peroralne in topikalne kortikosteroide in antipruritično zdravljenje (glejte poglavje 4.4).
Testi delovanja jeter
Nenormalni izvidi testov delovanja jeter stopnje resnosti ≥ 3 so se pojavili pri 19,5 % bolnikov, pri čemer se je zvišana γ-glutamiltransferaza (GGT) stopnje 3 ali 4 pojavila pri 17,2 % bolnikov. Zvišanje GGT je privedlo do zakasnitve odmerka, zmanjšanja odmerka oziroma ukinitve zdravljenja pri
17,7 %, 3,3 % oziroma 8,8 % bolnikov. Zvišana alanin aminotransferaza stopnje 3 se je pojavila pri 2,8 % bolnikov, zvišana alkalna fosfataza v krvi pri 1,4 % bolnikov in zvišana aspartat
aminotransferaza pri 0,9 % bolnikov. Zvišan bilirubin v krvi so opazili pri 2,8 % bolnikov, stopnje 3
pri 1,4 % bolnikov.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Zynlonta 10 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe in imunomodulatorji, zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), monoklonska protitelesa in konjugati protiteles in zdravil, druga monoklonska protitelesa in konjugati protiteles in zdravil. Oznaka ATC: L01FX22
Mehanizem delovanja
Lonkastuksimab tesirin je konjugat protitelesa in zdravila (antibody-drug conjugate – ADC), usmerjen proti CD19. Komponenta monoklonskega protitelesa IgG1 kapa se veže na humani CD19, ki je transmembranska beljakovina, izražena na površini celic z izvorom iz B-linije. Majhna molekularna komponenta je SG3199, ki je dimer PBD in alkilizirajoča učinkovina.
Po vezavi na CD19 se lonkastuksimab tesirin internalizira, čemur sledi sproščanje SG3199 s proteolitično cepitvijo. Sproščeni SG3199 se veže na ožji žleb DNA in povzroči visoko citotoksično premreženje verig DNA, kar povzroči celično smrt.
Farmakodinamični učinki
Večja izpostavljenost lonkastuksimab tesirinu v 1. ciklu je bila povezana z večjo učinkovitostjo v razponu odmerkov 0,015-0,2 mg/kg (0,1-kratnik do 1,33-kratnik največjega priporočenega odmerka). Večja izpostavljenost lonkastuksimab tesirinu v 1. ciklu je bila povezana z večjo incidenco nekaterih neželenih učinkov stopnje ≥ 2, vključno z učinki na koži in nohtih, nenormalnimi testi delovanja jeter in zvišano γ-glutamiltransferazo.
Kardialna elektrofiziologija
Pri največjem priporočenem terapevtskem odmerku 0,15 mg/kg v 1. in 2. ciklu lonkastuksimab tesirin ni povzročil velikih povprečnih zvečanj (tj. > 20 msek.) v intervalu QTc.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost zdravila Zynlonta so ocenili v odprti študiji ADCT-402-201 (LOTIS-2) z enim krakom pri 145 odraslih bolnikih s ponovljenim ali neodzivnim difuznim velikoceličnim limfomom B (DLBCL) po vsaj 2 predhodnih sistemskih shemah. Iz študije so bili izključeni bolniki z obsežno boleznijo (opredeljeno kot tumor z največjo dimenzijo ≥ 10 cm) zaradi manjše stopnje odziva in aktivnim limfomom osrednjega živčnega sistema. Bolniki so 2. cikla dobili 0,15 mg/kg zdravila Zynlonta vsake 3 tedne, v naslednjih ciklih pa 0,075 mg/kg vsake 3 tedne. Bolniki so zdravilo dobivali
1 leto ali več, če so od njega imeli klinično korist, oziroma do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Pri 145 bolnikih, ki so dobili zdravilo Zynlonta, je bilo mediano število ciklov 3 (razpon od 1 do 26), pri čemer je 60 % bolnikov dobilo tri ali več ciklov, 34 % bolnikov pa pet ali več ciklov. Dvanajst
(12) bolnikov je neposredno po zdravljenju z zdravilom Zynlonta imelo presaditev matičnih celic.
Pri 145 vključenih bolnikih je bila mediana starost 66 let (razpon od 23 let do 94 let), pri čemer je bilo 14 % bolnikov starih 75 let ali več, 59 % bolnikov je bilo moškega spola, 94 % bolnikov pa je imelo status zmogljivosti po lestvici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. O rasi so poročali pri 97 % bolnikov, od katerih je bilo 90 % bolnikov bele rase, 3 % bolnikov črne rase in 2 % azijske rase. Diagnoza je bila neopredeljeni (NOS - not otherwise specified) DLBCL pri
88 % bolnikov (vključno z 20 % bolnikov z DLBCL, nastalim iz limfoma nizke stopnje) ter limfom celic B visoke stopnje pri 7 % bolnikov. Mediano število predhodnih zdravljenj je bilo 3 (razpon od 2 do 7). 43 % bolnikov je dobilo 2 predhodni zdravljenji, 24 % bolnikov je dobilo 3 predhodna zdravljenja, 32 % bolnikov pa je dobilo več kot 3 predhodna zdravljenja. 63 % bolnikov je imelo
neodzivno bolezen, 17 % bolnikov je že imelo presaditev matičnih celic, 9 % bolnikov pa je že dobilo zdravljenje z modificiranimi celicami T z izraženim himernim receptorjem za tumorske antigene (CAR - chimeric antigen receptor).
Učinkovitost so ocenili na podlagi stopnje celokupnega odziva (ORR - overall response rate) po oceni neodvisnega ocenjevalnega odbora (IRC - Independent Review Committee) po merilih Lugano 2014 (preglednica 3). Mediani čas spremljanja je bil 7,8 meseca (razpon 0,3 do 31).
Preglednica 3: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s ponovljenim ali neodzivnim DLBCL
| Parameter učinkovitosti | Zdravilo ZynlontaN = 145 |
| Stopnja celokupnega odziva po IRCa, (95-% IZ) | 48,3 % (39,9; 56,7) |
| Stopnja popolnega odziva (95-% IZ) | 24,8 % (18,0; 32,7) |
| Mediani čas do odziva (razpon), meseci | 1,3 (1,1, 8,1) |
| Trajanje celokupnega odziva | N = 70 |
| Mediana (95-% IZ), meseci | 13,4 (6,9; NE) |
| IZ = interval zaupanja; NE = ni mogoče ocenitia IRC = neodvisni ocenjevalni odbor, ki uporablja merila Lugano 2014 | |
Imunogenost
Kot velja za vse terapevtske beljakovine, obstaja možnost imunskega odziva tudi pri bolnikih, ki se zdravijo z lonkastuksimab tesirinom. V študiji ADCT-402-201 (LOTIS-2) je 0 bolnikov od
134 bolnikov imelo pozitiven rezultat testa na protitelesa proti lonkastuksimab tesirinu po zdravljenju. Starejša populacija
Od 145 bolnikov z velikoceličnim limfomom B, ki so dobili zdravilo Zynlonta v študiji ADCT-402-201 (LOTIS-2), je bilo 55 % bolnikov starih 65 let ali več. Splošnih razlik v varnosti ali učinkovitosti med temi bolniki in mlajšimi bolniki niso opazili.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Zynlonta za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju ne-Hodgkinovega limfoma
celic B (B-NHL - B-cell non-Hodgkin Lymphoma) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji
glejte poglavje 4.2).
Pogojno dovoljenje za promet
Zdravilo je pridobilo tako imenovano „pogojno dovoljenje za promet”. To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu. Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Izpostavljenost lonkastuksimab tesirinu pri odobrenem priporočenem odmerku v 2. ciklu in v stanju dinamičnega ravnovesja je prikazano v preglednici 4. Vrednost Cmax lonkastuksimab tesirina v stanju dinamičnega ravnovesja je bila 39,0 % nižja od vrednosti Cmax po drugem odmerku. Čas do vzpostavitve stanja dinamičnega ravnovesje je bil približno 15 tednov.
Preglednica 4: Parametri izpostavljenosti lonkastuksimab tesirinu
| Čas | Cmax (ng/ml) | AUCtau (ng • dan/ml) |
| 2. cikel | 2.795 (36,4 %) | 22.082 (46,0 %) |
| Stanje dinamičnega ravnovesja | 1.705 (31,6 %) | 16.265 (34,9 %) |
Cmax = največja predvidena koncentracija v serumu; AUCtau = površina pod krivuljo v intervalu
odmerjanja
Podatki so predstavljeni z geometrično sredino in koeficientom variacije (% KV). Absorpcija
Zdravilo Zynlonta se daje z intravenskim infundiranjem. Študij z drugimi potmi uporabe niso izvedli.
Porazdelitev
Geometrična sredina (% KV) porazdelitvenega volumna lonkastuksimab tesirina je bila
7,14 (22,9 %) l.
Študije in vitro
SG3199 je substrat P-glikoproteina (P-gp), vendar ni substrat gena (BCRP - breast cancer resistance protein), organskih anionskih prenašalnih polipeptidov (OATP - organic anion-transporting polypeptide) 1B1 in OATP1B3 ali organskega kationskega prenašalca (OCT)1.
SG3199 ni zaviralec P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, organskih anionskih prenašalcev (OAT)1, OAT3, OCT2 in OCT1, beljakovin za ekstruzijo več zdravil in toksinov (MATE)1 in MATE2-K ali črpalke za izločanje žolčnih soli (bile salt export pump – BSEP) pri klinično relevantnih koncentracijah nekonjugiranega SG3199.
Presnova/biotransformacija
Za komponento lonkastuksimab tesirina, ki je monoklonsko protitelo, se pričakuje, da se bo po katabolnih poteh presnovila v majhne peptide. Majhno molekulo citotoksin SG3199 in vitro presnavlja CYP3A4/5.
Študije in vitro
Encimi citokromi P450 (CYP): SG3199 ne zavira CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ali CYP3A4/5 v klinično relevantnih koncentracijah nekonjugiranega SG3199.
Izločanje
Geometrična sredina (% KV) očistka lonkastuksimab tesirina se je s časom znižala z 0,34 l/dan (53,2 %) po enkratnem odmerku na 0,26 l/dan (37,2 %) v stanju dinamičnega ravnovesja. Povprečni (standardna deviacija) razpolovni čas lonkastuksimab tesirina je bil 15,8 (6,26) dneva v 1. ciklu in 20,5 (5,72) dneva v stanju dinamičnega ravnovesja.
Ekskrecija
Glavnih poti izločanja SG3199 pri ljudeh niso proučili. Podatki, zbrani na živalskem modelu (podgana), kažejo minimalno ledvično izločanje. Kliničnih podatkov ni na voljo.
Specifične populacije
Niso odkrili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki lonkastuksimab tesirina na podlagi starosti (20-94 let), spola, rase (bele v primerjavi s črno), telesne mase (42,1 do 160,5 kg), statusa po ECOG (0 do 2) ali blage do zmerne okvare ledvic (CLcr 30 do < 90 ml/min po Cockcroft-Gaultovi enačbi).
Bolniki z okvaro ledvic
Očistek lonkastuksimab tesirina pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic
(CLcr 30 do < 90 ml/min po Cockcroft-Gaultovi enačbi) se ni značilno razlikoval od očistka pri
bolnikih z normalnim delovanjem ledvic.
Podatki za SG3199, zbrani na živalskem modelu (podgana), kažejo minimalno ledvično izločanje. Kliničnih podatkov ni na voljo.
Bolniki z okvaro jeter
Blaga okvara jeter (celokupni bilirubin ≤ ULN in AST > ULN ali celokupni bilirubin
-
1 do 1,5 × ULN in katera koli vrednost AST) lahko zviša izpostavljenost nekonjugiranemu SG3199, kar pa ni imelo klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko lonkastuksimab tesirina.
Zdravila Zynlonta niso proučevali pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter (celokupni bilirubin
-
1,5 × ULN in katera koli vrednost AST).
Farmacevtski podatki - Zynlonta 10 mg
Zdravila ne smemo mešati ali infundirati skupaj z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprta viala
6 let
Rekonstituirana raztopina
Z mikrobiološkega vidika velja, da je treba rekonstituirano raztopino uporabiti takoj. Če se raztopina ne uporabi takoj, je za čas shranjevanja med uporabo in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik. Običajno se ne sme preseči 4 ur v hladilniku (2 ℃-8 ℃) ali 4 ur pri sobni temperaturi (20 ℃-25 ℃), razen če je rekonstitucija potekala v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih. Kemična in fizična stabilnost rekonstituirane raztopine med uporabo je bila dokazana za do 4 ure v hladilniku (2 ℃-8 ℃) ali 4 ure pri sobni temperaturi (20 ℃-25 ℃).
Razredčena raztopina
Z mikrobiološkega vidika velja, da je treba pripravljeno raztopino za infundiranje uporabiti takoj. Če se raztopina ne uporabi takoj, je za čas shranjevanja med uporabo in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik. Običajno se ne sme preseči 24 ur v hladilniku (2 ℃-8 ℃) ali 8 ur pri sobni temperaturi
(20 ℃-25 ℃), razen če je redčenje potekalo v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih. Kemična
in fizična stabilnost pripravljene raztopine za infundiranje med uporabo je bila dokazana za do 24 ur pri sobni temperaturi (20 ℃-25 ℃).
Ne uporabite zdravila, če pogoji shranjevanja niso znotraj navedenih meja.
Shranjujte v hladilniku (2 ℃-8 ℃). Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Viala (prozorno steklo tipa 1), zaprta z zamaškom (s fluoropolimerom prevlečena guma) z aluminijastim tesnilom s plastično snemljivo zaporko, ki vsebuje 10 mg lonkastuksimab tesirina. Pakiranje z eno vialo.
Splošni varnostni ukrepi
Zdravilo Zynlonta vsebuje citotoksično komponento in se mora dajati pod nadzorom zdravnika, ki je izkušen v uporabi citotoksičnih zdravil. Treba je slediti smernicam za pravilno ravnanje z antineoplastičnimi in citotoksičnimi zdravili ter njihovo odlaganje.
Pri ravnanju s tem zdravilom je treba ves čas uporabljati ustrezno aseptično tehniko. Rekonstituirano zdravilo ne vsebuje konzervansov in je namenjeno samo za enkratni odmerek.
Zdravilo Zynlonta se mora rekonstituirati s sterilno vodo za injekcije ter pred dajanjem razredčiti v vrečki za intravensko infundiranje, ki vsebuje 5-% glukozo.
Niti rekonstituirana raztopina niti razredčena raztopina za infundiranje ne sme zmrzniti ali biti izpostavljena neposredni sončni svetlobi.
Izračun odmerka
Izračunajte celotni potrebni odmerek (mg) na podlagi bolnikove telesne mase in predpisanega odmerka (glejte poglavje 4.2).
-
Za izračunani odmerek je lahko potrebna več kot ena viala.
Rekonstitucija praška za koncentrat
-
Rekonstituirajte vsako vialo s praškom za koncentrat, tako da uporabite 2,2 ml sterilne vode za injekcije in tako dosežete končno koncentracijo 5 mg/ml, pri čemer usmerite curek proti notranji steni viale.
-
Nežno vrtite vialo, dokler se prašek povsem ne raztopi. Ne stresajte.
-
Preglejte rekonstituirano raztopino, da preverite, ali so prisotni delci ali spremembe barve. Raztopina bi morala biti bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna do svetlo rumena. Ne uporabite, če ima rekonstituirana raztopina spremenjeno barvo, je motna ali pa vsebuje vidne delce.
-
Če je priporočeni čas shranjevanja po rekonstituciji presežen, zavrzite neuporabljeno vialo.
Redčenje v vrečki za intravensko infuzijo
-
S sterilno brizgo odvzemite potrebno količino rekonstituirane raztopine iz viale. Zavrzite vse
morebitne ostanke v viali.
-
Dodajte izračunani volumen odmerka rekonstituirane raztopine zdravila Zynlonta v 50-ml vrečko za intravensko infuzijo, ki vsebuje 5-% glukozo.
-
Nežno zmešajte vsebino vrečke za intravensko infundiranje, tako da vrečko počasi obračate. Ne
stresajte.
-
Niso opazili inkompatibilnosti med zdravilom Zynlonta in vrečk za intravensko infuzijo, pri katerih pride zdravilo v stik s polivinilkloridom (PVC), poliolefinom (PO) in PAB (kopolimerom etilena in propilena).
-
Za dajanje zdravila Zynlonta je treba uporabiti namensko infuzijsko linijo, opremljeno s sterilnim nepirogenim linijskim ali dodatnim filtrom (velikost por 0,2 ali 0,22 mikrometra) z nizko vezavo beljakovin in katetrom.
Odstranjevanje
Zdravilo Zynlonta je namenjeno za enkratno uporabo.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.