Zdravljenje dalj časa trajajočih, akutnih epileptičnih napadov pri dojenčkih od starosti 3 mesecev in odraslih..

Zdravilo BUCCOLAM lahko uporabljajo samo starši/negovalci pri bolnikih, ki imajo diagnozo epilepsije.

Za dojenčke stare 3 do 6 mesecev naj zdravljenje poteka v bolnišnici, kjer je možno nadziranje in je na voljo oprema za oživljanje. Glejte poglavje 4.2.

Odmerjanje

Običajni odmerki so navedeni spodaj:

Negovalec naj da en odmerek midazolama. Poiskati mora nujno medicinsko pomoč, če epileptični napad ne mine v 10 minutah po dajanju midazolama, ter zdravstvenemu delavcu izročiti prazno brizgo kot informacijo o odmerku, ki ga je bolnik prejel.

Drugega odmerka ali ponavljajočega se odmerka pri ponovitvi epileptičnega napada po začetnem

odzivu ne smete dati brez predhodnega zdravniškega nasveta (glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih s povečanim tveganjem za depresijo dihanja zaradi benzodiazepinov je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom BUCCOLAM razmisliti o uporabi zdravila BUCCOLAM pod nadzorom zdravstvenega delavca. To dajanje zdravila se lahko izvede v odsotnosti epileptičnega napada.

Posebne populacije

Okvara ledvic

Prilagajanje odmerka ni potrebno, vendar pa je treba zdravilo BUCCOLAM uporabljati previdno pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo, ker se lahko izločanje midazolama zakasni, učinki pa podaljšajo (glejte poglavje 4.4).

Okvara jeter

Okvara jeter zmanjša očistek midazolama s posledičnim podaljšanjem končne razpolovne dobe. Ker so lahko klinični učinki močnejši in podaljšani, se po dajanju midazolama bolnikom z okvaro jeter priporoča skrbno nadziranje kliničnih učinkov in življenjskih znakov (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo BUCCOLAM je kontraindicirano pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.3).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost midazolama pri otrocih, starih 0 do 3 mesece, nista dokazani. Podatkov ni na voljo.

Starejši

Starejši so bolj občutljivi na učinke benzodiazepinov. Pri bolnikih, starejših od 60 let, in pri starejših

bolnikih je treba zdravilo BUCCOLAM uporabljati previdno.

Način uporabe

Zdravilo BUCCOLAM se daje oralno. Celotno količino raztopine počasi vbrizgajte v prostor med

dlesnijo in licem. Preprečite laringotrahealno vstavitev, da ne pride do nezgodne aspiracije raztopine.

Po potrebi (za večje volumne in/ali manjše bolnike) lahko polovico odmerka počasi vbrizgate na eno

stran ust, nato pa drugo polovico na drugo stran.

Za podrobna navodila glede načina uporabe zdravila glejte poglavje 6.6.

Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila

Na peroralno brizgo ne priključite igle, intravenske cevke ali drugih pripomočkov za parenteralno

dajanje.

Zdravilo BUCCOLAM ni za intravensko uporabo.

Pred uporabo z brizge za peroralno dajanje odstranite pokrovček, da preprečite nevarnost zadušitve.

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino, benzodiazepine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Miastenija gravis.

Težka respiratorna insuficienca. Sindrom spalne apneje.

Težka jetrna okvara.

Pri dajanju midazolama bolnikom z visokim tveganjem je potrebna posebna previdnost:

• odrasli nad 60 let

• kronično bolni ali oslabljeni bolniki, npr.

• bolniki s kronično respiratorno insuficienco

• bolniki s kronično odpovedjo ledvic, okvarjenim delovanjem jeter ali okvarjenim delovanjem

  srca

• pediatrični bolniki s kardiovaskularno nestabilnostjo.

  Ti bolniki z visokim tveganjem bodo morda potrebovali manjše odmerke. Respiratorna insuficienca

  Pri bolnikih s kronično respiratorno insuficienco uporabljajte midazolam previdno, saj lahko midazolam povzroči dodatno depresijo dihanja.

  Pediatrični bolniki, stari 3 mesece do 6 mesecev

  Zaradi visokega razmerja presnovkov glede na izhodiščno zdravilo pri majhnih otrocih zakasnele respiratorne depresije kot posledice visoke koncentracije aktivnih presnovkov v skupini 3–6 mesecev ni mogoče izključiti. Zato je treba uporabo zdravila BUCCOLAM v skupini 3–6 mesecev omejiti na uporabo pod nadzorom zdravstvenega delavca v okolju kjer je na voljo oprema za oživljanje, kjer je mogoče dihalne funkcije spremljati in je po potrebi na voljo oprema za podporo pri dihanju.

  Spremenjeno izločanje midazolama

  Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo, okvarjenim delovanjem jeter ali srca uporabljajte midazolam previdno. Midazolam se lahko pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo ali okvarjenem delovanju jeter kopiči, medtem ko lahko pri bolnikih z okvarjenim delovanjem srca povzroči zmanjšanje očistka midazolama.

  Sočasna uporaba z drugimi benzodiazepini

  Oslabeli bolniki so bolj dovzetni za učinke benzodiazepinov na osrednje živčevje, zato bodo morda potrebni manjši odmerki.

  Anamneza zlorabe alkohola ali mamil

  Midazolama ne uporabljajte pri bolnikih z anamnezo zlorabe alkohola ali mamil. Amnezija

  Midazolam lahko povzroči anterogradno amnezijo.

  Pomožne snovi

  Natrij

  To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na peroralno brizgo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Midazolam presnavlja CYP3A4. Zaviralci in induktorji encima CYP3A4 lahko bodisi povišajo ali znižajo koncentracijo v plazmi in posledično učinke midazolama, zato je treba odmerek ustrezno prilagoditi. Farmakokinetične interakcije z zaviralci ali induktorji encima CYP3A4 so bolj izrazite pri peroralnem dajanju midazolama, kakor pa pri oralnem ali parenteralnem, saj so encimi CYP3A4 lahko prisotni v zgornjih prebavilih. Po oralni uporabi je prizadet le sistemski očistek. Po enkratnem odmerku oralnega midazolama je vpliv zaviranja CYP3A4 na največji klinični učinek midazolama manjši, medtem ko se lahko trajanje učinka podaljša. Zato se pri uporabi midazolama z zaviralci encima CYP3A4 priporoča skrbno nadziranje kliničnih učinkov in življenjskih znakov, tudi po enem samem odmerku.

Anestetiki in narkotični analgetiki

Fentanil lahko zmanjša očistek midazolama.

Antiepileptiki

Sočasno dajanje z midazolamom lahko okrepi učinek sedacije ali povzroči respiratorno ali kardiovaskularno depresijo. Midazolam lahko medsebojno deluje z drugimi zdravili, ki se presnavljajo v jetrih, npr. s fenitoinom, kar okrepi učinek.

Blokatorji kalcijevih kanalčkov

Diltiazem in verapamil zmanjšata očistek midazolama in drugih benzodiazepinov ter lahko okrepita njihovo delovanje.

Zdravila za zdravljenje razjed

Cimetidin, ranitidin in omeprazol zmanjšajo očistek midazolama in drugih benzodiazepinov ter lahko

okrepijo njihovo delovanje. Ksantini

Ksantini pospešijo presnovo midazolama in drugih benzodiazepinov.

Dopaminergična zdravila

Midazolam lahko zavre učinek levodope.

Mišični relaksanti

Npr. baklofen. Midazolam lahko okrepi učinek mišičnih relaksantov, s povečanjem učinkov zaviralca

osrednjega živčevja. Nabilon

Sočasno dajanje z midazolamom lahko okrepi učinek sedacije ali respiratorne in kardiovaskularne

depresije.

Zdravila, ki zavirajo encim CYP3A4

Medsebojno delovanje zdravil po oralnem dajanju midazolama je verjetno bolj podobno medsebojnemu delovanju pri intravenskem dajanju midazolama kot pa pri peroralnem.

Hrana

Grenivkin sok zmanjša očistek midazolama in okrepi njegovo delovanje.

Azolni antimikotiki

Ketokonazol je pri intravenskem dajanju midazolama povečal njegovo koncentracijo v plazmi za 5-krat, medtem ko se je končna razpolovna doba podaljšala za približno 3-krat.

Vorikonazol je po intravenskem dajanju midazolama povečal izpostavljenost midazolamu za 3-krat, medtem ko se je razpolovna doba izločanja podaljšala za približno 3-krat.

Flukonazol in itrakonazol sta po intravenskem dajanju midazolama povečala njegovo koncentracijo v plazmi za 2- do 3-krat, kar je bilo povezano s povišanjem njegove končne razpolovne dobe za 2,4-krat pri itrakonazolu in za 1,5-krat pri flukonazolu.

Posakonazol je po intravenskem dajanju midazolama povečal njegovo koncentracijo v plazmi za približno 2-krat.

Makrolidni antibiotiki

Eritromicin je po intravenskem dajanju midazolama povečal njegovo koncentracijo v plazmi za približno 1,6 do 2-krat, kar je bilo povezano s povišanjem končne razpolovne dobe midazolama za 1,5- do 1,8-krat.

Klaritromicin je po intravenskem dajanju midazolama povečal njegovo koncentracijo v plazmi za do 2,5-krat, kar je bilo povezano s povišanjem končne razpolovne dobe midazolama za 1,5- do 2-krat.

Zaviralci proteaze virusa HIV

Sočasno dajanje z zaviralci proteaze (npr. s sakvinavirom in z drugimi zaviralci proteaze virusa HIV) lahko povzroči veliko povečanje koncentracije midazolama. Ob sočasnem dajanju z ritonavirom ojačanega lopinavira in midazolama, ki ga apliciramo intravensko, se je plazemska koncentracija midazolama povečala za 5,4-krat, kar je bilo povezano s podobnim povečanjem njegove končne razpolovne dobe.

Blokatorji kalcijevih kanalčkov

Enkratni odmerek diltiazema je po intravenskem dajanju midazolama povečal njegovo koncentracijo v plazmi za približno 25 %, končna razpolovna doba pa se je podaljšala za 43 %.

Različna zdravila

Atorvastatin je po intravenskem dajanju midazolama v primerjavi s kontrolno skupino povečal

njegovo koncentracijo v plazmi za 1,4-krat. Zdravila, ki inducirajo encim CYP3A4

Rifampicin

7 dni po 600 mg enkrat na dan je po intravenskem dajanju midazolama zmanjšal njegovo koncentracijo v plazmi za približno 60 %. Končna razpolovna doba se je zmanjšala za približno 50-60 %.

Zelišča

Šentjanževka je zmanjšala koncentracijo midazolama v plazmi za približno 20-40 %, kar je bilo povezano z zmanjšanjem končne razpolovne dobe za približno 15-17 %. Rezultati induciranja encima CYP3A4 se lahko razlikujejo glede na specifične izvlečke šentjanževke.

Farmakodinamične interakcije med zdravili

Sočasno dajanje midazolama z drugimi sedativnimi/hipnotičnimi zdravili in zaviralci osrednjega

živčevja, vključno z alkoholom, bo verjetno okrepilo sedacijo in respiratorno depresijo.

Primeri vključujejo derivate opija (uporabljajo se kot analgetiki, antitusiki ali za nadomestno zdravljenje), antipsihotike, druge benzodiazepine, ki se uporabljajo kot anksiolitiki ali hipnotiki, barbiturate, propofol, ketamin, etomidat; sedativne antidepresive, starejše generacije H1- antihistamikov in centralno delujoča antihipertenzivna zdravila.

Alkohol (vključno z zdravili, ki vsebujejo alkohol), lahko znatno okrepi sedativni učinek midazolama.

Uživanju alkohola se je treba pri dajanju midazolama močno izogibati (glejte poglavje 4.4).

Midazolam zmanjša minimalno alveolarno koncentracijo (MAC) inhalacijskih anestetikov.

Učinki zaviralcev CYP3A4 so lahko pri dojenčkih večji, saj verjetno del oralnega odmerka pogoltnejo

in se absorbira v prebavilih.

Nosečnost

Podatkov o uporabi midazolama pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih ne kažejo na teratogeno delovanje glede sposobnosti razmnoževanja, vendar so, tako kakor že pri drugih benzodiazepinih, pri ljudeh opazili fetotoksičnost. Za prvi dve trimesečji nosečnosti ni podatkov o izpostavljenosti med nosečnostjo.

Poročajo, da je dajanje visokih odmerkov midazolama v zadnjem trimesečju nosečnosti ali med porodom povzročilo neželene dogodke za mater ali plod (tveganje aspiracije tekočine in vsebine želodca med porodom pri materi, nepravilnosti srčnega utripa pri plodu, hipotonijo, slabo sesanje, hipotermijo in respiratorno depresijo pri novorojencih).

Midazolam se lahko uporablja med nosečnostjo, če je nujno potrebno. Pri dajanju midazolama v

tretjem trimesečju nosečnosti je treba upoštevati tveganje za novorojence. Dojenje

Midazolam se v majhnih količinah (0,6 %) izloča v materino mleko. Zato po enojnem odmerku midazolama morda ne bo treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale vpliva na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Midazolam ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Sedacija, amnezija, poslabšanje pozornosti in poslabšanje mišičnega delovanja lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnika je treba po prejemu midazolama opozoriti, da naj ne vozi in ne upravlja s stroji, dokler povsem ne okreva.

Povzetek varnostnega profila

Objavljene klinične študije kažejo, da so oralni midazolam dajali približno 443 otrokom in 224 odraslim z epileptičnimi napadi. Respiratorna depresija se je pojavila s stopnjo do 5 %, čeprav je to znani zaplet konvulzijskih napadov, ki je hkrati povezan z uporabo midazolama. Oralni uporabi midazolama je morda mogoče pripisati tudi eno epizodo pruritusa.

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

V spodnji preglednici so našteti neželeni učinki, o katerih so poročali po oralnem dajanju midazolama

v kliničnih študijah in v obdobju po prihodu zdravila na trg.

Pogostnost neželenih učinkov je razvrščena kot sledi:

Pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10 Občasni: ≥ 1/1.000 do < 1/100 Zelo redki: < 1/10.000

Neznani (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti:

**Poročali so, da se ti neželeni učinki pojavljajo ob injiciranju midazolama otrokom in/ali odraslim, kar je morda pomembno za oralno dajanje.

*O neželenih učinkih so poročali v obdobju po prihodu zdravila na trg.

Opis izbranih neželenih učinkov

Pri starejših uporabnikih benzodiazepinov so poročali o večjem tveganju za padce in zlome. Življenjsko nevarni dogodki so bolj verjetni pri bolnikih z obstoječo respiratorno insuficienco ali

okvarjenim delovanjem srca, zlasti pri odmerjanju velikih odmerkov (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Simptomi

Preveliki odmerki midazolama lahko ogrožajo življenje, če ima bolnik obstoječo respiratorno ali srčno

insuficienco, ali v kombinaciji z drugimi depresorji osrednjega živčevja (vključno z alkoholom).

Preveliko odmerjanje benzodiazepinov se običajno kaže s stopnjami depresije osrednjega živčevja, ki segajo od dremavosti do kome. V blagih primerih simptomi vključujejo dremavost, duševno zmedenost in letargijo, pri težjih primerih pa lahko simptomi vključujejo ataksijo, hipotonijo, hipotenzijo, respiratorno depresijo, redko komo in zelo redko smrt.

Zdravljenje

Pri obravnavanju prevelikega odmerka kakršnegakoli zdravila je treba pomisliti na možnost, da je

oseba zaužila različna zdravila.

Po prevelikem odmerjanju oralnega midazolama je treba izzvati bruhanje (v roku ene ure), če je bolnik pri zavesti, ali izprati želodec ob zaščitenih dihalnih poteh, če je bolnik nezavesten. Če praznjenje želodca ne pokaže učinka, je treba dati aktivno oglje za zmanjšanje absorpcije. Posebno pozornost je treba pri intenzivni negi posvetiti dihalnim in kardiovaskularnim funkcijam.

Kot antidot se lahko uporabi flumazenil.