CINQAERO 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za obstruktivne pljučne bolezni, druga sistemska zdravila za obstruktivne pljučne bolezni, oznaka ATC: R03DX08

Mehanizem delovanja

Reslizumab je humanizirano monoklonsko protitelo (IgG4, κ) proti humanemu interlevkinu-5 (IL-5). Reslizumab se specifično veže na IL-5 in moti vezavo IL-5 na receptor na površini celice. IL-5 je ključni citokin, odgovoren za diferenciacijo, dozorevanje, novačenje in aktiviranje humanih eozinofilcev. Reslizumab veže humani IL-5 s pikomolarno afiniteto in zavre njegovo biološko funkcijo; posledično se zmanjšata preživetje in aktivnost eozinofilcev.

Farmakodinamični učinki

Učinek na eozinofilce v sputumu

Učinek reslizumaba pri bolnikih z astmo in zvečanim številom eozinofilcev v sputumu (vsaj 3 %) so ocenili v 15-tedenski, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani klinični študiji 2. faze z reslizumabom 3 mg/kg. Eozinofilce v sputum so izmerili v podskupini 38-ih odraslih bolnikov ob koncu zdravljenja. V tej študiji se je odstotek eozinofilcev v sputumu zmanjšal od povprečne izhodiščne vrednosti 17,4 % (standardni odklon: 15,9 %) za 82 % ob koncu zdravljenja v skupini z reslizumabom.

Učinek na eozinofilce v krvi

V kliničnih študijah I in II z reslizumabom 3 mg/kg so opazili zmanjšanje števila eozinofilcev v krvi po prvem odmerku in do konca 52. tedna zdravljenja brez znakov tahifilaksije. V združenih podatkih je bilo povprečno število eozinofilcev ob izhodišču 655 µl^-1 (n = 476) oz. 654 µl^-1 (n = 477) za skupino s placebom oz. skupino, zdravljeno z reslizumabom, in 514 µl^-1 (n = 405) oz. 61 µl^-1 (n = 407) v

52. tednu. Eozinofilci so se začeli vračati proti izhodišču pri tistih bolnikih na reslizumabu, ki so

končali oceno po 90-dnevnem spremljanju (394 µl^-1, n = 36). Zmanjšanja eozinofilcev v krvi so bila povezana z ravnmi reslizumaba.

Zmanjšanje števila eozinofilcev v krvi z reslizumabom, se pri bolnikih, pozitivnih na protitelesa proti reslizumabu, ni razlikovalo od tistega pri bolnikih, ki so bili negativni na protitelesa proti reslizumabu.

Klinična učinkovitost in varnost

Pregled klinične učinkovitosti

Učinkovitost reslizumaba pri eozinofilni astmi (eozinofilci v krvi ≥ 400 µl^-1) so ocenili v treh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah (študije I do III), ki so trajale od 16 do 52 tednov in vključevale 1.268 bolnikov z zmerno do hudo astmo, ki s srednje visokimi do

visokimi odmerki inhaliranih kortikosteroidov (IKS) (vsaj 440 μg flutikazonpropionata ali ustreznega zdravila na dan) z drugimi zdravili za obvladovanje ali brez njih ni bila ustrezno urejena; predhodna stabilna imunoterapija na alergene je bila dovoljena.

Študiji I in II sta bili 52-tedenski, randomizirani, s placebom nadzorovani študiji pri bolnikih, ki so imeli v zadnjih dvanajstih mesecih vsaj eno poslabšanje astme, ki je zahtevalo uporabo sistemskega kortikosteroida. Dovoljeni so bili vzdrževalni PKS (do 10 mg ekvivalenta prednizona na dan). Bolniki so prejemali bodisi 13 odmerkov placeba ali reslizumaba 3 mg/kg enkrat na 4 tedne.

Študija III je bila 16-tedenska, randomizirana, s placebom nadzorovana študija. Za to študijo ni bilo potrebno predhodno poslabšanje astme. Vzdrževalni PKS ni bil dovoljen. Bolniki so prejemali bodisi štiri odmerke placeba ali reslizumaba 0,3 mg/kg ali 3 mg/kg enkrat na 4 tedne.

V preglednici 3 so predstavljene demografske in izhodiščne lastnosti za študije I, II in III.

Preglednica 3: Demografske in izhodiščne značilnosti študij astme I do III

Študiji I in II

Primarno merilo učinkovitosti za študiji I in II je bila pogostnost poslabšanja astme za vsakega bolnika v 52-tedenskem obdobju zdravljenja. V obeh študijah je bilo poslabšanje astme opredeljeno kot poslabšanje astme, ki je zahtevalo naslednjo medicinsko pomoč:

1. uporabo sistemskih kortikosteroidov ali zvečanje uporabe IKS 3 ali več dni, in/ali

2. z astmo povezano nujno zdravljenje, vključno z vsaj nečim od naslednjega: nenačrtovanim obiskom zdravstvenega delavca, usposobljenega za zdravljenje z nebulatorjem; drugim nujnim zdravljenjem za preprečitev poslabšanja simptomov astme; obiskom oddelka za nujno medicinsko pomoč za zdravljenje, povezano z astmo; ali zdravljenjem v bolnišnici zaradi astme.

Celotna populacija

V študijah I in II so imeli bolniki, ki so prejemali reslizumab 3 mg/kg, značilno zmanjšanje poslabšanj astme (50 % oz. 59 %) v primerjavi s placebom (glejte preglednico 4). Celotno zmanjšanje je bilo

54 %.

Preglednica 4: Pogostnost poslabšanj astme v 52-tedenskem obdobju zdravljenja – študiji I in II, združeni podatki (študiji I in II) za celotno populacijo in podskupino GINA 4 in 5

V podskupini bolnikov, ki so za obvladovanje poslabšanja astme potrebovali cikle zdravljenja s PKS, se je izkazalo, da reslizumab zmanjšuje pogostnost poslabšanj astme za 56 % (p < 0,0001) v študiji I oz. 60 % (p < 0,0001) v študiji II. Z reslizumabom 3 mg/kg so opazili statistično nepomembno zmanjšanje poslabšanj astme, zaradi katere je bilo potrebno zdravljenje v bolnišnici ali obisk oddelka za nujno medicinsko pomoč (34 % [p = 0,2572] v študiji I oz. 31 % [p = 0,4020] v študiji II).

Delež bolnikov, pri katerih se astma v 52-tedenskem obdobju zdravljenja ni poslabšala, je bil večji v skupini z reslizumabom 3 mg/kg (62 % oz. 75 %) v primerjavi s skupino s placebom (46 % oz. 55 %) v študijah I oz. II.

Bolniki s hudo eozinofilno astmo

V študijah I in II je bila huda eozinofilna astma opredeljena kot vsi bolniki v 4. in 5. koraku po GINA (srednje visok do visok odmerek IKS [≥ 440 µg flutikazonpropionata] in še eno zdravilo za obvladovanje, z vzdrževalni PKS ali brez njega) s številom eozinofilcev v krvi ≥ 400 µl^-1 na začetku zdravljenja. Kohorta 763 bolnikov v študijah I in II je ta kriterije izpolnjevala in primarni izidi učinkovitosti so predstavljeni v preglednici 4. V združenih študijah I in II so imeli bolniki, ki so prejemali reslizumab 3 mg/kg, značilno zmanjšanje poslabšanj astme (56 % za podskupini GINA 4 in 5) v primerjavi s placebom.

Učinek reslizumaba 3 mg/kg, danega enkrat na 4 tedne ob sekundarnih opazovanih dogodkih, vključno z FEV¹, Vprašalnikom o kakovosti življenja bolnikov z astmo (AQLQ-Asthma Quality of Life Questionnaire), Vprašalnikom o urejenosti astme (ACQ-Asthma Control Questionnaire) in Indeksom uporabnosti pri simptomih astme (ASUI-Asthma Symptom Utility Index) nadalje podpira učinkovitost reslizumaba 3 mg/kg v primerjavi s placebom. Že po 4 tednih od prvega odmerka reslizumaba (AQLQ 16 tednov) so opazili izboljšanje, ki se je ohranjalo vse do konca 52. tedna.

Rezultati za FEV¹, ACQ in AQLQ so prikazani v spodnji preglednici 5 za celotno populacijo in za podskupino GINA 4 in 5.

Preglednica 5: Razlika v zdravljenju glede na povprečno spremembo od izhodišča za izbrane spremenljivke sekundarne učinkovitosti – združeni podatki (študiji I in II) za celotno populacijo in podskupino GINA 4 in 5

Bolniki s hudo neodzivno eozinofilno astmo

Reslizumab je povzročil pomembno zmanjšanje poslabšanj astme glede na placebo pri neodzivni populaciji (59 %) in odzivni populaciji (49 %). Rezultate so podprli sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti in so bili skladni s celotno populacijo.

Študija III

Primarni opazovani dogodek je bila sprememba FEV¹ od izhodišča čez 16 tednov. V študiji III so imeli bolniki, ki so prejemali reslizumab 3 mg/kg, značilno večje zvečanje FEV¹ od izhodišča v primerjavi s placebom (razlika v zdravljenju: 160 ml, p = 0,0018). Izboljšanja so opazili za FEV¹ v

4. tednu po prvem odmerku reslizumaba.

Imunogenost

V študijah 3. faze, nadzorovanih s placebom, ki so trajale 16 do 52 tednov, so pri 53 od 983 bolnikov z astmo (5 %), ki so prejemali odmerek reslizumaba 3 mg/kg, pogosto odkrili prehodno prisotnost nizkih titrov protiteles proti reslizumabu. V odprtem podaljšku študije 3. faze so pri 49 od

1.014 bolnikov z astmo (5 %), ki so do 36 mesecev prejemali odmerek reslizumaba 3 mg/kg, pogosto odkrili prehodno prisotnost nizkih titrov protiteles proti reslizumabu. Kaže, da protitelesa proti reslizumabu ne vplivajo na sistemsko izpostavljenost reslizumabu. Protitelesa niso vplivala na klinično farmakodinamiko, učinkovitost ali varnost.

Etnična pripadnost

Analize populacijske farmakokinetike kažejo, da med etničnimi skupinami (belci, temnopoltimi in Azijci) ni značilnih razlik v farmakokinetiki reslizumaba. V nebelskih etničnih skupinah so varnostni podatki omejeni.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom CINQAERO za eno ali več podskupin pediatrične populacije z astmo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

39 pediatričnih bolnikov z astmo, starih od 12 do 17 let, je bilo randomiziranih na reslizumab

0,3 mg/kg, reslizumab 3 mg/kg ali placebo kot del dveh 52-tedenskih študij poslabšanja (študiji I in II) in eno 16-tedensko študijo pljučne funkcije (študija III). Le v študijah I in II se je od bolnikov zahtevalo vsaj eno poslabšanje astme, ki je zahtevalo uporabo sistemskega kortikosteroida, v letu pred vstopom v študijo. Poslabšanja astme so ocenili samo v študijah poslabšanja (študiji I in II: reslizumab 3 mg/kg [n = 14] in placebo [n = 11]). V tej starostni skupini niso opazili učinka zdravljenja na poslabšanje astme (razmerje pogostnosti poslabšanja astme [reslizumab/placebo] 2,09). Zaradi majhne velikosti vzorca in izhodiščnega neravnovesja, ki je bilo posledica analize podskupine, ni mogoče izpeljati zaključkov glede učinkovitosti pri astmi pri pediatrični populaciji.

Največje koncentracije v serumu približno 80 µg/ml so običajno opazili ob koncu infundiranja. Na splošno koncentracije reslizumaba v serumu od največje vrednosti upadejo na dvofazni način. Po večkratnih odmerkih se serumske koncentracije reslizumaba kopičijo približno 1,5- do 1,9-kratno. Očitnega odstopanja od farmakokinetike reslizumaba, sorazmerne z odmerkom, v razponu odmerka od 0,3 mg/kg do 3,0 mg/kg niso opazili. Med posamezniki so razlike največje in celokupne izpostavljenosti približno 20 do 30 %.

Na podlagi analize populacijske farmakokinetike kaže, da protitelesa proti reslizumabu v obtoku ne vplivajo na sistemsko izpostavljenost reslizumabu.

Porazdelitev

Reslizumab ima volumen porazdelitve približno 5 l, kar kaže na minimalno porazdelitev v ekstravaskularna tkiva.

Biotransformacija

Kot za druga monoklonska protitelesa prevladuje mnenje tudi za reslizumab, da se z encimsko proteolizo razgrajuje v majhne peptide in aminokisline. Ker se reslizumab veže na topno tarčo, se pričakuje linearen netarčno posredovani očistek.

Izločanje

Očistek reslizumaba je približno 7 ml/uro. Reslizumab ima razpolovni čas približno 24 dni. Posebne populacije

Starejši

Farmakokinetika reslizumaba je bila pri odraslih (starih 18 do 65 let; n = 759) in starejših bolnikih

(starih več kot 65 let; n = 30) podobna.

Pediatrična populacija

Razpon sistemske izpostavljenosti pri bolnikih, starih od 12 do manj kot 18 let (n = 15), se je prekrival s tistim pri drugih skupinah, čeprav je bila mediana vrednosti nekoliko manjša kot pri odraslih bolnikih (starih 18 do 65 let; n = 759) in starejših bolnikih (starih več kot 65 let; n = 30).

Spol

V farmakokinetiki reslizumaba med moškimi in ženskami ni bilo značilnih razlik.

Etnična pripadnost

Analize populacijske farmakokinetike kažejo, da med etničnimi skupinami (belci, temnopolti in

Azijci) ni značilnih razlik v farmakokinetiki reslizumaba.

Jetrna okvara

Pri bolnikih z jetrno okvaro reslizumaba niso preučevali. Neposredni učinek delovanja jeter na farmakokinetiko reslizumaba se ne pričakuje, saj se protitelesa izločajo v glavnem s katabolizmom. V analizi populacijske farmakokinetike so bili bolniki razvrščeni glede na izhodiščne ravni delovanja jeter. Večina bolnikov je imela normalne teste delovanja jeter (n = 766, približno 95 %) ali blago zvečane teste delovanja jeter (bodisi – v prvem primeru – skupni bilirubin nad zgornjo mejo normalne vrednosti [ULN-upper limit of normal], a enak 1,5-kratni ULN ali nižji, ali – v drugem primeru – aspartat-aminotransferazo višjo od ULN in skupni bilirubin enak ULN ali manj; n = 35, približno

4 %). Značilnih razlik v farmakokinetiki reslizumaba med temi skupinami niso opazili.

Ledvična okvara

Reslizumab je protitelo z molekulsko maso 147 kDa, zato se ne pričakuje, da bi se izločal z urinom. Večina bolnikov v analizi populacijske farmakokinetike je imela normalno delovanje ledvic (ocenjena stopnja glomerularne filtracije [eGFR-estimated glomerular filtration rate]) večja ali enaka

90 ml/min/1,73 m²; n = 294, približno 37 %), blago ledvično okvaro (eGFR 60 do 89 ml/min/1,73 m²; n = 446, približno 56 %) ali zmerno ledvično okvaro (eGFR 30 do 59 ml/min/1,73 m²; n = 63, približno 8 %). Omembe vrednih razlik v farmakokinetiki reslizumaba med temi skupinami delovanja ledvic niso opazili. Reslizumaba pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ali boleznijo ledvic v zadnjem stadiju niso preučili.

natrijev acetat trihidrat ledocet

saharoza

voda za injekcije

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

4 leta

Razredčeno zdravilo

Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta bili dokazani pri 2 °C - 8 °C in pri 25 °C v raztopini natrijevega klorida 9 ml/ml (0,9 %) za infundiranje, zaščiteno pred svetlobo za obdobje do 16 ur.

Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če zdravilo ni uporabljeno takoj, so časi in pogoji shranjevanja zdravila pred uporabo odgovornost uporabnika in običajno ne trajajo dlje kot 16 ur pri 2 °C–8 °C razen če je razredčitev potekala v kontroliranih okoliščinah in validiranih aseptičnih pogojih.

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja razredčenega zdravila glejte poglavje 6.3.

2,5 ml koncentrata v viali iz prozornega stekla tipa I, zaprti z zamaškom iz butilne gume, prevlečena s poli(etilen-ko-tetrafluoroetilenom) in zapečatena z aluminijastim obročkom in belo plastično snemljivo zaporko.

10 ml koncentrata v viali iz prozornega stekla tipa I, zaprti z zamaškom iz butilne gume, prevlečena s poli(etilen-ko-tetrafluoroetilenom) in zapečatena z aluminijastim obročkom in modro plastično snemljivo zaporko.

Velikosti pakiranja:

1 viala z 2,5 ml

2 viali z 2,5 ml

1 viala z 10 ml

2 viali z 10 ml

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Zdravilo CINQAERO je na voljo kot koncentrat za raztopino za infundiranje v viali za enkratno uporabo. Raztopina za infundiranje se uporablja samo intravensko po razredčitvi in jo je treba pripraviti z uporabo aseptične tehnike kot sledi:

Priprava raztopine za infundiranje

1. Zdravilo CINQAERO vzemite iz hladilnika. Viale ne stresajte.

2. Pred uporabo je treba zdravilo pregledati s prostim očesom. Koncentrat je bister do rahlo moten, opalescenten, brezbarven do rahlo rumen. V koncentratu so lahko prisotni beljakovinski delci, ki se lahko pojavijo kot prosojni do beli, amorfni delci, med katerimi so lahko nekateri videti vlaknati. Za beljakovinske raztopine to ni neobičajno. Koncentrata se ne sme uporabiti, če je obarvan (razen rahlo rumen) ali so v njem tujki.

3. Za izvlek potrebne količine koncentrata iz vial(e) je treba uporabiti primerno injekcijsko brizgo (glejte poglavje 4.2).

4. Vsebino brizg(e) počasi dajte v infuzijsko vrečico, ki vsebuje 50 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za infundiranje. Vrečico nežno obrnite, da se raztopina premeša. Tega zdravila se ne sme mešati z drugimi zdravili, razen z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za infundiranje.

5. Preostali koncentrat v viali je treba zavreči.

6. Raztopino za infundiranje je priporočljivo dati takoj po pripravi. Raztopino zdravila CINQAERO, razredčeno v raztopini natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za infundiranje, se lahko shranjuje v hladilniku pri 2 °C - 8 °C (ali do 25 °C, razen če je razredčitev potekala v kontroliranih okoliščinah in validiranih aseptičnih pogojih), zaščiteno pred svetlobo do 16 ur.

7. Zdravilo CINQAERO je združljivo z infuzijskimi vrečicami iz polivinilklorida (PVC) ali poliolefina (PO).

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.