Ropuido 5 mg filmsko obložene tablete

Zdravljenje hiperholesterolemije

Pri odraslih, mladostnikih in otrocih, starih 6 let ali več, s primarno hiperholesterolemijo (tip IIa, vključno s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo) ali mešano dislipidemijo (tip IIb) kot dodatek k dieti, kadar odziv na dieto in na druge nefarmakološke ukrepe (npr. telesna vadba, zmanjšanje telesne mase) ni bil zadovoljiv.

Pri odraslih, mladostnikih in otrocih, starih 6 let ali več, s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo kot dodatek k dieti in drugim zdravljenjem za znižanje ravni lipidov (npr. afereza LDL) ali če takšni ukrepi niso primerni.

Preprečevanje kardiovaskularnih dogodkov

Preprečevanje večjih kardiovaskularnih dogodkov pri bolnikih, za katere je ocenjeno, da imajo veliko tveganje za prvi kardiovaskularni dogodek (glejte poglavje 5.1), kot dodatek k odpravljanju drugih dejavnikov tveganja.

Pred začetkom zdravljenja je potrebno bolniku predpisati standardno dieto za znižanje holesterola, s katero mora nadaljevati tudi med zdravljenjem. Odmerjanje mora biti določeno individualno, skladno s ciljem zdravljenja in bolnikovim odzivom nanj, ob upoštevanju veljavnih smernic.

Zdravilo Ropuido je mogoče dati kadar koli v dnevu, s hrano ali brez nje.

Odmerjanje

Zdravljenje hiperholesterolemije

Priporočeni začetni odmerek je 5 mg ali 10 mg peroralno enkrat na dan, tako za bolnike, ki se še niso zdravili s statini, kot tudi za tiste, ki so prej jemali katerega od drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA. Pri izbiri začetnega odmerka je treba pri bolniku upoštevati raven holesterola in stopnjo kardiovaskularnega tveganja v prihodnosti ter možne neželene učinke (glejte spodaj). Če je treba, se po 4 tednih zdravljenja odmerek lahko prilagodi na naslednjo stopnjo (glejte poglavje 5.1). Glede na povečano število poročil o neželenih učinkih pri jemanju odmerkov 40 mg v primerjavi z nižjimi odmerki (glejte poglavje 4.8), končna titracija do največjega odmerka 40 mg pride v poštev le pri bolnikih s hudo hiperholesterolemijo in visokim tveganjem za razvoj kardiovaskularnih bolezni (še posebej pri tistih z družinsko hiperholesterolemijo), ki z uporabo odmerka 20 mg ne dosežejo cilja zdravljenja. Te bolnike je treba redno spremljati (glejte poglavje 4.4). Pri uvajanju odmerka 40 mg je priporočljiv nadzor specialista.

Preprečevanje kardiovaskularnih dogodkov

V študiji zmanjševanja tveganja kardiovaskularnih dogodkov je bil uporabljen odmerek 20 mg na dan (glejte poglavje 5.1).

Pediatrična populacija

Otroke morajo zdraviti specialisti.

Otroci in mladostniki, stari od 6 let do 17 let (s stopnjo po Tannerju < II–V)

Heterozigotna družinska hiperholesterolemija

Pri otrocih in mladostnikih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo je običajni začetni odmerek

5 mg na dan.

• Za otroke s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, stare od 6 let do 9 let, je običajni razpon odmerkov od 5 mg do 10 mg peroralno enkrat na dan. Varnost in učinkovitost odmerkov, večjih od 10 mg, v tej populaciji nista raziskani.

• Za otroke s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, stare od 10 let do 17 let, je običajni razpon odmerkov od 5 mg do 20 mg peroralno enkrat na dan. Varnost in učinkovitost odmerkov, večjih od 20 mg, v tej populaciji nista raziskani.

  Pri pediatričnih bolnikih je treba titracijo določiti skladno z odzivom in prenašanjem pri posamezniku, tako kot svetujejo priporočila za pediatrično zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Pred uvedbo zdravljenja z rosuvastatinom je treba otrokom in mladostnikom predpisati standardno dieto za znižanje holesterola, s katero morajo nadaljevati tudi med zdravljenjem z rosuvastatinom.

  Homozigotna družinska hiperholesterolemija

  Za otroke s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo, stare od 6 let do 17 let, je največji priporočeni odmerek 20 mg peroralno enkrat na dan.

  Priporoča se začetni odmerek od 5 mg do 10 mg enkrat na dan, odvisno od starosti, telesne mase in predhodne uporabe statinov. Titracijo do največjega odmerka 20 mg enkrat na dan je treba pri pediatričnih bolnikih določiti skladno z odzivom in prenašanjem pri posamezniku, tako kot svetujejo priporočila za pediatrično zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Pred uvedbo zdravljenja z rosuvastatinom je treba otrokom in mladostnikom predpisati standardno dieto za znižanje holesterola, s katero morajo nadaljevati tudi med zdravljenjem z rosuvastatinom.

  Izkušenj z odmerki, drugačnimi od 20 mg, je pri tej populaciji malo. 40 mg tablete niso primerne za uporabo pri pediatričnih bolnikih.

  Otroci, mlajši od 6 let

  Varnost in učinkovitost uporabe pri otrocih, mlajših od 6 let, nista raziskani. Zdravila Ropuido se ne

  priporoča za uporabo pri otrocih, mlajših od 6 let.

  Uporaba pri starejših bolnikih

  Za bolnike, ki so starejši od 70 let, se priporoča začetni odmerek 5 mg (glejte poglavje 4.4). Druge prilagoditve odmerka zaradi bolnikove starosti niso potrebne.

  Odmerjanje pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic

  Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna. Za bolnike z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina < 60 ml/min) je priporočeni začetni odmerek 5 mg. Odmerek 40 mg je pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic kontraindiciran. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je jemanje zdravila Ropuido kontraindicirano za vse odmerke (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

  Odmerjanje pri bolnikih z okvaro jeter

  Pri bolnikih z oceno 7 ali manj po Child-Pughovi lestvici sistemska izpostavljenost rosuvastatinu ni bila povečana. Vendar pa so opazili povečano sistemsko izpostavljenost pri bolnikih z oceno 8 ali 9 po Child-Pughovi lestvici (glejte poglavje 5.2). Pri teh bolnikih je treba razmisliti o oceni delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4). Izkušenj z zdravljenjem bolnikov z oceno nad 9 po Child-Pughovi lestvici ni. Zdravilo Ropuido je kontraindicirano pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter (glejte poglavje 4.3).

  Rasa

  Pri osebah azijskega rodu so opazili povečano sistemsko izpostavljenost (glejte poglavja 4.3, 4.4 in

  5.2). Priporočeni začetni odmerek za bolnike azijskega rodu je 5 mg. Odmerek 40 mg je pri teh bolnikih kontraindiciran.

  Genetski polimorfizmi

  Ugotovljeno je, da sta genotipa SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC in ABCG2 (BCRP) c.421AA povezana s povečano izpostavljenostjo rosuvastatinu. Pri bolnikih, za katere je znano, da imajo genotip c.521CC ali c.421AA, se priporoča dajanje polovice običajno priporočenega odmerka in največji enkratni dnevni odmerek 20 mg zdravila Ropuido (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2).

  Odmerjanje pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo

  Priporočeni začetni odmerek za bolnike s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo je 5 mg (glejte poglavje 4.4).

  Odmerek 40 mg je pri nekaterih od teh bolnikov kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

  Sočasna zdravljenja

  Rosuvastatin je substrat različnih transportnih beljakovin (npr. OATP1B1 in BCRP). Tveganje za miopatijo (vključno z rabdomiolizo) se poveča, če se zdravilo Ropuido uporablja sočasno z

  določenimi zdravili, ki zaradi medsebojnih delovanj s temi transportnimi beljakovinami lahko zvišajo koncentracijo rosuvastatina v plazmi (npr. ciklosporin in določeni zaviralci proteaz, vključno s kombinacijami ritonavirja z atazanavirjem, lopinavirjem in/ali tipranavirjem; glejte poglavji 4.4 in 4.5). Kadar je mogoče, je treba razmisliti o drugih zdravilih. Če je treba, pride v poštev začasna prekinitev zdravljenja z zdravilom Ropuido. V okoliščinah, ko se sočasni uporabi teh zdravil z zdravilom Ropuido ni mogoče izogniti, je treba skrbno pretehtati koristi in tveganja sočasnega zdravljenja in prilagoditev odmerka zdravila Ropuido (glejte poglavje 4.5).

  Način uporabe

  za peroralno uporabo

Zdravilo Ropuido je kontraindicirano:

˗ pri bolnikih s preobčutljivostjo na rosuvastatin ali katero koli pomožno snov, navedeno v

poglavju 6.1,

˗ pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter, vključno z nepojasnjenim vztrajnim zviševanjem serumskih transaminaz in z vsakim zvišanjem ravni serumskih transaminaz, ki presega 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ULN – upper limit of normal),

˗ pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min),

˗ pri bolnikih z miopatijo,

˗ pri bolnikih, ki sočasno prejemajo kombinacijo sofosbuvirja/velpatasvirja/voksilaprevirja (glejte

poglavje 4.5),

˗ pri bolnikih, ki sočasno prejemajo ciklosporin,

˗ med nosečnostjo in dojenjem ter pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo primerne

kontracepcije.

Odmerek 40 mg je kontraindiciran pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo/ rabdomiolizo. Med temi dejavniki so:

˗ zmerna okvara ledvic (očistek kreatinina < 60 ml/min),

˗ hipotiroidizem,

˗ dedna mišična obolenja v osebni ali družinski anamnezi,

˗ anamneza toksičnih učinkov na mišice pri uporabi drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA ali fibratov,

˗ zloraba alkohola,

˗ stanja, pri katerih se lahko poveča raven zdravila v plazmi,

˗ bolniki azijskega rodu,

˗ sočasna uporaba fibratov.

(Glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2.)

Učinki na ledvice

Pri bolnikih, ki so jih zdravili z večjimi odmerki zdravila Ropuido (zlasti 40 mg), so opazili proteinurijo, ki so jo odkrili s testnimi lističi in je bila v glavnem tubulna. V večini primerov je bila prehodna ali se je pojavljala s presledki. Proteinurija ni napovedovala akutne ali napredujoče bolezni ledvic (glejte poglavje 4.8). Število poročil o resnih ledvičnih dogodkih pri uporabi v obdobju trženja je večje pri odmerku 40 mg. Med rutinskim spremljanjem bolnikov, ki jemljejo odmerek 40 mg, je smiselno razmisliti o oceni delovanja ledvic.

Učinki na skeletne mišice

Pri bolnikih, ki so se zdravili z vsemi odmerki zdravila Ropuido, še zlasti pa pri uporabi odmerkov, večjih od 20 mg, so poročali o učinkih na skeletne mišice, npr. o mialgiji, miopatiji in v redkih primerih rabdomiolizi. O zelo redkih primerih rabdomiolize so poročali pri uporabi ezetimiba v

kombinaciji z zaviralci reduktaze HMG-CoA. Farmakodinamičnih interakcij ni mogoče izključiti

(glejte poglavje 4.5), zato je pri kombiniranem zdravljenju potrebna previdnost.

Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA so poročila o pojavu rabdomiolize v povezavi z zdravilom Ropuido v obdobju trženja pogostejša pri odmerku 40 mg.

Merjenje kreatin kinaze

Kreatin kinaze (CK) se ne sme meriti po naporni telesni dejavnosti ali v prisotnosti drugih verjetnih vzrokov za zvišanje CK, saj bi lahko to otežilo tolmačenje rezultatov. Če so ravni CK ob izhodišču pomembno zvišane (> 5 × ULN), je treba čez 5 do 7 dni ponoviti meritev za potrditev rezultatov. Če ponovljena meritev potrdi izhodiščno raven CK > 5 × ULN, se zdravljenja ne sme začeti.

Pred zdravljenjem

Zdravilo Ropuido je treba tako kot druge zaviralce reduktaze HMG-CoA previdno predpisovati pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo/rabdomiolizo. Med temi dejavniki so:

• okvara ledvic,

• hipotiroidizem,

• dedna mišična obolenja v osebni ali družinski anamnezi,

• anamneza toksičnih učinkov na mišice pri uporabi drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA ali fibratov,

• zloraba alkohola,

• starost > 70 let,

• stanja, pri katerih se lahko poveča raven zdravila v plazmi (glejte poglavja 4.2, 4.5 in 5.2),

• sočasna uporaba fibratov.

Pri teh bolnikih je treba pretehtati razmerje med tveganjem zdravljenja in njegovimi možnimi koristmi. Priporoča se klinično spremljanje bolnika. Pri močno povečanih izhodiščnih ravneh CK (> 5 × ULN) se zdravljenja ne sme začeti.

Med zdravljenjem

Bolnikom je treba naročiti, naj takoj poročajo o pojavu nepojasnjenih bolečin, oslabelosti ali krčev v mišicah, še posebej če je to povezano tudi s splošnim slabim počutjem ali zvišano telesno temperaturo. Pri teh bolnikih je treba izmeriti ravni CK. Zdravljenje je treba prekiniti, če je raven CK izrazito povečana (> 5 × ULN) ali če so mišični simptomi hudi in povzročajo vsakodnevne težave (četudi je raven ≤ 5 × ULN). Če simptomi izzvenijo in se ravni CK vrnejo na normalno vrednost, je treba razmisliti o ponovni uvedbi zdravila Ropuido ali drugega zaviralca reduktaze HMG-CoA v najmanjših odmerkih in ob natančnem spremljanju zdravljenja. Rutinsko spremljanje ravni CK pri asimptomatskih bolnikih ni utemeljeno. Obstajajo zelo redka poročila o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM – immune-mediated necrotising myopathy) med zdravljenjem s statini (vključno z rosuvastatinom) ali po njem. IMNM se klinično izraža kot šibkost proksimalnih mišic in zvišana raven keratin kinaze v serumu, ki vztraja kljub ukinitvi zdravljenja s statini.

V nekaj primerih so poročali, da statini na novo povzročijo ali poslabšajo predhodno obstoječo miastenijo gravis ali očesno miastenijo (glejte poglavje 4.8). V primeru poslabšanja simptomov je treba uporabo zdravila Ropuido prekiniti. Poročali so o ponovitvah pri (ponovni) uporabi istega ali drugega statina.

V kliničnih preskušanjih pri manjšem številu bolnikov, ki so se sočasno zdravili z zdravilom Ropuido in drugimi zdravili, niso našli dokazov za povečane učinke na skeletne mišice. O povečanem pojavu miozitisa in miopatije pa so poročali pri bolnikih, ki so jemali druge zaviralce reduktaze HMG-CoA hkrati z derivati fibrične kisline, vključno z gemfibrozilom, ciklosporinom, nikotinsko kislino, azolnimi antimikotiki, zaviralci proteaz in makrolidnimi antibiotiki. Gemfibrozil poveča tveganje za miopatijo, če se daje sočasno z nekaterimi zaviralci reduktaze HMG-CoA. Zato se kombinacija zdravila Ropuido in gemfibrozila ne priporoča. Skrbno je treba pretehtati koristi dodatnega spreminjanja ravni lipidov zaradi sočasne uporabe zdravila Ropuido in fibratov ali niacina ter možna

tveganja tovrstnih kombinacij. Odmerek 40 mg je ob sočasni uporabi fibratov kontraindiciran (glejte

poglavji 4.5 in 4.8).

Zdravila Ropuido se ne sme uporabljati sočasno z zdravili s fusidno kislino za sistemsko uporabo oziroma v obdobju 7 dni po prenehanju zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, kjer je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, se mora zdravljenje s statini prekiniti za celotno obdobje zdravljenja s fusidno kislino. Obstajajo poročila o rabdomiolizi (tudi o nekaj smrtnih primerih) pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo fusidne kisline in statinov (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, da v primeru kakršnih koli simptomov mišične šibkosti, bolečine ali občutljivosti, takoj poiščejo zdravniško pomoč. Zdravljenje s statini se lahko nadaljuje 7 dni po zadnjem odmerku fusidne kisline. V izjemnih okoliščinah, kadar je potrebno daljše sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. za zdravljenje hujših okužb, se potreba po sočasnem dajanju zdravila Ropuido in fusidne kisline ocenjuje od primera do primera, zdravljenje pa se izvaja pod strogim zdravniškim nadzorom.

Zdravila Ropuido se nikoli ne sme uporabljati pri bolnikih z akutnim, resnim stanjem, ki kaže na miopatijo ali predispozicijo za razvoj odpovedi ledvic zaradi rabdomiolize (npr. sepso, hipotenzijo, večjimi kirurškimi posegi, travmatskimi poškodbami, hudimi presnovnimi, endokrinimi ali elektrolitskimi motnjami ali neobvladanimi epileptičnimi napadi).

Hudi kožni neželeni učinki

Med uporabo rosuvastatina so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS) in reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (sindrom DRESS), ki so lahko življenjsko nevarni ali smrtni. Ob času predpisovanja zdravila je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi hudih kožnih reakcij in bolnike skrbno spremljati. Če se pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na takšno reakcijo, je treba zdravilo Ropuido nemudoma prenehati uporabljati in razmisliti o drugačnem zdravljenju.

Če se pri bolniku med uporabo zdravila Ropuido pojavi resna kožna reakcija, na primer SJS ali DRESS, takšen bolnik nikoli več ne sme dobiti zdravila Ropuido.

Učinki na jetra

Tako kot druge zaviralce reduktaze HMG-CoA je treba tudi zdravilo Ropuido previdno uporabljati pri

bolnikih, ki uživajo velike količine alkohola in/ali imajo v anamnezi bolezen jeter.

Priporočljivo je izvesti teste delovanja jeter pred zdravljenjem in tri mesece po začetku zdravljenja. Če je raven transaminaz v serumu večja od 3-kratne zgornje meje normalnih vrednosti, je treba zdravilo Ropuido ukiniti ali zmanjšati odmerek. Število poročil o resnih jetrnih dogodkih (predvsem o zvišanih vrednostih jetrnih transaminaz) pri uporabi v obdobju trženja je večje pri odmerku 40 mg.

Pri bolnikih s sekundarno hiperholesterolemijo, ki je posledica hipotiroidizma ali nefrotskega

sindroma, je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Ropuido zdraviti osnovno bolezen.

Rasa

Farmakokinetične študije kažejo, da je izpostavljenost zdravilu pri osebah azijskega rodu večja kot pri

belcih (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).

Zaviralci proteaz

Pri osebah, ki so rosuvastatin prejemale sočasno z različnimi zaviralci proteaz v kombinaciji z ritonavirjem, so opažali večjo sistemsko izpostavljenost rosuvastatinu. Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki prejemajo zaviralce proteaz, je treba upoštevati tako koristi nižanja lipidov z zdravilom Ropuido kot tudi možnost za povečanje koncentracije rosuvastatina v plazmi ob uvedbi zdravljenja z zdravilom Ropuido in med povečevanjem odmerka pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci proteaz. Sočasna uporaba z določenimi zaviralci proteaz brez prilagoditve odmerka zdravila Ropuido se ne priporoča. (Glejte poglavji 4.2 in 4.5.)

Laktozna intoleranca

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Intersticijska pljučna bolezen

Pri uporabi nekaterih statinov so poročali o posamičnih primerih intersticijske pljučne bolezni, zlasti ob dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.8). Značilnosti pojava lahko vključujejo dispnejo, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, zmanjšana telesna masa in zvišana telesna temperatura). Če obstaja sum, da je pri bolniku prišlo do razvoja intersticijske pljučne bolezni, je treba zdravljenje s statini prekiniti.

Sladkorna bolezen

Nekateri podatki kažejo, da statini kot skupina zvišajo raven glukoze in lahko pri nekaterih bolnikih z velikim tveganjem za nastanek sladkorne bolezni povzročijo raven hiperglikemije, pri kateri je primerna enaka formalna obravnava kot pri sladkorni bolezni. To tveganje je manjše v primerjavi z zmanjšanjem tveganja žilnega obolenja pri jemanju statinov, zato ne sme biti razlog za prenehanje zdravljenja s statini. Bolnike, pri katerih obstaja tveganje (s koncentracijo glukoze na tešče od 5,6 mmol/l do 6,9 mmol/l, ITM > 30 kg/m², povišano ravnjo trigliceridov, hipertenzijo), je treba klinično in biokemijsko spremljati, skladno z nacionalnimi smernicami.

V študiji JUPITER so poročali o skupni pogostnosti sladkorne bolezni 2,8 % pri jemanju rosuvastatina in 2,3 % pri jemanju placeba, predvsem pri bolnikih s koncentracijo glukoze na tešče od 5,6 mmol/l do 6,9 mmol/l.

Pediatrična populacija

Ocena linearne rasti (telesne višine), telesne mase, ITM (indeksa telesne mase) in sekundarnih značilnosti spolnega dozorevanja po Tannerjevi lestvici pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 let do 17 let, ki jemljejo rosuvastatin, je omejena na dvoletno obdobje. Po dveh letih zdravljenja v študiji niso odkrili nobenih učinkov na rast, telesno maso, ITM ali spolno dozorevanje (glejte poglavje 5.1).

V kliničnem preskušanju pri otrocih in mladostnikih, ki so prejemali rosuvastatin 52 tednov, so zvišanje kreatin kinaze > 10 × ULN in mišične simptome po telesni vadbi ali intenzivnejši telesni dejavnosti opažali pogosteje kot v kliničnih preskušanjih pri odraslih (glejte poglavje 4.8).

Učinki sočasno uporabljenih zdravil na rosuvastatin

Zaviralci transportnih beljakovin: Rosuvastatin je substrat za določene transportne beljakovine, vključno z jetrnim privzemnim prenašalcem OATP1B1 in iztočnim prenašalcem BCRP. Sočasna uporaba zdravila Ropuido in zdravil, ki zavirajo te transportne beljakovine, lahko zviša koncentracijo rosuvastatina v plazmi in poveča tveganje za miopatijo (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5, preglednica 1).

Ciklosporin: Med sočasnim zdravljenjem z zdravilom Ropuido in ciklosporinom je bila vrednost AUC rosuvastatina povprečno 7-krat večja kot pri zdravih prostovoljcih (glejte preglednico 1). Zdravilo Ropuido je kontraindicirano pri bolnikih, ki sočasno prejemajo ciklosporin (glejte poglavje 4.3). Sočasno dajanje ni vplivalo na plazemske koncentracije ciklosporina.

Zaviralci proteaz: Čeprav točen mehanizem interakcije ni znan, lahko sočasna uporaba zaviralcev proteaz močno poveča izpostavljenost rosuvastatinu (glejte preglednico 1). V farmakokinetični študiji je bilo sočasno dajanje 10 mg rosuvastatina in kombiniranega zdravila z dvema zaviralcema proteaz (300 mg atazanavirja/100 mg ritonavirja) pri zdravih prostovoljcih povezano s približno 3-kratnim povečanjem AUC(0–24) in 7-kratnim povečanjem Cmax rosuvastatina v stanju dinamičnega ravnovesja. Sočasna uporaba zdravila Ropuido in nekaterih kombinacij zaviralcev proteaz lahko pride v poštev le po skrbnem pretehtanju prilagoditve odmerka zdravila Ropuido, pri čemer morajo prilagoditve temeljiti na pričakovanem povečanju izpostavljenosti rosuvastatinu (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5, preglednica 1).

Gemfibrozil in druga zdravila, ki znižujejo koncentracijo lipidov: Sočasna uporaba zdravila Ropuido in gemfibrozila je povzročila 2-kratno povečanje Cmax in AUC rosuvastatina (glejte poglavje 4.4).

Na osnovi podatkov iz specifičnih študij medsebojnega delovanja ni pričakovati pomembnih farmakokinetičnih interakcij s fenofibratom, lahko pa se pojavijo farmakodinamične interakcije. Pri sočasni uporabi zaviralcev reduktaze HMG-CoA in gemfibrozila, fenofibrata, drugih fibratov in niacina (nikotinske kisline) v odmerkih, ki znižujejo koncentracijo lipidov (≥ 1 g/dan), se poveča tveganje za pojav miopatije; verjetno zato, ker lahko ta zdravila povzročijo miopatijo tudi kadar se dajejo samostojno. Odmerek 40 mg ob sočasni uporabi fibratov je kontraindiciran (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Tudi ti bolniki morajo začeti zdravljenje z odmerkom 5 mg.

Ezetimib: Sočasna uporaba 10 mg zdravila Ropuido in 10 mg ezetimiba je povzročila 1,2-kratno povečanje AUC rosuvastatina pri bolnikih s hiperholesterolemijo (preglednica 1). Farmakodinamične interakcije (v smislu neželenih učinkov) med zdravilom Ropuido in ezetimibom ne moremo izključiti (glejte poglavje 4.4).

Antacid: Pri sočasnem odmerjanju zdravila Ropuido in suspenzije antacida, ki je vsebovala aluminijev in magnezijev hidroksid, se je koncentracija rosuvastatina v plazmi zmanjšala za približno 50 %. Ta učinek je bil manj izrazit, če so dajali antacid 2 uri po jemanju rosuvastatina. Klinični pomen te interakcije ni raziskan.

Eritromicin: Pri sočasni uporabi zdravila Ropuido in eritromicina se je AUC rosuvastatina zmanjšala za 20 % in Cmax za 30 %. Ta interakcija je lahko posledica povečane črevesne motilitete, ki jo povzroča eritromicin.

Encimi citokroma P450: Rezultati študij in vitro ter in vivo kažejo, da rosuvastatin ni niti zaviralec niti induktor izoencimov citokroma P450. Poleg tega je rosuvastatin slab substrat za te izoencime. Interakcij, ki so posledica presnove s pomočjo citokroma P450, zato ni pričakovati. Klinično pomembnih interakcij med rosuvastatinom in flukonazolom (zaviralcem CYP2C9 in CYP3A4) ali ketokonazolom (zaviralcem CYP2A6 in CYP3A4) niso opazili.

Ticagrelor: Ticagrelor lahko poslabša izločanje rosuvastatina skozi ledvice, s čemer poveča tveganje za kopičenje rosuvastatina. Čeprav natančen mehanizem še ni znan, je v nekaterih primerih sočasna uporaba ticagrelorja in rosuvastatina povzročila zmanjšanje delovanja ledvic, zvišanje ravni CPK in rabdomiolizo.

Medsebojna delovanja, ki zahtevajo prilagoditev odmerka rosuvastatina (glejte tudi preglednico 1): Če je treba zdravilo Ropuido dajati sočasno z drugimi zdravili, za katera je znano, da povečajo izpostavljenost rosuvastatinu, je treba odmerek zdravila Ropuido prilagoditi. Če je pričakovano povečanje izpostavljenosti (AUC) približno 2-kratno ali večje, je začetni odmerek 5 mg zdravila Ropuido enkrat na dan. Največji dnevni odmerek zdravila Ropuido je treba prilagoditi tako, da pričakovana izpostavljenost rosuvastatinu ne preseže izpostavljenosti, ki nastane pri uporabi 40 mg zdravila Ropuido brez sočasne uporabe zdravil z medsebojnim delovanjem; npr. odmerek 20 mg zdravila Ropuido z gemfibrozilom (1,9-kratno povečanje) in odmerek 10 mg zdravila Ropuido s kombinacijo atazanavir/ritonavir (3,1-kratno povečanje).

2-kratno ali več kot 2-kratno povečanje vrednosti AUC rosuvastatina

Preglednica 1: Učinek sočasno uporabljenih zdravil na izpostavljenost rosuvastatinu (AUC; v padajočem zaporedju velikosti) iz objavljenih kliničnih preskušanj

Če se izkaže, da zdravilo poveča vrednost AUC rosuvastatina za manj kot 2-krat, začetnega odmerka ni treba zmanjšati. V primeru povečanja odmerka zdravila Ropuido na več kot 20 mg pa je potrebna previdnost.

Naslednja zdravila/kombinacije zdravil pri sočasni uporabi z rosuvastatinom niso klinično pomembno vplivala/vplivale na razmerje vrednosti AUC rosuvastatina: aleglitazar 0,3 mg, odmerjanje 7 dni; fenofibrat 67 mg, odmerjanje 7 dni 3-krat/dan; flukonazol 200 mg, odmerjanje 11 dni 1-krat/dan; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, odmerjanje 8 dni 2-krat/dan; ketokonazol 200 mg, odmerjanje 7 dni 2-krat/dan; rifampin 450 mg, odmerjanje 7 dni 1-krat/dan; silimarin 140 mg, odmerjanje 5 dni 3-krat/dan.

Vpliv rosuvastatina na sočasno uporabljena zdravila

Antagonisti vitamina K: Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA se lahko ob uvedbi zdravljenja ali ob povečanju odmerka zdravila Ropuido pri bolnikih, ki sočasno jemljejo antagoniste vitamina K (npr. varfarin ali drug kumarinski antikoagulant), poveča mednarodno umerjeno razmerje protrombinskega časa (INR). Ob prekinitvi zdravljenja z zdravilom Ropuido ali zmanjšanju njegovega odmerka se vrednost INR lahko zmanjša. V teh primerih je zaželeno ustrezno spremljanje INR.

Peroralni kontraceptivi/hormonsko nadomestno zdravljenje (HNZ): Pri sočasni uporabi zdravila Ropuido in peroralnega kontraceptiva se je AUC etinilestradiola povečala za 26 %, AUC norgestrela pa za 34 %. To zvišanje ravni v plazmi je treba upoštevati pri izbiri odmerka peroralnega kontraceptiva. Ker ni podatkov o farmakokinetiki pri osebah, ki sočasno jemljejo zdravilo Ropuido in HNZ, podobnega učinka ni mogoče izključiti. Vendar pa je bila ta kombinacija v kliničnih preskušanjih pogosta in so jo ženske dobro prenašale.

Druga zdravila:

Digoksin: Na osnovi podatkov iz specifičnih študij interakcij ni pričakovati klinično pomembnih

interakcij z digoksinom.

Fusidna kislina: Študij interakcij med rosuvastatinom in fusidno kislino niso izvedli. Tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo, se lahko poveča pri sočasnem sistemskem dajanju fusidne kisline in statinov. Mehanizem te interakcije (farmakodinamični ali farmakokinetični ali oboje) še ni znan. Pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo fusidne kisline in statina, so poročali o pojavu rabdomiolize (vključno z nekaj smrtnimi primeri).

Če je potrebno sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, se mora zdravljenje z zdravilom Ropuido

prekiniti za celotno obdobje zdravljenja s fusidno kislino. Glejte tudi poglavje 4.4.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli samo pri odraslih. Obseg interakcij v pediatrični populaciji

ni znan.

Zdravilo Ropuido je kontraindicirano med nosečnostjo in dojenjem.

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati ustrezno kontracepcijsko metodo.

Nosečnost:

Ker so holesterol in druge snovi, ki nastajajo pri biosintezi holesterola, ključne za razvoj ploda, je tveganje za morebitne škodljive posledice zaviranja reduktaze HMG-CoA večje od prednosti zdravljenja med nosečnostjo. Iz raziskav na živalih je na voljo malo podatkov o vplivu na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Če bolnica med zdravljenjem s tem zdravilom zanosi, je treba zdravljenje takoj prekiniti.

Dojenje:

Omejeni podatki iz objavljenih poročil kažejo, da je rosuvastatin prisoten v materinem mleku. Rosuvastatin se izloča v mleko tudi pri podganah. Zaradi mehanizma delovanja zdravila Ropuido obstaja potencialno tveganje za neželene učinke pri dojenčku. Zdravilo Ropuido je med dojenjem kontraindicirano.

Plodnost:

Pri uporabi rosuvastatina ni znanih učinkov na plodnost.

Študij o vplivu zdravila Ropuido na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Vendar pa je glede na farmakodinamične lastnosti zdravila Ropuido malo verjetno, da bi vplivalo na to sposobnost. Pri vožnji in upravljanju strojev je treba upoštevati, da lahko med zdravljenjem pride do omotice.

Neželeni učinki, ki so jih opazili pri zdravilu Ropuido, so na splošno blagi in prehodni. V nadzorovanih kliničnih preskušanjih so morali zdravljenje z rosuvastatinom zaradi neželenih učinkov predčasno zaključiti pri manj kot 4 % bolnikov.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

V naslednji preglednici je prikazan profil neželenih učinkov rosuvastatina na podlagi podatkov iz kliničnih študij in obsežnih izkušenj po začetku trženja. Spodaj navedeni neželeni učinki so razdeljeni po pogostnosti pojavljanja in organskih sistemih.

Pogostnosti neželenih učinkov so razvrščene skladno z naslednjim dogovorom: pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 2: Neželeni učinki na podlagi podatkov iz kliničnih študij in izkušenj v obdobju trženja

Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA je pojavnost neželenih učinkov zdravila pogosto

povezana z velikostjo odmerka.

Učinki na ledvice: Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Ropuido, so opazili proteinurijo, ki je bila v glavnem tubulna in so jo odkrili s testnimi lističi. Sprememba beljakovin v urinu iz stopnje nič ali v sledeh na ++ ali več je bila med zdravljenjem opažena pri < 1 % bolnikov, zdravljenih z odmerkom 10 mg ali 20 mg, in pri približno 3 % bolnikov, zdravljenih z odmerkom 40 mg. Manjše povečanje iz stopnje nič ali v sledeh na + so opazili pri tistih, ki so jemali odmerek 20 mg. V večini primerov se je proteinurija zmanjšala ali spontano izginila med nadaljevanjem zdravljenja. Pri pregledu podatkov kliničnih preskušanj in izkušenj v obdobju trženja še niso odkrili vzročne povezave med proteinurijo in akutno ali napredujočo boleznijo ledvic.

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Ropuido, so opazili hematurijo, podatki iz kliničnih preskušanj pa kažejo, da je pojavnost majhna.

Učinki na skeletne mišice: O učinkih na skeletne mišice, npr. mialgiji, miopatiji (vključno z miozitisom) in redko rabdomiolizi z akutno odpovedjo ledvic ali brez nje, so poročali pri jemanju vseh odmerkov zdravila Ropuido, še zlasti pa pri odmerkih, ki so bili večji od 20 mg.

Pri bolnikih, ki so jemali rosuvastatin, so opazili od velikosti odmerka odvisno zvišanje ravni CK, ki je bilo v večini primerov blago, nesimptomatsko in prehodno. Če se ravni CK zvišajo (na več kot 5 × ULN), je treba zdravilo ukiniti (glejte poglavje 4.4).

Učinki na jetra: Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA so pri majhnem številu bolnikov, ki so jemali rosuvastatin, opazili od velikosti odmerka odvisno zvišanje ravni transaminaz, ki je bilo v večini primerov blago, nesimptomatsko in prehodno.

Pri uporabi nekaterih statinov so poročali o naslednjih neželenih dogodkih:

˗ motnje v spolnosti,

˗ posamičnih primerih intersticijske pljučne bolezni, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte

poglavje 4.4).

Število poročil o pojavu rabdomiolize, resnih ledvičnih dogodkov in resnih jetrnih dogodkov (predvsem o zvišanju ravni jetrnih transaminaz) je večje pri odmerku 40 mg.

Pediatrična populacija

V 52-tedenskem kliničnem preskušanju so zvišanje kreatin kinaze > 10 x ULN in mišične simptome po telesni vadbi ali intenzivnejši telesni dejavnosti pogosteje opažali pri otrocih in mladostnikih kot pri odraslih (glejte poglavje 4.4). Z drugih vidikov so bile varnostne značilnosti rosuvastatina pri otrocih in mladostnikih podobne kot pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

tel.: +386 (0)8 2000 500

faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Specifičnega zdravljenja pri prevelikem odmerjanju ni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika zdraviti simptomatsko in uvesti ustrezne podporne ukrepe. Treba je spremljati delovanje jeter in raven CK. Hemodializa predvidoma ni učinkovita.