Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
noretisteronacetat 0,5 mg / 1 tableta
relugoliks 40 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg
Zdravilo Ryeqo je indicirano pri odraslih ženskah v rodni dobi za:
-
zdravljenje zmernih do hudih simptomov materničnih leiomiomov,
-
simptomatsko zdravljenje endometrioze pri ženskah z anamnezo predhodnega zdravljenja endometrioze z zdravili ali kirurškim posegom (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje z zdravilom Ryeqo mora začeti in nadzorovati zdravnik z izkušnjami pri diagnosticiranju in zdravljenju materničnih leiomiomov in/ali endometrioze, po skrbno postavljeni diagnozi.
Pred začetkom zdravljenja je treba izključiti nosečnost. Odmerjanje
Priporočeni odmerek je ena tableta enkrat dnevno.
Ob začetku zdravljenja je treba prvo tableto vzeti v 5 dneh od nastopa menstruacijske krvavitve. Če se zdravljenje začne kateri koli drug dan menstruacijskega ciklusa, se lahko na začetku pojavi neredna in/ali močna krvavitev (glejte poglavje 4.8).
Zdravilo Ryeqo se lahko jemlje brez prekinitve. O prenehanju zdravljenja je treba razmisliti, ko pri bolnici nastopi menopavza, saj je znano, da se simptomi materničnih leiomiomov in endometrioze po nastopu menopavze izboljšajo.
Izguba mineralne kostne gostote (MKG) in osteoporoza
Po 1 letu zdravljenja je priporočljivo opraviti slikanje z dvoenergijsko rentgensko absorpciometrijo (DXA – dual X-ray absorptiometry). Pri bolnicah z dejavniki tveganja za osteoporozo ali izgubo
kostnine je pred začetkom zdravljenja z zdravilom Ryeqo priporočljivo opraviti slikanje z DXA (glejte poglavje 4.4).
Kontracepcijske lastnosti
Pred začetkom zdravljenja je treba prekiniti uporabo katere koli hormonske kontracepcije, saj je sočasna uporaba hormonskih kontraceptivov kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Po začetku zdravljenja je treba najmanj 1 mesec uporabljati nehormonske metode kontracepcije (glejte poglavje 4.4).
Po vsaj 1 mesecu zdravljenja je ovulacija pri ženskah, ki jemljejo priporočeni odmerek, zavrta in zagotavlja ustrezno kontracepcijo.
Ženske v rodni dobi je treba obvestiti, da se bo ovulacija po prekinitvi zdravljenja hitro ponovno pojavila. Pred prekinitvijo zdravljenja se je zato z bolnico treba pogovoriti o ustreznih kontracepcijskih metodah in takoj po prekinitvi zdravljenja uvesti drugo kontracepcijo (glejte poglavje 4.4).
Izpuščeni odmerki
V primeru izpuščenega odmerka je treba izpuščeno tableto vzeti čim prej, zdravljenje pa nadaljevati z naslednjo tableto ob običajnem času naslednji dan.
Če se dve ali več tablet izpusti več dni zapored, se lahko kontracepcijska zaščita zmanjša. Naslednjih
7 dni zdravljenja je treba uporabljati nehormonsko metodo kontracepcije (glejte poglavje 4.6).
Starejši
To zdravilo ni namenjeno za uporabo pri starejši populaciji (≥ 65 let).
Okvara ledvic
Prilagajanje odmerka pri bolnicah z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Prilagajanje odmerka pri bolnicah z blago ali zmerno okvaro jeter ni potrebno (glejte poglavje 5.2). To zdravilo je kontraindicirano pri ženskah s hudo boleznijo jeter, če se vrednosti jetrnih encimov niso povrnile na normalno raven (glejte poglavje 4.3).
Pediatrična populacija
Zdravilo Ryeqo ni namenjeno za uporabo pri otrocih, mlajših od 18 let, za zdravljenje simptomov materničnih leiomiomov.
Varnost in učinkovitost zdravila Ryego pri otrocih, mlajših od 18 let, za zdravljenje endometrioze nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Peroralna uporaba.
Zdravilo Ryeqo se lahko jemlje s hrano ali brez nje, približno ob istem času. Tablete je treba zaužiti z nekaj tekočine po potrebi (glejte poglavje 5.2).
− Preobčutljivost na učinkovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
− Obstoječa venska trombembolična bolezen ali venska trombembolična bolezen v anamnezi (npr. globoka venska tromboza, pljučna embolija) (glejte poglavje 4.4.).
− Obstoječa arterijska trombembolična srčno-žilna bolezen ali arterijska trombembolična srčno-žilna bolezen v anamnezi (npr. miokardni infarkt, cerebrovaskularni insult, ishemična bolezen srca) (glejte poglavje 4.4).
− Znane trombofilne bolezni (npr. pomanjkanje proteina C, proteina S ali antitrombina ali neodzivnost na aktivirani protein C (APC), vključno s faktorjem V Leiden
(glejte poglavje 4.4)).
− Znana osteoporoza (glejte poglavje 4.4).
− Glavoboli s fokalnimi nevrološkimi simptomi ali migrenski glavoboli z avro (glejte poglavje 4.4).
− Znane maligne bolezni (npr. spolnih organov ali dojk), občutljive za spolne steroide, ali sum nanje.
− Prisotnost ali anamneza tumorjev jeter (benignih ali malignih) (glejte poglavje 4.4).
− Prisotnost ali anamneza hude bolezni jeter, če se vrednosti jetrnih encimov niso povrnile na normalno raven (glejte poglavje 4.4).
− Nosečnost ali sum na nosečnost (glejte poglavje 4.6).
− Krvavitev iz spolovil neznane etiologije (glejte poglavje 4.4).
− Sočasna uporaba hormonskih kontraceptivov.
Zdravstveni pregled/posvet
Pred začetkom ali ponovno uvedbo zdravljenja s tem zdravilom je treba pridobiti celotno zdravstveno anamnezo (vključno z družinsko anamnezo). Izmeriti je treba krvni tlak in opraviti klinični pregled ob upoštevanju kontraindikacij (glejte poglavje 4.3) in opozoril (glejte poglavje 4.4). Med zdravljenjem je treba opravljati redne kontrolne preglede v skladu z običajno klinično prakso.
Pred začetkom uporabe ali ponovno uvedbo zdravila Ryeqo je treba izključiti nosečnost. Tveganje za trombembolične bolezni
Uporaba zdravil, ki vsebujejo estrogen in progestogen, poveča tveganje za arterijsko ali vensko trombembolijo (ATE ali VTE) v primerjavi z neuporabo.
Tveganje za ATE/VTE pri uporabi tega zdravila ni bilo dokazano. Vsebuje odmerke estrogena in progestogena, ki so manjši od odmerkov, ki se uporabljajo v kombiniranih hormonskih kontraceptivih, v kombinaciji z relugoliksom, antagonistom receptorjev za gonadotropin sproščajoči hormon
(GnRH – Gonadotropin-Releasing Hormone), ki zavira nastajanje estrogena in progesterona v jajčnikih. Ravni estradiola pri uporabi zdravila Ryeqo so v območju, ki ga je mogoče opaziti v zgodnji folikularni fazi menstruacijskega ciklusa (glejte poglavje 5.1).
Če se pojavi ATE/VTE, je treba zdravljenje takoj prekiniti. To zdravilo je kontraindicirano pri ženskah, ki imajo ali so v preteklosti imele vensko ali arterijsko trombembolično bolezen (glejte poglavje 4.3).
Dejavniki tveganja za vensko trombembolijo (VTE)
Tveganje za venske trombembolične zaplete pri uporabnicah zdravil z estrogenom in progestogenom se lahko bistveno poveča pri ženskah z dodatnimi dejavniki tveganja, predvsem če je dejavnikov tveganja več (glejte spodnjo preglednico 1).
Preglednica 1. Dejavniki tveganja za VTE
| Dejavnik tveganja | Opomba |
| Debelost (indeks telesne mase [ITM] več kot 30 kg/m2) | Z naraščanjem ITM se tveganje znatno povečuje. |
| Dolgotrajna imobilizacija, večji kirurški posegi ali hujša poškodba | V teh primerih je priporočljivo prekiniti uporabo zdravila (v primeru načrtovanega kirurškega posega vsaj štiri tedne prej) in z uporabo nadaljevati šele dva tedna po popolniponovni mobilizaciji. |
| Pozitivna družinska anamneza (VTE kadar koli pri sorojencu ali staršu, predvsem v sorazmernozgodnji starosti, npr. pred 50. letom) | Če obstaja sum na dedno nagnjenost, je treba žensko pred začetkom uporabe zdravila napotitina posvet k specialistu. |
| Druga zdravstvena stanja, povezana z VTE | Rak, sistemski eritematozni lupus,hemolitično-uremični sindrom, kronična vnetna črevesna bolezen (Crohnova bolezen ali ulcerozni kolitis) in srpastocelična bolezen. |
| Starost | Predvsem pri starejših od 35 let. |
Upoštevati je treba povečano tveganje za trombembolijo med nosečnostjo in predvsem v 6-tedenskem obdobju po porodu (za informacije glede nosečnosti in dojenja glejte poglavje 4.6).
Simptomi VTE (globoka venska tromboza in pljučna embolija)
Če se pojavijo simptomi, je treba ženski svetovati, naj poišče nujno medicinsko pomoč in obvesti zdravnika, da jemlje to zdravilo.
Simptomi globoke venske tromboze (GVT) lahko vključujejo:
− otekanje noge in/ali stopala ali vzdolž vene v nogi na eni strani telesa;
− bolečino ali občutljivost v nogi, ki je lahko prisotna le med stanjem ali hojo;
− večji občutek toplote v prizadeti nogi; rdečo ali spremenjeno barvo kože na nogi.
Simptomi pljučne embolije (PE) lahko vključujejo:
− nenaden pojav nepojasnjene kratke sape ali hitrega dihanja;
− nenadno kašljanje, ki je lahko povezano s hemoptizo;
− ostro bolečino v prsnem košu;
− hud občutek prazne glave ali omotičnost;
− hiter ali nereden srčni utrip.
Nekateri od teh simptomov (npr. »kratka sapa«, »kašljanje«) niso specifični in jih lahko zamenjamo za pogostejše ali manj resne dogodke (npr. okužbe dihal).
Dejavniki tveganja za arterijsko trombembolijo (ATE)
V epidemioloških študijah so uporabo zdravil, ki vsebujejo estrogen/progestogen, povezali z večjim tveganjem za arterijsko trombembolijo (miokardni infarkt) ali cerebrovaskularni insult
(npr. tranzitorna ishemična ataka, možganska kap). Arterijski trombembolični dogodki so lahko smrtni.
Tveganje za arterijske trombembolične zaplete pri uporabnicah zdravil z estrogenom
in progestogenom se lahko bistveno poveča pri ženskah z dodatnimi dejavniki tveganja, zlasti če je dejavnikov tveganja več (glejte spodnjo preglednico 2).
Preglednica 2. Dejavniki tveganja za ATE
| Dejavnik tveganja | Opomba |
| Starost | Predvsem pri starejših od 35 let. |
| Kajenje | Ženskam je treba odsvetovati kajenje, če želijo uporabljati to zdravilo. |
| Hipertenzija | |
| Debelost (indeks telesne mase [ITM] več kot 30 kg/m2) | Z naraščanjem ITM se tveganje znatno povečuje. |
| Pozitivna družinska anamneza (ATE kadar koli pri sorojencu ali staršu, predvsem v sorazmernozgodnji starosti, npr. pred 50. letom) | Če obstaja sum na dedno nagnjenost, je treba žensko pred začetkom uporabe zdravila napotitina posvet k specialistu. |
| Migrena | Če migrene med uporabo zdravila postanejo pogostejše ali hujše (kar je lahko prodromcerebrovaskularnega dogodka), je to lahko razlog za takojšnjo prekinitev uporabe. |
| Druga zdravstvena stanja, povezana z žilnimi neželenimi dogodki | Sladkorna bolezen, hiperhomocisteinemija, bolezen srčnih zaklopk in atrijska fibrilacija, dislipoproteinemija in sistemski eritematoznilupus. |
Simptomi ATE
Če se pojavijo simptomi, je treba ženski svetovati, naj poišče nujno medicinsko pomoč in obvesti zdravnika, da jemlje to zdravilo.
Simptomi cerebrovaskularnega insulta lahko vključujejo:
− nenadno odrevenelost ali šibkost obraza, rok ali nog, zlasti na eni strani telesa;
− nenadne težave s hojo, omotičnost, izgubo ravnotežja ali koordinacije;
− nenadno zmedenost, otežen govor ali težave z razumevanjem;
− nenadne težave z vidom na enem ali obeh očesih;
− nenaden, hud ali dolgotrajen glavobol brez znanega vzroka;
− izgubo zavesti ali omedlevico z epileptičnim napadom ali brez njega. Začasni simptomi kažejo na tranzitorno ishemično atako.
Simptomi miokardnega infarkta lahko vključujejo:
− bolečino, nelagodje, pritisk, občutek teže, občutek stiskanja ali polnosti v prsnem košu, rokah ali pod prsnico;
− nelagodje, ki se širi v hrbet, čeljust, žrelo, roko, trebuh;
− občutek polnosti, prebavne motnje ali dušenje;
− znojenje, navzeo, bruhanje ali omotico;
− izjemno šibkost, tesnobo ali kratko sapo;
− hiter ali nereden srčni utrip.
Tveganje za izgubo kostnine
Po začetnem klinično nepomembnem zmanjšanju mineralne kostne gostote (MKG) se je ta po 12-24 tednih zdravljenja stabilizirala in nato ostala stabilna (merjeno do 2 leti). Povprečno zmanjšanje MKG v prvem letu zdravljenja je bilo 0,69 %.
Vendar so pri 21 % bolnic opazili zmanjšanje > 3 %. Zato je po prvih 52 tednih zdravljenja in kadar je to potrebno priporočljivo opraviti slikanje z DXA. Glede na stopnjo spremembe MKG bo morda potrebno ponovno pretehtati koristi in tveganja tega zdravila.
Pred začetkom zdravljenja je treba pretehtati koristi in tveganja, povezane s tem zdravilom,
pri bolnicah z anamnezo zloma po manjši poškodbi ali drugimi dejavniki tveganja za osteoporozo ali izgubo kostnine, vključno s tistimi bolnicami, ki jemljejo zdravila, ki lahko vplivajo na MKG.
Pri teh bolnicah je pred začetkom zdravljenja priporočljivo opraviti DXA. Če je tveganje, povezano z izgubo MKG, večje od morebitnih koristi zdravljenja, zdravljenja s tem zdravilom ne smemo uvesti (glejte poglavje 4.2).
Tumorji jeter ali bolezen jeter
To zdravilo je kontraindicirano pri ženskah z benignimi ali malignimi tumorji jeter ali boleznijo jeter, če se vrednosti jetrnih encimov niso povrnile na normalno raven (glejte poglavje 4.3). Zdravljenje je treba prekiniti, če se pojavi zlatenica.
V kliničnih študijah so se pri < 1 % udeleženk, zdravljenih s tem zdravilom, pojavila asimptomatska prehodna zvišanja vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) v serumu, ki so za najmanj 3-krat presegle zgornjo mejo referenčnega razpona. Zaradi akutnih nenormalnih izvidov preiskav jeter je lahko potrebna prekinitev uporabe tega zdravila, dokler se vrednosti izvidov preiskav jeter ne povrnejo na normalno raven.
Okvara ledvic
Izpostavljenost relugoliksu je pri bolnicah z zmerno ali hudo okvaro ledvic povečana (glejte poglavje 5.2), vendar prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 4.2). Količina relugoliksa, ki jo odstrani hemodializa, ni znana.
Sprememba menstruacijskega ciklusa
Bolnice je treba obvestiti, da to zdravilo v prvih 2 mesecih zdravljenja običajno povzroči zmanjšanje izgube krvi med menstruacijo ali amenorejo.
Ženske, ki so prejemale to zdravilo za zdravljenje materničnih leiomiomov, so ob ocenjevanju v
24. tednu najpogosteje imele amenorejo (51,6 %) ali ciklično krvavitev (15,4 %), ostale (31,9 %) pa so imele neredno krvavitev. Poleg tega je ob ocenjevanju v 52. in 104. tednu 70,6 % oziroma 58,3 % žensk, najverjetneje imelo amenorejo.
Bolnice z endometriozo so ob ocenjevanju v 24. tednu večinoma (65,2 %) najverjetneje imele amenorejo, s poznejšimi 76,6 % v 52. tednu ocenjevanja in 82,3 % v 104. tednu ocenjevanja,.
V primeru perzistentne čezmerne krvavitve morajo bolnice obvestiti zdravnika. Kontracepcijske lastnosti
To zdravilo zagotavlja ustrezno kontracepcijo, če se uporablja najmanj 1 mesec (glejte poglavje 4.2). Vendar pa je treba ženske v rodni dobi obvestiti, da se bo ovulacija po prekinitvi zdravljenja hitro ponovno pojavila. Zato morajo takoj po prekinitvi zdravljenja začeti uporabljati drugo kontracepcijo.
Zmanjšana sposobnost prepoznavanja nosečnosti
Pri ženskah, ki jemljejo to zdravilo, se pogosto pojavi amenoreja ali zmanjšanje količine, jakosti ali trajanja menstruacijske krvavitve.
Ta sprememba menstruacijskega ciklusa lahko zmanjša sposobnost pravočasnega prepoznavanja nosečnosti. V primeru suma na nosečnost je treba opraviti test nosečnosti in ob potrditvi nosečnosti prekiniti zdravljenje (glejte poglavje 4.3).
Zdrs ali iztis materničnega leiomioma
Pogosti so submukozni maternični leiomiomi (pri 15 % do 20 % žensk z materničnimi leiomiomi) in nekateri lahko zdrsnejo skozi maternični vrat ali pa jih maternica iztisne, kar včasih prehodno poslabša krvavitev iz maternice. Ženske z znanimi submukoznimi materničnimi leiomiomi ali sumom nanje je treba opozoriti, da pri zdravljenju obstaja možnost zdrsa ali iztisa materničnih leiomiomov in da se morajo posvetovati z zdravnikom, če se ponovno pojavi huda krvavitev, potem ko so se simptomi krvavitve med zdravljenjem že izboljšali.
Depresija
Ženske z anamnezo depresije je treba skrbno spremljati, zdravljenje pa je treba prekiniti, če se depresija ponovno pojavi v resni obliki.
Podatki o povezavi med tem zdravilom ali drugimi zdravili, ki vsebujejo estradiol in progestine, in nastopom depresije ali poslabšanjem obstoječe depresije, so omejeni. Ženskam je treba svetovati, naj se v primeru sprememb razpoloženja in simptomov depresije posvetujejo z zdravnikom, tudi če se ti pojavijo kmalu po začetku zdravljenja.
Hipertenzija
Pri ženskah so poročali o majhnih zvišanjih krvnega tlaka, vendar so klinično pomembna zvišanja redka (glejte poglavje 4.8). Če se kljub temu med uporabo pojavi perzistentna klinično pomembna hipertenzija, jo je treba zdraviti in oceniti korist nadaljnjega zdravljenja z zdravilom Ryeqo. Če se zdravljenje prekine, se zdravilo lahko začne znova uporabljati, če so z antihipertenzivnim zdravljenjem dosežene normotenzivne vrednosti.
Bolezen žolčnika
Pri uporabi estrogena in progestogena, vključno s tem zdravilom, so poročali o pojavu ali poslabšanju bolezni, kot so bolezen žolčnika, holelitiaza in holecistitis, vendar pa dokazi o povezavi s
tem zdravilom niso zadostni. Laboratorijske preiskave
Uporaba estrogenov in progestogenov lahko vpliva na izvide nekaterih laboratorijskih preiskav, vključno z biokemijskimi parametri jeter, ščitnice ter delovanja nadledvične žleze in ledvic, plazemskimi koncentracijami (prenašalnih) beljakovin, npr. vezavnega globulina za kortikosteroide in lipidnih/lipoproteinskih frakcij, parametri presnove ogljikovih hidratov in parametri strjevanja krvi in fibrinolize. Spremembe običajno ostanejo znotraj razpona normalnih laboratorijskih vrednosti.
Pomožne snovi z znanim učinkom
Laktoza
Bolnice z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na filmsko obloženo tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Priporočila glede medsebojnega delovanja s tem zdravilom temeljijo na ocenah medsebojnega delovanja za posamezne učinkovine.
Možnost vplivanja drugih zdravil na učinkovine zdravila Ryeqo
Relugoliks
Peroralni zaviralci P-glikoproteina (P-gp):
Sočasna uporaba s peroralnimi zaviralci P-gp ni priporočljiva. Relugoliks je substrat P-gp (glejte poglavje 5.2) in v študiji medsebojnega delovanja z eritromicinom, ki je zaviralec P-gp in zmerni zaviralec citokroma P450 (CYP) 3A4, sta se površina pod krivuljo (AUC – area under the curve) in maksimalna koncentracija (Cmax) relugoliksa povečali za 4,1-krat oziroma 3,8-krat. Sočasna uporaba
zaviralcev P-gp, vključno z nekaterimi zdravili proti okužbam (npr. eritromicin, klaritromicin, gentamicin, tetraciklin), antimikotičnimi zdravili (ketokonazol, itrakonazol), antihipertenzivnimi zdravili (npr. karvedilol, verapamil), antiaritmičnimi zdravili (npr. amiodaron, dronedaron, propafenon, kinidin), antianginoznimi zdravili (npr. ranolazin), ciklosporinom in zaviralci proteaze virusa humane imunske pomanjkljivosti (HIV) ali virusa hepatitisa C (HCV – Hepatitis C Virus) (npr. ritonavir, telaprevir), lahko poveča izpostavljenost relugoliksu. Če se sočasni uporabi peroralnih
zaviralcev P-gp, ki se jemljejo enkrat ali dvakrat na dan (npr. azitromicin), ni mogoče izogniti, je treba najprej vzeti zdravilo Ryeqo in nato ločeno odmerek zaviralca P-gp v razmaku najmanj 6 ur, bolnice pa je treba pogosteje spremljati glede neželenih učinkov.
Močni induktorji citokroma P450 3A4 (CYP3A4) in/ali P-gp:
Sočasna uporaba z močnimi induktorji CYP3A4 in/ali P-gp ni priporočljiva. V klinični študiji medsebojnega delovanja z rifampicinom, ki je močan induktor CYP3A4 in P-gp, se je Cmax relugoliksa zmanjšala za 23 %, AUC pa za 55 %. Zdravila, ki povzročajo močno indukcijo CYP3A4 in/ali P-gp, kot so antikonvulzivi (npr. karbamazepin, topiramat, fenitoin, fenobarbital, primidon, okskarbazepin, felbamat), zdravila proti okužbam (npr. rifampicin, rifabutin, griseofulvin), šentjanževka (Hypericum perforatum), bosentan in zaviralci proteaze HIV ali HCV (npr. ritonavir, boceprevir, telaprevir) ter zaviralci nenukleozidne reverzne transkriptaze (npr. efavirenz), lahko zmanjšajo plazemske koncentracije relugoliksa in lahko povzročijo zmanjšanje terapevtskih učinkov.
Zaviralci CYP3A4
Sočasna uporaba relugoliksa z močnimi zaviralci CYP3A4, ki ne zavirajo P-gp (vorikonazol), ni povečala izpostavljenosti relugoliksu v klinično pomembnem obsegu. Poleg tega v klinični študiji medsebojnega delovanja sočasna uporaba z atorvastatinom, ki je šibak zaviralec encima CYP3A4, ni spremenila izpostavljenosti relugoliksu v klinično pomembnem obsegu.
Učinek sočasno uporabljenih zdravil na izpostavljenost relugoliksu iz kliničnih preskušanj in priporočil je povzet v preglednici 3.
Preglednica 3. Učinek sočasno uporabljenih zdravil na izpostavljenost relugoliksu (AUC0-∞, Cmax; po padajoči velikosti) iz kliničnih preskušanj in priporočila
| Režim odmerjanja medsebojnodelujočega zdravila | Režim odmerjanja relugoliksa | Sprememba AUC0-∞relugoliksa | Sprememba Cmax relugoliksa | Priporočilo |
| eritromicin 500 mg QID,večkratni odmerki | 40 mg enkratni odmerek | 4,1 -krat ↑ | 3,8 -krat ↑ | Sočasna uporaba z eritromicinom in drugimi peroralnimi zaviralci P-gp ni priporočljiva. |
| Če je sočasna uporaba s peroralnimi zaviralci P-gp enkrat ali dvakrat na dan neizogibna (npr. azitromicin), naj bolnica najprej vzame zdravilo Ryeqo, zaviralecP-gp pa vsaj 6 ur pozneje, bolnice pa pogosteje spremljajte glede neželenih učinkov. | ||||
| azitromicin 500 mg enkratni odmerek | 120 mg enkratni odmerek** | 1,5 -krat ↑ | 1,6 -krat ↑ | |
| azitromicin 500 mg enkratni odmerek 6 ur po jemanjurelugoliksa | 1,4 -krat ↑ | 1,3 -krat ↑ | ||
| vorikonazol | 40 mg | 51 % ↑ | 21 %↑ | Pri sočasni uporabi relugoliksa in |
| 200 mg BID, | enkratni | zaviralcev CYP3A4, ki ne zavirajo | ||
| večkratni | odmerek | P-gp, prilagajanje odmerka ni | ||
| odmerki | priporočljivo. |
| flukonazol | 40 mg | 19 %↑ | 44 % ↑ | |
| 200 mg QD, | enkratni | |||
| večkratni | odmerek | |||
| odmerki | ||||
| atorvastatin | 40 mg | 5 %↓ | 22 %↓ | |
| 80 mg QD, | enkratni | |||
| večkratni | odmerek | |||
| odmerki | ||||
| rifampicin | 40 mg | 55 %↓ | 23 %↓ | Sočasno jemanje z rifampicinom |
| 600 mg QD, | enkratni | in drugimi kombiniranimi | ||
| večkratni | odmerek | induktorji P-gp in močnimi | ||
| odmerki | induktorji CYP3A4 ni | |||
| priporočljivo, saj se lahko zmanjša | ||||
| učinkovitost relugoliksa kot | ||||
| komponente tega zdravila. |
*Podatki, podani kot x-kratna sprememba, predstavljajo razmerje med sočasnim jemanjem in jemanjem relugoliksa samega. Podatki, podani kot % spremembe, predstavljajo % razliko glede na sam relugoliks.
**Za dodatne podrobnosti preverite povzetek glavnih značilnosti zdravila Orgovyx, učinek za odmerek 40 mg ni raziskan, vendar se pričakuje, da bo večji.
Povečanje je označeno kot "↑", zmanjšanje kot "↓".
AUC = površina pod krivuljo; Cmax= maksimalna koncentracija; QD = enkrat na dan; BID = dvakrat na dan; TID
= trikrat na dan; QID = štirikrat na dan
Estradiol in noretisteronacetat
Zaviralci CYP3A4:
Zdravila, ki zavirajo aktivnost jetrnih encimov, udeleženih pri presnovi zdravil, npr. ketokonazol, lahko povečajo koncentracije učinkovin zdravila Ryeqo estrogena in noretisterona v obtoku.
Induktorji encimov CYP:
Sočasna uporaba učinkovin, ki so znani induktorji encimov, udeleženih pri presnovi zdravil, zlasti encimov citokroma P450, kot so antikonvulzivi (npr. fenobarbital, fenitoin, karbamazepin) in zdravila proti okužbam (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz), lahko poveča presnovo estrogenov
in progestogenov.
Ritonavir, telaprevir in nelfinavir, ki so sicer znani močni zaviralci, so tudi induktorji in lahko zmanjšajo izpostavljenost estrogenom in progestogenom.
Pripravki rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), lahko spodbujajo presnovo estrogenov in progestogenov. Klinično lahko povečanje presnove estrogenov privede do zmanjšane učinkovitosti pri zaščiti pred izgubo kostnine. Dolgotrajna sočasna uporaba induktorjev jetrnih encimov in tega zdravila zato ni priporočljiva.
Možnost vpliva učinkovin zdravila Ryeqo na druga zdravila
Relugoliks:
Relugoliks je šibak induktor CYP3A4. Po sočasni uporabi z odmerki 40 mg relugoliksa na dan se je AUC midazolama, ki je občutljiv substrat CYP3A4, zmanjšala za 18 %, njegova Cmax pa za 26 %. Vendar pa na podlagi klinične študije z midazolamom klinično pomembnih učinkov relugoliksa na druge substrate CYP3A4 ni pričakovati.
Relugoliks je in vitro zaviralec proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP – Breast Cancer Resistant Protein), zato so izvedli študijo medsebojnega delovanja z rosuvastatinom, ki je substrat BCRP in prenašalnega polipeptida za organske anione 1B1 (OATP1B1 – Organic-Anion-Transporting Polypeptides 1B1). Po sočasni uporabi z odmerki 40 mg relugoliksa na dan se je AUC rosuvastatina zmanjšala za 13 %, njegova Cmax pa za 23 %. Učinki ne veljajo za klinično pomembne,
zato prilagajanje odmerka rosuvastatina ob sočasni uporabi ni potrebno. Kliničnih učinkov tega zdravila na druge substrate BCRP niso ocenjevali in relevantnost teh rezultatov za druge substrate BCRP ni znana.
Relugoliks lahko pri uporabi odmerka 40 mg povzroči nasičenje P-gp v črevesju, saj je njegova farmakokinetika pri odmerkih v razponu od 10 do 120 mg več kot sorazmerna z odmerkom, kar lahko povzroči povečano absorpcijo sočasno uporabljenih zdravil, ki so občutljivi substrati P-gp. Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki dabigatraneteksilata (substrat P-gp) ob sočasnem jemanju relugoliksa niso opazili, klinično pomembnih učinkov relugoliksa na druge substrate P-gp pa ni pričakovati.
Estradiol in noretisteronacetat:
Zdravila, ki vsebujejo estrogen in progestogen, lahko vplivajo na presnovo nekaterih drugih učinkovin. Skladno s tem se lahko pri uporabi zdravila Ryeqo njihove plazemske koncentracije bodisi povečajo (npr. ciklosporin) bodisi zmanjšajo (npr. lamotrigin). Odmerke teh zdravil bo morda treba prilagoditi.
Ženske v rodni dobi
Zdravilo Ryeqo zavira ovulacijo pri ženskah, ki jemljejo priporočeni odmerek, in je zadostna kontracepcija. Priporočljiva pa je uporaba nehormonske metode kontracepcije v 1. mesecu po začetku zdravljenja in 7 dni po izpustitvi 2 ali več zaporednih odmerkov. Sočasna uporaba hormonskih kontraceptivov je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Ženske v rodni dobi je treba obvestiti, da se bo ovulacija po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Ryeqo hitro ponovno pojavila. Pred prekinitvijo zdravljenja se je zato z bolnico treba pogovoriti o ustreznih kontracepcijskih metodah in takoj po prekinitvi zdravljenja uvesti drugo kontracepcijo (glejte poglavje 4.4).
Nosečnost
Podatki o uporabi relugoliksa pri nosečnicah so omejeni. Študije na živalih so pokazale,
da izpostavljenost relugoliksu v zgodnji nosečnosti lahko poveča tveganje za zgodnji splav (glejte poglavje 5.3). Na podlagi farmakoloških učinkov neželenega učinka na nosečnost ni mogoče izključiti.
Zdravilo Ryeqo je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3). Če pride do zanositve, je treba zdravljenje prekiniti.
Kot kaže, je tveganje za škodljive učinke pri otrocih, rojenih ženskam, ki so med zgodnjo nosečnostjo uporabljale estrogene in progestogene v obliki peroralnih kontraceptivov, le rahlo povečano ali pa sploh ne. Ob ponovni uvedbi zdravila Ryeqo je treba upoštevati povečano tveganje za VTE v poporodnem obdobju (glejte poglavje 4.4).
Dojenje
Majhne količine relugoliksa se izločajo v materino mleko (glejte poglavje 5.2). Učinek na novorojence/dojenčke ni znan.
V mleku žensk, ki so prejemale zdravljenje z estrogenom in progestogenom, so odkrili zaznavne količine estrogena in progestogenov. Učinka na dojene novorojence/dojenčke ni mogoče izključiti.
Zdravila Ryeqo se med dojenjem ne sme uporabljati. Plodnost
Zdravilo Ryeqo zavira ovulacijo in pogosto povzroči amenorejo. Ovulacija in menstruacijska krvavitev se bosta po prekinitvi zdravljenja hitro ponovno pojavili (glejte poglavje 5.1).
To zdravilo ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri vožnji motornih vozil in upravljanju s stroji je treba upoštevati, da se občasno lahko pojavi omotica.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki pri bolnicah, ki so se zdravile zaradi materničnih leiomiomov ali endometrioze, so bili glavobol (13,2 %) vročinski obliv (10,3 %) in krvavitev iz maternice (5,8 %).
Neželeni učinki v preglednici 4 so razvrščeni po pogostnosti in organskem sistemu. Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostnosti so opredeljene kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Seznam neželenih učinkov
Preglednica 4. Neželeni učinki pri bolnicah z materničnimi leiomiomi in endometriozo
| Psihiatrične motnje | |
| pogosti | razdražljivost zmanjšan libido* |
| Bolezni živčevja | |
| zelo pogosti | glavobol |
| pogosti | omotica |
| Žilne bolezni | |
| zelo pogosti | vročinski obliv |
| redki | hipertenzija |
| Bolezni prebavil | |
| pogosti | navzea |
| občasni | dispepsija |
| Bolezni kože in podkožja | |
| pogosti | alopecijahiperhidroza nočno znojenje |
| občasni | angioedem urtikarija |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| pogosti | artralgija |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| pogosti | krvavitev iz maternice** vulvovaginalna suhost |
| občasni | cista dojkeiztis materničnega mioma |
* Vključuje zmanjšan libido, izgubo libida in motnje libida
** Vključuje menoragijo (močne menstrualne krvavitve), metroragijo (medmenstrualne krvavitve), vaginalne krvavitve, krvavitve iz maternice, polimenorejo in neredno menstruacijo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Zdravi moški in ženske so prejemali enkratne odmerke relugoliksa do 360 mg (9-krat večji odmerek od priporočenega kliničnega odmerka 40 mg) in so jih načeloma dobro prenašali.
Med kliničnim razvojem relugoliksa v kombinaciji z estradiolom in noretisteronacetatom so poročali
o prevelikih odmerkih, ki so bili do 2-krat večji od priporočenega odmerka, pri tem pa niso poročali
o neželenih dogodkih.
Če pride do prevelikega odmerjanja, je priporočljiva podporna oskrba. Količina relugoliksa, estradiola ali noretisterona, ki jo odstrani hemodializa, ni znana.
Po akutnem zaužitju velikih odmerkov zdravil, ki vsebujejo estrogen, do katerega je prišlo pri majhnih otrocih, niso poročali o resnih škodljivih učinkih. Preveliko odmerjanje estradiola
in noretisteronacetata lahko povzroči navzeo in bruhanje, pri ženskah pa se lahko pojavi odtegnitvena krvavitev.
Farmakološke lastnosti - Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg
Farmakoterapevtska skupina: hipofizni in hipotalamični hormoni ter sorodne učinkovine, antagonisti gonadotropin sproščajočih hormonov, oznaka ATC: H01CC54
Mehanizem delovanja
Relugoliks je nepeptidni antagonist receptorjev za GnRH, ki se veže na receptorje za GnRH v anteriorni hipofizi in jih zavira. Pri ljudeh zaviranje receptorjev za GnRH povzroči od odmerka odvisno zmanjšanje sproščanja luteinizirajočega hormona (LH) in folikle stimulirajočega hormona (FSH) iz anteriorne hipofize. Posledično se zmanjšata koncentraciji LH in FSH v obtoku. Zmanjšanje koncentracij FSH prepreči rast in razvoj foliklov, zaradi česar se zmanjša tvorba estrogena.
Preprečevanje porasta koncentracije LH zavira ovulacijo in razvoj rumenega telesca, kar onemogoči tvorbo progesterona. To zdravilo zato zagotavlja ustrezno kontracepcijo, če se jemlje najmanj 1 mesec (glejte poglavje 4.2).
Estradiol je enak hormonu, ki naravno nastaja v telesu, in je močan agonist podtipov jedrnih receptorjev za estrogen (ER). Eksogeni estradiol lajša simptome, povezane s hipoestrogenim stanjem, kot so vazomotorni simptomi in izguba mineralne kostne gostote.
Noretisteronacetat je sintetični progestogen. Ker estrogeni spodbujajo rast endometrija, ob odsotnosti nasprotno delujočih hormonov povečajo tveganje za hiperplazijo endometrija in raka. Dodajanje progestogena zmanjša z estrogenom povezano tveganje za hiperplazijo endometrija pri ženskah,
pri katerih ni bila opravljena histerektomija. Farmakodinamični učinki
Učinki na ščitnične in ovarijske hormone
Po uporabi relugoliksa je mogoče opaziti hitro, od odmerka odvisno zmanjšanje koncentracij LH, FSH in estradiola v obtoku. Pri uporabi odmerka 40 mg pride do skoraj maksimalnega zmanjšanja koncentracij estradiola do območja, ki je značilno za pomenopavzo. V kliničnih študijah so se
povprečne koncentracije estradiola pri uporabi zdravila Ryeqo dosledno ohranjale na ravni, ki je bila vsaj 10 pg/ml višja kot pri uporabi samega relugoliksa. V kliničnih študijah 3. faze, pri bolnicah z materničnimi leiomiomi, z zdravilom Ryeqo so bile po 24 tednih mediane koncentracije estradiola pred dajanjem odmerka približno 33 pg/ml, pri bolnicah z endometriozo pa približno 38 pg/ml, kar ustreza koncentracijam estradiola, ki so povezane z zgodnjo folikularno fazo menstruacijskega ciklusa. Ravni progesterona pri obeh skupinah bolnic so se pri uporabi zdravila Ryeqo ohranjale pri
< 3,0 ng/ml.
Učinki na ovulacijsko funkcijo
V eni kohortni študiji pri zdravih ženskah v predmenopavzi je uporaba zdravila Ryeqo enkrat na dan v obdobju 84 dni znatno zavrla rast foliklov v celotnem 84-dnevnem obdobju zdravljenja (povprečna velikost dominantnega folikla približno 6 mm) in preprečila ovulacijo pri 100 % žensk na podlagi ocene po Hoogland-Skoubyjevi lestvici. Po prekinitvi zdravljenja se je pri vseh ženskah, pri katerih so opravili oceno (66 od 67), ovulacija ponovno pojavila v 43 dneh (povprečje 23,5 dneva).
Maternični leiomiomi
Učinkovitost in varnost v obdobju 24 tednov
Učinkovitost in varnost zdravila Ryeqo pri odmerjanju enkrat na dan pri bolnicah z materničnimi leiomiomi so ocenili v dveh 24-tedenskih replikacijskih, večnacionalnih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah pri bolnicah, starih od 18 do 50 let, z močno menstruacijsko krvavitvijo, povezano z materničnimi leiomiomi (študiji L1 in L2). Bolnice so morale imeti maternične leiomiome, ki so jih potrdili z ultrazvokom, in volumen izgube krvi med menstruacijo (MBL – menstrual blood loss) ≥ 80 ml na podlagi ocene z metodo alkalnega hematina.
Obe študiji sta vključevali 3 preiskovane skupine: ženske so randomizirali tako, da so prejemale 40 mg relugoliksa v kombinaciji z 1 mg estradiola in 0,5 mg noretisteronacetata (E2/NETA) (zdravilo Ryeqo) v obdobju 24 tednov ali placebo v obdobju 24 tednov ali 40 mg relugoliksa v obdobju 12 tednov in nato 40 mg relugoliksa sočasno z E2/NETA v obdobju 12 tednov. Mediana starosti žensk je bila
42 let, povprečni indeks telesne mase pa je bil 31,7 kg/m2. Približno 49,4 % žensk je bilo črnk, 44,7 %
je bilo belk, 5,9 % pa je bilo drugih ras.
Zmanjšanje močne menstruacijske krvavitve
V obeh študijah so pri aktivno zdravljenih ženskah, v primerjavi s placebom opazili statistično značilno višji odstotek žensk z odzivom, ki je bil opredeljen kot volumen MBL < 80 ml in zmanjšanje volumna MBL za vsaj 50 % glede na izhodišče (preglednica 5). Zmanjšanje volumna MBL so opazili že pri prvem ocenjevanju (4. teden). Rezultati drugih sekundarnih opazovanih dogodkov, povezanih s krvavitvijo, so prikazani v preglednici 5. Vsi ključni sekundarni opazovani dogodki so bili nadzorovani s stopnjo značilnosti (alfa).
Preglednica 5. Rezultati primarne in izbranih sekundarnih ocen učinkovitosti v študiji L1 in
študiji L2 (maternični leiomiomi)
| Študija L1 | Študija L2 | |||
| Ryeqo(N = 128) | Placebo(N = 127) | Ryeqo(N = 125) | Placebo(N = 129) | |
| Število (%) bolnic z odzivoma,b | 94 (73,4 %) | 24 (18,9 %) | 89 (71,2 %) | 19 (14,7 %) |
| Število (%) bolnic z MBL < 80 ml | 97 (75,8 %) | 34 (26,8 %) | 97 (73,6 %) | 25 (19,4 %) |
| Število (%) bolnic z zmanjšanjem volumna MBL ≥ 50 % | 101 (78,9 %) | 28 (22,1 %) | 96 (76,8 %) | 28 (21,7 %) |
| Število (%) bolnic z amenorejob,c | 67 (52,3 %) | 7 (5,5 %) | 63 (50,4 %) | 4 (3,1 %) |
| Število (%) bolnic z izboljšanjem koncentracij hemoglobina> 1,24 mmol/l (2 g/dl)d | 15 (50,0 %) | 5 (21,7 %) | 19 (61,3 %) | 2 (5,4 %) |
| Število (%) bolnic, ki so po NRS dosegle rezultat ≤ 1b,e | 25 (43,1 %) | 7 (10,1 %) | 32 (47,1 %) | 14 (17,1 %) |
| Sprememba volumna primarnega materničnega leiomioma v odstotkih | –12,4 (5,62) | –0,3 (5,40) | –17,4 (5,93) | –7,4 (5,92) |
| Sprememba volumna maternicev odstotkih | –12,9 (3,08) | 2,2 (3,01) | –13,8 (3,39) | –1,5 (3,37) |
a Bolnica z odzivom je opredeljena kot ženska, pri kateri so v zadnjih 35 dneh zdravljenja zabeležili tako volumen MBL < 80 ml kot zmanjšanje volumna MBL za najmanj 50 % glede na izhodišče.
b Vrednost p < 0,0001 je primerjava aktivnega zdravljenja in placeba, stratificirana glede na izhodiščni volumen MBL (< 225 ml, ≥ 225 ml) in geografsko regijo (Severna Amerika, preostali svet).
c Amenoreja je opredeljena kot amenoreja, krvavi madeži ali zanemarljiva krvavitev (MBL < 5 ml), o kateri so poročali in so jo potrdili s pravilno izpolnjenim e-dnevnikom ob 2 zaporednih obiskih.
d Pri bolnicah z izhodiščno koncentracijo hemoglobina ≤ 6,52 mmol/l (10,5 g/dl).
e Pri bolnicah z zmerno ali hudo bolečino ob izhodišču.
Okrajšave: MBL = izguba krvi med menstruacijo (menstrual blood loss); NRS = številčna ocenjevalna lestvica (numerical rating scale); UFSQoL = simptomi materničnih leiomiomov in kakovost življenja (uterine fibroid symptom and quality of life).
Endometrioza
Učinkovitost in varnost v obdobju 24 tednov
Učinkovitost in varnost zdravila Ryeqo pri odmerjanju enkrat na dan pri bolnicah z endometriozo so ocenili v dveh 24-tedenskih replikacijskih, večnacionalnih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah pri bolnicah, starih od 18 do 50 let, z zmerno do hudo bolečino, povezano z endometriozo (študiji S1 in S2). Bolnice so morale imeti endometriozo, ki so jo potrdili z neposredno vizualizacijo med operacijo in/ali histološko potrditvijo, bolečine pa so bile zmerne do hude, kar je bilo ocenjeno na podlagi 11-točkovne številčne ocenjevalne lestvice (NRS).
Obe študiji sta vključevali tri preiskovane skupine: ženske so randomizirali tako, da so prejemale
40 mg relugoliksa v kombinaciji z 1 mg estradiola in 0,5 mg noretisteronacetata (E2/NETA) (zdravilo Ryeqo) v obdobju 24 tednov ali placebo v obdobju 24 tednov ali 40 mg relugoliksa v obdobju
12 tednov in nato 40 mg relugoliksa sočasno z E2/NETA v obdobju 12 tednov. Bolnice so bile primerne za vključitev, če so imele zmerno do hudo bolečino pred obdobjem pregleda in po obdobju pripravljenosti (tj. vsaj dva cikla). Visok odstotek (83,2 %) preučevane populacije v študijah S1 in S2 je pokazal, da so bile bolnice že prej operirane/imele posege za zdravljenje endometrioze. Majhen odstotek (8 %) preučevane populacije pred vključitvijo v študije ni poročal o predhodnem zdravljenju s kiruškim posegom ali zdravili. Na začetku je večina bolnic (92,6 %) jemala analgetike za bolečine v medenici, vključno z 29,1 % bolnicami v študiji S1 in 48,4 % bolnicami v študiji S2, ki so jemale opioide. Med najpogosteje navedenimi drugimi farmakoterapijami za zdravljenje endometrioze so bili dienogest (19,4 %), peroralni kontraceptivi, ki vsebujejo estrogen in progestin (15,2 %) in agonisti GnRH (7,6 %). Mediana starosti žensk je bila 34 let, povprečni indeks telesne mase pa je bil 26 kg/m2. Približno 91 % žensk je bilo belk, 6 % žensk je bilo črnk in 3 % drugih ras.
Zmanjšanje dismenoreje in nemenstrualnih bolečin v medenici
Študiji S1 in S2 sta imeli dva primarna opazovana dogodka, sestavljena iz dveh analiz odzivov. V obeh študijah je bil opažen statistično pomembno višji odstotek bolnic z odzivom, opredeljen kot zmanjšanje dismenoreje glede na začetno stanje za vsaj 2,8 točke v zadnjih 35 dneh zdravljenja, brez povečane uporabe analgetikov (ibuprofena ali opioidov), in kot zmanjšanje ocene nemenstrualnih bolečin v medenici glede na začetno stanje za vsaj 2,1 točke v zadnjih 35 dneh zdravljenja brez povečane uporabe analgetikov (ibuprofena ali opioidov) (preglednica 6).
Preglednica 6. Rezultati soprimarnih ocen učinkovitosti v študiji S1 in študiji S2 (endometrioza)
| Opredelitev opazovanega dogodka | Študija S1 | Študija S2 | ||
| Ryeqo(N = 212) | Placebo(N = 212) | Ryeqo(N = 206) | Placebo(N = 204) | |
| Število (%) bolnic z odzivom pri dismenorejia,b | 158 (74,5 %) | 57 (26,9 %) | 155(75,2 %) | 62 (30,4 %) |
| Število (%) bolnic z odzivom pri nemenstrualni bolečini v medenici(NMPP)b,c | 124 (58,5 %) | 84 (39,6 %) | 136(66,0 %) | 87 (42,6 %) |
a Bolnice z odzivom so bile bolnice, pri katerih se je ocena NRS za dismenorejo od izhodiščne vrednosti do tedna 24/EOT zmanjšala za ≥ 2,8 točke, bolnica pa v tednu 24/EOT v primerjavi z izhodiščno vrednostjo ni povečala uporabe analgetikov, določenih v študiji, proti bolečinam v medenici.
b Bolnice z odzivom so bile bolnice, pri katerih se je ocena NRS za NMPP od izhodiščne vrednosti do tedna 24/EOT znižala za ≥ 2,1 točke, bolnica pa v tednu 24/EOT v primerjavi z izhodiščno vrednostjo ni povečala uporabe analgetikov, določenih v študiji, proti bolečinam v medenici.
c p-vrednost < 0,0001 je primerjava zdravila Ryeqo s placebom, prilagojena glede na izhodiščno oceno bolečine, čas od prve kirurške diagnoze endometrioze in geografsko regijo.
Okrajšave: N = število bolnic; NMPP = nemenstrualna bolečina v medenici (non menstrual pelvic pain); NRS = številčna ocenjevalna lestvica (numerical rating scale (0=brez bolečine, 10=najhujša bolečina, kakršno si lahko predstavljate).
Preglednica 7. Rezultati izbranih sekundarnih ocen učinkovitosti v študiji S1 in študiji S2 (endometrioza)
| Opredelitev opazovanega dogodka | Študija S1 | Študija S2 | ||
| Ryeqo(N = 212) | Placebo(N = 212) | Ryeqo(N = 206) | Placebo(N = 204) | |
| Sprememba ocene področja bolečinevprašalnika EHP-30, srednja vrednost LS (SE)a,b | -33,8 (1,83) | -18,7 (1,83) | -32,2 (1,68) | -19,9 (1,69) |
| Sprememba srednje vrednosti ocene NRS pri dismenoreji, srednja vrednostLS (SE)a,b | -5,1 (0,19) | -1,8 (0,19) | -5,1 (0,19) | -2,0 (0,19) |
| Sprememba srednje vrednosti ocene NRS pri NMPP, srednja vrednost LS(SE)a,b | -2,9 (0,18) | -2,0 (0,18) | -2,7 (0,17) | -2,0 (0,17) |
| Sprememba srednje vrednosti ocene NRS pri disparevniji, srednja vrednost LS (SE)a,b | -2,4 (0,21) | -1,7 (0,22) | -2,4 (0,19) | -1,9 (0,19) |
| Delež bolnic, ki za bolečine, povezane z endometriozo, ne uporabljajo vprotokolu določenih opioidov, n (%)c | 182 (85,8 %) | 162 (76,4 %) | 169 (82,0%) | 135 (66,2 %) |
a Srednje vrednosti LS so temeljile na modelu mešanih učinkov z zdravljenjem, izhodiščno vrednostjo, obiskom, geografsko regijo (Severna Amerika, preostali svet), časom od prve kirurške diagnoze endometrioze (< 5 let, ≥ 5 let) in interakcijo med zdravljenjem in obiskom kot fiksnimi učinki; obisk je bil tudi vključen v model kot naključni učinek pri vsaki bolnici, predpostavljena pa je bila nestrukturirana kovariančna matrika.
b Sprememba od začetne vrednosti do vrednosti v 24. tednu (EOT)
c Vrednost v 24. tednu/EOT
Okrajšave: EOT = konec zdravljenja (end-of-treatment); LS = po metodi najmanjših kvadratov (least square); N = število bolnic; NETA = noretisteronacetat; NMPP = nemenstrualna bolečina v medenici (nonmenstrual pelvic pain); NRS = številčna ocenjevalna lestvica (numerical rating scale); SE = standardna napaka (standard error)
Meritve mineralne kostne gostote (MKG) v obdobju 104 tednov
Učinek na MKG so ocenjevali z DXA v 12., 24., 36., 52. in 104. tednu. Skupno 477 žensk z materničnimi leiomiomi, ki so dokončale 24-tedenski ključni študiji (študiji L1 in L2), so vključili v 28-tedensko, odprto, podaljšano študijo z eno preiskovano skupino (študija L3), v kateri so vse ženske prejemale zdravilo Ryeqo. Skupno 228 žensk, ki so dokončale podaljšano študijo, so vključili v dodatno 52-tedensko študijo (randomizirano študijo prenehanja uporabe zdravila), v kateri so jih ponovno randomizirali na prejemanje zdravila Ryeqo ali placeba. V razširjeno študijo (študija S3) je bilo vključenih 802 žensk z endometriozo, ki so zaključile 24-tedenski ključni študiji (študiji S1 in S2), v katerih so vse bolnice prejemale zdravilo Ryeqo.
Meritve MKG v 104 tednih pri bolnicah z materničnimi leiomiomi in endometriozo so povzete v preglednici 8.
Preglednica 8. Meritve mineralne kostne gostote (MKG) v obdobju 104 tednov pri bolnicah z materničnimi leiomiomi in endometriozo
| Ryeqo(N = 672) | Placebo(N = 672) | |
| Lumbalna hrbtenica (L1–L4) | ||
| Študije L1 in L2, S1 in S2 | ||
| 12. teden | ||
| N | 553 | 545 |
| Sprememba srednjih vrednosti LS v %a | -0,56 | 0,15 |
| (95-odstotni IZ) | (-0,77; -0,36) | (-0,05; 0,36) |
| 24. teden | ||
| N | 528 | 516 |
| Sprememba srednjih vrednosti LS v %a | -0,59 | 0,13 |
| (95-odstotni IZ) | (-0,82; -0,37) | (-0,09; 0,36) |
| Študiji L3 in S3 | Ryeqo | Placebo Ryeqo |
| 36. teden | ||
| N | 387 | 379 |
| Sprememba srednjih vrednosti LS v %a | -0,66 | -0,00 |
| (95-odstotni IZ) | (-0,93; -0,40) | (-0,27; 0,26) |
| 52. teden | ||
| N | 365 | 351 |
| Sprememba srednjih vrednosti LS v %a | -0,69 | -0,30 |
| (95-odstotni IZ) | (-1,00; -0,38) | (-0,61; 0,01) |
| Randomizirana študija prenehanja uporabe zdravila in študija S3 | Ryeqo | Placebob |
| 104. teden | ||
| N | 221 | 229 |
| Sprememba srednjih vrednosti LS v %b | -0,40 | -0,18 |
| (95-odstotni IZ) | (-0,82; 0,02) | (-0,60; 0,23) |
Okrajšave: srednja vrednost LS = srednja vrednost po metodi najmanjših kvadratov (least square mean); IZ = interval zaupanja; N = število bolnic.
a Sprememba od izhodišča v %; b večina bolnic, ki so bile randomizirane v skupino s placebom v randomizirani študiji prenehanja uporabe zdravila, je bila aktivno zdravljena v približno dveh ciklih po ponovnem pojavu močne menstrualne krvavitve.
V skupini z zdravilom Ryeqo je povprečna odstotna sprememba srednje vrednosti najmanjših kvadratov za MKG v predelu lumbalne hrbtenice od izhodišča do 52. tedna znašala –0,69 %, do
104. tedna pa –0,40 %.
V obdobju 12 mesecev po prenehanju jemanja zdravila Ryeqo so pri tistih bolnicah z endometriozo, ki so izpolnjevale merila za izgubo MKG, pri 100 % žensk opazili znake okrevanja ali trend okrevanja v ledvenem delu hrbtenice.
Meritve MKG v obdobju 12 tednov pri ženskah z materničnimi leiomiomi in endometriozo, zdravljenih z relugoliksom v monoterapiji
Pri ženskah, zdravljenih z relugoliksom v monoterapiji v obdobju 12 tednov, se je v študijah L1 in L2, S1 in S2 MKG v predelu lumbalne hrbtenice zmanjšala za –1,86 % glede na izhodišče. Razlika v odstotni spremembi MKG med ženskami, zdravljenimi z zdravilom Ryeqo, in ženskami, zdravljenimi z relugoliksom v monoterapiji, je bila v 12. tednu statistično značilna, kar dokazuje učinkovitost uporabe relugoliksa v kombinaciji z E2/NETA (Ryeqo) pri zmanjševanju izgube kostnine.
Za zagotovitev konteksta za učinke zdravila Ryeqo na odstotno spremembo MKG v 52-tedenskem obdobju zdravljenja so izvedli opazovalno študijo z nezdravljenimi ženskami enake starosti z materničnimi leiomiomi in endometriozo, da bi opredelili longitudinalno MKG pri ženskah v predmenopavzi, starih od 18 do 50 let (študija naravnega poteka bolezni). V 52 tednih opazovanja so bile spremembe v MKG pri zdravljenju z zdravilom Ryeqo minimalne v primerjavi s tistimi v kohorti žensk v predmenopavzi enake starosti z materničnimi leiomiomi in endometriozo.
Učinki na endometrij
V kliničnih študijah pri ženskah, ki so do 52 tednov prejemale zdravilo Ryeqo, niso opazili nobenega primera hiperplazije endometrija ali karcinoma endometrija, ocenjenega z biopsijo.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Ryeqo za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju leiomioma maternice ali endometrioze (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetični parametri relugoliksa, estradiola (E2), celokupnega estrona (E1) in noretisterona (NET) po peroralnem dajanju ene tablete zdravila Ryeqo zdravim ženskam v pomenopavzi na tešče so povzeti v preglednici 9.
Preglednica 9. Farmakokinetični parametri relugoliksa, estradiola, celokupnega estrona
in noretisterona po enkratnem odmerku pri ženskah v pomenopavzi
| Relugoliks | Estradiol (E2) | Nekonjugirani estron (E1) | Noretisteron (NET) | |
| AUC0-∞(ng*h/ml oz. pg*h/ml) | 198,1 (111,6) | 818,7 (334,4) | 4126 (1.650) | 17,5 (8,46) |
| Cmax (ng/ml oz. pg/ml) | 25,99 (18,21) | 27,95 (19,15) | 188,4 (59,09) | 3,57 (1,43) |
| Tmax (ure) | 2,00(0,25; 5,00) | 7,00(0,25; 24,00) | 6,00(2,00; 12,00) | 1,01(0,50; 4,00) |
| Končni t1/2 (ure) | 61,5 (13,2) | 16,6 (7,67) | 15,9 (6,52) | 10,9 (3,05) |
Okrajšave: AUC0-∞ = površina pod krivuljo koncentracije v odvisnosti od časa (Area Under the Concentration-Time Curve) od časa 0, ekstrapolirana do neskončnosti; Cmax = največja opažena koncentracija; E1 = estron; E2 = estradiol; NET = noretisteron; Tmax = čas do največje opažene koncentracije; t1/2 = razpolovni čas
Opomba: V tej preglednici so predstavljeni farmakokinetični parametri za estradiol in nekonjugirani E1, prilagojeni glede na izhodišče. Prikazane so aritmetične sredine in standardni
odkloni, razen za tmax, pri katerem sta prikazana mediana in razpon (najmanjša in največja vrednost). Vrednost AUC0-∞ je predstavljena v ng*h/ml za relugoliks in NET ter v pg*h/ml za nekonjugirani E2 in nekonjugirani E1. Vrednost Cmax je predstavljena v ng/ml za relugoliks in NET ter v pg/ml za nekonjugirani E2 in nekonjugirani E1.
Farmakokinetični parametri relugoliksa, estradiola (E2), celokupnega estrona (E1) in noretisterona (NET) v stanju dinamičnega ravnovesja po dajanju zdravila Ryeqo enkrat na dan v obdobju 6 tednov zdravim ženskam v predmenopavzi so povzeti v preglednici 10.
Preglednica 10. Farmakokinetični parametri relugoliksa, estradiola, celokupnega estrona
in noretisterona po večkratnem odmerjanju pri ženskah v predmenopavzi
| Relugoliks | Estradiol (E2) | Nekonjugirani estron (E1) | Noretisteron (NET) | |
| AUC0-24(ng*h/ml oz. pg*h/ml) | 157 (94,7) | 784 (262) | 4450 (1980) | 25,5 (11,4) |
| Cmax (ng/ml oz. pg/ml) | 26 (21,4) | 46,8 (17,3) | 303 (137) | 5,21 (1,53) |
| Tmax (ure) | 3 (0,5; 6) | 3 (0,50; 12,00) | 4 (1; 8,08) | 1 (1; 2) |
| Efektivni t1/2 (ure) | ~25 | 17,1 (4,03) | 13,9 (4,14) | 8,28 (1,87) |
Okrajšave: AUC0-24 = površina pod krivuljo koncentracije v odvisnosti od časa (Area Under the Concentration-Time Curve) med odmernim intervalom (24); Cmax = največja opažena koncentracija; E1 = estron; E2 = estradiol; NET = noretisteron; tmax = čas do največje opažene koncentracije.
Opomba: Prikazane so aritmetične sredine in standardni odkloni, razen za tmax, pri katerem sta prikazana mediana in razpon (najmanjša in največja vrednost). Vrednost AUC0-24 je predstavljena v ng*h/ml za relugoliks in NET ter v pg*h/ml za nekonjugirani E2 in nekonjugirani E1. Vrednost Cmax je predstavljena v ng/ml za relugoliks in NET ter v pg/ml za nekonjugirani E2 in nekonjugirani E1.
Efektivni razpolovni čas za relugoliks je ocenjen iz stopenj kopičenja na podlagi vrednosti AUC po večkratnem odmerjanju 40 mg relugoliksa.
Absorpcija
Absorpcija relugoliksa po peroralni uporabi v glavnem poteka prek izločevalnega prenašalca P-gp, za katerega je relugoliks substrat. Po peroralni uporabi se relugoliks hitro absorbira, prvi vrh pa doseže 0,25 ure po odmerku, čemur sledita še eden ali dva poznejša absorpcijska vrha v obdobju do 12 ur po odmerku. Absolutna biološka uporabnost relugoliksa je 11,6 %. Po uporabi zdravila Ryeqo skupaj
z visokokaloričnim obrokom z visoko vsebnostjo maščob se je AUC0-∞ relugoliksa zmanjšala za 38 %,
Cmax pa za 55 % v primerjavi z uporabo na tešče.
Po peroralni uporabi enkratnega odmerka zdravila Ryeqo na tešče so se koncentracije nekonjugiranega estradiola počasi povečevale, tako da so povprečne koncentracije dosegle maksimalne koncentracije
8 ur po odmerku. Po uporabi zdravila Ryeqo po zaužitju visokokaloričnega obroka z visoko vsebnostjo maščob niso opazili klinično pomembnih učinkov hrane na izpostavljenost estradiolu ali estrogenskim presnovkom.
Po peroralni uporabi v črevesju in jetrih pride do hitre biotransformacije noretisteronacetata
v noretisteron (NET). Po peroralni uporabi enkratnega odmerka zdravila Ryeqo na tešče so bile koncentracije NET najprej izmerljive 0,5 ure po odmerku, nato pa so hitro naraščale, tako da so povprečne koncentracije dosegle maksimalne koncentracije v 1 uri.
Učinki hrane
Uporaba s hrano je zmanjšala AUC relugoliksa za 38 %, Cmax pa za 55 % v primerjavi z uporabo na tešče; vendar pa se zmanjšanje izpostavljenosti relugoliksu ne šteje za klinično pomembno.
Klinično pomembnih učinkov hrane na izpostavljenost estradiolu, estrogenskim presnovkom ali noretisteronu niso opazili.
Porazdelitev
Od 68 % do 71 % relugoliksa se veže na človeške plazemske proteine, pri čemer je povprečno razmerje koncentracij v polni krvi in plazmi 0,78. Estradiol in noretisteron v krvnem obtoku se
v podobnem obsegu vežeta na vezavni globulin za spolne hormone (SHBG – Sex Hormone-Binding Globulin; od 36 % do 37 %) in na albumin (61 %), le približno 1–2 % pa se ne vežeta. Vrednost navideznega volumna porazdelitve (Vz) 19 × 103 l iz študije absolutne biološke uporabnosti po intravenski uporabi kaže, da se relugoliks obsežno porazdeli po tkivih. Porazdelitev eksogenega in endogenega estradiola je podobna. Estrogeni se obsežno porazdelijo po telesu in so običajno v večjih koncentracijah prisotni v tarčnih organih spolnih hormonov.
Dojenje
V študiji laktacije po enkratnem odmerku pri 8 zdravih odraslih doječih ženskah, je bil po enkratnem peroralnem materinem odmerku 40 mg relugoliksa določen povprečni dnevni odmerek relugoliksa za dojenčka 0,00116 mg/kg/dan. Izračun je temeljil na standardnem vnosu materinega mleka pri dojenčku 150 ml/kg/dan in predpostavljeni povprečni telesni masi dojenčka 5 kg. Geometrična sredina relativnega odmerka za dojenčka (RID- relative infant dose) za relugoliks je bila pri ustreznih odmerkih, prilagojenih na telesno maso matere, približno 0,20 %.
Povprečna skupna količina relugoliksa, izločena v materino mleko v 120 urah (5 dneh), je po enkratnem peroralnem materinem odmerku 40 mg znašala 0,0042 mg. Približno 70 % celotne količine relugoliksa se je v materino mleko izločilo v 24 urah po enkratnem odmerku.
Ob upoštevanju dvakratnega akumulacijskega razmerja pri odmerjanju relugoliksa enkrat na dan se pričakuje, da bodo koncentracije relugoliksa v materinem mleku med rednim zdravljenjem približno dvakrat večje kot po enkratnem odmerku, pri čemer je ocenjena geometrična sredina RID približno 0,39 %.
Biotransformacija
In vitro študije kažejo, da so bili primarni encimi CYP, ki so prispevali k celokupni oksidativni presnovi relugoliksa v jetrih, CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %), oksidativna presnovka pa presnovek A, ki ga je tvoril CYP3A4/5, in presnovek B, ki ga je tvoril CYP2C8.
Presnova eksogenega in endogenega estradiola je podobna. Presnova estradiola poteka zlasti v jetrih in črevesju, pa tudi v tarčnih organih, in vključuje tvorbo manj aktivnih ali neaktivnih presnovkov, vključno z estronom, kateholestrogeni ter več estrogen sulfati in glukuronidi. Estrogeni se izločijo
z žolčem, hidrolizirajo in reabsorbirajo (enterohepatična cirkulacija) ter se v glavnem izločijo z urinom v biološko neaktivni obliki. Pri oksidaciji estrona in estradiola sodelujejo encimi iz skupine citokromov P450, zlasti CYP1A2, CYP1A2 (zunajjetrni), CYP3A4, CYP3A5 in CYP1B1
ter CYP2C9.
Najpomembnejši presnovki noretisterona so izomeri 5-alfa-dihidro-noretisterona in
tetrahidro-noretisterona, ki se v glavnem izločajo z urinom v obliki sulfatnih ali glukuronidnih konjugatov.
Izločanje
Po absorpciji se približno 20 % relugoliksa izloči z urinom v obliki nespremenjene učinkovine, 80 % pa s presnovo po različnih manjših presnovnih poteh in/ali z žolčem v obliki nespremenjene
učinkovine. Približno 38 % uporabljenega odmerka se izloči v obliki presnovkov (razen presnovka C) v blatu in urinu. Presnovek C, ki ga tvorijo črevesni mikroorganizmi, je primarni presnovek v blatu (51 %) in dodatno odraža neabsorbirano učinkovino.
Povprečni končni razpolovni čas izločanja (t1/2) relugoliksa, estradiola in noretisterona po uporabi enkratnega odmerka tablet zdravila Ryeqo je 61,5 ure, 16,6 ure oziroma 10,9 ure. Relugoliks doseže stanje dinamičnega ravnovesja po 12 do 13 dneh uporabe enkrat na dan. Stopnja kopičenja relugoliksa pri uporabi enkrat na dan je približno 2-kratna, kar odraža efektivni razpolovni čas približno 25 ur in podpira uporabo relugoliksa enkrat na dan.
Za E2 in NET so pri uporabi enkrat na dan poročali o stopnji kopičenja od 33 % do 47 %, vendar
pa je pričakovati, da bo ob sočasni uporabi relugoliksa, ki je šibek induktor črevesne (predsistemske) presnove prek CYP3A, kopičenje E2 podobno ali nekoliko manjše.
Linearnost/nelinearnost
Relugoliks je pri uporabi odmerkov v razponu od 1 do 80 mg povezan s povečevanjem izpostavljenosti, ki je več kot sorazmerno z odmerkom, kar je najbolj izrazito pri odmerkih, večjih od 20 mg, in je verjetno povezan z nasičenjem P-gp v črevesju, kar povzroči povečanje biološke uporabnosti po peroralni uporabi.
Farmakokinetika relugoliksa po uporabi relugoliksa v odmerku 40 mg enkrat na dan je neodvisna od časa.
Posebne populacije
Pri farmakokinetičnih parametrih po enkratnem odmerku ni bilo razlik med zdravimi preskušankami, ki so bile Japonke ali belke, kar kaže na to, da farmakokinetika relugoliksa ni občutljiva na etnično pripadnost. Populacijska farmakokinetična analiza kaže, da ni klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti relugoliksu glede na starost, raso ali etnično pripadnost, telesno maso ali ITM.
Ker sta tako estradiol kot noretisteronacetat dobro znani učinkovini kombiniranih hormonskih zdravil, študij pri posebnih populacijah bolnic niso izvedli.
Okvara ledvic
Po dajanju enkratnega 40-mg odmerka relugoliksa bolnicam s hudo okvaro ledvic se je izpostavljenost relugoliksu na podlagi AUC0-∞ povečala za 1,5-krat, njegova Cmax pa za 1,1-krat v primerjavi z zdravimi kontrolnimi preskušankami z normalnim delovanjem ledvic. Po dajanju enkratnega 40-mg odmerka relugoliksa bolnicam z zmerno okvaro ledvic sta se tako izpostavljenost relugoliksu na podlagi AUC0-∞ kot njegova Cmax povečali za 1,5-krat v primerjavi z zdravimi kontrolnimi preskušankami z normalnim delovanjem ledvic. Blaga okvara ledvic ni bila pomembna sospremenljivka pri nobenem farmakokinetičnem parametru relugoliksa v populacijskem farmakokinetičnem modelu. Čeprav je pri zdravljenju bolnic z zmerno ali hudo okvaro ledvic potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4), prilagajanje odmerka pri bolnicah z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic ni potrebno (glejte poglavje 4.2).
Vpliva končne ledvične odpovedi s hemodializo ali brez nje na farmakokinetiko učinkovin zdravila Ryeqo, estradiola, noretisterona in relugoliksa, pri ženskah v predmenopavzi niso ocenjevali.
Količina relugoliksa, estradiola ali noretisterona, ki jo odstrani hemodializa, ni znana.
Okvara jeter
To zdravilo se ne sme uporabljati pri bolnicah s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.3). Prilagajanje odmerka pri bolnicah z blago ali zmerno okvaro jeter ni potrebno (glejte poglavje 4.2). Po dajanju enkratnega 40-mg odmerka relugoliksa bolnicam z blago okvaro jeter se je AUC0-∞ relugoliksa zmanjšala za 31 %, njegova Cmax pa za 24 % v primerjavi z zdravimi kontrolnimi preskušankami z normalnim delovanjem jeter. Po dajanju enkratnega 40-mg odmerka relugoliksa bolnicam z zmerno okvaro jeter se je AUC0-∞ relugoliksa zmanjšala za 5 %, njegova Cmax pa povečala za 1,2-krat v primerjavi z zdravimi kontrolnimi preskušankami z normalnim delovanjem jeter.
Farmacevtski podatki - Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg
laktoza monohidrat manitol (E 421)
natrijev karboksimetilškrob hidroksipropilceluloza (E 463) magnezijev stearat (E 572) hipromeloza tipa 2910 (E 464) titanov dioksid (E 171) triacetin (E 1518)
rumeni železov oksid (E 172)
Plastenka
Plastenke iz polietilena visoke gostote (HDPE) s sušilnim sredstvom, zaprte z indukcijsko zatesnjeno, za otroke varno zaporko iz polipropilena, ki vsebujejo 28 filmsko obloženih tablet. Ena plastenka vsebuje 28 ali 84 filmsko obloženih tablet.
Pretisni omot
PVC/Al pretisni omot s sušilnim sredstvom, pakiranim v vrečico iz PET/Al/PE troslojne folije, ki vsebuje 14 filmsko obloženih tablet. Eno pakiranje vsebuje 28 ali 84 filmsko obloženih tablet.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.