TRISENOX 2 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - TRISENOX 2 mg/ml
Zdravilo TRISENOX je indicirano za indukcijo remisije in konsolidacijo pri odraslih bolnikih z:
-
na novo diagnosticirano akutno promielocitno levkemijo (APL) z nizkim do srednjim tveganjem
(število belih krvničk ≤ 10 x 103/µl) v kombinaciji z vse-trans-retinojsko kislino (ATRA),
-
akutno promielocitno levkemijo (APL) v relapsu ali refraktarni fazi (bolniki bi se morali predhodno zdraviti z retinoidno terapijo in kemoterapijo),
za katero je značilna prisotnost translokacije t(15;17) in/ali prisotnost gena za receptor za promielocitno levkemijo/retinojsko kislino alfa (PML/RAR-alfa).
Stopnja učinkovitosti arzenovega trioksida pri drugih podvrstah akutne mielogenske levkemije niso
preučevali.
Zdravilo TRISENOX morate uporabljati pod nadzorom zdravnikov, izkušenih v zdravljenju akutnih levkemij in treba je upoštevati posebne nadzorne postopke, opisane v poglavju 4.4.
OdmerjanjeIsti odmerek se priporoča za odrasle in starejše bolnike.
Na novo diagnosticirana akutna promielocitna levkemija (APL) z nizkim do srednjim tveganjemProgram indukcijskega zdravljenja
Zdravilo TRISENOX je treba uporabiti intravensko v odmerku 0,15 mg/kg/dan vsak dan, dokler ni dosežena popolna remisija. Če do popolne remisije ne pride do 60. dne, je treba z odmerjanjem prekiniti.
Program konsolidacije
Zdravilo TRISENOX je treba uporabiti intravensko v odmerku 0,15 mg/kg/dan, 5 dni na teden. Zdravljenje skupaj traja 4 cikle, s 4 tedni zdravljenja in 4 tedni prekinitve.
Program indukcijskega zdravljenja
Zdravilo TRISENOX je treba uporabiti intravensko v stalnem odmerku 0,15 mg/kg/dan, dokler ni dosežena popolna remisija (prisotnih manj kot 5 % blastov v celičnem kostnem mozgu in brez sledi levkemičnih celic). Če do popolne remisije ne pride do 50. dne, morate odmerjanje prekiniti.
Program konsolidacije
Konsolidacijsko zdravljenje se mora začeti 3–4 tedne po koncu indukcijskega zdravljenja. Zdravilo TRISENOX morate uporabljati intravensko v odmerku 0,15 mg/kg/dan. 25 odmerkov morate dajati 5 tednov po 5 dni na teden z 2 dnevno prekinitvijo.
Zdravljenje z zdravilom TRISENOX morate pred načrtovanim koncem terapije začasno prekiniti v katerem koli trenutku, ko opazite toksičnost 3. stopnje po splošnih Merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja in ocenite, da je morda povezana z zdravljenjem z zdravilom TRISENOX. Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo taki učinki, za katere menite, da so povezani z zdravilom TRISENOX, lahko nadaljujete zdravljenje šele po odpravi toksičnosti ali po vrnitvi anomalije, zaradi katere ste prekinili zdravljenje, na izhodiščno vrednost. V takih primerih zdravljenje lahko nadaljujete s 50 % prejšnjega dnevnega odmerka. Če v 7 dneh po ponovnem začetku zdravljenja s polovičnim odmerkom ne pride do toksičnosti, lahko dnevni odmerek zvišate spet na 100 % začetnega odmerka. Pri bolnikih, pri katerih ponovno nastopi toksičnost, morate zdravljenje prekiniti.
Za anomalije EKG in elektrolitov ter hepatotoksičnost glejte poglavje 4.4.
Posebne populacijeJetrna okvara
Ker ni na voljo podatkov za nobeno skupino bolnikov z jetrno okvaro in lahko med zdravljenjem z zdravilom TRISENOX pride do hepatotoksičnih učinkov, se pri uporabi zdravila TRISENOX priporoča previdnost pri bolnikih z jetrno okvaro (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Ledvična okvara
Ker ni na voljo podatkov za nobeno skupino bolnikov z ledvično okvaro, se pri uporabi zdravila TRISENOX priporoča previdnost pri bolnikih z ledvično okvaro.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila TRISENOX pri otrocih, mlajših od 17 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki pri otrocih, starih od 5 do 16 let, so opisani v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati. Podatki o uporabi pri otrocih, mlajših od 5 let, niso na voljo.
Zdravilo TRISENOX morate dajati intravensko 1–2 uri. Če opazite vazomotorne reakcije, lahko trajanje infundiranja podaljšate na največ 4 ure. Centralni venski kateter ni potreben. Bolniki morajo biti ob začetku zdravljenja zaradi bolezenskih simptomov in zagotovitve ustreznega nadzora sprejeti v bolnišnico.
Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Pri klinično nestabilnih bolnikih z APL je tveganje posebno visoko. Potreben je pogostejši nadzor ravni elektrolitov in sladkorja v krvi ter pogostejši testi hematoloških, jetrnih, ledvičnih in koagulacijskih parametrov.
Sindrom aktivacije levkocitov (sindrom diferenciacije APL)
Pri 27 % bolnikov z APL v relapsu ali refraktarni fazi, ki so jih zdravili z arzenovim trioksidom, so se pojavili simptomi, podobni sindromu, imenovanemu retinojska kislina – akutna promielocitna levkemija (RA-APL) ali sindrom diferenciacije APL, za katerega so značilni zvišana telesna temperatura, dispneja, pridobivanje telesne mase, pljučni infiltrati in plevralni ali perikardialni izlivi, z levkocitozo ali brez nje. Ta sindrom je lahko smrten. Pri na novo diagnosticiranih bolnikih z APL, zdravljenih z arzenovim trioksidom in vse-trans-retinojsko kislino (ATRA), so sindrom diferenciacije APL opazili pri 19 %, vključno s 5 resnimi primeri. Ob prvih znakih, ki bi kazali na ta sindrom (nepojasnjena zvišana telesna temperatura, dispneja in/ali pridobivanje telesne mase, nenormalni avskultatorni izvidi ali radiografske anomalije prsnega koša), morate zdravljenje z zdravilom TRISENOX začasno prekiniti in takoj začeti dajati visoke odmerke steroidov (deksametazon 10 mg intravensko dvakrat na dan) in z njimi nadaljevati vsaj 3 dni ali dlje, dokler bolezenski znaki ne izginejo, ne glede na število levkocitov. Če je klinično upravičeno/potrebno, je priporočeno tudi sočasno diuretično zdravljenje. Pri večini bolnikov med zdravljenjem sindroma diferenciacije APL ni potrebna trajna prekinitev zdravljenja z zdravilom TRISENOX. Takoj ko izginejo znaki in simptomi, lahko nadaljujete zdravljenje z zdravilom TRISENOX s 50 % prejšnjega odmerka v prvih 7 dneh. Če ne pride do poslabšanja predhodne toksičnosti, lahko nadaljujete zdravljenje s polnim odmerkom zdravila TRISENOX. Če znova pride do simptomov, zmanjšajte odmerek zdravila TRISENOX na prejšnji odmerek. Za preprečitev nastanka sindroma diferenciacije APL med indukcijskim zdravljenjem, lahko odmerite prednizon (0,5 mg/kg telesne mase na dan med indukcijskim zdravljenjem) od 1. dne odmerjanja zdravila TRISENOX do konca indukcijskega zdravljenja pri bolnikih z APL. Priporočamo, da med zdravljenjem s steroidi ne začnete kemoterapije, kajti nimamo izkušenj s skupno uporabo steroidov in kemoterapije med zdravljenjem sindroma aktivacije levkocitov, do katerega pride zaradi zdravila TRISENOX. Izkušnje po začetku trženja navajajo, da do podobnega sindroma lahko pride pri pacientih z drugimi vrstami malignosti. Nadzor in zdravljenje pri teh pacientih morata biti takšna, kot je opisano zgoraj.
Anomalije elektrokardiograma (EKG)
Arzenov trioksid lahko povzroči podaljšanje intervala Q-T in popoln atrioventrikularni blok. Podaljšanje intervala Q-T lahko povzroči smrtno nevarno ventrikularno aritmijo vrste torsade de pointes. Predhodno zdravljenje z antraciklini lahko zveča nevarnost podaljšanja intervala Q-T. Nevarnost aritmije torsade de pointes je povezana s stopnjo podaljšanja intervala Q-T, sočasno uporabo zdravil za podaljšanje intervala Q-T (kot so antiaritmiki razredov Ia in III (npr. kinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid), antipsihotikov (npr. tioridazin), antidepresivov (npr. amitriptlin), nekaterih makrolidov (npr. eritromicin), nekaterih antihistaminov (npr. terfinadin in astemizol), nekaterih kinolonskih antibiotikov (npr. sparfloksacin) in drugih zdravil, za katera je znano, da podaljšajo interval Q-T (npr. cisaprid)), pojavljanjem aritmije torsade de pointes v preteklosti, že obstoječim podaljšanjem intervala Q-T, kongestivno srčno odpovedjo, uporabo diuretikov, ki ne varčujejo s kalijem, amfotericinom B ali drugimi stanji, ki lahko povzročijo hipokaliemijo ali hipomagneziemijo. V kliničnih preskušanjih pri relapsu ali refraktarni fazi je pri 40 % bolnikov, ki so jih zdravili z zdravilom TRISENOX, prišlo do vsaj enega podaljšanja popravljenega intervala Q-T (Q-Tc), ki je trajal več kot 500 ms. Podaljšanje intervala Q-Tc se je pojavilo v 1 do 5 tednih po infundiranju zdravila TRISENOX in se je do konca 8. tedna po infundiranju zdravila TRISENOX vrnilo na osnovno vrednost. Ena bolnica, ki je prejemala več zdravil skupaj, vključno z amfotericinom B, je imela asimptomatično aritmijo torsade de pointes med indukcijskim zdravljenjem relapsa APL z
arzenovim trioksidom. Pri na novo diagnosticiranih bolnikih z APL je pri 15,6 % prišlo do podaljšanja intervala Q-Tc z arzenovim trioksidom v kombinaciji z ATRA (glejte poglavje 4.8). Pri enem na novo diagnosticiranem bolniku je bilo indukcijsko zdravljenje ustavljeno zaradi resnega podaljšanja intervala Q-Tc in nepravilnosti elektrolitov 3. dan indukcijskega zdravljenja.
Priporočila za nadzor EKG in elektrolitov
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom TRISENOX morate opraviti 12-kanalni EKG in preglede ravni serumskih elektrolitov (kalija, kalcija in magnezija) ter kreatinina. Odpraviti je treba tudi obstoječe anomalije elektrolitov in, če je mogoče, prenehati dajati zdravila, za katera je znano, da podaljšajo interval Q-T. Bolnikom, ki imajo visoke dejavnike tveganja za podaljšanje intervala Q-Tc ali za aritmijo torsade de pointes, morate nenehno nadzorovati srčno funkcijo (EKG). Pri vrednostih intervala Q-Tc nad 500 ms morate opraviti korekcijske ukrepe in z zaporednimi EKG-ji ponovno preveriti Q-Tc ter, če je mogoče, pridobite nasvet specialista, preden se odločite za ponovno uporabo zdravila TRISENOX. Med zdravljenjem z zdravilom TRISENOX morate vzdrževati koncentracijo kalija nad 4 mEq/l in koncentracijo magnezija nad 1,8 mg/dl. Bolnike, ki dosežejo absolutno vrednost intervala Q-T > 500 ms, morate ponovno pregledati in nemudoma ukrepati, da bi popravili morebitne spremljajoče dejavnike tveganja. Ob tem morate oceniti razmerje korist/tveganje nadaljevanja zdravljenja z zdravilom TRISENOX. Če se pojavi sinkopa, pospešen ali nepravilen srčni utrip, morate bolnika sprejeti v bolnišnico in ga nenehno nadzorovati, pregledati morate ravni elektrolitov v serumu, začasno morate prekiniti zdravljenje z zdravilom TRISENOX, dokler se trajanje intervala Q-Tc ne vrne pod 460 ms, se anomalije ravni elektrolitov ne popravijo in sinkopa in nepravilen srčni utrip ne prenehata. Po okrevanju je treba zdravljenje nadaljevati s 50 % prejšnjega dnevnega odmerka. Če se podaljšanje intervala Q-Tc ne ponovi v 7 dneh po vnovičnem začetku zdravljenja z zmanjšanim odmerkom, lahko nadaljujete zdravljenje z zdravilom TRISENOX z odmerkom 0,11 mg/kg telesne mase na dan še en teden. Dnevni odmerek lahko zvečate na 100 % prvotnega odmerka, če ne pride do podaljšanja. Podatkov o učinku arzenovega trioksida na interval Q-Tc med infundiranjem ni.
Elektrokardiogram morate opraviti dvakrat tedensko, pri klinično nestabilnih bolnikih med indukcijskim in konsolidacijskim zdravljenjem pa tudi pogosteje.
Hepatotoksičnost (stopnje 3 ali več)
Pri na novo diagnosticiranih bolnikihz APL z nizkim do srednjim tveganjem je pri 63,2 % prišlo do hepatotoksičnih učinkov 3. ali 4. stopnje med indukcijskim ali konsolidacijskim zdravljenjemz arzenovim trioksidom v kombinaciji z ATRA (glejte poglavje 4.8). Vendar pa so s prekinitvijo uporabe arzenovega trioksida, ATRA ali obeh toksični učinki začasno izginili. Zdravljenje z zdravilom TRISENOX morate pred načrtovanim koncem terapije prekiniti v katerem koli trenutku, ko opazite hepatotoksičnost 3. stopnje ali več po merilih pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja. Takoj ko se vrednosti bilirubina in/ali serumske aspartat-aminotransferaze (SGOT) in/ali alkalne fosfataze znižajo pod vrednost 4-kratnika zgornje meje normale, je treba zdravljenje z zdravilom TRISENOX nadaljevati s 50 % prejšnjega odmerka v prvih7 dneh. Če se prejšnja toksičnost ne poslabša, nadaljujte zdravljenje s polnim odmerkom zdravila TRISENOX. Če znova pride do hepatotoksičnosti, je treba trajno prenehati zdravljenje z zdravilom TRISENOX.
Zamik in spreminjanje odmerka
Zdravljenje z zdravilom TRISENOX morate pred načrtovanim koncem terapije začasno prekiniti v katerem koli trenutku, ko opazite toksičnost 3. stopnje po splošnih merilih pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja in ocenite, da je morda povezana z zdravljenjem z zdravilom TRISENOX (glejte poglavje 4.2).
Laboratorijske preiskave
Nadzor ravni elektrolitov in sladkorja v krvi ter preiskave hematoloških, jetrnih, ledvičnih in koagulacijskih parametrov morate opravljati vsaj dvakrat tedensko, pri klinično nestabilnih bolnikih med indukcijskim zdravljenjem tudi pogosteje in med konsolidacijskim zdravljenjem vsaj enkrat tedensko.
Ledvična okvara
Ker ni na voljo podatkov za nobeno skupino bolnikov z ledvično okvaro, se pri uporabi zdravila TRISENOX priporoča previdnost pri bolnikih z ledvično okvaro. Izkušnje pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ne zadoščajo za ugotovitev, ali je potrebno prilagoditi odmerek.
Uporabe zdravila TRISENOX pri bolnikih na dializi niso preučili.
Jetrna okvara
Ker ni na voljo podatkov za nobeno skupino bolnikov z jetrno okvaro in lahko med zdravljenjem z arzenovim trioksidom pride do hepatotoksičnih učinkov, se pri uporabi zdravila TRISENOX priporoča previdnost pri bolnikih z jetrno okvaro (glejte poglavje 4.4 o hepatotoksičnosti in poglavje 4.8).
Izkušnje pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ne zadoščajo za ugotovitev, ali je potrebno prilagoditi
odmerek.
Starejši
O uporabi zdravila TRISENOX pri starejših bolnikih je na voljo malo kliničnih podatkov. Pri teh
bolnikih je potrebna posebna previdnost.
Hiperlevkocitoza
Zdravljenje z arzenovim trioksidom je pri nekaterih bolnikih z APL v relapsu ali refraktarni fazi povezano z nastankom hiperlevkocitoze (≥ 10 x 103/μl). Ni ugotovljene povezave med osnovno vrednostjo števila belih krvnih celic (WBC – white blood cell) in razvojem hiperlevkocitoze ali med osnovno in najvišjo vrednostjo WBC. Hiperlevkocitoze niso nikoli zdravili z dodatno kemoterapijo in ob nadaljevanju zdravljenja z zdravilom TRISENOX ni bila ozdravljena. Število WBC med konsolidacijo ni bilo tako visoko, kot med indukcijskim zdravljenjem in je bilo < 10 x 103/μl, razen pri enem bolniku, pri katerem je bilo med konsolidacijskim zdravljenjem število WBC 22 x 103/μl . Pri dvajsetih bolnikih z APL v relapsu ali refraktarni fazi (50 %) se je pojavila levkocitoza; vendar je pri vseh teh bolnikih število WBC padalo ali se je normaliziralo do remisije kostnega mozga in citotoksična kemoterapija ali levkofereza nista bili potrebni. Pri na novo diagnosticiranih bolnikih z APL z nizkim do srednjim tveganjem je pri 35 od 74 (47 %) prišlo do levkocitoze med indukcijskim zdravljenjem (glejte poglavje 4.8). Toda vsi primeri so bili uspešno nadzorovani z zdravljenjem s hidroksisečnino.
Pri na novo diagnosticiranih bolnikih in bolnikih z APL v relapsu ali refraktarni fazi, pri katerih pride do trajne levkocitoze po začetku zdravljenja, je treba odmerjati hidroksisečnino. Z odmerjanjem danega odmerka hidroksisečnine je treba nadaljevati, da se ohranja število belih krvničk ≤ 10 x 103/μl in se nato odmerek postopoma zmanjšuje.
Preglednica 1 Priporočilo za začetek zdravljenja s hidroksisečnino
| Število belih krvničk | hidroksisečnina |
| 10–50 x 103/µl | 500 mg štirikrat na dan |
| > 50 x 103/µl | 1.000 mg štirikrat na dan |
Razvoj drugega primarnega malignoma
Učinkovina zdravila TRISENOX, arzenov trioksid, je humani kancerogen. Spremljajte bolnike glede razvoja drugega primarnega malignoma.
Encefalopatija
Pri zdravljenju z arzenovim trioksidom so poročali o primerih encefalopatije. O Wernickejevi encefalopatiji so po zdravljenju z arzenovim trioksidom poročali pri bolnikih s pomanjkanjem vitamina B1. Bolnike, pri katerih obstaja tveganje za pomanjkanje vitamina B1, je treba natančno opazovati glede znakov in simptomov encefalopatije po začetku dajanja arzenovega trioksida. Pri nekaterih primerih je ob dodajanju vitamina B1prišlo do okrevanja.
Pomožna snov z znanim učinkom
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Uradne ocene farmakokinetičnih interakcij med zdravilom TRISENOX in drugimi zdravili niso izvedli.
Zdravila, za katera je znano, da povzročajo podaljšanje intervala Q-T/Q-Tc, hipokaliemijo ali hipomagneziemijo
Med zdravljenjem z arzenovim trioksidom lahko pričakujete podaljšanje intervala Q-T/Q-Tc, poročali pa so tudi o aritmiji torsade de pointes in popolnem srčnem bloku. Pri bolnikih, ki prejemajo ali so prejemali zdravila, za katera je znano, da povzročajo hipokaliemijo ali hipomagneziemijo, kot so diuretiki ali amfotericin B, je večje tveganje nastanka aritmije torsade de pointes. Pri sočasni uporabi zdravila TRISENOX in drugih zdravil, za katere je znano, da povzročajo podaljšanje intervala Q-T/Q-Tc, kot so makrolidni antibiotiki, antipsihotik tioridazin ali zdravila, za katera je znano, da povzročajo hipokaliemijo ali hipomagneziemijo, svetujemo previdnost. Dodatne informacije o učinkovinah, ki podaljšujejo interval Q-T, so v poglavju 4.4.
Zdravila, za katera je znano, da povzročajo hepatotoksične učinke
Med zdravljenjem z arzenovim trioksidom lahko pride do hepatotoksičnih učinkov, zato se priporoča previdnost, če zdravilo TRISENOX odmerjate sočasno z drugimi zdravili, za katera je znano, da povzročajo hepatotoksične učinke (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Druga zdravila za levkemijo
Vpliv zdravila TRISENOX na učinkovitost drugih zdravil za levkemijo ni znan.
Kontracepcija pri moških in ženskah
Zaradi genotoksičnega tveganja arzenovih spojin (glejte poglavje 5.3) morajo ženske v rodni dobi uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom TRISENOX in še 6 mesecev po končanem zdravljenju.
Moški morajo uporabljati učinkovite kontracepcijske ukrepe in svetovati jim je treba, naj med
jemanjem zdravila TRISENOX in še 3 mesece po zaključku zdravljenja ne zaplodijo otroka.
Nosečnost
Študije na živalih so dokazale, da je arzenov trioksid embriotoksičen in teratogen (glejte poglavje 5.3).
Študij o uporabi zdravila TRISENOX pri nosečnicah ni.
Če to zdravilo uporabljajo nosečnice ali če bolnice med jemanjem zdravila zanosijo, jih morate
obvestiti o morebitnem tveganju za plod.
Dojenje
Arzen se izloča v materino mleko. Zaradi morebitnih resnih neželenih učinkov zdravila TRISENOX pri dojenčkih in otrocih morate z dojenjem prenehati pred uporabo in med njo in še dva tedna po zadnjem odmerku.
Plodnost
Zdravila TRISENOX niso preskušali v kliničnih ali predkliničnih študijah plodnosti.
Zdravilo TRISENOX nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
Povzetek varnostnega profila
V kliničnih preskušanjih je do povezanih neželenih učinkov CTC stopnje 3 in 4 prišlo pri 37 % bolnikov z APL v relapsu ali refraktarni fazi. Najpogostejši učinki so bili hipoglikemija, hipokaliemija, nevtropenija in zvečana raven alanin-aminotransferaze (ALT). Levkocitoza se je pojavila pri 50 % bolnikov z APL v relapsu ali refraktarni fazi. To so ugotovili s hematološkimi raziskavami.
V tej skupini z APL v relapsu ali refraktarni fazi so bili resni neželeni učinki pogosti (1–10 %) in pričakovani. Med resne neželene učinke, ki so jih pripisali arzenovemu trioksidu, so spadali sindrom diferenciacije APL (3), levkocitoza (3), podaljšan interval Q-T (4, 1 z aritmijo torsade de pointes), atrijska fibrilacija/atrijska undulacija (1), hiperglikemija (2) in razni resni neželeni učinki, povezani s hemoragijo, okužbami, bolečinami, drisko in navzeo.
Na splošno so se neželeni učinki pri bolnikih z APL v relapsu ali refraktarni fazi, nastali zaradi zdravljenja, sčasoma zmanjšali, najverjetneje zaradi izboljšanja osnovnega bolezenskega stanja. Bolniki so na splošno prenašali konsolidacijsko in vzdrževalno zdravljenje z manj toksičnih učinkov kot pri indukcijskem zdravljenju. Razlog za to je najbrž neločevanje neželenih učinkov od bolezenskega procesa v začetku zdravljenja in velikega števila zdravil, potrebnih za nadzor bolezenskih simptomov in obolevnosti.
V multicentričnem, neinferiornem preskušanju 3. faze, v kateri so primerjali vse-trans-retinojsko kislino (ATRA) v kombinaciji s kemoterapijo in ATRA v kombinaciji z arzenovim trioksidom pri na novo diagnosticiranih bolnikih z APL z nizkim do srednjim tveganjem (študija APL0406; glejte tudi poglavje 5.1), so bili pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z arzenovim trioksidom, ugotovljeni resni neželeni učinki, vključno s hepatotoksičnostjo, trombocitopenijo, nevtropenijo in podaljšanjem intervala Q-Tc.
Neželeni učinki v preglednici
V kliničnih preskušanjih in/ali v obdobju trženja zdravila pri novo diagnosticiranih bolnikih z APL in APL v relapsu ali refraktarni fazi so poročali o naslednjih neželenih učinkih. Pogostnosti neželenih učinkov zdravila TRISENOX v kliničnih preskušanjih pri 52 bolnikih z APL v relapsu ali refraktarni fazi so v preglednici 2 opredeljene kot: (zelo pogosti ≥ 1/10), (pogosti ≥ 1/100 do < 1/10), (občasni
≥1/1.000 do < 1/100), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 2
| Vse stopnje | Stopnje ≥ 3 | |
| Infekcijske in parazitske bolezni | ||
| herpes zoster | pogosti | neznana |
| sepsa | neznana | neznana |
| pljučnica | neznana | neznana |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||
| febrilna nevtropenija | pogosti | pogosti |
| levkocitoza | pogosti | pogosti |
| nevtropenija | pogosti | pogosti |
| pancitopenija | pogosti | pogosti |
| trombocitopenija | pogosti | pogosti |
| anemija | pogosti | neznana |
| levkopenija | neznana | neznana |
| limfopenija | neznana | neznana |
| Presnovne in prehranske motnje | ||
| hiperglikemija | zelo pogosti | zelo pogosti |
| hipokaliemija | zelo pogosti | zelo pogosti |
| hipomagneziemija | zelo pogosti | pogosti |
| hipernatriemija | pogosti | pogosti |
| ketoacidoza | pogosti | pogosti |
| Vse stopnje | Stopnje ≥ 3 | |
| hipermagneziemija | pogosti | neznana |
| dehidracija | neznana | neznana |
| zastajanje tekočine | neznana | neznana |
| Psihiatrične motnje | ||
| stanje zmedenosti | neznana | neznana |
| Bolezni živčevja | ||
| parestezije | zelo pogosti | pogosti |
| vrtoglavica | zelo pogosti | neznana |
| glavobol | zelo pogosti | zelo pogosti |
| konvulzijeencefalopatija, Wernickejeva encefalopatija | pogosti neznana | neznana neznana |
| Očesne bolezni | ||
| zamegljen vid | pogosti | neznana |
| Srčne bolezni | ||
| tahikardija | zelo pogosti | pogosti |
| perikardni izliv | pogosti | pogosti |
| ventrikularne ekstrasistolije | pogosti | neznana |
| srčno popuščanje | neznana | neznana |
| ventrikularna tahikardija | neznana | neznana |
| Žilne bolezni | ||
| vaskulitis | pogosti | pogosti |
| hipotenzija | pogosti | neznana |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | ||
| sindrom diferenciacije | zelo pogosti | zelo pogosti |
| dispneja | zelo pogosti | pogosti |
| hipoksija | pogosti | pogosti |
| plevralni izliv | pogosti | pogosti |
| plevritične bolečine | pogosti | pogosti |
| pljučna alveolarna hemoragija | pogosti | pogosti |
| pnevmonitis | neznana | neznana |
| Bolezni prebavil | ||
| diareja | zelo pogosti | pogosti |
| bruhanje | zelo pogosti | neznana |
| navzeja | zelo pogosti | zelo pogosti |
| bolečine v trebuhu | pogosti | pogosti |
| Bolezni kože in podkožja | ||
| pruritus | zelo pogosti | neznana |
| izpuščaj | zelo pogosti | neznana |
| eritem | pogosti | pogosti |
| edem obraza | pogosti | neznana |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | ||
| mialgija | zelo pogosti | pogosti |
| artralgija | pogosti | pogosti |
| bolečine v kosteh | pogosti | pogosti |
| Bolezni sečil | ||
| ledvična odpoved | pogosti | neznana |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||
| zvišana telesna temperatura | zelo pogosti | pogosti |
| bolečine | zelo pogosti | pogosti |
| utrujenost | zelo pogosti | neznana |
| edemi | zelo pogosti | neznana |
| Vse stopnje | Stopnje ≥ 3 | |
| bolečine v prsih | pogosti | pogosti |
| mrzlica | pogosti | neznana |
| Preiskave | ||
| zvišana raven alanin-aminotransferaze(ALT) v krvi | zelo pogosti | pogosti |
| zvišana raven aspartat-aminotransferaze (AST) v krvi | zelo pogosti | pogosti |
| podaljšan Q-T interval na EKG | zelo pogosti | pogosti |
| hiperbilirubinemija | pogosti | pogosti |
| zvišana koncentracija kreatinina v krvi | pogosti | neznana |
| zvečana telesna masa | pogosti | neznana |
| zvišana raven gama-glutamiltransferaze* | neznana* | neznana* |
*V študiji CALGB C9710 so poročali o 2 primerih zvečane GGT stopnje≥ 3 med 200 bolniki, ki so prejeli konsolidirane cikle zdravila TRISENOX (cikel 1 in cikel 2) v primerjavi z nobenim v kontrolnem kraku.
Opis izbranih neželenih učinkov
Sindrom diferenciacije
Med zdravljenjem z zdravilom TRISENOX je 14 od 52 bolnikov v študijah akutne promielocitne levkemije v relapsu imelo enega ali več znakov sindroma diferenciacije APL, za katerega so značilni zvišana telesna temperatura, dispneja, pridobivanje telesne mase, pljučni infiltrati in plevralni ali perikardialni izlivi, z levkocitozo ali brez nje (glejte poglavje 4.4). 27 bolnikov je med indukcijo imelo levkocitozo (WBC ≥ 10 x 103/µl). Pri štirih izmed njih so bile njene vrednosti nad 100.000/µl.
Osnovno število belih krvnih celic (WBA) ni bilo povezano z razvojem levkocitoze, ki so jo raziskovali, in število WBA med konsolidacijskim zdravljenjem ni bilo tako visoko kot med indukcijo. Levkocitoze v teh študijah niso zdravili s kemoterapevtiki. Zdravila za zmanjševanje števila belih krvnih celic pogosto poslabšajo toksične učinke, povezane z levkocitozo, in nobena izmed standardnih metod se ni pokazala kot učinkovita. Eden izmed bolnikov, ki so ga zdravili v okviru programa sočutne uporabe (Compassionate Use Program), je umrl zaradi možganske kapi, ki je bila posledica levkocitoze po zdravljenju s kemoterapevtiki za zniževanje števila belih krvnih celic. Priporočen pristop je opazovanje, poseg pa le v izbranih primerih.
V ključnih študijah relapsa je bila umrljivost zaradi hemoragije, povezane z diseminirano intravaskularno koagulacijo (DIC – »disseminated intravascular coagulation«), zelo pogosta (> 10 %), kar sovpada z zgodnjo umrljivostjo, o kateri poroča literatura.
Pri na novo diagnosticiranih bolnikih z APL z nizkim do srednjim tveganjem so zaznali sindrom diferenciacije pri 19 %, vključno s 5 resnimi primeri.
Med izkušnjami v obdobju trženja so pri uporabi zdravila TRISENOX za zdravljenje drugih
malignosti kot APL poročali o sindromu diferenciacije, kot je sindrom retinojske kisline.
Podaljšanje intervala Q-T
Arzenov trioksid lahko povzroči podaljšanje intervala Q-T (glejte poglavje 4.4). Podaljšanje intervala Q-T lahko povzroči smrtno nevarno ventrikularno aritmijo vrste torsade de pointes. Nevarnost aritmije torsade de pointes je povezana s stopnjo podaljšanja intervala Q-T, sočasne uporabe zdravil za podaljšanje intervala Q-T, pojavljanjem aritmije torsade de pointes v preteklosti, že obstoječim podaljšanjem intervala Q-T, kongestivno srčno odpovedjo, uporabo diuretikov, ki ne varčujejo s kalijem ali drugimi stanji, ki lahko povzročijo hipokaliemijo ali hipomagneziemijo. Ena bolnica, ki je prejemala več zdravil skupaj, vključno z amfotericinom B, je imela asimptomatično aritmijo torsade de pointes med indukcijskim zdravljenjem relapsa APL z arzenovim trioksidom. Konsolidacijsko zdravljenje je začela brez nadaljnjih znakov podaljšanja intervala Q-T.
Pri na novo diagnosticiranih bolnikih z APL z nizkim do srednjim tveganjem so opazili podaljšanje intervala Q-Tc pri 15,6 %. Pri enem bolniku je bilo zdravljenje ustavljeno 3. dan, zaradi izrazitega podaljšanja intervala Q-Tc in anomalije elektrolitov.
Periferna nevropatija
Periferna nevropatija, za katero je značilna parestezija/disestezija, je pogost in dobro znan učinek arzena v okolju. Zaradi tega neželenega učinka so prekinili zdravljenje le pri 2 bolnikih z APL v relapsu ali refraktarni fazi. Eden izmed njiju je v okviru naslednjega protokola ponovno prejemal zdravilo TRISENOX. 44 odstotkov bolnikov z APL v relapsu ali refraktarni fazi je imelo simptome, ki jih lahko povežemo z nevropatijo. Večina simptomov je bila blaga do zmerna in reverzibilna ob prekinitvi zdravljenja z zdravilom TRISENOX.
Hepatotoksičnost (3.-4. stopnje)
Pri na novo diagnosticiranih bolnikih z APL z nizkim do srednjim tveganjem je pri 63,2 % prišlo do hepatotoksičnih učinkov stopnje 3 ali 4 med indukcijskim ali konsolidacijskim zdravljenjem z zdravilom TRISENOX v kombinaciji z ATRA. Toda toksični učinki so izginili s prekinitvijo uporabe zdravila TRISENOX, ATRA ali obeh (glejte poglavje 4.4).
Hematološka in gastrointestinalna toksičnost
Pri na novo diagnosticiranih bolnikih z APL z nizkim do srednjim tveganjem je prišlo do gastrointestinalne toksičnosti, nevtropenije stopnje 3-4 in trombocitopenije stopnje 3-4, a so bile
2,2-krat manj pogoste pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom TRISENOX v kombinaciji z ATRA, kot pri bolnikih, zdravljenih z ATRA in kemoterapijo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Če se pojavijo simptomi, značilni za resno akutno zastrupitev z arzenom (npr. krči, mišična slabotnost in zmedenost), morate zdravljenje z zdravilom TRISENOX nemudoma prekiniti in pretehtati kelacijsko zdravljenje z dnevnim odmerkom penicilamina (≤ 1 gram na dan). Trajanje zdravljenja s penicilaminom je treba določiti glede na laboratorijske vrednosti arzena v seču. Pri pacientih, ki zdravil ne morejo jemati peroralno, se lahko uporabi dimerkaprol v odmerku 3 mg/kg intramuskularno vsake 4 ure do upada življenjsko nevarne toksičnosti. Nato lahko uporabite penicilamin v odmerkih po
≤ 1 gram na dan. Pri koagulopatiji priporočamo peroralno uporabo sredstva za kelacijo sukcimera dimerkaptosukcinske kisline (DCI – »dimercaptosuccinic acid succimer«) v odmerkih po 10 mg/kg ali 350 mg/m2 vsakih 8 ur prvih 5 dni in nato naslednja dva tedna vsakih 12 ur. Pri pacientih s hudim akutnim prevelikim odmerkom arzena utegne biti potrebna dializa.
Farmakološke lastnosti - TRISENOX 2 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na novotvorbe, oznaka ATC: L01XX27. Mehanizem delovanja
Načina delovanja zdravila TRISENOX ne razumemo povsem. Arzenov trioksid povzroča morfološke spremembe in fragmentacijo deoksiribonukleinske kisline (DNA), ki so značilne za apoptozo celic človeške promielocitne levkemije NB4 in vitro. Arzenov trioksid povzroča tudi poškodbe in razgradnjo fuzijske beljakovine receptorja za promielocitno levkemijo/retinojsko kislino alfa (PML/RAR-alfa).
Klinična učinkovitost in varnost
Na novo diagnosticirani bolniki z APL, pri katerih tveganje ni veliko
Zdravilo TRISENOX so raziskovali pri 77 na novo diagnosticiranih bolnikih z APL z nizkim do srednjim tveganjem v nadzorovani, randomizirani, neinferiorni klinični študiji 3. faze, v kateri so primerjali učinkovitost in varnost zdravila TRISENOX v kombinaciji z vse-trans-retinojsko kislino (ATRA) z učinkovitostjo in varnostjo ATRA + kemoterapije (npr. idarubicin in mitoksantron) (študija APL0406). Bolniki z na novo diagnosticirano APL, potrjeno s prisotnostjo t(15; 17) ali PML-RARα z RT-PCR ali jedrno porazdelitvijo mikro pikčaste PML v levkemičnih celicah so bili vključeni v študijo. O bolnikih s translokacijami različic, kot je t(11;17) (PLZF/RARα), ni na voljo podatkov.
Bolniki s pomembnimi aritmijami, anomalijami EKG (kongenitalni sindrom podaljšanega intervala Q-T, v preteklosti ali sedanjosti prisotna pomembna prekatna ali atrijska tahiaritmija, klinično pomembna mirujoča bradikardija (< 50 utripov na minuto), QTc > 450 msec pri pregledu EKG, desnokračni blok plus levi sprednji hemiblok, bifascikularni blok) ali nevropatijo so bili izključeni iz študije. Bolniki v skupini ATRA + TRISENOX so prejemali peroralno dnevni odmerek ATRA
45 mg/m2 in i.v. TRISENOX 0,15 mg/kg na dan do CR. Med konsolidacijo so ATRA dajali v enakem odmerku v času 2 tednov, ki sta jima sledila 2 tedna brez prejetega odmerka, pri čemer je bilo skupaj izvedenih 7 ciklov. Zdravilo TRISENOX so dajali v enakem odmerku 5 dni na teden v času 4 tednov, ki so jim sledili 4 tedni brez odmerka, pri čemer so bili skupaj izvedeni 4 cikli. Bolniki v skupini ATRA+kemoterapija so prejemali i.v. idarubicin v odmerku 12 mg/m2 ob dneh 2, 4, 6 in 8 ter peroralno ATRA v odmerku 45 mg/m2 dnevno do CR. Med konsolidacijo so bolniki prejemali idarubicin v odmerku 5 mg/m2 ob dneh 1 do 5, nato znova ATRA v odmerku 45 mg/m2 dnevno 15 dni, nato i.v. mitoksantron v odmerku 10 mg/m2 ob dneh 1 do 5 in znova ATRA v odmerku 45 mg/m2 dnevno 15 dni ter na koncu en odmerek idarubicina 12 mg/m2 in ATRA v odmerku 45 mg/m2 dnevno 15 dni. Vsak cikel konsolidacije se je začel ob hematološkem okrevanju po prejšnjem ciklu, določenem kot absolutno število nevtrofilcev > 1,5×109/l in trombocitov > 100×109/l. Bolniki v skupini ATRA + kemoterapija so prejemali tudi vzdrževalno zdravljenje do 2 leti, ki je vsebovalo peroralno jemanje 6-merkaptopurina v odmerku 50 mg/m2 dnevno, intramuskularni metotreksat v odmerku 15 mg/m2 tedensko in ATRA v odmerku 45 mg/m2 dnevno 15 dni vsake 3 mesece.
| Končna točka | ATRA + TRISENOX (n = 77)[%] | ATRA +kemoterapija (n = 79)[%] | Interval zaupanja (IZ) | P-vrednost |
| p < 0,001 | ||||
| 95-% IZ za | za neinferiornost | |||
| 2-letno preživetjebrez dogodka (EFS) | 97 | 86 | razliko, 2-22odstotnih | p = 0,02 |
| točk | za superiornost | |||
| ATRA+TRISENOX | ||||
| Popolna hematološka remisija (HCR) | 100 | 95 | p = 0,12 | |
| 2-letno celokupno preživetje (OS) | 99 | 91 | p = 0,02 | |
| 2-letno preživetje brez bolezni (DFS) | 97 | 90 | p = 0,11 | |
| 2-letna kumulativna pojavnost relapsa (CIR) | 1 | 6 | p = 0,24 |
Ključni rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 3 spodaj Preglednica 3
APL = akutna promielocitna levkemija; ATRA = vse-trans-retinojska kislina
APL v relapsu ali refraktarni fazi
Zdravilo TRISENOX so raziskovali pri 52 bolnikih z APL, predhodno zdravljenih z antraciklinom in retinoidno terapijo, v dveh odprtih, enokračnih neprimerjalnih študijah. Ena je bila klinična študija z enim raziskovalcem (n = 12), druga pa multicentrična študija, ki je potekala v 9 zavodih (n = 40).
Bolniki v prvi študiji so prejemali mediano odmerka 0,16 mg/kg zdravila TRISENOX na dan (v obsegu od 0,06 do 0,20 mg/kg/dan), bolniki v multicentrični študiji pa fiksni odmerek 0,15 mg/kg/dan. Zdravilo TRISENOX so dajali intravensko v trajanju 1–2 uri, dokler kostni mozeg ni bil brez levkemičnih celic, vendar največ 60 dni. Bolnikom s popolno remisijo so odredili konsolidacijsko zdravljenje z zdravilom TRISENOX. Prejeli so 25 dodatnih odmerkov v času 5 tednov. V študiji z enim zavodom se je konsolidacijsko zdravljenje začelo 6 tednov (v obsegu 3–8 tednov), v multicentrični študiji pa se je začelo 4 tedne (v obsegu 3–6 tednov) po indukciji. Popolna remisija (CR – »complete remission«) je bila opredeljena kot odsotnost vidnih levkemičnih celic v kostnem mozgu ter periferna obnovitev krvnih ploščic in belih krvnih celic.
Pri bolnikih v enocentrični študiji je prišlo do relapsa po 1–6 predhodnih krogih zdravljenja in pri dveh bolnikih je prišlo do relapsa po transplantaciji zarodnih celic. Pri bolnikih v multicentrični študiji je prišlo do relapsa po 1–4 predhodnih krogih zdravljenja in pri 5 bolnikih je prišlo do relapsa po transplantaciji zarodnih celic. Mediana starosti v enocentrični študiji je bila 33 let (obseg od 9 do 75). Mediana starosti v multicentrični študiji je bila 40 let (obseg od 5 do 73).
| Enocentrična študijaN = 12 | Multicentričnaraziskava N = 40 | |
| odmerek zdravila TRISENOX, mg/kg/dan(mediana, obseg) | 0,16 (0.06 – 0.20) | 0,15 |
| popolna remisija | 11 (92 %) | 34 (85 %) |
| čas do remisije kostnegamozga (mediana) | 32 dni | 35 dni |
| čas do CR | 54 dni | 59 dni |
| 18-mesečno preživetje | 67 % | 66 % |
Rezultati so povzeti v tabeli 4 spodaj. Tabela 4
Enocentrična študija je vključevala 2 pediatrična bolnika (stara < 18 let). Pri obeh je prišlo do CR. Multicentrična študija je vključevala 5 pediatričnih bolnikov (starih < 18 let). Pri treh je prišlo do CR. Otrok, mlajših od 5 let, niso zdravili.
V nadaljevalnem zdravljenju po konsolidaciji so 7 bolnikom iz enocentrične študije in 18 bolnikom iz multicentrične študije odredili nadaljnje zdravljenje z zdravilom TRISENOX. Trem bolnikom iz enocentrične študije in 15 bolnikom iz multicentrične študije so po koncu zdravljenja z zdravilom TRISENOX transplantirali zarodne celice. Mediana trajanja CR po metodi Kaplan-Meier v enocentrični študiji je 14 mesecev. V multicentrični študiji je še niso dosegli. Pri zadnjem pregledu je bilo živih 6 od 12 bolnikov iz študije z enim zavodom. Mediana časa sledenja je 28 mesecev (v obsegu od 25 do 29 mesecev). V multicentrični študiji je bilo živih 27 od 40 bolnikov. Mediana časa sledenja je 16 mesecev (v obsegu od 9 do 25 mesecev). Ocena 18-mesečnega preživetja po metodi Kaplan-Meier za obe študiji je prikazana spodaj.
S tveganjem Smrti
18 mes
100% 80% 60% 40%| Enocentr. raz | 12 | 6 | 67 % |
| Večcentr. raz | 40 | 13 | 66 % |
Mesecev
Citogenetska potrditev pretvorbe v normalen genotip in odkrivanje pretvorbe PML/RARα v običajno obliko z metodo polimerazne verižne reakcije z reverzno transkriptazo (RT-PCR - »reverse transcriptase – polymerase chain reaction«) je prikazana v tabeli 5 spodaj.
| Enocentrična pilotnaštudijaN s CR = 11 | Multicentrična študijaN s CR = 34 | |
| Navadna | ||
| citogenetika | ||
| [t(15;17)] | ||
| odsotna | 8 (73 %) | 31 (91 %) |
| prisotna | 1 (9 %) | 0 % |
| ni mogoče | 2 (18 %) | 3 (9 %) |
| vrednotiti | ||
| RT-PCR za PML/ | ||
| RARα | ||
| negativna | 8 (73 %) | 27 (79 %) |
| pozitivna | 3 (27 %) | 4 (12 %) |
| ni mogoče | 0 | 3 (9 %) |
| vrednotiti |
Citogenetika po zdravljenju z zdravilom TRISENOX Tabela 5
Odzive so opazili pri vseh starostnih skupinah, od 6 do 75 let. Stopnja odzivnosti je bila podobna pri obeh spolih. Izkušenj z učinki zdravila TRISENOX na obliko APL s kromosomskima translokacijama t(11;17) in t(5;17) ni.
Pediatrična populacija
Izkušnje pri otrocih so omejene. Od 7 bolnikov, mlajših od 18 let (razpon od 5 do 16 let), ki so prejemali zdravilo TRISENOX v priporočenem odmerku 0,15 mg/kg/dan, so pri 5 dosegli popoln odziv (glejte poglavje 4.2).
Anorganska liofilizirana oblika arzenovega trioksida dodana raztopini takoj oblikuje produkt hidrolize arzenasto kislino (AsIII). AsIII je farmakološko aktivna komponenta arzenovega trioksida.
Porazdelitev
Volumen porazdelitve (Vd) za AsIII je velik (> 400 l), kar kaže na značilno porazdelitev v tkivu z zanemarljivo vezavo na beljakovine. Vd je odvisen tudi od telesne mase in z naraščanjem telesne mase narašča. Skupno se arzen nalaga pretežno v jetrih, ledvicah in v srcu, v manjšem obsegu pa v pljučih, laseh in nohtih.
Biotransformacija
Presnova arzenovega trioksida poteka z oksidacijo arzenove kisline (AsIII), aktivne komponente arzenovega trioksida, v arzenovo kislino (AsV), ter z oksidativno metilacijo v monometilarzonično kislino (MMAV) in dimetilarzinično kislino (DMAV) z metiltransferazami, pretežno v jetrih.
Pentavalentni presnovki, MMAV in DMAV, se v plazmi pokažejo počasi (približno 10-24 ur po prvem dajanju arzenovega trioksida), vendar se zaradi daljšega razpolovnega časa bolj nalagajo po več odmerkih kot AsIII. Obseg nalaganja teh presnovkov je odvisen od režima odmerjanja. Približen razpon nalaganja je bil od 1,4- do 8-krat po dajanju večkratnega odmerka v primerjavi z enkratnim odmerkom. AsV je prisoten v plazmi samo v relativno nizki ravni.
In vitro encimske študije človeških jetrnih mikrosomov so razkrile, da arzenov trioksid ne vpliva zaviralno na substrate večjih encimov citokroma P450 kot so 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Za učinkovine, ki so substrati encimov P450, se ne pričakuje, da bodo medsebojno delovale z zdravilom TRISENOX.
Izločanje
Približno 15 % apliciranega odmerka zdravila TRISENOX se izloči v seču kot nespremenjen AsIII. Metilirani presnovki AsIII (MMAV, DMAV) se pretežno izločijo s sečem. Koncentracija AsIII v plazmi upada od najvišje koncentracije v plazmi na bifazni način s srednjo vrednostjo razpolovnega časa 10 do 14 ur. Skupni očistek AsIII v razponu enkratnega odmerka 7-32 mg (aplicirano kot 0,15 mg/kg) je 49 l/h in ledvični očistek je 9 l/h. Očistek ni odvisen od telesne mase osebe ali odmerka, danega v preučevanem razponu odmerka. Srednja ocenjena vrednost razpolovnega časa presnovka MMAV je 32 ur in presnovka DMAV 70 ur.
Okvarjeno delovanje ledvic
Očistek AsIII v plazmi ni bil spremenjen pri bolnikih z blago okvaro delovanja ledvic (očistek kreatinina 50-80 ml/min) ali zmerno okvaro delovanja ledvic (očistek kreatinina 30-49 ml/min). Očistek AsIII v plazmi bolnikov s hudo okvaro delovanja ledvic (očistek kreatinina pod 30 ml/min) je bil 40 % nižji v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (glejte poglavje 4.4).
Sistemska izpostavljenost MMAV in DMAV je bila večja pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic;
klinične posledice tega niso znane, vendar zvečane toksičnosti niso opazili.
Okvarjeno delovanje jeter
Farmakokinetični podatki bolnikov s hepatoceličnim karcinomom z blago do zmerno okvaro delovanja jeter kažejo, da se AsIII ali AsV ne nalagata po infundiranju dvakrat na teden. Jasne težnje po zvečanju sistemske izpostavljenosti AsIII, AsV, MMAV ali DMAV ni bilo opaziti z zmanjšanjem ravni delovanja jeter pri oceni AUC z normaliziranim odmerkom (na mg odmerka).
Linearnost/nelinearnost
V skupnem razponu enkratnega odmerka od 7 do 32 mg (aplicirano kot 0,15 mg/kg), kaže, da je sistemska izpostavljenost (AUC) linearna. Upad največjih koncentracij AsIII v plazmi se pojavi na bifazni način, zanj pa je značilna začetna hitra porazdelitvena faza, ki jih sledi počasnejša končna faza izločanja. Po uporabi 0,15 mg/kg v dnevnem (n = 6) ali dvakrat-tedenskem (n = 3) režimu odmerjanja so opazili približno 2-kratno akumulacijo AsIII v primerjavi z enkratnim infundiranjem. Ta akumulacija je bila nekoliko višje od pričakovanega na podlagi rezultatov enkratnega odmerka.
Farmacevtski podatki - TRISENOX 2 mg/ml
Zaradi odsotnosti študij inkompatibilnosti tega zdravila ne smete mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
TRISENOX 1 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje 4 leta
TRISENOX 2 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje 4 leta
Po redčenju v intravenskih raztopinah je zdravilo TRISENOX kemijsko in fizikalno stabilno 24 ur pri temperaturi med 15–30 °C in 72 ur pri nižjih temperaturah (2–8 °C). Z mikrobiološkega vidika morate zdravilo porabiti takoj. Če ni porabljeno takoj, je uporabnik odgovoren za čas in pogoje hranjenja pred uporabo in ti ne bi smeli trajati dlje kot 24 ur pri temperaturi med 2–8 °C, razen če se redčenje ni opravilo v nadzorovanih in preverjeno aseptičnih pogojih.
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.
Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
TRISENOX 1 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje Ampula iz borosilikatnega stekla tipa I, ki vsebuje 10 ml koncentrata.
Eno pakiranje vsebuje 10 ampul.
TRISENOX 2 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
6 ml koncentrata v prozorni viali iz borosilikatnega stekla tipa I, oviti v zaščitni plastični ovoj, s klorobutilnim gumijastim zamaškom (vložkom s prevleko FluroTec) in aluminijasto odstranljivo zaporko s plastičnim snemljivim gumbom.
Eno pakiranje vsebuje 10 vial.
Priprava zdravila TRISENOX
V zdravilu ni konzervansa, zato morate med delom z zdravilom TRISENOX strogo upoštevati
aseptične pogoje.
Takoj potem ko zdravilo TRISENOX vzamete iz ampule ali viale, ga razredčite s 100 do 250 ml glukoze 50 mg/ml (5 %) raztopina za injiciranje ali natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) raztopina za injiciranje.
Zdravila TRISENOX ne smete mešati ali ga istočasno dajati po isti intravenski liniji z drugimi
zdravili.
Razredčena raztopina mora biti bistra in brezbarvna. Vse parenteralne raztopine morate pred uporabo vizualno pregledati in preveriti, ali so prisotni delci in ali je raztopina razbarvana. Če so v pripravku tuji delci, ga ne uporabljajte.
Postopek za ustrezno odlaganje
Zdravilo TRISENOX je namenjeno samo za enkratno uporabo in vso neuporabljeno zdravilo iz vsake ampule ali vsake viale morate ustrezno zavreči. Ne shranjujte neporabljenega zdravila za poznejšo uporabo.
Neuporabljeno zdravilo, vse predmete, ki pridejo v stik z zdravilom, in odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.