Zdravilo Accofil je indicirano za skrajšanje trajanja nevtropenije in v primeru nastanka febrilne nevtropenije pri bolnikih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo za maligne tvorbe (z izjemo kronične mieloične levkemije in mielodisplastičnih sindromov), ter za skrajšanje trajanja nevtropenije pri bolnikih, ki se zdravijo z mieloablativno terapijo, ki ji sledi presaditev kostnega mozga, pri katerih obstaja povečano tveganje za dlje trajajočo hudo nevtropenijo.

Varnost in učinkovitost zdravila Accofil sta podobni pri odraslih in otrocih, ki dobivajo citotoksično

kemoterapijo.

Zdravilo Accofil je indicirano za izplavljanje krvotvornih matičnih celic v periferno kri (PBPC -

peripheral blood progenitor cells).

Pri otrocih in odraslih bolnikih s hudo prirojeno, ciklično ali idiopatsko nevtropenijo z absolutnim številom nevtrofilcev (ANC - Absolute Neutrophil Count) ≤ 0,5 x 10⁹/L in s hudimi ali ponavljajočimi se okužbami v anamnezi je indicirana dolgotrajna uporaba zdravila Accofil za povečanje števila nevtrofilcev in zmanjšanje pogostnosti pojavljanja in trajanja z okužbami povezanih zapletov.

Zdravilo Accofil je indicirano za zdravljenje trdovratne nevtropenije (ANC manjše ali enako 1,0 x 10⁹/L) pri bolnikih z napredovalo okužbo s HIV z namenom zmanjšanja tveganja bakterijskih okužb, ko druge oblike zdravljenja nevtropenije niso primerne.

Zdravljenje z zdravilom Accofil se lahko predpiše samo v sodelovanju z onkološkim centrom, ki ima izkušnje na področju zdravljenja z G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor – faktorji, ki spodbujajo rast granulocitnih kolonij) in hematologije, in ki razpolaga z ustreznimi diagnostičnimi pripomočki. Postopek izplavljanja in afereze bi moral potekati v sodelovanju z onkološko-hematološkim centrom, ki ima ustrezne izkušnje na tem področju in v katerem lahko na ustrezen način spremljajo krvotvorne matične celice.

Odmerjanje

Uveljavljena citotoksična kemoterapija

Priporočeni odmerek filgrastima je 0,5 M e (5 µg)/kg/dan. Prvi odmerek zdravila Accofil je treba dati vsaj 24 ur po citotoksični kemoterapiji. V randomiziranih kliničnih preskušanjih so uporabljali subkutani odmerek 230 µg/m²/dan (4,0 do 8,4 µg/kg/dan).

Dnevno odmerjanje filgrastima se mora nadaljevati, dokler pričakovano najnižje število nevtrofilcev ne preide na višji novo in se število nevtrofilcev ne povrne na običajno raven. Po uveljavljeni kemoterapiji za trdne tumorje, limfome in pri limfoidini levkemiji se pričakuje, da bo trajanje zdravljenja, če želimo doseči zahtevane kriterije, do 14 dni. Po indukcijskem in konsolidacijskem zdravljenju za hudo mieloično levkemijo je trajanje zdravljenja lahko znatno daljše (tudi do 38 dni), odvisno od vrste, odmerka in sheme odmerjanja citotoksične kemoterapije.

Pri bolnikih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo, se 1-2 dni po začetku zdravljenja s filgrastimom običajno pojavi začasno povečanje števila nevtrofilcev. Če želimo doseči dolgotrajni učinek zdravljenja, pa zdravljenja s filgrastimom ne smemo prekiniti, dokler najnižja vrednost števila nevtrofilcev ne preide na višji nivo in se njihovo število ne povrne na običajno raven. Prezgodnja prekinitev zdravljenja s filgrastimom, preden število nevtrofilcev pade na pričakovano najnižjo raven, ni priporočljiva.

Bolniki, zdravljeni z mieloablativno terapijo, ki ji sledi presaditev kostnega mozga

Priporočeni začetni odmerek filgrastima je 1,0 M e (10 µg) /kg/dan. Prvi odmerek filgrastima je

treba dati vsaj 24 ur po citotoksični kemoterapiji, vsaj 24 ur po infuziji kostnega mozga.

Ko obdobje najnižjega števila nevtrofilcev mine, je treba dnevni odmerek filgrastima prilagoditi glede na odziv nevtrofilcev kot sledi:

ANC = absolutno število nevtrofilcev

Za izplavljanje PBPC pri bolnikih, pri katerih se izvaja mielosupresivno ali mieloablacijsko zdravljenje, ki mu sledi avtologna presaditev PBPC

Če se filgrastim uporablja samostojno, je priporočeni odmerek za izplavljanje PBPC 1,0 M e. (10 µg)/kg/dan 5-7 zaporednih dni. Časovni razpored levkafereze: eno do dve levkaferezi 5 in 6. dan, kar pogosto zadošča. V drugih okoliščinah utegnejo biti potrebne dodatne levkafereze. Z dajanjem filgrastima je treba nadaljevati do zadnje levkafereze.

Priporočeni odmerek filgrastima za izplavljanje po mielosupresivni kemoterapiji je 0,5 M e (5 µg)

/kg/dan. Dajati ga je treba od prvega dne po zaključeni kemoterapiji in dokler ne preide obdobje pričakovanega najmanjšega števila nevtrofilcev ter se njihovo število normalizira. Levkaferezo je treba narediti v obdobju, ko se absolutno število nevtrofilcev dvigne z ravni < 0,5 x 10⁹/L na > 5,0 x

10⁹/L. Pri bolnikih, pri katerih se ni izvajala obsežna kemoterapija, pogosto zadošča ena levkafereza. V drugih okoliščinah so priporočljive dodatne levkafereze.

Za izplavljanje PBPC pri zdravih dajalcih pred alogensko presaditvijo PBPC

Za izplavljanje PBPC pri zdravih dajalcih je treba filgrastim 4 do 5 zaporednih dni uporabljati v odmerku 1,0 M e (10 µg)/kg/dan. Z levkaferezo je treba začeti 5. dan in jo, če je potrebno, nadaljevati do 6. dne, da se zbere 4 x 10⁶ celic CD34⁺/kg prejemnikove telesne mase.

Pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo

Prirojena nevtropenija

Priporočeni začetni odmerek je 1,2 M e. (12 µg)/kg/dan v enkratnem odmerku ali v deljenih odmerkih.

Idiopatska ali ciklična nevtropenija

Priporočeni začetni odmerek je 0,5 M e. (5 µg)/kg/dan v enkratnem odmerku ali v deljenih odmerkih.

Prilagoditve odmerka

Filgrastim je treba dajati vsak dan s subkutano injekcijo, dokler število nevtrofilcev ne preseže vrednosti 1,5 x 10⁹/L in ga je na tej ravni mogoče vzdrževati. Ko je ta odziv dosežen, je treba določiti najmanjši učinkoviti odmerek za vzdrževanje te ravni. Za vzdrževanje ustreznega števila nevtrofilcev je potrebna dolgotrajna vsakodnevna uporaba zdravila. Po enem do dveh tednih zdravljenja je mogoče začetni odmerek podvojiti ali prepoloviti, odvisno od bolnikovega odziva. Nato je mogoče odmerek individualno prilagajati na vsak(a) 1 do 2 tedna, da se ohrani povprečno število nevtrofilcev med 1,5 x 10⁹/L in 10 x 10⁹/L. Pri bolnikih s hudimi okužbami je treba premisliti o hitrejšem povečevanju odmerka. V kliničnih preskušanjih so pri 97% bolnikov, ki so se odzivali, dosegli popoln odziv z odmerki ≤ 24 µg/kg/dan. Varnost dolgotrajne uporabe filgrastima v odmerkih več kot 24 µg/kg/dan pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo ni bila dokazana.

Pri bolnikih, okuženih s HIV Zaustavitev napredovanja nevtropenije

Priporočeni začetni odmerek filgrastima je 0,1 M e. (1 µg)/kg/dan, ki se daje vsakodnevno, s titriranjem do največ 0,4 M e. (4 µg) /kg/dan dokler se ne doseže in ne vzdržuje normalno število nevtrofilcev (ANC > 2,0 x 10⁹/L). V kliničnih študijah se je več kot 90% bolnikov odzvalo na te odmerke in za dosego preobrata nevtropenije so v povprečju potrebovali 2 dni.

Pri majhnem številu bolnikov (< 10%) so bili za dosego odpravljene nevtropenije potrebni odmerki do 1,0 M e. (10 µg)kg/dan.

Vzdrževanje normalnega števila nevtrofilcev

Ko je napredovanje nevtropenije ustavljeno, je treba določiti najmanjši učinkoviti odmerek za vzdrževanje normalnega števila nevtrofilcev. Začetni odmerek je priporočljivo prilagoditi na 30 M e. (300 µg)dan vsak drugi dan. Za vzdrževanje števila nevtrofilcev na ravni > 2,0 x 10⁹/L bi utegnile biti potrebne nadaljnje prilagoditve odmerka glede na bolnikovo absolutno število nevtrofilcev. V kliničnih študijah so morali za vzdrževanje absolutnega števila nevtrofilcev na ravni > 2,0 x 10⁹/L uporabljati 30 M e. (300 µg)dan v obdobju od enega do sedmih dni na teden; mediana pogostnosti dajanja je znašala 3 dni na teden. Za vzdrževanje ANC na ravni > 2,0 x 10⁹/L bo morda potrebna dolgotrajna uporaba zdravila.

Posebne skupine bolnikov Starostniki

V klinična preskušanja s filgrastimom je bilo vključeno majhno število starejših bolnikov, vendar posebne študije v tej skupini niso bile izvedene in zato ni na voljo posebnih priporočil za odmerjanje.

Bolniki z ledvično okvaro

Raziskave s filgrastimom pri bolnikih s hudo ledvično ali jetrno okvaro so pokazale, da ima zdravilo pri teh bolnikih podoben farmakokinetičen in farmakodinamičen profil kot pri običajnih posameznikih. Prilagajanje odmerka v tem primeru ni potrebno.

Pediatrična uporaba pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo in rakom

V kliničnih preskušanjih je bilo 65% bolnikov, ki so se zdravili zaradi hude kronične nevtropenije, mlajših od 18 let. Za to starostno skupino, ki je vključevala večino bolnikov s prirojeno nevtropenijo, je bila učinkovitost zdravljenja jasna. Pri pediatričnih bolnikih, ki so se zdravili zaradi hude kronične nevtropenije, ni prišlo do razlik v varnostnih profilih.

Podatki iz kliničnih študij pri pediatričnih bolnikih kažejo, da sta varnost in učinkovitost filgrastima

pri odraslih in otrocih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo, podobni.

Priporočeni odmerki za pediatrične bolnike so enaki kot za odrasle osebe, ki prejemajo mielosupresivno citotoksično kemoterapijo.

Način uporabe

Vpeljana citotoksična kemoterapija

Filgrastim se lahko daje dnevno v obliki subkutane injekcije ali v obliki 30-minutne intravenske infuzije, raztopljene v 5-odstotni raztopini glukoze (glejte poglavje 6.6). V večini primerov se priporoča subkutana uporaba. Iz raziskave o dajanju enkratnega odmerka obstajajo dokazi, da lahko intravenski način dajanja zdravila skrajša trajanje učinka. Klinična pomembnost tega izsledka v zvezi z večkratnimi odmerki ni jasna. Izbira načina dajanja zdravila bi morala biti odvisna od posameznih kliničnih okoliščin.

Bolniki, zdravljeni z mieloablativno terapijo, ki ji sledi presaditev kostnega mozga

Filgrastim se lahko daje v obliki 30-minutne ali 24-urne intravenske infuzije ali v obliki 24-urne neprekinjene subkutane infuzije.

Filgrastim je treba razredčiti v 20 ml 5-odstotne raztopine glukoze (glejte poglavje 6.6).

Za izplavljanje PBPC pri bolnikih, pri katerih se izvaja mielosupresivno ali mieloablacijsko zdravljenje, ki mu sledi avtologna presaditev PBPC

Če se filgrastim uporablja za izplavljanje PBPC samostojno

Filgrastim se lahko daje v obliki neprekinjene subkutane infuzije ali subkutane injekcije. Za

infundiranje je treba filgrastim razredčiti v 20 ml 5-odstotne raztopine glukoze (glejte poglavje 6.6).

Če se filgrastim uporablja za izplavljanje PBPC po mielosupresivni kemoterapiji

Filgrastim se daje v obliki subkutane injekcije.

Za izplavljanje PBPC pri zdravih dajalcih pred alogensko presaditvijo PBPC

Filgrastim se daje v obliki subkutane injekcije.

Bolniki s hudo kronično nevtropenijo

Pri prirojeni, idiopatski ali ciklični nevtropeniji se filgrastim daje s subkutano injekcijo.

Bolniki z okužbo s HIV

Pri zaustavitvi napredovanja nevtropenije in vzdrževanju normalnega števila nevtrofilcev, je treba filgrastim dati s subkutano injekcijo.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sledljivost

Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zapisati ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi za vse indikacije

Preobčutljivost

Preobčutljivost, vključno z anafilaktičnimi reakcijami, se je pojavila na začetku ali v nadaljevanju zdravljenja pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje s filgrastimom. Pri bolnikih s klinično pomembno preobčutljivostjo je treba zdravljenje s filgrastimom trajno prekiniti. Filgrastima se ne sme dajati bolnikom s preobčutljivostjo na filgrastim ali pegfilgrastim v anamnezi.

Neželeni učinki na pljučih

Po dajanju G-CSF so poročali o neželenih učinkih na pljučih, zlasti o intersticijski pljučni bolezni. Bolniki, ki so v bližnji preteklosti imeli pljučne infiltrate ali pljučnico, so morda bolj ogroženi.

Začetek pojavljanja pljučnih znakov, kot so na primer kašelj, zvišana telesna temperatura in dispneja ob hkratnih radioloških znakih pljučnih infiltratov in ob slabšanju delovanja pljuč, lahko pomeni začetek sindroma akutne dihalne stiske (ARDS – Acute Respiratory Distress Syndrome). Z uporabo filgrastima je treba prenehati in uvesti ustrezno zdravljenje.

Glomerulonefritis

Pri bolnikih, ki so prejemali filgrastim in pegfilgrastim, so poročali o glomerulonefritisu. Dogodki glomerulonefritisa so večinoma izginili po zmanjšanju odmerka ali prenehanju dajanja filgrastima in pegfilgrastima. Priporočeno je spremljanje urinskih parametrov.

Sindrom povečane prepustnosti kapilar

O sindromu povečane prepustnosti kapilar, ki je lahko v primeru odlašanja z zdravljenjem smrtno nevaren, so poročali po dajanju granulocitne kolonije spodbujajočega faktorja. Zanj so značilni hipotenzija, hipoalbuminemija, edem in hemokoncentracija. Bolnike, ki razvijejo simptome sindroma povečane prepustnosti kapilar, je treba skrbno spremljati. Prejeti morajo standardno simptomatsko zdravljenje, v okviru katerega je lahko potrebna tudi intenzivna nega (glejte poglavje 4.8).

Splenomegalija in raztrganje vranice

Po dajanju filgrastima so pri bolnikih in zdravih darovalcih poročali o večinoma asimptomatskih primerih splenomegalije in primerih raztrganja vranice. Nekateri primeri raztrganja vranice so bili smrtni. Zato je treba skrbno spremljati velikost vranice (npr. s kliničnim pregledom, ultrazvokom). Pri darovalcih in/ali bolnikih, ki poročajo o bolečini v levem zgornjem delu trebuha ali konici rame, je treba razmisliti o diagnozi raztrganja vranice. Pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo je zmanjšanje odmerka filgrastima upočasnilo ali ustavilo povečevanje vranice, pri 3 % bolnikov pa je bila potrebna splenektomija.

Rast malignih celic

Granulocitne kolonije stimulirajoči faktor lahko in vitro spodbuja rast mieloičnih celic; podobne učinke so in vitro opazili tudi pri nekaterih nemieloičnih celicah.

Mielodisplastični sindrom ali kronična mielogena levkemija

Varnost in učinkovitost filgrastima pri bolnikih z mielodisplastičnim sindromom ali kronično mielogeno levkemijo nista bili dokazani. Filgrastim pri teh boleznih ni indiciran. Posebno pozornost je treba nameniti razlikovanju diagnoze blastne transformacije kronične mieloične levkemije od akutne mieloične levkemije.

Akutna mieloična levkemija

Glede na to, da je podatkov o varnosti in učinkovitosti pri bolnikih s sekundarno akutno mieloično

levkemijo malo, je treba filgrastim uporabljati previdno. Varnost in učinkovitost uporabe filgrastima pri bolnikih z na novo nastalo akutno mieloično levkemijo, ki so mlajši od 55 let in imajo dobro citogenetiko [t(8; 21), t(15; 17) in inv (16)], nista bili dokazani.

Trombocitopenija

Pri bolnikih, ki so prejemali filgrastim, so poročali o trombocitopeniji. Število trombocitov je treba skrbno spremljati, zlasti v prvih nekaj tednih zdravljenja s filgrastimom. Pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo, pri katerih se razvije trombocitopenija (število trombocitov < 100 × 10⁹/L), je treba razmisliti o začasni prekinitvi ali zmanjšanju odmerka filgrastima.

Levkocitoza

Pri manj kot 5% bolnikov z rakom, ki so prejemali filgrastim v odmerku, večjem od 0,3 M e/kg/dan (3 µg/kg/dan), so opazili število belih krvnih celic, 100 x 10⁹/L ali več. Ne poročajo o neželenih učinkih, ki bi jih bilo možno neposredno pripisati tej stopnji levkocitoze. Zaradi možnih tveganj, povezanih s hudo levkocitozo, je treba med zdravljenjem s filgrastimom redno meriti število belih krvnih celic. Če število belih krvnih celic po pričakovanem padcu nato preseže vrednost 50 × 10⁹/L, je treba z zdravljenjem s filgrastimom takoj prenehati. Če bolnik prejema filgrastim za izplavljanje PBPC, je treba z zdravljenjem s filgrastimom prenehati ali zmanjšati odmerek, če število levkocitov preseže vrednost > 70 x 10⁹/L.

Imunogenost

Kot pri vseh terapevtskih beljakovinah obstaja možnost nastanka imunogenosti. Stopnje nastanka protiteles proti filgrastimu so na splošno nizke. Vezalna protitelesa sicer nastajajo, kot je pričakovano pri vseh bioloških zdravilih, vendar jih do zdaj še niso povezali z nevtralizacijsko aktivnostjo.

Aortitis

Po dajanju G-CSF zdravim osebam in bolnikom z rakom so poročali o aortitisu. Simptomi, ki so se pojavili, vključujejo povišano telesno temperaturo, bolečine v trebuhu, slabo počutje, bolečine v hrbtu in povišane vrednosti vnetnih označevalcev (npr. C-reaktivnega proteina in števila belih krvnih celic). Aortitis so v večini primerov diagnosticirali s slikanjem s CT, na splošno pa je minil po ukinitvi G-CSF. Glejte tudi poglavje 4.8.

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi, povezani s sočasnimi boleznimi

Posebni previdnostni ukrepi pri srpastocelični dispoziciji in srpastocelični anemiji

Med uporabo filgrastima pri bolnikih s srpastocelično dispozicijo ali srpastocelično anemijo so poročali o srpastoceličnih krizah, ki so bile v nekaterih primerih usodne. Pri predpisovanju filgrastima pri bolnikih s srpastocelično dispozicijo ali srpastocelično anemijo morajo biti zdravniki previdni.

Osteoporoza

Pri bolnikih z osnovno osteoporotično boleznijo kosti, ki filgrastim neprekinjeno prejemajo več kot 6

mesecev, je lahko potrebno spremljanje gostote kosti.

Posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih z rakom

Filgrastim se ne sme uporabljati za povečanje odmerka citotoksične kemoterapije preko ustaljenih režimov odmerjanja.

Tveganja, povezana s povečanimi odmerki kemoterapije

Posebna previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov, ki prejemajo velike odmerke kemoterapije, ker ni bilo dokazano, da bi se glede tumorja izboljšal izid zdravljenja. Povečevanje odmerka kemoterapevtikov ima lahko za posledico povečanje škodljivih učinkov, vključno z učinki na srce, pljuča, živčevje in kožo (glejte informacije za predpisovanje posameznih kemoterapevtikov, ki so bili uporabljeni).

Učinek kemoterapije na eritrocite in trombocite

Zdravljenje s filgrastimom samim ne prepreči trombocitopenije in anemije, ki se pojavita zaradi mielosupresivne kemoterapije. Zaradi možnosti prejemanja večjih odmerkov kemoterapije (npr. polnih odmerkov po predpisani shemi), je morda pri bolniku tveganje zaradi trombocitopenije in anemije večje. Priporoča se redno spremljanje števila trombocitov in hematokrita. Posebna previdnost je potrebna, kadar je predpisan en sam kemoterapevtik ali več kemoterapevtikov, za katere se ve, da povzročajo hudo trombocitopenijo.

Ugotovljeno je bilo, da uporaba PBPC, izplavljenih s filgrastimom, zmanjša izrazitost in trajanje trombocitopenije po mielosupresivni ali mieloablacijski kemoterapiji.

Mielodisplastični sindrom in akutna mieloična levkemija pri bolnikih z rakom dojke in bolnikih s pljučnim rakom

V opazovalnih študijah po začetku trženja sta bila mielodisplastični sindrom (MDS) in akutna mieloična levkemija (AML) povezana z uporabo pegfilgrastima, alternativnega zdravila G-CSF, v povezavi s kemoterapijo in/ali radioterapijo pri bolnikih z rakom dojke in bolnkih s pljučnim rakom. Podobne povezave med filgrastimom in MDS/AML niso opazili. Kljub temu je treba bolnike z rakom dojke in bolnike s pljučnim rakom spremljati glede znakov in simptomov MDS/AML.

Drugi posebni previdnostni ukrepi

Učinki filgrastima pri bolnikih z znatno zmanjšanim številom matičnih celic mieloične vrste niso bili raziskani. Filgrastim deluje predvsem na predhodnike nevtrofilcev in učinkuje tako, da poveča število nevtrofilcev. Zato je lahko odziv nevtrofilcev manjši pri bolnikih, ki imajo zmanjšano število predhodnikov nevtrofilcev (npr. pri bolnikih, zdravljenih z obsežno radioterapijo ali kemoterapijo, ali pri bolnikih s tumorsko infiltracijo kostnega mozga).

Občasno so pri bolnikih, zdravljenih z visokimi odmerki kemoterapije, ki ji je sledila presaditev, poročali o žilnih boleznih, vključno z vensko-okluzivno boleznijo in motnjami ravnovesja tekočin.

Poročali so o reakcijah presadka proti gostitelju (GvHD - Graft versus Host Disease) in o smrtnih primerih pri bolnikih, ki so G-CSF prejemali po alogenski presaditvi kostnega mozga (glejte poglavji 5.1).

Povečana krvotvorna aktivnost kostnega mozga kot odziv na zdravljenje z rastnim faktorjem je povezana s prehodnimi nenormalnimi izvidi slikanja kosti. To je treba upoštevati pri razlagi rezultatov slikanja kosti.

Posebni varnostni ukrepi za bolnike, pri katerih se izplavljajo PBPC

Izplavljanje

Prospektivno randomiziranih primerjav dveh priporočenih metod izplavljanja pri isti populaciji bolnikov ni (samo filgrastim ali v kombinaciji z mielosupresivno kemoterapijo). Delež odstopanja med posameznimi bolniki in med laboratorijskimi testi za celice CD34⁺ pomeni, da je neposredna primerjava med različnimi študijami težavna. Zato je težko priporočiti optimalno metodo. Izbira metode izplavljanja je odvisna od splošnih ciljev zdravljenja pri posameznem bolniku.

Predhodna izpostavljenost citotoksičnim zdravilom

Pri bolnikih, ki so prejemali zelo obsežno predhodno mielosupresivno zdravljenje, se lahko zgodi, da izplavljanje PBPC ne zadošča za doseganje priporočenega najmanjšega deleža celic (≥ 2,0 x 10⁶ celic CD34⁺/kg) ali za pospešitev obnove trombocitov na enako raven.

Nekatera citotoksična zdravila so posebno toksična za krvotvorne matične celice in lahko neugodno vplivajo na izplavljanje matičnih celic v periferno kri. Dalj časa trajajoče dajanje učinkovin kot so melfalan, karmustin (BCNU) in karboplatin pred samim poskusom izplavljanja matičnih celic lahko povzroči zmanjšanje števila izplavljenih matičnih celic. Vendar se je izkazalo, da dajanje melfalana, karboplatina ali karmustina (BCNU) skupaj s filgrastimom ugodno učinkuje na izplavljanje matičnih celic. Če je predvidena presaditev PBPC, je postopek izplavljanja matičnih celic priporočljivo

načrtovati v zgodnjem obdobju bolnikovega zdravljenja. Posebno pozornost je treba nameniti številu matičnih celic, izplavljenih pri takšnih bolnikih pred zdravljenjem s kemoterapijo v velikih odmerkih. Če deleži celic po zgoraj navedenih merilih niso zadostni, je treba razmisliti o drugih oblikah zdravljenja, ki ne zahtevajo predhodne podpore matičnih celic.

Ocena deležev matičnih celic

Pri ocenjevanju števila matičnih celic, dobljenih pri bolnikih, ki prejemajo filgrastim, je treba posebno pozornost nameniti načinu kvantifikacije. Rezultati meritev števila celic CD34⁺ s pretočno citometrijo se razlikujejo glede na dejansko uporabljeno metodologijo in je treba priporočila o številu, ki temeljijo na študijah v drugih laboratorijih, razlagati previdno.

Statistična analiza odnosa med številom ponovno infundiranih celic CD34⁺ in hitrostjo obnove trombocitov po kemoterapiji v velikih odmerkih kaže na zapleteno, a stalno medsebojno povezavo.

Najmanjši priporočeni deleži ≥ 2,0 x 10⁶ CD34⁺ celic/kg temeljijo na objavljenih podatkih, po katerih je to število zadostovalo za hematološko obnovo. Zdi se, da deleži, večji od tega, korelirajo s hitrejšo obnovo, manjši deleži pa s počasnejšo obnovo.

Posebni previdnostni ukrepi pri zdravih dajalcih pred izplavljanjem PBPC

Izplavljanje PBPC zdravim dajalcem ne prinaša neposrednih kliničnih koristi, zato je namenjeno le alogenski presaditvi matičnih celic.

Izplavljanje PBPC je primerno le pri dajalcih, ki izpolnjujejo običajna klinična in laboratorijska merila za darovanje matičnih celic s posebno pozornostjo nahematološke vrednosti in infekcijska obolenja.

Varnost in učinkovitost filgrastima pri zdravih dajalcih, mlajših od 16 ali starejših od 60 let, nista bili ocenjeni.

Prehodno trombocitopenijo (število trombocitov < 100 x 10⁹/L) so po dajanju filgrastima in levkaferezi ugotovili pri 35% preučevanih oseb. Med temi so v dveh primerih poročali o številu trombocitov < 50 x 10⁹/L, kar so pripisovali postopku levkafereze.

Če je potrebna več kot ena levkafereza, je treba posebno pozornost nameniti dajalcem, pri katerih število trombocitov pred levkaferezo znaša < 100 x 10⁹/L; običajno se afereze ne sme narediti, če je število trombocitov < 75 x 10⁹/L.

Levkafereze se ne sme narediti pri dajalcih, ki se zdravijo z antikoagulansi, ali imajo znane motnje v hemostazi. Dajalce, ki za izplavljanje PBPC dobivajo G-CFS, je treba spremljati, dokler se jim hematološke vrednosti ne normalizirajo.

Posebni ukrepi za prejemnike alogenskih PBPC, izplavljenih s filgrastimom

Trenutni podatki kažejo, da so lahko imunološka medsebojna delovanja med presajenimi alogenskimi PBPC in prejemnikom v primerjavi s presaditvijo kostnega mozga povezane z večjim tveganjem za akutno in kronično reakcijo presadka proti gostitelju (GvHD).

Posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo

Filgrastima se ne sme dajati bolnikom s hudo prirojeno nevtropenijo, pri katerih se je razvila levkemija ali imajo znake razvoja levkemije.

Število krvnih celic

Pojavijo se še druge spremembe, vključno z anemijo in prehodnimi povečanji števila mieloičnih matičnih celic, zato je treba število celic natančno spremljati.

Preobrazba v levkemijo ali mielodisplatični sindrom

Posebna pozornost je potrebna pri diagnosticiranju hudih kroničnih nevtropenij, da bi jih lahko razlikovali od drugih motenj hematopoeze, kot na primer aplastične anemije, mielodisplazije in mieloične levkemije. Pred zdravljenjem je treba pregledati celotno krvno sliko, vključno z diferencialno krvno sliko in številom trombocitov, ter oceniti morfologijo kostnega mozga in kariotip.

V kliničnem preskušanju bolnikov s hudo kronično nevtropenijo, ki so dobivali filgrastim, so poročali o mielodisplastičnih sindromih (MDS) ali levkemiji, ki pa niso bili pogosti (pri približno 3%). Ugotovili so jih samo pri bolnikih s prirojeno nevtropenijo. Mielodisplastični sindromi in levkemija so običajni zapleti pri tem obolenju, njihova povezanost z uporabo filgrastima pa je negotova. V podskupini približno 12% bolnikov, ki so imeli na začetku normalen citogenetski izvid, so pozneje med rednimi ponovnimi pregledi ugotovili nepravilnosti, vključno z monosomijo 7.

Trenutno ni jasno, ali dolgotrajno zdravljenje bolnikov s hudo kronično nevtropenijo poveča bolnikovo nagnjenje k pojavu citogenetskih nenormalnosti, mielodisplastičnega sindroma ali levkemične preobrazbe. Priporočljivo je izvajati morfološke in citogenetske preiskave kostnega mozga v rednih časovnih presledkih (približno na vsakih 12 mesecev).

Drugi posebni previdnostni ukrepi

Izključiti je treba vzroke prehodne nevtropenije, npr. virusne okužbe.

Pogosto so poročali o hematuriji, pri majhnem številu bolnikov pa se je pojavila proteinurija. Za spremljanje teh pojavov je treba redno izvajati preiskave seča.

Varnost in učinkovitost pri novorojenčkih in bolnikih z avtoimunsko nevtropenijo nista bili dokazani.

Posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih, okuženih s HIV

Število krvnih celic

Absolutno število nevtrofilcev (ANC) je treba skrbno spremljati, zlasti v obdobju prvih nekaj tednov zdravljenja s filgrastimom. Nekateri bolniki se lahko na začetni odmerek filgrastima odzovejo zelo hitro in z znatnim povečanjem števila nevtrofilcev. Prva 2 do 3 dni zdravljenja je priporočljivo ANC določati vsak dan. Pozneje pa je priporočljivo ANC določati vsaj dvakrat na teden prva dva tedna, nato pa enkrat na teden ali enkrat na dva tedna med vzdrževalnim zdravljenjem. Med intermitentno uporabo filgrastima v odmerku 30 M e/dan (300 µg/dan) lahko sčasoma pride do velikih nihanj ANC. Vzorec krvi za določitev ANC, ko je ta vrednost najnižja, je priporočljivo vzeti tik pred vsakim predvidenim dajanjem filgrastima.

Tveganje, povezano s povečanimi odmerki mielosupresivnih zdravil

Zdravljenje s filgrastimom samim ne prepreči trombocitopenije in anemije, povzročenih z mielosupresivnimi zdravili. Ker lahko bolnik ob zdravljenju s filgrastimom prejme večje odmerke ali večje število takšnih zdravil, je bolnik lahko izpostavljen večjemu tveganju za razvoj trombocitopenije in anemije. Priporočljivo je redno spremljanje krvne slike (glejte zgoraj).

Okužbe in maligna obolenja, ki povzročajo mielosupresijo

Nevtropenija je lahko posledica infiltracije kostnega mozga z oportunističnimi okužbami, npr. kompleksom Mycobacterium avium ali malignimi obolenji, kot je limfom. Pri bolnikih z znano infiltracijo okužbe ali malignim obolenjem v kostni mozeg je treba poleg filgrastima za zdravljenje nevtropenije ustrezno zdraviti tudi osnovno bolezen. Učinki filgrastima na nevtropenijo, ki je posledica infiltracije kostnega mozga z okužbo ali malignega obolenja, niso dobro raziskani.

Vsi bolniki

Zdravilo Accofil vsebuje sorbitol (E420). Bolniki z dedno intoleranco za fruktozo ne smejo prejeti tega zdravila, razen če je nujno potrebno.

Pri dojenčkih in majhnih otrocih (mlajših od 2 let) morda še ni diagnosticirana dedna intoleranca za

fruktozo. Zdravila, ki vsebujejo sorbitol/fruktozo, aplicirana intravensko, so lahko življenjsko ogrožujoča in morajo biti pri tej starostni skupini kontraindicirana, razen če so klinično nujno potrebna in če na voljo ni druge alternative.

Pred dajanjem zdravila mora biti pri bolniku narejena podrobna anamneza, povezana s simptomi dedne intolerance za fruktozo.

Zdravilo Accrofil vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

Pokrovček igle na napolnjeni injekcijski brizgi lahko vsebuje suho naravno gumo (derivat lateksa), ki lahko povzroči hude alergijske reakcije.

Varnost in učinkovitost filgrastima, uporabljenega na isti dan kot je bila uporabljena mielosupresivna citotoksična kemoterapija, nista bili dokončno potrjeni. Zaradi občutljivosti hitro delečih se mieloičnih celic na mielosupresivno citotoksično kemoterapijo filgrastima ni priporočljivo uporabljati v obdobju od 24 ur pred do 24 ur po kemoterapiji. Preliminarni podatki, dobljeni pri manjšem številu bolnikov, ki so se sočasno zdravili s filgrastimom in 5-fluorouracilom, kažejo, da se stopnja izraženosti nevtropenije lahko še poveča.

Možnih medsebojnih delovanj z drugimi hematopoetskimi rastnimi faktorji in citokini v kliničnih

preskušanjih še niso raziskovali.

Litij pospešuje sproščanje nevtrofilcev, zato lahko okrepi učinek filgrastima. Čeprav tega medsebojnega delovanja formalno niso raziskovali, pa ni nobenih dokazov za to, da je tako medsebojno delovanje škodljivo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi filgrastima pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja z večjo pogostnostjo pojavljanja izgube zarodkov pri kuncih pri velikih mnogokratnikih klinične izpostavljenosti in ob prisotnosti toksičnosti za samice (glejte poglavje 5.3). V literaturi so opisani primeri, pri katerih je bilo dokazano prehajanje filgrastima preko placente pri nosečnicah.

Uporaba filgrastima med nosečnostjo ni priporočena.

Dojenje

Ni znano, ali se filgrastim/izločajo v materino mleko. Tveganja za novorojenčka/malčka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba, ali je bolje prenehati z dojenjem ali prenehati/prekiniti zdravljenje s filgrastimom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Filgrastim ni vplival na sposobnost razmnoževanja ali plodnost pri podganjih samcih ali samicah

(glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Accofil lahko ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Po dajanju zdravila Accofil se lahko pojavi omotica (glejte poglavje 4.8).

1. Povzetek varnostnega profila

   Najresnejši neželeni učinki, ki se lahko pojavijo med zdravljenjem s filgrastimom, vključujejo: anafilaktično reakcijo, hude neželene učinke na pljučih (vključno z intersticijsko pljučnico in sindromom dihalne stiske pri odraslem), sindrom povečane prepustnosti kapilar, hudo splenomegalijo/raztrganje vranice, preobrazbo v mielodisplastični sindrom ali levkemijo pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo, bolezen presadka proti gostitelju (GvHD – Graft versus Host Disease) pri bolnikih po alogenski presaditvi kostnega mozga ali presaditvi krvotvornih matičnih celic iz periferne krvi in srpastocelično krizo pri bolnikih s srpastocelično anemijo.

   Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so pireksija, mišično-skeletna bolečina (ki vključuje bolečino v kosteh, bolečino v hrbtu, artralgijo, mialgijo, bolečino v okončinah, mišično- skeletno bolečino, mišično-skeletno bolečino v prsih, bolečino v vratu), anemija, bruhanje in navzea. V kliničnih preskušanjih z bolniki z rakom je bila mišično-skeletna bolečina blaga ali zmerna pri

   10 % bolnikov, huda pa pri 3 % bolnikov.

2. Povzetek neželenih učinkov v obliki preglednice

   Podatki v spodnji preglednici opisujejo neželene učinke, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih in v spontanem poročanju. Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti.

   Organski	Neželeni učinki
   sistem po MedDRA	Zelo pogosti(≥ 1/10)	Pogosti(≥ 1/100 do < 1/10)	Občasni(≥ 1/1000 do < 1/100)	Redki(≥ 1/10 000 do <1/1000)
   Infekcijske in parazitske bolezni		sepsa bronhitisokužba zgornjihdihalokužba sečil
   Bolezni krvi in limfatičnega sistema	trombocitopenij aanemijae	splenomegalijaaznižane ravnihemoglobinae	levkocitozaa	raztrganje vraniceasrpastoceličnaanemija s krizoekstramedularna hematopoeza
   Bolezni imunskega sistema			preobčutljivostreakcijapreobčutljivost nazdraviloapresadka proti gostiteljub	anafilaktičnareakcija
   Presnovne in prehranske motnje		zmanjšan apetitepovečane ravni	hiperurikemijapovečane ravni	zmanjšanje ravni glukoze v krvi

   Organski sistem po MedDRA	Neželeni učinki
   	Zelo pogosti(≥ 1/10)	Pogosti(≥ 1/100 do < 1/10)	Občasni(≥ 1/1000 do < 1/100)	Redki(≥ 1/10 000 do <1/1000)
   		laktatdehidroge naze v krvi	sečne kisline vkrvi	psevdoprotina (pirofosfatna hondrokalcinoza)motnje volumnatekočine
   Psihiatrične motnje		nespečnost
   Bolezni živčevja	glavobola	omotica hipestezijaparestezija
   Žilne bolezni		hipotenzija hipertenzija	vensko-okluzivna bolezend	sindrom povečane prepusnostikapilara aortitis
   Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinaln ega prostora		hemoptiza dispneja kašelja orofaringealna bolečinaa,ekrvavitev iz nosu	akutni sindrom dihalne stiskeadihalna odpovedapljučni edemaintersticijskapljučna bolezena pljučni infiltratia pljučna krvavitevhipoksija
   Bolezni prebavil	driskaa,e bruhanjea,enavzeaa	zaprtjeebolečina v ustih
   Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov		povečane ravni alkalne fosfataze v krvihepatomegalija	povečane ravni gama- glutamiltransferaz epovečane ravni aspartat aminotransferaze
   Bolezni kože in podkožja	alopecijaa	izpuščajaeritem	makulopapulozniizpuščaj	Sweetov sindrom (akutna febrilna nevtrofilna dermatoza)

   Organski sistem po MedDRA	Neželeni učinki
   	Zelo pogosti(≥ 1/10)	Pogosti(≥ 1/100 do < 1/10)	Občasni(≥ 1/1000 do < 1/100)	Redki(≥ 1/10 000 do <1/1000)
   				kožni vaskulitisa
   Bolezni mišično- skeletnega sistema invezivnega tkiva	mišično-skeletne bolečinec	mišični krči	osteoporoza	zmanjšana gostota kostiposlabšanjerevmatoidnega artritisa
   Bolezni sečil		disuria hematurija	proteinurija	nenormalnosti urinaglomerulonefriti s
   Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	utrujenosta vnetje sluznicea pireksija	bolečine vprsnem košua astenijaa bolečinaa slabo počutjeeperiferni edeme	reakcije na mestu injiciranja
   Poškodbe, zastrupitvein zapleti pri posegih		reakcija na transfuzijoe

   aglejte poglavje c (Opis izbranih neželenih učinkov)

   bObstajajo poročila o reakcijah presadka proti gostitelju in smrtnih primerih bolnikov po alogenski presaditvi kostnega mozga (glejte poglavje c)

   cVključuje bolečine v kosteh, bolečine v hrbtu, artralgiji, mialgijo, bolečine v okončinah, mišično- skeletne bolečine, mišično-skeletne bolečine v prsnem košu, bolečine v vratu

   dPrimere so opazili v obdobju trženja pri bolnikih, pri katerih je bila opravljena presaditev kostnega mozga ali je potekalo izplavljanje PBPC

   eNeželeni dogodki z višjo pojavnostjo pri bolnikih, zdravljenih s filgrastimom, v primerjavi z bolniki,

   zdravljenimi s placebom, in povezani z osnovno maligno boleznijo ali citotoksično kemoterapijo

3. Opis izbranih neželenih učinkov

   GvHD

   Poročali so o reakcijah GvHD in o smrtnih primerih pri bolnikih, ki so G-CSF prejemali po alogenski presaditvi kostnega mozga (glejte poglavji 5.1).

   Sindrom povečane prepustnosti kapilar

   O primerih sindroma povečane prepustnosti kapilar so poročali ob uporabi granulocitne kolonije spodbujajočega faktorja. Do teh primerov je na splošno prihajalo pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi ali sepso ali bolnikih, ki so jemali več zdravil za kemoterapijo ali so bili na aferezi (glejte poglavje 4.4.)

   Sweetov sindrom

   Pri bolnikih, ki so se zdravili z filgrastimom, so poročali o primerih Sweetovega sindroma (akutna febrilna nevtrofilna dermatoza).

   Neželeni učinki na pljučih

   V kliničnih študijah in v obdobju trženja so neželeni učinki na pljučih vključevali intersticijsko pljučnico, pljučni edem in pljučne infiltrate in so imeli v nekaterih primerih za posledico dihalno odpoved ali sindrom dihalne stiske pri odraslem (ARDS), ki je lahko usoden (glejte poglavje 4.4).

   Splenomegalija in raztrganje vranice

   Po dajanju filgrastima so poročali o primerih splenomegalije in raztrganja vranice. Nekateri primeri

   raztrganja vranice so bili smrtni (glejte poglavje 4.4).

   Preobčutljivost

   O preobčutljivostnih reakcijah, ki so vključevale anafilaksijo, izpuščaj, urtikarijo, angioedem, dispnejo in hipotenzijo in so se pojavljale na začetku ali v nadaljevanju zdravljenja, so poročali v kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila. Na splošno so bila ta poročila pogostejša po IV. V nekaterih primerih so se simptomi med ponovno uporabo ponovili, kar nakazuje vzročno povezavo. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi resna alergijska reakcija, je treba z uporabo filgrastima trajno prenehati.

   Kožni vaskulitis

   Pri bolnikih, zdravljenih s filgrastimom, so poročali o kožnem vaskulitisu. Mehanizem vaskulitisa pri bolnikih, ki prejemajo filgrastim, ni znan. Ob dolgoročni uporabi so o kožnem vaskulitisu poročali pri 2 % bolnikov s hudo kronično nevtropenijo.

   Psevdoprotin (pirofosfatna hondrokalcinoza)

   Pri rakavih bolnikih, zdravljenih s filgrastimom, so poročali o psevdoprotinu (pirofosfatni hondrokalcinozi).

   Levkocitoza

   Po zdravljenju s filgrastimom so levkocitozo (število belih krvnih celic > 50 x 10⁹/L) opazili pri 41

   % zdravih dajalcev, opazili pa so tudi prehodno trombocitopenijo (število trombocitov < 100 x 10⁹/L) in levkaferezo so opazili pri 35 % dajalcev (glejte poglavje 4.4).

4. Pediatrična populacija

   Podatki iz kliničnih študij pri pediatričnih bolnikih kažejo, da sta varnost in učinkovitost filgrastima pri odraslih in otrocih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo, podobni, kar nakazuje, da od starosti odvisnih razlik v farmakokinetiki filgrastima ni. Edini neželeni učinek, o katerem so dosledno poročali, je bila mišično-skeletna bolečina‚ ki se ne razlikuje od izkušenj v odrasli populaciji.

   Za nadaljnjo oceno filgrastima pri pediatričnih bolnikih ni na voljo dovolj podatkov.

5. Druge posebne skupine

Uporaba pri starejših

V splošnem niso ugotovili razlik v varnosti in učinkovitosti med osebami, starejšimi od 65 let, v primerjavi z mlajšimi odraslimi osebami (> 18 let), ki so prejemali citotoksično kemoterapijo.

Klinične izkušnje niso pokazale razlik v odzivnosti med starejšimi in mlajšimi odraslimi bolniki. Za ovrednotenje uporabe zdravila Accofil pri starejših osebah pri drugih odobrenih indikacijah ni dovolj podatkov.

Pediatrični bolniki s hudo kronično nevtropenijo

Pri pediatričnih bolnikih s hudo kronično nevtropenijo, ki prejemajo kronično zdravljenje s filgrastimom, so poročali o primerih zmanjšane gostote kosti in osteoporoze.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Učinkov prevelikega odmerjanja zdravila Accofil niso ugotavljali. Po koncu zdravljenja s filgrastimom se število nevtrofilcev v obtoku v 1 do 2 dneh zmanjša za 50%, na normalno raven pa se povrne v 1 do 7 dneh.