Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml kapljice za oko, raztopina

Zniževanje očesnega tlaka pri bolnikih s kroničnim glavkomom odprtega zakotja ali očesno

hipertenzijo, ki se nezadostno odzivajo na lokalne antagoniste receptorjev beta.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek pri odraslih (vključno s starejšimi)

Priporočeni odmerek je ena kapljica zdravila Combigan v obolelo oko (oči) dvakrat na dan, v razmaku

približno 12 ur.

Pediatrična populacija

Zdravilo Combigan je kontraindicirano pri novorojenčkih in dojenčkih, mlajših od 2 let (glejte poglavje 4.3 Kontraindikacije, poglavje 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi, poglavje 4.8 Neželeni učinki in poglavje 4.9 Preveliko odmerjanje).

Varnost in učinkovitost zdravila Combigan pri otrocih in mladostnikih starih od 2 do 17 let, nista bili dokazani, zato se uporaba pri otrocih in mladostnikih ne priporoča (glejte tudi poglavje 4.4, poglavje 4.8 in poglavje 4.9).

Uporaba pri okvari ledvic ali jeter

Zdravila Combigan pri bolnikih z okvaro jeter ali ledvic niso proučevali, zato je pri zdravljenju teh bolnikov potrebna previdnost.

Način uporabe

Da zmanjšamo možnost sistemske absorpcije, je priporočljivo, tako kot pri drugih očesnih kapljicah, pritisniti na solzni mešiček v notranjem očesnem kotu (okluzija izvodila solznega kanala) ali zapreti očesne veke za 2 minuti. To je treba narediti takoj po vkapanju vsake kapljice. To lahko privede do zmanjšanja sistemskih neželenih učinkov in povečanja lokalnega delovanja.

Da se prepreči kontaminacija oči ali kapljic za oko, je treba preprečiti, da bi vrh kapalke prišel v stik s

katero koli površino.

Če boste uporabili več kot eno lokalno zdravilo za očesne bolezni, morate različna zdravila vkapati v časovnem razmiku najmanj 5 minut.

• Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• reaktivna bolezen dihalnih poti, vključno z bronhialno astmo ali bronhialno astmo v anamnezi,

  huda kronična obstruktivna pljučna bolezen,

• sinusna bradikardija, sindrom bolnega sinusnega vozla, sinoatrialni blok, atrioventrikularni blok druge ali tretje stopnje pri bolnikih brez srčnega spodbujevalnika, manifestno srčno popuščanje, kardiogeni šok,

• uporaba pri novorojenčkih in dojenčkih (mlajših od 2 let) (glejte poglavje 4.8),

• bolniki, ki se zdravijo z zaviralci monoaminooksidaze (MAO),

• bolniki na antidepresivih, ki vplivajo na noradrenergični prenos (npr. triciklični antidepresivi in

  mianserin).

Pediatrična populacija

Otroci stari 2 leti ali starejši, posebej tisti stari od 2 do 7 let in/ali težki 20 kg ali manj, morajo biti zdravljeni previdno in morajo biti pod strogim nadzorom zaradi velike pogostnosti in resnosti

somnolence. Varnost in učinkovitost zdravila Combigan pri otrocih in mladostnikih (starih od 2 do 17 let) nista bili dokazani (glejte poglavje 4.2 in poglavje 4.8).

Očesne bolezni

V kliničnih preiskušanjih zdravila Combigan se je pri nekaterih bolnikih pojavila alergijska reakcija

oči (alergijski konjuktivitis in alergijski blefaritis). Alergijski konjunktivitis so opazili pri 5,2 % bolnikov. Alergijske reakcije so se največkrat pojavile med 3. in 9. mesecem in so povzročile da je 3,1

% bolnikov opustilo zdravljenje. Alergijski blefaritis je bil redek (< 1 %). Ob pojavu alergijskih reakcij moramo zdravljenje z zdravilom Combigan prekiniti.

Poročali so o zapoznelih preobčutljivostnih reakcijah oči pri dajanju 0,2% raztopine brimonidinijevega

tartrata za oko, ki so bile v nekaterih primerih povezane s povišanjem očesnega tlaka. Zdravilo Combigan ni bilo preizkušeno pri bolnikih z glavkomom zaprtega zakotja.

Sistemski učinki

Kot druga lokalno uporabljena zdravila za očesne bolezni, se tudi zdravilo Combigan lahko absorbira v sistemski krvni obtok. Povečane sistemske absorpcije posameznih učinkovin niso opazili.

Zaradi beta-adrenergične sestavine, timolola, lahko pride do enakih srčnožilnih, pljučnih in drugih

neželenih učinkov, kot jih opazimo pri sistemskih antagonistih receptorjev beta. Pogostnost sistemskih neželenih učinkov ob lokalni uporabi v očesu je manjša kot pri sistemski uporabi. Za zmanjšanje sistemske absorpcije glejte poglavje 4.2.

Srčne bolezni

Poročali so o reakcijah srca, vključno z redkimi primeri smrti, povezanimi s srčnim popuščanjem, do katerega je prišlo po uporabi timolola. Bolnike s srčno-žilnimi boleznimi (npr. koronarno srčno

boleznijo, Prinzmetalovo angino in srčnim popuščanjem) in bolnike na terapiji za zniževanje krvnega

tlaka z antagonisti receptorjev beta, je treba kritično oceniti in razmisliti o zdravljenju z drugimi

učinkovinami. Pri bolnikih s srčnožilnimi boleznimi je treba biti pozoren na znake poslabšanja teh

bolezni in na znake neželenih učinkov.

Zaradi negativnega učinka na čas prevajanja moramo biti izjemno previdni pri predpisovanju antagonistov receptorjev beta bolnikom s srčnim blokom prve stopnje.

V primeru, da je potrebna ukinitev zdravljenja, morate pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo zdravljenje ukinjati postopoma (kot pri sistemskih antagonistih receptorjev beta), da ne pride do motenj srčnega ritma, miokardnega infarkta ali nenadne smrti.

Žilne bolezni

Zdravilo Combigan je treba uporabljati previdno pri bolnikih s hudimi motnjami/boleznimi perifernega krvnega obtoka (npr. hudimi oblikami Raynaudove bolezni ali Raynaudovega sindroma).

Bolezni dihal

Po uporabi nekaterih antagonistov receptorjev beta za uporabo v očesu so opazili neželene učinke na

dihala, vključno s smrtjo zaradi bronhospazma pri bolnikih z astmo. Zdravilo Combigan je treba pri

bolnikih z blago/zmerno kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB) uporabljati previdno in le v primeru, ko morebitna korist odtehta morebitna tveganja.

Hipoglikemija/sladkorna bolezen

Antagoniste receptorjev beta je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki so nagnjeni k spontani hipoglikemiji, in pri bolnikih z nestabilno sladkorno boleznijo, ker lahko antagonisti receptorjev beta prikrijejo znake in simptome akutne hipoglikemije.

Hipertiroidizem

Antagonisti receptorjev beta lahko prikrijejo znake hipertiroidizma.

Pri bolnikih z metabolično acidozo in nezdravljenim feokromocitomom je potrebna previdnost pri uporabi zdravila Combigan.

Bolezni roženice

Antagonisti receptorjev beta za uporabo v očesu lahko povzročijo suhost oči. Bolnike z boleznimi roženice je treba zdraviti previdno.

Drugi antagonisti receptorjev beta

Učinki na očesni tlak ali znani učinki sistemske uporabe antagonistov receptorjev beta se lahko okrepijo, če se timolol predpiše bolnikom, ki že prejemajo antagoniste receptorjev beta. Odziv takšnih bolnikov je treba pozorno opazovati. Uporaba dveh lokalnih antagonistov receptorjev beta ni

priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Anafilaktična reakcija

Med jemanjem antagonistov receptorjev beta se lahko bolniki, ki imajo v anamnezi atopijo ali hudo anafilaktično reakcijo na različne alergene, intenzivneje odzovejo na ponavljajočo se aplikacijo alergenov in postanejo neodzivni na običajni odmerek adrenalina, ki ga uporabljamo za zdravljenje anafilaktičnih reakcij.

Odstop žilnice

Pri jemanju zdravil, ki zmanjšujejo nastajanje prekatne vodice v očesu (npr. timolol, acetazolamid), so

po filtracijskih posegih poročali o odstopu žilnice.

Kirurška anestezija

Antagonisti receptorjev beta za uporabo v očesu lahko zavirajo sistemske učinke agonistov receptorjev beta, npr. adrenalina. Če bolnik prejema timolol, je treba o tem obvestiti anestezista.

Benzalkonijev klorid

Konzervans v zdravilu Combigan, benzalkonijev klorid, lahko povzroča draženje oči, simptome suhega očesa in pri dolgotrajni uporabi lahko vpliva na solzni film in površino roženice. Pred vkapanjem kapljic je treba odstraniti kontaktne leče in počakati najmanj 15 minut pred ponovno vstavitvijo. Znano je, da lahko benzalkonijev klorid spremeni barvo mehkih kontaktnih leč, zato preprečite stik z mehkimi kontaktnimi lečami.

Zdravilo Combigan je treba uporabljati previdno pri bolnikih s suhimi očmi in pri bolnikih, pri katerih je roženica lahko ogrožena. Bolnike je treba spremljati v primeru daljše uporabe.

Fosfatni pufer

Zdravilo Combigan vsebuje fosfate, ki lahko v zelo redkih primerih povzročijo motne lise na roženici,

ki so posledica nalaganja kalcija med zdravljenjem.

Študij medsebojnega delovanja s fiksno kombinacijo brimonidina/timolola niso izvedli. Čeprav

posebnih študij medsebojnega delovanja zdravila Combigan z drugimi zdravili niso izvedli, obstaja možnost, da se pojavijo aditivni ali okrepljeni učinki pri uporabi s snovmi, ki povzročajo depresijo osrednjega živčevja (alkohol, barbiturati, opiati, sedativi ali anestetiki).

Obstaja možnost aditivnih učinkov, ki lahko privedejo do hipotenzije in/ali znatne bradikardije, kadar se raztopina antagonistov receptorjev beta za uporabo v očesu uporablja sočasno s peroralnimi zaviralci kalcijevih kanalov, antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, antiaritmiki (vključno z amiodaronom), glikozidi digitalisa, parasimpatomimetiki ali gvanetidinom. Poročali so tudi o zelo redkih (<1 na 10.000) primerih hipotenzije po uporabi brimonidina, zato se priporoča previdnost pri uporabi zdravila Combigan s sistemskimi antihipertenzivi.

Občasno so poročali o midriazi, ki je nastala kot posledica sočasne uporabe antagonistov receptorjev beta za uporabo v očesu in adrenalina (epinefrina). Antagonisti receptorjev beta lahko okrepijo

hipoglikemične učinke antidiabetikov in prikrijejo znake in simptome hipoglikemije (glejte poglavje 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi).

Hipertenzivna reakcija, ki nastopi ob nenadni ukinitvi klonidina, je lahko še okrepljena pri jemanju

antagonistov receptorjev beta.

Poročali so o okrepljenem sistemskem zaviranju receptorjev beta (npr. upočasnjen srčni utrip, depresija) pri kombiniranem zdravljenju z zaviralci CYP2D6 (npr. kinidinom, fluoksetinom, paroksetinom) in timololom.

Sočasna uporaba antagonistov receptorjev beta z anestetiki lahko oslabi kompenzatorno tahikardijo in poveča tveganje za hipotenzijo (glejte poglavje 4.4), zato mora biti anestezist obveščen o bolnikovi uporabi zdravila Combigan.

Potrebna je previdnost pri uporabi zdravila Combigan sočasno z jodovimi kontrastnimi sredstvi ali intravenskim dajanjem lidokaina.

Cimetidin, hidralazin in alkohol lahko povečajo koncentracijo timolola v plazmi.

Podatkov o koncentraciji kateholaminov v krvi po uporabi zdravila Combigan ni, vendar se svetuje previdnost pri bolnikih, ki jemljejo zdravila, ki lahko vplivajo na presnovo in privzem aminov iz krvi npr. klorpromazin, metilfenidat, reserpin.

Svetujemo previdnost pri uvedbi (ali spremembi odmerka) sočasnega sistemskega zdravila (ne glede na farmacevtsko obliko), ki lahko medsebojno deluje z agonisti adrenergičnih receptorjev alfa ali vpliva na njihovo delovanje t.j. agonisti ali antagonisti adrenergičnih receptorjev (npr. izoprenalin, prazosin).

Čeprav posebnih študij medsebojnega delovanja zdravila Combigan z drugimi zdravili niso izvedli, je treba pomisliti na teoretično možnost aditivnega učinka na zniževanje očesnega tlaka pri uporabi s prostamidi, prostaglandini, zaviralci karboanhidraze in pilokarpinom.

Uporaba brimonidina je kontraindicirana pri bolnikih, ki se zdravijo z zaviralci monoaminooksidaze (MAO) in bolniki na antidepresivih, ki vplivajo na noradrenergični prenos (npr. triciklični antidepresivi in mianserin) (glejte poglavje 4.3). Bolniki, ki so se zdravili z zaviralci MAO, morajo po končanem zdravljenju počakati 14 dni, preden se začnejo zdraviti z zdravilom Combigan.

Nosečnost

Na voljo ni ustreznih podatkov o uporabi fiksne kombinacije brimonidina/timolola pri nosečnicah. Zdravilo Combigan se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je zdravljenje nujno potrebno. Za zmanjšanje sistemske absorpcije glejte poglavje 4.2.

Brimonidinijev tartrat

Na voljo ni nobenih ustreznih podatkov o uporabi brimonidinijevega tartrata pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja pri velikih odmerkih, toksičnih za mater (glejte poglavje 5.3 Predklinični podatki o varnosti). Morebitno tveganje za človeka ni znano.

Timolol

Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja pri znatno večjih odmerkih od

priporočenih za klinično uporabo (glejte poglavje 5.3).

Epidemiološke študije niso pokazale malformacijskih učinkov, kažejo pa na tveganje za zastoj intrauterine rasti pri peroralnem jemanju antagonistov receptorjev beta. Poleg tega so pri novorojenčkih opazili znake in simptome zaviranja receptorjev beta (npr. bradikardijo, hipotenzijo, dihalno stisko in hipoglikemijo) pri jemanju antagonistov receptorjev beta do poroda. Če se je zdravilo Combigan uporabljalo do poroda, je treba novorojenčka prve dni po rojstvu skrbno opazovati.

Dojenje

Brimonidinijev tartrat

Ni znano, ali se brimonidin izloča v materino mleko pri človeku, izloča pa se v mleko pri podganah pri laktaciji.

Timolol

Antagonisti receptorjev beta se izločajo v materino mleko. Kljub temu pri terapevtskih odmerkih timolola v kapljicah za oko ni pričakovati, da bi bile v materinem mleku prisotne zadostne količine, ki bi vodile do kliničnih simptomov zaviranja receptorjev beta pri dojenčku. Za zmanjšanje sistemske absorpcije glejte poglavje 4.2.

Zdravila Combigan ne smejo uporabljati ženske, ki dojijo svoje otroke.

Zdravilo Combigan ima majhen vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Zdravilo Combigan lahko povzroči prehodno zamegljen vid, motnje vida, utrujenost in/ali zaspanost, ki lahko zmanjšajo sposobnost vožnje ali upravljanja strojev. Bolnik mora pred vožnjo in upravljanjem strojev počakati, da ti simptomi minejo.

Na podlagi 12-mesečnih kliničnih podatkov sta bila najpogosteje prijavljena neželena učinka zdravila hiperemija veznice (približno 15 % bolnikov) in pekoč občutek v očesu (približno 11 % bolnikov).

Večina teh primerov je bila blagih, zato je do ukinitve zdravljenja prišlo le v 3,4 % oz. v 0,5 %

primerov.

Med kliničnimi preskušanji z zdravilom Combigan in v obdobju trženja zdravila Combigan so

poročali o naslednjih neželenih učinkih zdravila:

V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Za razvrstitev pojava neželenih učinkov so bili uporabljeni naslednji izrazi:

zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10);

občasni (≥1/1000 do <1/100); redki (≥1/10 000 do <1/1000); zelo redki (<1/10 000);

neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Dodatni neželeni učinki, ki so jih opažali pri posameznih učinkovinah in bi se lahko pojavili tudi pri zdravilu Combigan:

Kadar so brimonidin uporabljali kot del medicinskega zdravljenja kongenitalnega glavkoma, so se pri novorojenčkih in dojenčkih (mlajših od 2 let), ki so prejemali brimonidin, pojavili simptomi prevelikega odmerjanja brimonidina, kot so izguba zavesti, letargija, somnolenca, hipotenzija, hipotonija, bradikardija, hipotermija, cianoza, bledica, respiratorna depresija in apneja (glejte poglavje 4.3).

O veliki incidenci in resnosti somnolence so poročali pri otrocih, starih 2 leti in več, še posebej pri

tistih, starih od 2 do 7 let in/ali težkih 20 kg ali manj (glejte poglavje 4.4).

Timolol

Kot pri drugih lokalnih zdravilih za zdravljenje očesnih bolezni se tudi zdravilo Combigan (brimonidinijev tartrat/timolol) absorbira v sistemski krvni obtok. Zaradi absorpcije timolola se lahko pojavijo podobni neželeni učinki kot pri sistemskih antagonistih receptorjev beta.

Incidenca sistemskih neželenih učinkov ob lokalni uporabi v očesu je nižja kot pri sistemski uporabi. Za zmanjšanje sistemske absorpcije glejte poglavje 4.2.

Neželeni učinki, o katerih so poročali pri kapljicah za oko, ki vsebujejo fosfate:

V povezavi z uporabo kapljic za oko, ki vsebujejo fosfate, pri nekaterih bolnikih z močno poškodovano roženico so zelo redko poročali o primerih kalcifikacije roženice.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Redka poročila o prevelikem odmerjanju zdravila Combigan pri človeku ne navajajo neželenih izidov. V primeru prevelikega odmerjanja, je zdravljenje simptomatsko in podporno. Zagotoviti moramo prehodnost dihalnih poti.

Brimonidin

Oftalmološko preveliko odmerjanje (odrasli)

Primeri, o katerih so poročali, so večinoma vključevali dogodke, ki so že navedeni kot neželeni učinki.

Sistemsko preveliko odmerjanje kot posledica nenamernega zaužitja (odrasli)

Podatki o nenamernem zaužitju brimonidina pri odraslih so zelo omejeni. Edini neželeni učinek, o

katerem so poročali do sedaj, je bila hipotenzija. Poročali so o hipotenzivni epizodi, ki ji je sledila povratna hipertenzija. Poročali so, da je peroralno preveliko odmerjanje drugih agonistov receptorjev alfa-2 povzročilo simptome, kot so hipotenzija, astenija, bruhanje, letargija, sedacija, bradikardija, aritmije, mioza, apneja, hipotonija, hipotermija, respiratorna depresija in konvulzije.

Pediatrična populacija

Objavili ali poročali so o resnih neželenih učinkih po nenamernem zaužitju očesne raztopine brimonidina pri pediatričnih bolnikih, pri katerih so se pojavili sledeči simptomi: depresija osrednjega živčevja, običajno začasna koma ali nizka stopnja zavesti, letargija, somnolenca, hipotonija, bradikardija, hipotermija, bledica, respiratorna depresija in apneja, ki so zahtevali sprejem na oddelek za intenzivno nego in intubacijo, če je bila potrebna. Za vse bolnike so poročali, da so si popolnoma

opomogli, večinoma v 6-24 urah.

Timolol

Simptomi sistemskega prevelikega odmerjanja timolola so naslednji: bradikardija, hipotenzija, bronhospazem, glavobol, omotica in srčni zastoj. Študija pri bolnikih je pokazala, da se timolol ne odstranjuje zlahka z dializo.