ZYNYZ 500 mg koncentrat za raztopino za infundiranje

Zdravilo ZYNYZ je indicirano kot monoterapija za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z metastatskim ali recidivnim lokalno napredovalim karcinomom Merklovih celic (MCC), ki ni primeren za kurativen operativen poseg ali radioterapijo.

Zdravljenje mora začeti in nadzorovati zdravnik z izkušnjami zdravljenja raka. Odmerjanje

Priporočen odmerek je 500 mg retifanlimaba vsake 4 tedne v obliki intravenske infuzije, ki naj traja 30 minut. Zdravljenje naj se nadaljuje do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti do dveh let.

Prilagoditve odmerka

Zvečanje ali zmanjšanje odmerka retifanlimaba ni indicirano.

Priporočene prilagoditve odmerka za obvladovanje imunsko pogojenih neželenih učinkov so navedene v Preglednici 1 (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.8).

Preglednica 1: Priporočene prilagoditve odmerka

• Adrenalna

• Hipotiroidizem

• Hipertiroidizem

• Diabetes Mellitus

• Hiperglikemija

• Hipofizitis

AST = aspartatna aminotransferaza; ALT = alanin aminotransferaza; ULN = zgornja meja normale; TB = skupni bilirubin; SJS = Stevens-Johnsonov sindrom; TEN = toksična epidermalna nekroliza.

a Toksičnost je bila ocenjena po skupnih terminoloških merilih za vrednotenje neželenih učinkov Zveznega inštituta za raka – National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria (CTCAE) v5.

b Trajno prekiniti zdravljenje le, če je retifanlimab neposredno povezan z ledvično toksičnostjo.

Kartica za bolnika

Vsi zdravniki, ki predpisujejo zdravilo ZYNYZ, morajo biti seznanjeni s kartico za bolnika, na kateri je pojasnjeno, kaj storiti, če se pojavi kateri koli simptom imunsko pogojenih neželenih učinkov, in o teh obvestiti tudi bolnike. Kartico za bolnika bo prejel vsak bolnik, ki se zdravi z retifanlimabom.

Posebne populacije

Starejši bolniki

Pri bolnikih, starih 65 let ali več, prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično okvaro prilagoditev odmerka ni potrebna. Za bolnike s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) ni dovolj podatkov. Prav tako ni podatkov za bolnike s končno stopnjo ledvične bolezni, zato ni mogoče podati priporočila za odmerjanje (glejte

poglavje 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago jetrno okvaro prilagoditev odmerka ni potrebna. Za bolnike s zmerno jetrno okvaro ni dovolj podatkov. Prav tako ni podatkov za bolnike s hudo jetrno okvaro, zato ni mogoče podati priporočila za odmerjanje (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Zdravilo retifanlimab ni namenjeno za uporabo pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, s karcinomom Merklovih celic.

Način uporabe

Zdravilo ZYNYZ je namenjeno za intravensko uporabo. Treba ga je razredčiti in ga dajati v intravenski infuziji, ki naj traja 30 minut.

Zdravila ZYNYZ se ne sme dajati v obliki intravenske potisne (hitre) ali bolusne injekcije.

Zdravilo ZYNYZ se lahko daje samo po intravenski liniji, ki vsebuje sterilen zaporedno vezan linijski ali končni filter iz apirogenega polietersulfona, poliviniliden fluorida ali celuloznega acetata, ki veže nizkomolekularne beljakovine, gostote 0,2 mikrona do 5 mikronov ali vgrajeni ali dodani filter s

15-mikronsko mrežico. Drugih zdravil se ne sme sočasno dajati po isti infuzijski liniji. Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem, glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Imunsko pogojeni neželeni učinki

Imunsko pogojeni neželeni učinki, ki so lahko hudi ali smrtni, se lahko pojavijo pri bolnikih, zdravljenih z retifanlimabom. Imunsko pogojeni neželeni učinki se lahko pojavijo v katerem koli organu ali tkivu in lahko prizadenejo več telesnih sistemov hkrati. Medtem ko se imunsko pogojeni neželeni učinki običajno pojavijo med zdravljenjem, pa se simptomi lahko pokažejo tudi po prekinitvi zdravljenja. Pomembni imunsko pogojeni neželeni učinki, navedeni v tem poglavju, ne vključujejo vseh možnih imunsko pogojenih neželenih učinkov.

Za varno uporabo retifanlimaba je bistvenega pomena zgodnje prepoznavanje in zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Bolnike je treba spremljati glede simptomov in znakov imunsko pogojenih neželenih učinkov. Na začetku zdravljenja in občasno med zdravljenjem je treba opraviti kemijske preiskave krvi, vključno z jetrnimi testi in testi delovanja ščitnice. Pri domnevnih imunsko pogojenih neželenih učinkih, je treba zagotoviti ustrezno oceno, vključno s posvetovanjem s specialisti, da se potrdi etiologija ali izključijo drugi vzroki.

Glede na resnost neželenega učinka je treba zdravljenje z retifanlimabom prekiniti ali trajno prekiniti in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi (1 do 2 mg/kg/dan prednizona ali enakovredno zdravilo) ali drugo ustrezno zdravljenje. Po izboljšanju na stopnjo ≤ 1 je treba začeti zmanjševati kortikosteroide in nadaljevati vsaj en mesec (glejte Preglednico 1).

Podatki iz opazovalnih študij kažejo, da je pri bolnikih z že obstoječo avtoimunsko boleznijo tveganje za imunsko pogojene neželene učinke po zdravljenju z zaviralci imunskih kontrolnih točk lahko večje kot pri bolnikih brez že obstoječe avtoimunske bolezni. Poleg tega so bili pogosti ponovni zagoni osnovne avtoimunske bolezni, vendar so bili ti večinoma blagi in obvladljivi. Vendar je podatkov, ki se nanašajo na retifanlimab, malo.

Imunsko pogojeni pnevmonitis

Pri bolnikih, ki so prejemali retifanlimab, so poročali o imunsko pogojenem pnevmonitisu (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati za pojav znakov in simptomov pnevmonitisa. Sum na pnevmonitis je treba potrditi z radiografskim slikanjem in izključiti druge vzroke. Bolnike je treba zdraviti s prilagojenimi odmerki retifanlimaba in kortikosteroidi (glejte Preglednico 1).

Imunsko pogojeni kolitis

Pri bolnikih, ki so prejemali retifanlimab, so poročali o imunsko pogojenem kolitisu (glejte

poglavje 4.8). Pri bolnikih je treba spremljati znake in simptome kolitisa ter jih zdraviti s prilagojenimi odmerki retifanlimaba, antidiaroiki in kortikosteroidi (glejte Preglednico 1).

Imunsko pogojeni hepatitis

Pri bolnikih, ki so prejemali retifanlimab, so poročali o imunsko pogojenem hepatitisu (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih je treba pred zdravljenjem in občasno med njim spremljati pojav nenormalnih jetrnih testov, kot je navedeno na podlagi klinične ocene, ter jih zdraviti s prilagojenimi odmerki retifanlimaba in kortikosteroidi (glejte Preglednico 1). Pri hepatitisu stopnje 1 je treba spremljanje jetrnih testov zvečati na dvakrat tedensko, dokler se vrednosti jetrnih testov ne vrnejo na izhodiščno raven.

Imunsko pogojene endokrinopatije

Pri bolnikih, ki so prejemali retifanlimab, so poročali o imunsko pogojenih endokrinopatijah, vključno s hipotiroidizmom, hipertiroidizmom, adrenalno insuficienco, hipofizitisom in diabetično ketoacidozo (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih je treba pred zdravljenjem in občasno med njim spremljati pojav nenormalnih testov delovanja ščitnice in kortizola, kot je navedeno na podlagi simptomov in/ali padca ščitnico stimulirajočega hormona.

Hipotiroidizem in hipertiroidizem

Pri bolnikih, ki so prejemali retifanlimab, so poročali o imunsko pogojenem hipotiroidizmu in hipertiroidizmu (vključno s tiroiditisom). Imunsko pogojena hipotiroidizem in hipertiroidizem (vključno s tiroiditisom) je treba zdraviti s prilagoditvijo odmerka retifanlimaba, kot je priporočeno v Preglednici 1.

Hipofizitis

Pri bolnikih, ki so prejemali retifanlimab, so opazili imunsko pogojen hipofizitis (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih je treba spremljati znake in simptome hipofizitisa ter jih zdraviti s prilagojenimi odmerki retifanlimaba, kortikosteroidi in hormonskim nadomestkom, kot je klinično indicirano (glejte Preglednico 1).

Adrenalna insuficienca

Pri bolnikih, ki so prejemali retifanlimab, so poročali o imunsko pogojeni adrenalni insuficienci. Pri bolnikih je treba spremljati klinične znake in simptome pojava adrenalne insuficience ter jih zdraviti s kortikosteroidi in nadomestnimi hormoni, če je to klinično indicirano (glejte Preglednico 1).

Diabetes mellitus tipa 1

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zaviralci PD-1, so opazili imunsko pogojen diabetes mellitus tipa 1 (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih je treba spremljati hiperglikemijo ter znake in simptome sladkorne bolezni, kot je navedeno na podlagi klinične ocene, in jih zdraviti s peroralnimi antihiperglikemiki ali inzulinom ter prilagoditvijo odmerka zdravljenja z retifanlimabom (glejte Preglednico 1).

Imunsko pogojeni nefritis

Pri bolnikih, ki so prejemali retifanlimab, so poročali o imunsko pogojenem nefritisu (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih je treba spremljati spremembe v delovanju ledvic in jih zdraviti s prilagoditvijo odmerka zdravljenja z retifanlimabom in kortikosteroidi (glejte poglavje 4.2).

Imunsko pogojeni neželeni učinki na kožo

Pri bolnikih, ki so prejemali retifanlimab, so poročali o imunsko pogojenih neželenih učinkih na kožo, kot je toksična epidermalna nekroliza (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci PD-1, so poročali o primerih Stevens-Johnsonovega sindroma. Bolnike je treba spremljati za pojav znakov in simptomov neželenih učinkov na kožo. Imunsko pogojene neželene učinke na kožo je treba zdraviti po priporočilih iz Preglednice 1.

Kadar se razmišlja o uporabi retifanlimaba pri bolniku, pri katerem se je pri predhodnem zdravljenju z drugimi zaviralci kontrolnih točk pojavil hud ali življenjsko nevaren neželeni učinek na kožo, je potrebna previdnost.

Drugi imunsko pogojeni neželeni učinki

Pri bolnikih, ki so se v kliničnih študijah zdravili z retifanlimabom, so poročali o klinično pomembnih imunsko pogojenih neželenih učinkih, vključno z uveitisom, artritisom, miozitisom, demielinizacijsko polinevropatijo (npr. Guillain-Barréjev sindrom), pankreatitisom in miokarditisom (glejte

poglavje 4.8).

Pri bolnikih je treba spremljati znake in simptome imunsko pogojenih neželenih učinkov in jih zdraviti s prilagoditvijo odmerka zdravljenja z retifanlimabom, kot je opisano v poglavju 4.2.

Z infuzijo povezani neželeni učinki

Kot pri vseh terapevtskih beljakovinah lahko tudi retifanlimab povzroči z infuzijo povezane neželene učinke, od katerih so lahko nekatere hude. Pri bolnikih je treba spremljati znake in simptome pojava z infuzijo povezanih neželenih učinkov. Zdravljenje z retifanlimabom je treba prekiniti ali upočasniti hitrost infuzije ali zdravljenje trajno prekiniti glede na resnost reakcije in odziv na zdravljenje (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih, ki so imeli v preteklosti klinično pomembne reakcije na infuzije terapevtskih beljakovin, je treba razmisliti o premedikaciji z antipiretikom in/ali antihistaminikom (glejte poglavje 4.8).

S presadkom povezani neželeni učinki

Zavrnitev presadka čvrstega organa

O zavrnitvi presadka čvrstega organa so poročali po začetku trženja zdravila pri bolnikih, ki so se zdravili z zaviralci PD-1. Zdravljenje z retifanlimabom lahko poveča tveganje za zavrnitev pri prejemnikih presajenih čvrstih organov. Pri teh bolnikih je treba upoštevati koristi zdravljenja z retifanlimabom v primerjavi s tveganjem za morebitno zavrnitev organa.

Zapleti alogenične presaditve krvotvornih matičnih celic (HSCT, haematopoietic stem cell transplant) Smrtni in drugi resni zapleti se lahko pojavijo pri bolnikih, ki prejmejo alogenično presaditev krvotvornih matičnih celic (HSCT) pred zdravljenjem s protitelesom, ki zavira prijemališče

PD-1/PD-L1, ali po zdravljenju. Zapleti, povezani s presadkom, vključujejo hiperakutno bolezen presadka proti gostitelju (GvHD), akutno GvHD, kronično GvHD, jetrno venookluzivno bolezen po kondicioniranju z zmanjšano intenzivnostjo in vročinski sindrom, ki zahteva steroidno zdravljenje (brez ugotovljenega infekcijskega vzroka). Ti zapleti se lahko pojavijo kljub vmesnemu zdravljenju med blokado prijemališča PD-1/PD-L1 in alogenično HSCT. Bolnike je treba pozorno spremljati za pojav zapletov v zvezi s presadkom in morda bo potrebno takojšnje ukrepanje. Razmislite o koristih in tveganjih zdravljenja s protitelesom, ki zavira prijemališče PD-1/PD-L1, pred alogenično HSCT ali po njej.

Bolniki, izključeni iz kliničnega programa

Iz kliničnega programa so bili izključeni bolniki z naslednjim statusom: izhodiščna ocena učinkovitosti po lestvici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2; simptomatske metastaze v osrednjem živčevju; predhodna imunoterapija ali avtoimunska bolezen, ki je zahtevala sistemsko zdravljenje z imunosupresivi; anamneza drugih malignih bolezni v zadnjih 3 letih; presaditev organa ali aktivna okužba s hepatitisom. Izključeni so bili tudi bolniki z nenadzorovano okužbo s HIV (število CD4+ < 300 celic/μl, bolniki z zaznavno količino virusa, ali bolniki, ki niso prejemali visoko aktivnega protiretrovirusnega zdravljenja).

Vsebnost natrija

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Z retifanlimabom ni bilo izvedenih nobenih uradnih farmakokinetičnih študij o medsebojnem delovanju zdravil. Ker se retifanlimab iz obtoka izloči s katabolizmom, ni pričakovati presnovnih interakcij med zdravili.

Pred uvedbo zdravljenja z retifanlimabom se je zaradi njihovega možnega vpliva na farmakodinamično aktivnost in učinkovitost retifanlimaba treba izogibati uporabi sistemskih kortikosteroidov ali imunosupresivov, razen fizioloških odmerkov sistemskih kortikosteroidov

(≤ 10 mg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila). Po uvedbi zdravljenja z retifanlimabom pa se sistemske kortikosteroide in druga zdravila za zaviranje imunske odzivnosti lahko uporablja za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Retifanlimab naj ne bi imel vloge žrtve ali storilca v interakcijah med zdravili, ki vključujejo prenašalce ali encime CYP.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z retifanlimabom in vsaj štiri mesece po zadnjem odmerku retifanlimaba uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi retifanlimaba pri nosečnicah ni. Študije ocene vpliva na razmnoževanje pri živalih z retifanlimabom niso bile izvedene. Študije na živalih so pokazale, da lahko zavrtje poti PD-1/PD-L1 povzroči povečano tveganje za imunsko posredovano zavrnitev razvijajočega se ploda s posledično smrtjo ploda. Če se da nosečnici, lahko retifanlimab glede na mehanizem delovanja škoduje plodu.

Znano je, da humani IgG4 prehajajo skozi placentarno bariero, zato obstaja možnost, da retifanlimab lahko preide z matere na razvijajoči se plod. Zdravila ZYNYZ ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije (glejte

poglavje 5.3).

Dojenje

Ni znano, ali se retifanlimab izloča v materino mleko. Ni dovolj podatkov o izločanju retifanlimaba v živalsko mleko.

Znano je, da se humani imunoglobulini v prvih dneh po rojstvu izločajo v materino mleko, kar se kmalu zatem zmanjša na nizke koncentracije; zato v tem kratkem obdobju ni mogoče izključiti tveganja za dojenčka, hranjenega z materinim mlekom. Za to posebno obdobje se je treba odločiti med prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z retifanlimabom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater. Po tem bi lahko retifanlimab uporabljali med dojenjem, če bi bilo to klinično potrebno.

Plodnost

Kliničnih podatkov o možnih učinkih retifanlimaba na plodnost ni na voljo. Študije razmnoževanja na živalih za oceno vpliva retifanlimaba na plodnost niso bile izvedene.

Zdravilo ZYNYZ ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Zaradi možnih neželenih učinkov, kot je utrujenost (glejte poglavje 4.8), je treba bolnikom svetovati previdnost pri vožnji ali upravljanju strojev, dokler se ne prepričajo, da retifanlimab nanje nima negativnega vpliva.

Povzetek varnostnega profila

Pri uporabi retifanlimaba so se pojavili imunsko pogojeni neželeni učinki. Večina teh, vključno s hudimi reakcijami, je izzvenela po uvedbi ustreznega zdravljenja ali ukinitvi retifanlimaba (glejte

»Opis izbranih neželenih učinkov« spodaj).

Najpogostejši neželeni učinki so utrujenost (35,4 %), izpuščaj (18,8 %), diareja (18,6 %), anemija (16,2 %), pruritus (15,9 %), artralgija (13,3 %), zaprtje (13,3 %), slabost (13,3 %), pireksija (13,1 %) in zmanjšanje apetita (12,6 %). Neželeni učinki so bili resni pri 11,7 % bolnikov; večina resnih neželenih učinkov so bili imunsko pogojeni neželeni učinki.

Zdravljenje z zdravilom ZYNYZ je bilo trajno prekinjeno zaradi neželenih učinkov pri 8 % bolnikov;

večinoma je šlo za dogodke v zvezi z imunsko pogojenim neželenimi učinki.

Seznam neželenih učinkov

Varnost retifanlimaba je bila ocenjena pri 452 bolnikih z napredovalimi solidnimi malignomi, ki so prejemali priporočeni odmerek 500 mg vsake 4 tedne, vključno s 107 bolniki z metastatskim ali recidivnim lokalno napredovalim MCC. Mediano trajanja zdravljenja je bilo 5,4 meseca (razpon od

1 dneva do 27 mesecev). V nadaljevanju navedene pogostnosti temeljijo na vseh sporočenih neželenih učinkih zdravil, ne glede na oceno vzročnosti, ki jo je podal preiskovalec.

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do

< 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 2: Povzetek neželenih učinkov pri bolnikih, zdravljenih z retifanlimabom (N = 452)

a vključuje anemijo, anemijo zaradi pomanjkanja železa, anemijo zaradi malignih bolezni in anemijo zaradi

pomanjkanja vitamina B12

b vključuje tiroiditis in avtoimunski tiroiditis

c vključuje diabetično ketoacidozo

d vključuje polinevropatijo in demielinizacijsko polinevropatijo

e vključuje uveitis in iritis

f vključuje pnevmonitis, intersticijsko bolezen pljuč, organizirajočo pljučnico in infiltracijo pljuč

g vključuje kolitis in imunsko pogojen enterokolitis

h vključuje hepatitis in avtoimunski hepatitis

i vključuje izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, eritematozni izpuščaj, pruritični izpuščaj, dermatitis, psoriazo, makulozni izpuščaj, papulozni izpuščaj, lihenoidno keratozo, pustulozni izpuščaj, bulozni dermatitis, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, toksično epidermalno nekrolizo in toksično kožno erupcijo

j vključuje artritis in poliartritis

k vključuje astenijo in utrujenost

l vključuje zvišane vrednosti transaminaz, zvišano vrednost alanin aminotransferaze in zvišano vrednost aspartat

aminotransferaze

m vključuje preobčutljivost na zdravila in reakcijo, z infuzijo povezane neželene učinke

Opis izbranih neželenih učinkov

Izbrani neželeni učinki, opisani v nadaljevanju, temeljijo na varnosti retifanlimaba v združeni populaciji 452 bolnikov z napredovalimi solidnimi malignomi, vključno z bolniki z metastatskim ali recidivnim lokalno napredovalim MCC. Smernice za obvladovanje teh neželenih učinkov so opisane v poglavju 4.2.

Imunsko pogojeni neželeni učinki (glejte poglavje 4.4)

Imunsko pogojeni pnevmonitis

Imunsko pogojeni pnevmonitis se je pojavil pri 3,1 % bolnikov, ki so prejemali retifanlimab, od tega pri 1,3 % bolnikov s stopnjo 2, 0,9 % bolnikov s stopnjo 3 in 0,2 % bolnikov s stopnjo 5. Mediani čas do pojava pnevmonitisa je bil 100 dni (z razponom od 43 do 673 dni). Zaradi pnevmonitisa je retifanlimab prenehalo jemati 0,2 % bolnikov. Med bolniki s pnevmonitisom jih je 71,4 % prejemalo sistemske kortikosteroide. Pnevmonitis je izzvenel pri 78,6 % bolnikov, pri čemer je bil mediani čas do izzvenenja 37 dni (razpon od 9 do 104 dni).

Imunsko pogojeni kolitis

Imunsko pogojeni kolitis se je pojavil pri 2,7 % bolnikov, ki so prejemali retifanlimab, od tega pri 1,1 % bolnikov s stopnjo 2, 0,4 % bolnikov s stopnjo 3 in 0,2 % bolnikov s stopnjo 4. Mediani čas do pojava kolitisa je bil 165,5 dneva (z razponom od 11 do 749 dni). Zaradi kolitisa je retifanlimab prenehalo jemati 0,9 % bolnikov. Med bolniki s kolitisom jih je 75 % prejemalo sistemske kortikosteroide, 8,3 % pa še en imunosupresiv (infliksimab). Kolitis je izzvenel pri 66,7 % bolnikov, pri čemer je bil mediani čas do izzvenenja 83,5 dneva (razpon od 15 do 675 dni).

Imunsko pogojen nefritis

Imunsko pogojeni nefritis se je pojavil pri 2 % bolnikov, ki so prejemali retifanlimab, od tega pri

0,4 % bolnikov s stopnjo 2, 1,1 % bolnikov s stopnjo 3 in 0,4 % bolnikov s stopnjo 4. Mediani čas do pojava nefritisa je bil 176 dni (z razponom od 15 do 515 dni). Zaradi nefritisa je retifanlimab prenehalo jemati 1,1 % bolnikov. Med bolniki s pnevmonitisom jih je 66,7 % prejemalo sistemske kortikosteroide. Nefritis je izzvenel pri 44,4 % bolnikov, pri čemer je bil mediani čas do izzvenenja 22,5 dneva (razpon od 9 do 136 dni).

Imunsko pogojene endokrinopatije

Hipotiroidizem se je pojavil pri 10,2 % bolnikov, ki so prejemali retifanlimab, od tega pri 4,9 % bolnikov s stopnjo 2. Mediani čas do pojava hipotiroidizma je bil 88 dni (z razponom od

1 do 505 dni). Zaradi nobenega od teh dogodkov ni bilo treba prenehati z zdravljenjem z retifanlimabom. Hipotiroidizem je izzvenel pri 32,6 % bolnikov, pri čemer je bil mediani čas do izzvenenja 56 dni (razpon od 2 do 224 dni).

Hipertiroidizem se je pojavil pri 5,8 % bolnikov, ki so prejemali retifanlimab, od tega pri 2,7 % bolnikov s stopnjo 2. Mediani čas do pojava hipertiroidizma je bil 55,5 dneva (z razponom od 8 do 575 dni). Zaradi nobenega od teh dogodkov ni bilo treba prenehati z zdravljenjem z

retifanlimabom. Hipertiroidizem je izzvenel pri 61,5 % bolnikov, pri čemer je bil mediani čas do

izzvenenja 74 dni (razpon od 15 do 295 dni).

Hipofizitis se je pojavil pri 0,7 % bolnikov, ki so prejemali retifanlimab, od tega pri 0,4 % bolnikov s stopnjo 2 in 0,2 % bolnikov s stopnjo 3. Mediani čas do pojava hipofizitisa je bil 308 dni (z razponom od 266 do 377 dni). Zaradi hipofizitisa je retifanlimab prenehalo jemati 0,2 % bolnikov. Hipofizitis je izzvenel pri 33,3 % bolnikov, pri čemer je bil čas do izzvenenja 6 dni.

Adrenalna insuficienca se je pojavila pri 0,9 % bolnikov, ki so prejemali retifanlimab, od tega pri 0,4 % bolnikov s stopnjo 2 in 0,4 % bolnikov s stopnjo 3. Mediani čas do pojava adrenalne

insuficience je bil 220,5 dneva (z razponom od 146 do 275 dni). Zaradi nobenega od teh dogodkov ni bilo treba prenehati z zdravljenjem z retifanlimabom. Adrenalna insuficienca je izzvenela pri 25 % bolnikov, pri čemer je bil čas do izzvenenja 12 dni.

Diabetes mellitus tipa 1, ki se kaže kot diabetična ketoacidoza (stopnja 3), se je pojavila pri 0,2 % bolnikov, ki so prejemali retifanlimab. Čas do pojava diabetične ketoacidoze je bil 284 dni. Dogodek ni povzročil prekinitve zdravljenja z retifanlimabom in je izzvenel v 6 dneh.

Imunsko pogojeni hepatitis

Imunsko pogojeni hepatitis se je pojavil pri 3,5 % bolnikov, ki so prejemali retifanlimab, od tega pri 0,9 % bolnikov s stopnjo 2, 2,4 % bolnikov s stopnjo 3 in 0,2 % bolnikov s stopnjo 4. Mediani čas do pojava hepatitisa je bil 70,5 dneva (z razponom od 8 do 580 dni). Zaradi hepatitisa je retifanlimab prenehalo jemati 1,5 % bolnikov. Med bolniki s hepatitisom jih je 81,3 % prejemalo sistemske kortikosteroide, 6,3 % bolnikov pa še en imunosupresiv (mofetilmikofenolat). Hepatitis je izzvenel pri 56,3 % bolnikov, pri čemer je bil mediani čas do izzvenenja 22 dni (razpon od 6 do 104 dni).

Imunsko pogojeni neželeni učinki na kožo

Imunsko pogojeni neželeni učinki na kožo so se pojavili pri 9,5 % bolnikov, ki so prejemali retifanlimab, od tega pri 8 % bolnikov s stopnjo 2, 1,1 % bolnikov s stopnjo 3 in 0,2 % bolnikov s stopnjo 4. Mediani čas do pojava kožnih reakcij je bil 86 dni (razpon od 2 do 589 dni). Zaradi kožnih reakcij je retifanlimab prenehalo jemati 0,7 % bolnikov. Med bolniki s kožnimi reakcijami jih je

32,6 % prejemalo sistemske kortikosteroide. Neželeni učinki na kožo so izzveneli pri 72,1 % bolnikov,

pri čemer je bil mediani čas do izzvenenja 37 dni (razpon od 3 do 470 dni).

Z infuzijo povezani neželeni učinki

Z infuzijo povezani neželeni učinki so se pojavili pri 6,2 % bolnikov, od tega pri 2,2 % bolnikov s stopnjo 2 in 0,4 % bolnikov s stopnjo 3. Zaradi z infuzijo povezanih neželenih učinkov je retifanlimab prenehalo jemati 0,4 % bolnikov.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnike pozorno spremljati glede pojava znakov ali simptomov neželenih učinkov in uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.