Diferencirani karcinom ščitnice (DTC)

Zdravilo LENVIMA kot monoterapija je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s progresivnim, lokalno napredovalim ali metastatičnim, diferenciranim (papilarnim/folikularnim/Hürthle-celičnim) karcinomom ščitnice (DTC - differentiated thyroid carcinoma), odpornim proti radioaktivnemu jodu (RAI - refractory to radioactive iodine).

Hepatocelularni karcinom (HCC)

Zdravilo LENVIMA kot monoterapija je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim ali neoperabilnim hepatocelularnim karcinomom (HCC - hepatocellular carcinoma), ki predhodno niso bili sistemsko zdravljeni (glejte poglavje 5.1)

Karcinom endometrija (EC)

Zdravilo LENVIMA v kombinaciji s pembrolizumabom je indicirano za zdravljenje odraslih bolnic z napredovalim ali ponavljajočim se karcinomom endometrija (EC – endometrial carcinoma), ki imajo

napredovanje bolezni ob zdravljenju ali po predhodnem zdravljenju z zdravili na osnovi platine, ki je bilo bodisi pred- ali pooperativno, in niso primerne za kirurško zdravljenje ali obsevanje.

Zdravljenje z zdravilom LENVIMA mora uvesti in nadzorovati zdravnik z izkušnjami pri uporabi zdravil proti raku.

Pred kakršno koli prekinitvijo zdravljenja z lenvatinibom ali zmanjšanjem njegovega odmerka je treba uvesti najboljšo medicinsko obravnavo (t.j. zdravljenje ali terapijo) navzee, bruhanja in driske; toksičnost za prebavila je treba zdraviti aktivno, da se zmanjša tveganje razvoja ledvične okvare ali odpovedi (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ki ga ne more vzeti v naslednjih 12 urah, naj tisti odmerek preskoči in ob običajnem času uporabe vzame naslednji odmerek.

Zdravljenje naj se nadaljuje, dokler je vidna klinična korist ali dokler se ne pojavi nesprejemljiva toksičnost.

Diferencirani karcinom ščitnice (DTC)

Priporočeni dnevni odmerek lenvatiniba je 24 mg (dve 10-mg kapsuli in ena 4-mg kapsula) enkrat na dan. Dnevni odmerek naj se spreminja po potrebi v skladu z načrtom za obvladovanje odmerka/toksičnosti.

Prilagajanje odmerka in ukinitev pri DTC

Zaradi obvladovanja neželenih učinkov utegnejo biti potrebne prekinitev odmerjanja, prilagoditev odmerka ali ukinitev zdravljenja z lenvatinibom (glejte poglavje 4.4). Blagi do zmerni neželeni učinki (npr. stopnje 1 ali 2) na splošno ne upravičijo prekinitve odmerjanja lenvatiniba, razen če jih bolnik ne more prenašati kljub optimalni obravnavi. Ob hudih neželenih učinkih (npr. stopnje 3) ali neželenih učinkih, ki jih bolnik ne more prenašati, je potrebna prekinitev odmerjanja lenvatiniba do izboljšanja neželenega učinka na stopnjo od 0 do 1 ali na izhodiščno stanje.

Pri toksičnostih, povezanih z lenvatinibom (glejte preglednico 4), naj se po tistem, ko neželeni učinek izzveni ali se izboljša na stopnjo od 0 do 1 ali v izhodišče, zdravljenje spet začne z zmanjšanim odmerkom lenvatiniba v skladu s preglednico 1.

Zdravljenje je treba prekiniti v primeru življenjsko nevarnih neželenih učinkov (npr. stopnje 4), z izjemo laboratorijskih nenormalnosti, za katere ocenjujemo, da niso življenjsko nevarne; v tem primeru jih obravnavajte kot hude neželene učinke (npr.stopnje 3).

Hepatocelularni karcinom

Priporočeni dnevni odmerek lenvatiniba je 8 mg (dve 4 mg kapsuli) enkrat na dan za bolnike s telesno maso < 60 kg in 12 mg (tri 4 mg kapsule) enkrat na dan za bolnike s telesno maso ≥ 60 kg.

Prilagoditve odmerkov opravimo le po opaženih toksičnostih in ne zaradi spremembe telesne mase med zdravljenjem. Dnevni odmerek naj se spreminja po potrebi v skladu z načrtom za obvladovanje odmerka/toksičnosti.

Prilagajanje odmerka in ukinitev pri HCC

Zaradi obvladovanja nekaterih neželenih učinkov utegnejo biti potrebne prekinitev odmerjanja, prilagoditev odmerka ali ukinitev zdravljenja z lenvatinibom. Blagi do zmerni neželeni učinki (npr. stopnje 1 ali 2) na splošno ne upravičijo prekinitve odmerjanja lenvatiniba, razen če jih bolnik ne more prenašati kljub optimalni obravnavi. Za toksičnosti, povezane z lenvatinibom, glejte preglednico 4.

Podrobni podatki za spremljanje, prilagoditev odmerka in ukinitev zdravljenja so v preglednici 2.

Stopnje temeljijo na Skupnih terminoloških merilih za neželene učinke (Common Terminology Criteria for Adverse Events oziroma CTCAE) Nacionalnega inštituta za raka (National Cancer Institute oziroma NCI).

Karcinom endometrija (EC)

Priporočeni odmerek zdravila LENVIMA je 20 mg peroralno enkrat na dan, v kombinaciji s pembrolizumabom bodisi 200 mg vsake 3 tedne ali 400 mg vsakih 6 tednov, ki se daje v obliki intravenske infuzije s časom infundiranja 30 minut, do pojava nesprejemljive toksičnosti ali napredovanja bolezni (glejte poglavje 5.1).

Za dodatne informacije o odmerjanju glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za pembrolizumab.

Prilagajanje odmerka in ukinitev pri EC

Za toksičnosti, povezane z lenvatinibom, glejte preglednico 4. Pri dajanju zdravila LENVIMA v kombinaciji s pembrolizumabom prekinite, zmanjšajte odmerek ali ukinite zdravljenje z zdravilom LENVIMA, kot je primerno (glejte preglednico 3). Zdravljenje s pembrolizumabom zadržite ali ukinite v skladu z navodili v povzetku glavnih značilnosti zdravila za pembrolizumab. Za pembrolizumab ni priporočenega zmanjšanja odmerkov.

Posebne skupine bolnikov

DTC

Zdi se, da starejši bolniki, stari ≥ 75 let, ki pripadajo azijski rasi in imajo sočasne druge bolezni (na primer hipertenzijo in okvaro jeter ali ledvic) ali telesno maso, ki je manjša od 60 kg, slabše prenašajo lenvatinib (glejte poglavje 4.8). Vsi bolniki razen tistih, ki imajo hudo okvaro jeter ali ledvic (glejte v nadaljevanju), naj začnejo z zdravljenjem s priporočenim odmerkom 24 mg, nato pa naj se odmerek nadalje prilagaja na podlagi prenašanja vsakega bolnika posebej.

HCC

Zdi se, da bolniki, stari ≥ 75 let, ki pripadajo beli rasi ali so ženskega spola ali bolniki s slabšo okvaro jeter v izhodišču (rezultat Child-Pugh A 6 v primerjavi z rezultatom 5), slabše prenašajo lenvatinib.

Vsi bolniki s HCC razen tistih, ki imajo zmerno in hudo okvaro jeter ali hudo okvaro ledvic, naj začnejo z zdravljenjem s priporočenim odmerkom 8 mg (dve 4-mg kapsuli) za bolnike s telesno maso

< 60 kg oz. 12 mg (tri 4-mg kapsule) za bolnike s telesno maso ≥ 60 kg, nato pa naj se odmerek nadalje prilagaja na podlagi prenašanja vsakega bolnika posebej.

Bolniki s hipertenzijo

Krvni tlak mora biti pred zdravljenjem z lenvatinibom dobro nadzorovan, med zdravljenjem pa ga je treba redno spremljati (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Bolniki z okvaro jeter

DTC

Prilagoditev začetnega odmerka na podlagi jetrne funkcije pri bolnikih z blago (Child-Pugh A) ali zmerno (Child-Pugh B) okvaro jeter ni potrebna. Pri bolnikih s hudo (Child-Pugh C) okvaro jeter je priporočeni začetni odmerek 14 mg enkrat na dan. Na podlagi prenašanja posameznega bolnika utegnejo biti potrebne nadaljnje prilagoditve odmerka. Glejte tudi poglavje 4.8.

HCC

V populacijah bolnikov z blago jetrno okvaro (Child-Pugh A), vključenih v študijo HCC, prilagoditev odmerka na podlagi jetrne funkcije ni bila potrebna. Razpoložljivih podatkov pri bolnikih s HCC z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) je zelo malo in ne zadostujejo za priporočilo glede odmerjanja. Pri teh bolnikih je priporočljivo natančno spremljanje celotne varnosti (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Lenvatiniba niso preučevali pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh C), zato uporaba pri teh bolnikih ni priporočljiva.

EC

Za kombinacijo lenvatiniba in pembrolizumaba pri bolnikih z okvaro jeter je na voljo malo podatkov.

Prilagoditev začetnega odmerka te kombinacije na podlagi jetrne funkcije pri bolnikih z blago (Child-Pugh A) ali zmerno (Child-Pugh B) okvaro jeter ni potrebna. Pri bolnikih s hudo

(Child-Pugh C) okvaro jeter je priporočeni začetni odmerek lenvatiniba 10 mg enkrat na dan. Za odmerjanje pri bolnikih z okvaro jeter glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za pembrolizumab. Na podlagi prenašanja posameznega bolnika utegnejo biti potrebne nadaljnje prilagoditve odmerka.

Bolniki z okvaro ledvic

DTC

Prilagoditev začetnega odmerka na podlagi ledvične funkcije pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic ni potrebna. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je priporočeni začetni odmerek 14 mg enkrat na dan. Na podlagi prenašanja posameznega bolnika utegnejo biti potrebne nadaljnje prilagoditve odmerka. Bolnikov z boleznijo ledvic v končnem stadiju niso proučevali, zato uporaba lenvatiniba pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavje 4.8).

HCC

Prilagoditev začetnega odmerka na podlagi ledvične funkcije pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic ni potrebna. Razpoložljivi podatki pri bolnikih s HCC in hudo okvaro ledvic ne zadostujejo za priporočilo glede odmerjanja.

EC

Prilagoditev začetnega odmerka na podlagi ledvične funkcije pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic ni potrebna. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je priporočeni začetni odmerek 10 mg lenvatiniba enkrat na dan. Za odmerjanje pri bolnikih z okvaro ledvic glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za pembrolizumab. Na podlagi prenašanja posameznega bolnika utegnejo biti potrebne nadaljnje prilagoditve odmerka. Bolnikov z boleznijo ledvic v končnem stadiju niso proučevali, zato uporaba lenvatiniba pri teh bolnikih ni priporočljiva.

Starejša populacija

Prilagoditev začetnega odmerka glede na starost ni potrebna. O uporabi pri bolnikih, starih 75 let ali več, je na voljo malo podatkov (glejte poglavje 4.8).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost lenvatiniba pri otrocih, starih od 2 do < 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Lenvatinib se ne sme uporabljati pri otrocih, mlajših od 2 let, zaradi pomislekov glede varnosti, ugotovljenih v študijah na živalih (glejte poglavje 5.3).

Rasa

Prilagoditev začetnega odmerka glede na raso ni potrebna (glejte poglavje 5.2). O uporabi pri bolnikih, ki ne pripadajo beli ali azijski rasi, je na voljo malo podatkov (glejte poglavje 4.8).

Način uporabe

Lenvatinib je namenjen za peroralno uporabo. Kapsule je treba jemati vsak dan ob približno istem času, bodisi s hrano bodisi brez nje (glejte poglavje 5.2). Skrbniki bolnikov ne smejo odpirati kapsul, da se izognejo večkratnemu izpostavljanju vsebini kapsul.

Kapsule lenvatiniba se lahko pogoltnejo cele z nekaj vode ali se dajejo kot suspenzija, ki se pripravi tako, da se cela kapsula (cele kapsule) dispergira (dispergirajo) v vodi, jabolčnem soku ali mleku.

Suspenzija se lahko daje peroralno ali po cevki za hranjenje. Če se suspenzija daje po cevki za hranjenje, jo je treba pripraviti z vodo (glejte poglavje 6.6 za pripravo in dajanje suspenzije).

Če se suspenzija lenvatiniba ne uporabi takoj po pripravi, se ta lahko hrani v pokriti posodi, vendar obvezno v hladilniku pri temperaturi od 2 °C do 8 °C največ 24 ur. Ko se suspenzija vzame iz hladilnika, jo je treba pred uporabo približno 30 sekund stresati. Če se suspenzija ne uporabi v 24 urah, jo je treba zavreči.

Za uporabo v kombinaciji s pembrolizumabom glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za pembrolizumab.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Dojenje (glejte poglavje 4.6).

Hipertenzija

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o hipertenziji, ki se navadno pojavi kmalu po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Krvni tlak (KT) naj bo pred zdravljenjem z lenvatinibom dobro nadzorovan in, če je za bolnike znano, da imajo zvišan KT, naj bodo vsaj 1 teden pred zdravljenjem z lenvatinibom na stabilnem odmerku antihipertenzivne terapije. Poročali so o resnih zapletih slabo nadzorovane hipertenzije, vključno z disekcijo aorte. Zgodnje odkrivanje in učinkovito zdravljenje hipertenzije sta pomembna, da se kar najbolj zmanjša potreba po prekinitvah in zmanjševanjih odmerjanja lenvatiniba. Antihipertenzivna zdravila je treba začeti dajati, takoj ko je zvišan KT potrjen. KT je treba spremljati po 1 tednu zdravljenja z lenvatinibom, nato prva 2 meseca vsaka 2 tedna in zatem enkrat na mesec. Izbiro antihipertenzivnega zdravljenja je treba pri vsakem bolniku prilagoditi njegovim kliničnim okoliščinam in ravnati v skladu s standardno medicinsko prakso. Pri osebah s predhodno normalnim KT, je treba takrat, ko opazimo zvišan KT, začeti z monoterapijo z eno od skupin antihipertenzivnih zdravil. Pri tistih bolnikih, ki že jemljejo antihipertenzivno zdravilo, je treba zvečati odmerek tega zdravila, če je to primerno, ali dodati eno ali več zdravil iz druge skupine antihipertenzivov. Po potrebi zdravite hipertenzijo po priporočilih v preglednici 5.

1. Prekinite zdravljenje z lenvatinibom.

2. Ko je sistolični KT ≤ 150 mmHg, diastolični KT ≤ 95 mmHg, bolnik pa je že vsaj 48 ur na stabilnem odmerku antihipertenzivne terapije, spet začnite dajati lenvatinib v zmanjšanem odmerku

Anevrizme in disekcije arterij

Uporaba zaviralcev poti VEGF pri bolnikih s hipertenzijo ali brez nje lahko spodbudi nastanek anevrizem in/ali disekcij arterij. Pred uvedbo lenvatiniba je treba to tveganje skrbno preučiti pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot sta hipertenzija ali anamneza anevrizme.

Proteinurija

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o proteinuriji, ki se navadno pojavi kmalu po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Beljakovine v urinu je treba redno spremljati. Če z urinskim testnim lističem odkrijemo proteinurijo ≥ 2+, bodo morda potrebne prekinitve, prilagoditve ali ukinitev odmerjanja (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih, ki so uporabljali lenvatinib, so poročali o primerih nefrotičnega sindroma. V primeru nefrotičnega sindroma je treba lenvatinib ukiniti.

Hepatotoksičnost

Z jetri povezani neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali pri bolnikih z DTC, zdravljenih z lenvatinibom, vključujejo zvišanje alanin-aminotransferaze (ALT), aspartat-aminotransferaze (AST) in bilirubina v krvi. Pri bolnikih z DTC, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o odpovedi jeter in akutnem hepatitisu (< 1 %; glejte poglavje 4.8). O primerih odpovedi jeter so na splošno poročali pri bolnikih s progresivno metastatsko jetrno boleznijo.

Pri bolnikih s HCC, zdravljenih z lenvatinibom v preskušanju REFLECT, so poročali o večji pogostnosti neželenih učinkov, povezanih z jetri, vključno z jetrno encefalopatijo in odpovedjo jeter (vključno s smrtnim izidom) (glejte poglavje 4.8) v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s sorafenibom. Bolniki s hujšo jetrno okvaro in/ali večjim bremenom tumorja jeter v izhodišču so imeli večje tveganje za razvoj jetrne encefalopatije in odpovedi jeter. Jetrna encefalopatija se je pogosteje pojavila pri bolnikih, starih 75 let ali več. Približno polovico dogodkov odpovedi jeter in eno tretjino dogodkov jetrne encefalopatije so zabeležili pri bolnikih z napredovanjem bolezni.

Podatkov pri bolnikih s HCC z zmerno jetrno okvaro (Child-Pugh B) je zelo malo, podatkov pri bolnikih s HCC s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh C) pa trenutno ni. Ker se lenvatinib pretežno izloča s presnovo v jetrih, se pri bolnikih z zmerno do hudo jetrno okvaro pričakuje večja izpostavljenost.

Z jetri povezani neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali pri bolnicah z EC, zdravljenih z lenvatinibom in pembrolizumabom, vključujejo zvišanje alanin-aminotransferaze (ALT) in aspartat-aminotransferaze (AST). Pri bolnicah z EC, zdravljenih z lenvatinibom in pembrolizumabom, so poročali o odpovedi jeter in hepatitisu (< 1 %; glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro je priporočljivo natančno spremljanje celotne varnosti (glejte poglavji 4.2 in 5.2).Teste funkcije jeter je treba spremljati pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem pa prva 2 meseca vsaka 2 tedna in nato enkrat na mesec. Bolnike s HCC je treba spremljati glede poslabšanja delovanja jeter, vključno z jetrno encefalopatijo. V primeru hepatotoksičnosti bodo morda potrebne prekinitve, prilagoditve ali ukinitev odmerjanja (glejte poglavje 4.2).

Ledvična odpoved in okvara

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o okvari in odpovedi ledvic (glejte poglavje 4.8). Ugotovili so, da je bil primarni dejavnik tveganja dehidracija in/ali hipovolemija zaradi toksičnosti za prebavila. Toksičnost za prebavila je treba aktivno obvladovati, da se zmanjša tveganje nastanka okvare ledvic ali odpovedi ledvic. Morda bodo potrebne prekinitve, prilagoditve ali ukinitev odmerjanja (glejte poglavje 4.2).

Če imajo bolniki hudo okvaro ledvic, je treba prilagoditi začetni odmerek lenvatiniba (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Driska

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so pogosto poročali o driski. Običajno se pojavi zgodaj v poteku zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Začeti moramo takojšnjo medicinsko obravnavo driske, da preprečimo dehidracijo. Lenvatinib je treba ukiniti v primeru driske stopnje 4, ki vztraja kljub medicinski obravnavi.

Disfunkcija srca

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o srčnem popuščanju (< 1 %) in zmanjšani frakciji iztisa levega prekata (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede kliničnih simptomov ali znakov dekompenzacije srca, ker bodo morda potrebne prekinitve, prilagoditve ali ukinitev odmerjanja (glejte poglavje 4.2).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (Posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES) / Sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (Reversible posterior leucoencephalopathy syndrome - RPLS)

O sindromu posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, znan tudi kot RPLS) so poročali pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom (< 1 %; glejte poglavje 4.8). PRES je nevrološka bolezen, ki se lahko kaže z glavobolom, epileptičnim napadom, letargijo, zmedenostjo, spremenjenim duševnim stanjem, slepoto in drugimi motnjami vida ali nevrološkimi motnjami. Lahko je prisotna blaga do huda hipertenzija. Za potrditev diagnoze PRES je potrebno slikanje z magnetno resonanco. Uvesti je treba primerne ukrepe za obvladanje krvnega tlaka (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih z znaki ali simptomi PRES bodo morda potrebne prekinitve, prilagoditve ali ukinitev odmerjanja (glejte poglavje 4.2).

Arterijske trombembolije

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o arterijskih trombembolijah (cerebrovaskularni insult, tranzitorna ishemična ataka (TIA) in miokardni infarkt) (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki so imeli v predhodnih 6 mesecih arterijsko trombembolijo, lenvatiniba niso proučevali, zato ga je treba pri takih bolnikih uporabljati previdno. Odločitev o zdravljenju je treba sprejeti na podlagi ocene razmerja med koristmi in tveganji pri posameznem bolniku. Po arterijskem trombotičnem dogodku je treba lenvatinib ukiniti.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med jemanjem lenvatiniba in še en mesec po končanem zdravljenju uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.6). Trenutno ni znano, ali lenvatinib v kombinaciji s peroralnimi kontraceptivi zvečuje tveganje trombemboličnih dogodkov.

Krvavitev

V kliničnih preskušanjih so se pojavile resne krvavitve, povezane s tumorjem, vključno s smrtnimi hemoragičnimi dogodki, o njih so poročali tudi v izkušnjah po prihodu zdravila na trg (glejte poglavje 4.8). Pri nadzoru po prihodu zdravila na trg so ugotavljali resne in smrtne krvavitve karotidnih arterij pogosteje pri bolnikih z anaplastičnim tireoidnim karcinomom (ATC) kot pri DTC

ali drugih vrstah tumorjev. Treba je oceniti stopnjo tumorske invazije/infiltracije večjih krvnih žil (npr. karotidnih arterij) zaradi možnega tveganja resne krvavitve, povezane z zmanjšanjem tumorske mase/nekrozo tumorja po zdravljenju z lenvatinibom. Nekateri primeri krvavitev so se pojavili sekundarno zaradi zmanjšanja tumorske mase in nastanka fistule, npr. traheo-ezofagealnih fistul. O primerih smrtnih znotrajlobanjskih krvavitev so poročali pri nekaterih bolnikih z zasevki v možganih ali brez njih. Poročali so tudi o krvavitvah drugje, ne v možganih (npr. v traheji, intraabdominalno, v pljučih). Poročali so o enem primeru krvavitve jetrnega tumorja s smrtnim izidom pri bolniku s HCC.

Pred začetkom zdravljenja bolnikov z jetrno cirozo z lenvatinibom je treba v skladu s standardom oskrbe opraviti pregled glede prisotnosti ezofagealnih varic in njihovo zdravljenje.

V primeru krvavitve bodo mogoče potrebne prekinitve, prilagoditve ali ukinitev odmerjanja (glejte poglavje 4.2, preglednica 3).

Gastrointestinalna perforacija in nastanek fistule

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o gastrointestinalni perforaciji ali fistulah (glejte poglavje 4.8). Pri večini primerov so gastrointestinalna perforacija in fistule nastale pri bolnikih z dejavniki tveganja, na primer predhodno operacijo ali radioterapijo. V primeru gastrointestinalne perforacije ali fistule bodo morda potrebne prekinitve, prilagoditve ali ukinitev odmerjanja (glejte poglavje 4.2).

Ne-gastrointestinalna fistula

Kadar se bolniki zdravijo z lenvatinibom, se lahko pri njih zveča tveganje nastanka fistul. V kliničnih preskušanjih in izkušnjah po prihodu zdravila na trg so opazili primere nastanka ali zvečanja fistul, ki so zajeli druge dele telesa, ne želodca ali črevesja (npr. trahealne, traheo-ezofagealne, ezofagealne, kožne fistule in fistule ženskih spolovil). Poleg tega so poročali o pnevmotoraksu, z jasnimi dokazi bronhoplevralne fistule in brez njih. O nekaterih primerih fistul in pnevmotoraksa so poročali v povezavi z regresijo tumorja ali nekrozo. Predhodna operacija in zdravljenje z obsevanjem sta lahko dejavnika tveganja, ki prispevata k nastanku fistul. Pljučne metastaze lahko prav tako zvečujejo tveganje pnevmotoraksa. Lenvatiniba ne smemo začeti dajati bolnikom s fistulo, da se izognemo poslabšanju, trajno pa ga moramo ukiniti pri bolnikih s prizadetostjo ezofagealnega ali traheobronhialnega trakta in kakršno koli fistulo stopnje 4 (glejte poglavje 4.2); o uporabi prekinitve ali zmanjšanja odmerjanja za zdravljenje drugih dogodkov je na voljo malo podatkov, vendar so v nekaterih primerih opazili poslabšanje, zato je potrebna previdnost. Lenvatinib, tako kot druga zdravila iste skupine, lahko neugodno vpliva na proces celjenja ran.

Podaljšanje intervala QT

O podaljšanju intervala QT/QTc so pogosteje poročali pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (glejte poglavje 4.8). Elektrokardiograme je treba spremljati v izhodišču in v rednih presledkih ves čas zdravljenja pri vseh bolnikih, posebno pa moramo biti pozorni na tiste s prirojenim sindromom dolgega intervala QT, kongestivnim popuščanjem srca, z bradiaritmijami in pri tistih, ki jemljejo zdravila, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT, vključno z antiaritmiki skupin Ia in III. Dajanje lenvatiniba je treba prekiniti, če se razvije podaljšanje intervala QT > 500 ms. Lenvatinib je treba spet začeti dajati v zmanjšanem odmerku, ko se podaljšanje intervala QTc vrne na < 480 ms ali izhodiščno vrednost.

Motnje elektrolitov, na primer hipokaliemija, hipokalciemija ali hipomagneziemija, zvečujejo tveganje podaljšanja intervala QT, zato moramo spremljati in popraviti motnje elektrolitov pri vseh bolnikih, preden začnemo z zdravljenjem. Med zdravljenjem je treba v rednih časovnih presledkih spremljati elektrolite (magnezij, kalij in kalcij). Raven kalcija v krvi je treba spremljati vsaj enkrat na mesec in med zdravljenjem z lenvatinibom kalcij po potrebi nadomeščati. Po potrebi je treba prekiniti odmerjanje lenvatiniba ali odmerek prilagoditi, odvisno od resnosti, prisotnosti sprememb EKG in trdovratnosti hipokalciemije.

Okvara supresije hormona tirotropin / disfunkcija ščitnice

Pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, so poročali o hipotiroidizmu (glejte poglavje 4.8). Funkcijo ščitnice je treba spremljati pred začetkom, nato pa v rednih presledkih ves čas zdravljenja z lenvatinibom. Hipotiroidizem je treba zdraviti v skladu s standardno medicinsko prakso, da se vzdržuje evtiroidno stanje.

Lenvatinib oslabi eksogeno supresijo ščitnice (glejte poglavje 4.8). Raven hormona tirotropin (thyroid stimulating hormone ali TSH) je treba redno spremljati in prilagoditi dajanje ščitničnega hormona tako, da bo TSH dosegel ustrezno raven v skladu z bolnikovim terapevtskim ciljem.

Zapleti pri celjenju ran

Formalnih študij o učinku lenvatiniba na celjenje ran niso izvedli. Pri bolnikih, ki so prejemali lenvatinib, so poročali o slabšem celjenju ran. Pri bolnikih, pri katerih bo opravljen večji kirurški poseg, je treba razmisliti o začasni prekinitvi zdravljenja z lenvatinibom. Klinične izkušnje o času ponovne uvedbe lenvatiniba po večjem kirurškem posegu so omejene. Odločitev za nadaljevanje zdravljenja z lenvatinibom po večjem kirurškem posegu mora zato temeljiti na klinični presoji, ali se rane primerno celijo.

Osteonekroza čeljusti (osteonecrosis of the jaw – ONJ)

Pri bolnikih, ki so prejemali lenvatinib, so poročali o primerih ONJ. O nekaterih primerih so poročali pri bolnikih, ki so prejeli predhodno ali sočasno zdravljenje s protiresorpcijskimi zdravili za kosti, in/ali drugimi zaviralci angiogeneze, npr. bevacizumabom, zaviralci tirozin kinaze, zaviralci mTOR. Pri sočasni ali zaporedni uporabi lenvatiniba s protiresorpcijskimi zdravili in/ali drugimi zaviralci angiogeneze je zato potrebna previdnost.

Znan dejavnik tveganja so invazivni zobozdravstveni posegi. Pred zdravljenjem z lenvatinibom je treba razmisliti o zobozdravniškem pregledu in ustrezni preventivni zobozdravstveni oskrbi. Pri bolnikih, ki so predhodno prejemali ali prejemajo intravenske difosfonate, se je treba po možnosti izogniti invazivnim zobozdravstvenim posegom (glejte poglavje 4.8).

Sindrom tumorske lize

Lenvatinib lahko povzroči sindrom tumorske lize, ki se lahko konča s smrtjo. Dejavniki tveganja za sindrom tumorske lize vključujejo med drugim visoko tumorsko breme, obstoječo okvaro ledvic in dehidracijo. Takšne bolnike je treba skrbno spremljati in jih zdraviti, kot je klinično indicirano, razmisliti pa je treba tudi o profilaktični hidraciji.

Posebne skupine bolnikov

Za bolnike, ki niso bele ali azijske rase, in za bolnike, stare 75 let ali več, je na voljo malo podatkov. Lenvatinib se mora pri takih bolnikih uporabljati previdno, saj bolniki, ki pripadajo azijski rasi, in starejši bolniki lenvatinib slabše prenašajo (glejte poglavje 4.8).

Ni podatkov o uporabi lenvatiniba takoj po sorafenibu ali drugih zdravilih proti raku in lahko obstaja možno tveganje aditivnih toksičnosti, če med terapijami ni ustreznega obdobja izpiranja. Najkrajše obdobje izpiranja v kliničnih preskušanjih je bilo obdobje 4 tednov.

Bolniki z ECOG PS ≥ 2 so bili izključeni iz kliničnih študij (razen karcinoma ščitnice).

Učinek drugih zdravil na lenvatinib

Kemoterapevtiki

Sočasna uporaba lenvatiniba, karboplatina in paklitaksela ni značilno vplivala na farmakokinetiko katere koli od teh treh snovi.

Učinek lenvatiniba na druga zdravila

Klinična študija o medsebojnem delovanju zdravil (DDI – drug-drug interaction) pri bolnikih z rakom je pokazala, da se plazemske koncentracije midazolama (občutljivega substrata CYP3A in Pgp) v prisotnosti lenvatiniba ne spremenijo. Zato med lenvatinibom in drugimi substrati CYP3A/Pgp ni pričakovati pomembnega medsebojnega delovanja.

Peroralna kontracepcijska sredstva

Trenutno ni znano, ali lenvatinib lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontracepcijskih sredstev, zato naj ženske, ki uporabljajo peroralna hormonska kontracepcijska sredstva, dodatno uporabijo še pregradno metodo kontracepcije (glejte poglavje 4.6).

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi naj med zdravljenjem z lenvatinibom in še vsaj en mesec po končanem zdravljenju ne zanosijo in naj uporabljajo učinkovito kontracepcijo. Trenutno ni znano, ali lenvatinib lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontracepcijskih sredstev, zato naj ženske, ki uporabljajo peroralna hormonska kontracepcijska sredstva, dodatno uporabijo še pregradno metodo kontracepcije.

Nosečnost

Podatkov o uporabi lenvatiniba pri nosečnicah ni na voljo. Lenvatinib je bil toksičen za zarodke in teratogen, ko so ga dajali podganam in kuncem (glejte poglavje 5.3).

Lenvatinib naj se med nosečnostjo ne uporablja, če to ni nujno potrebno in le po skrbni presoji nujnosti zdravljenja za mater in tveganja za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se lenvatinib izloča v materino mleko. Lenvatinib in njegovi presnovki se izločajo v mleko podgan (glejte poglavje 5.3). Tveganja za novorojenčke ali dojenčke ni mogoče izključiti, zato je lenvatinib med dojenjem kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Učinki pri ljudeh niso znani. Vendar so pri podganah, psih in opicah opazili toksičnost za moda in jajčnike (glejte poglavje 5.3).

Lenvatinib ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, in to zaradi neželenih učinkov, kot sta utrujenost in omotica. Bolniki, ki opazijo te simptome, naj bodo pri vožnji in upravljanju s stroji previdni.

Povzetek varnostnega profila

DTC

Neželeni učinki, o katerih najpogosteje poročajo (pojavljajo se pri ≥ 30 % bolnikov), so hipertenzija (68,6 %), driska (62,8 %), zmanjšan apetit (51,5 %), hujšanje (49,1 %), utrujenost (45,8 %), navzea

(44,5 %), proteinurija (36,9 %), stomatitis (35,8 %), bruhanje (34,5 %), disfonija (34,1 %), glavobol (34,1 %) in sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPE) (32,7 %). Hipertenzija in proteinurija se navadno pojavita kmalu po začetku zdravljenja z lenvatinibom (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Večina neželenih učinkov stopnje 3 do 4 se je pojavila v prvih 6 mesecih zdravljenja, razen driske, ki se je pojavljala ves čas zdravljenja, in hujšanja, ki je sčasoma postajalo čedalje izrazitejše.

Najpomembnejši resni neželeni učinki so bili odpoved in okvara ledvic (2,4 %), arterijska trombembolija (3,9 %), srčno popuščanje (0,7 %), krvavitev v znotrajlobanjski tumor (0,7 %), PRES/RPLS (0,2 %), odpoved jeter (0,2 %) in arterijske trombembolije (cerebrovaskularni insult (1,1 %), tranzitorna ishemična ataka (0,7 %) in miokardni infarkt (0,9 %)).

Pri 452 bolnikih z DTC, odpornim proti RAI, sta bila ukrepa, ki so ju uporabili pri neželenih učinkih, zmanjšanje odmerka oziroma ukinitev zdravila pri 63,1 % oziroma 19,5 % bolnikov. Neželeni učinki, ki so najpogosteje povzročili zmanjšanje odmerka (pri ≥ 5 % bolnikov), so bili hipertenzija, proteinurija, driska, utrujenost, PPE, hujšanje in zmanjšan apetit. Neželeni učinki, ki so najpogosteje

povzročili ukinitev lenvatiniba, so bili proteinurija, astenija, hipertenzija, cerebrovaskularni insult, driska in pljučna embolija.

HCC

Najpogostejši neželeni učinki (pojavljajo se pri ≥ 30 % bolnikov) so hipertenzija (44,0 %), driska (38,1 %), zmanjšan apetit (34,9 %), utrujenost (30,6 %) in hujšanje (30,4 %).

Najpomembnejši resni neželeni učinki so bili jetrna odpoved (2,8 %), jetrna encefalopatija (4,6 %), krvavitev iz ezofagealnih varic (1,4 %), možganska krvavitev (0,6 %), arterijski tromboembolični dogodki (2,0 %), vključno z miokardnim infarktom (0,8 %), cerebralni infarkt (0,4 %) in cerebrovaskularni insult (0,4 %) ter dogodki ledvične odpovedi/okvare (1,4 %). Pri bolnikih s HCC je bila večja pojavnost zmanjšanega števila nevtrofilcev (8,7 % pri lenvatinibu v primerjavi z drugimi tipi tumorjev brez HCC (1,4 %)), ki ni bila povezana z okužbo, sepso ali bakterijskim peritonitisom.

Pri 496 bolnikih s HCC je bil odmerek spremenjen (prekinitev ali zmanjšanje) pri 62,3 %, zdravljenje pa ukinjeno pri 20,2 % bolnikov. Neželeni učinki, ki so najpogosteje privedli do sprememb odmerka (pri ≥ 5 % bolnikov), so bili zmanjšan apetit, driska, proteinurija, hipertenzija, utrujenost, PPE in zmanjšano število trombocitov. Neželeni učinki, ki so najpogosteje privedli do ukinitve zdravljenja z lenvatinibom, so bila jetrna encefalopatija, utrujenost, povečan bilirubin v krvi, proteinurija in jetrna odpoved.

EC

Varnost lenvatiniba v kombinaciji s pembrolizumabom je bila ocenjena pri 530 bolnicah z napredovalim EC, ki prejemajo 20 mg lenvatiniba enkrat na dan in 200 mg pembrolizumaba vsake 3 tedne. Najpogostejši (pojavili so se pri ≥ 20 % bolnic) neželeni učinki so bili hipertenzija (63 %), driska (57 %), hipotiroidizem (56 %), navzea (51 %), zmanjšan apetit (47 %), bruhanje (39 %),

utrujenost (38 %), hujšanje (35 %), artralgija (33 %), proteinurija (29 %), zaprtje (27 %), glavobol (27 %), okužba sečil (27 %), disfonija (25 %), bolečine v trebuhu (23 %), astenija (23 %), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (23 %), stomatitis (23 %), anemija (22 %) in hipomagneziemija (20 %).

Najpogostejši (pojavili so se pri ≥ 5 % bolnic) hudi (stopnje ≥ 3) neželeni učinki so bili hipertenzija (37,2 %), hujšanje (9,1 %), driska (8,1 %), zvišana lipaza (7,7 %), zmanjšan apetit (6,4 %), astenija (6 %), utrujenost (6 %), hipokaliemija (5,7 %), anemija (5,3 %) in proteinurija (5,1 %).

Zaradi neželenega učinka je bilo zdravljenje z lenvatinibom ukinjeno pri 30,6 % bolnic, zdravljenje z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom pa pri 15,3 % bolnic. Najpogostejši (pojavili so se pri

≥ 1 % bolnic) neželeni učinki, zaradi katerih je bila potrebna ukinitev zdravljenja z lenvatinibom, so bili hipertenzija (1,9 %), driska (1,3 %), astenija (1,3 %), zmanjšan apetit (1,3 %), proteinurija (1,3 %) in hujšanje (1,1 %).

Prekinitev odmerjanja lenvatiniba zaradi neželenega učinka je bila potrebna pri 63,2 % bolnic. Prekinitev odmerjanja lenvatiniba v kombinaciji s pembrolizumabom zaradi neželenega učinka je bila potrebna pri 34,3 % bolnic. Najpogostejši (pojavili so se pri ≥ 5 % bolnic) neželeni učinki, zaradi katerih je bila potrebna prekinitev odmerjanja lenvatiniba, so bili hipertenzija (12,6 %), driska

(11,5 %), proteinurija (7,2 %), bruhanje (7 %), utrujenost (5,7 %) in zmanjšan apetit (5,7 %).

Zmanjšanje odmerjanja lenvatiniba zaradi neželenih učinkov je bilo potrebno pri 67,0 % bolnic. Najpogostejši (pojavili so se pri ≥ 5 % bolnic) neželeni učinki, zaradi katerih je bilo potrebno zmanjšanje odmerka lenvatiniba, so bili hipertenzija (16,2 %), driska (12,5 %), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (9,1 %), utrujenost (8,7 %), proteinurija (7,7 %), zmanjšan apetit (6,6 %), navzea (5,5 %), astenija (5,1 %) in hujšanje (5,1 %).

Seznam neželenih učinkov

Varnostni profil lenvatiniba kot monoterapije temelji na podatkih 452 bolnikov z DTC in 496 bolnikov s HCC, kar omogoča samo opis pogostih neželenih učinkov zdravila pri bolnikih z DTC in HCC. Neželeni učinki, predstavljeni v tem poglavju, temeljijo na podatkih o varnosti pri bolnikih z DTC in bolnikih z HCC (glejte poglavje 5.1).

Varnostni profil lenvatiniba kot kombiniranega zdravljenja temelji na podatkih 530 bolnic z EC, zdravljenih z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom (glejte poglavje 5.1).

Neželeni učinki, ki so jih ugotovili v kliničnih preskušanjih pri DTC, HCC in EC ter o katerih so poročali pri uporabi lenvatiniba v obdobju po prihodu zdravila na trg, so navedeni v preglednici 6. Kategorija pogostnosti neželenih učinkov je najbolj konzervativna ocena pogostnosti v posameznih populacijah. Znani neželeni učinki, ki se pojavijo pri lenvatinibu ali dajanju posameznih komponent kombiniranega zdravljenja, se lahko pojavijo med zdravljenjem s temi zdravili v kombinaciji, čeprav o teh neželenih učinkih niso poročali v kliničnih študijah za kombinirano zdravljenje.

Za dodatne informacije o varnosti lenvatiniba, če se daje v kombinaciji, glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ustrezno komponento kombiniranega zdravljenja (pembrolizumab).

Pogostnosti so opredeljene kot:

• zelo pogosti (≥ 1/10)

• pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)

• občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100)

• redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000)

• zelo redki (< 1/10.000)

• neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov) V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

§: Pogostnosti neželenih učinkov, ki so predstavljene v preglednici 6, morda ne veljajo v celoti za samostojno uporabo lenvatiniba, vendar so lahko posledica osnovne bolezni ali drugih zdravil, ki se uporabljajo v kombinaciji.

*: Glejte poglavje 4.8, Opis izbranih neželenih učinkov, za nadaljnjo karakterizacijo.

†: Vključuje primere s smrtnim izidom.

‡: Pogostnost temelji na podlagi laboratorijskih podatkov.

Naslednji izrazi so bili združeni:

a: Trombocitopenija vključuje trombocitopenijo in zmanjšano število krvnih ploščic. Nevtropenija vključuje nevtropenijo in zmanjšano število nevtrofilcev. Levkopenija vključuje levkopenijo in zmanjšano število belih krvnih celic. Limfopenija vključuje limfopenijo in zmanjšano število limfocitov.

b: Hipomagneziemija vključuje hipomagneziemijo in znižan magnezij v krvi. Hiperholesterolemija vključuje hiperholesterolemijo in zvišan holesterol v krvi.

c: Miokardni infarkt vključuje miokardni infarkt in akutni miokardni infarkt. d: Vključuje vse izraze za krvavitev.

Izrazi za krvavitev, ki so se pojavili pri 5 ali več preiskovancih z DTC, so bili: epistaksa, hemoptiza, hematurija, kontuzija, hematohezija, krvavitev iz dlesni, petehije, krvavitev v pljučih, rektalna krvavitev, prisotnost krvi v urinu, hematom in vaginalna krvavitev.

Izrazi za krvavitev, ki so se pojavili pri 5 ali več preiskovancih s HCC, so bili: epistaksa, hematurija, krvavitev iz dlesni, hemoptiza, krvavitev iz ezofagealnih varic, hemoroidna krvavitev, krvavitev iz ust, rektalna krvavitev in krvavitev iz zgornjih prebavil.

Izrazi za krvavitev, ki so se pojavili pri 5 ali več preiskovankah z EC, so bili: vaginalna krvavitev.

e: Hipertenzija vključuje: hipertenzijo, hipertenzivno krizo, zvišanje diastoličnega krvnega tlaka, ortostatsko hipertenzijo in zvišanje krvnega tlaka.

f: Gastrointestinalna in abdominalna bolečina vključuje: neugodje v trebuhu, bolečino v trebuhu, bolečino v spodnjem delu trebuha, bolečino v zgornjem delu trebuha, občutljivost trebuha, epigastrično neugodje in gastrointestinalno bolečino.

g: Vnetje v ustih vključuje: aftozni stomatitis, aftozni ulkus, gingivalno erozijo, razjede dlesni, mehurje na ustni sluznici, stomatitis, glositis, razjede v ustih in vnetje sluznice.

h: Bolečina v ustih vključuje: bolečino v ustih, glosodinijo, bolečino v dlesnih, nelagodje v ustih in žrelu, orofaringealno bolečino in nelagodje na jeziku.

i: Pankreatitis vključuje: pankreatitis in akutni pankreatitis.

j: Zvišana raven bilirubina v krvi vključuje: hiperbilirubinemijo, zvišano raven bilirubina v krvi, zlatenico in zvišano raven konjugiranega bilirubina. Hipoalbuminemija vključuje hipoalbuminemijo in znižano raven albumina v krvi.

k: Jetrna odpoved vsebuje: jetrno odpoved, akutno jetrno odpoved in kronično jetrno odpoved.

l: Jetrna encefalopatija vključuje: jetrno encefalopatijo, hepatično komo, presnovno encefalopatijo in encefalopatijo.

m: Hepatocelularna poškodba in hepatitis vključujeta: z zdravili povzročeno poškodbo jeter, steatozo jeter in holestatično poškodbo jeter.

n: Primeri odpovedi ledvic vključujejo: akutno prerenalno odpoved, odpoved ledvic, akutno odpoved ledvic, akutno poškodbo ledvic in ledvično tubulno nekrozo.

o: Ne-gastrointestinalna fistula vključuje primere fistule, ki nastane zunaj želodca in črevesa, kot so trahealna, traheo-ezofagealna, ezofagealna fistula, fistula ženskih spolovil in kožna fistula.

Opis izbranih neželenih učinkov

Hipertenzija (glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključnem preskušanju 3. faze SELECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o hipertenziji (vključno s hipertenzijo, hipertenzivno krizo, zvišanim diastoličnim krvnim tlakom in zvišanim krvnim tlakom) pri 72,8 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri 16,0 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Mediani čas do nastopa pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, je bil 16 dni. Neželeni učinek stopnje 3 ali višje stopnje (vključno z 1 primerom stopnje 4) se je pojavil pri 44,4 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri 3,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V večini primerov je prišlo do ozdravitve ali okrevanja po prekinitvi ali zmanjšanju odmerjanja, kar se je zgodilo pri 13,0 % oziroma 13,4 % bolnikov. Pri 1,1 % bolnikov je hipertenzija povzročila trajno ukinitev zdravljenja.

HCC

V preskušanju 3. faze REFLECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o hipertenziji (vključno s hipertenzijo, zvišanim krvnim tlakom, zvišanim diastoličnim krvnim tlakom in ortostatsko hipertenzijo) pri 44,5 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom. Hipertenzija stopnje 3 se je pojavila pri 23,5 % bolnikov. Mediani čas do nastopa je bil 26 dni. V večini primerov je prišlo do okrevanja po prekinitvi ali zmanjšanju odmerjanja, kar se je zgodilo pri 3,6 % oziroma 3,4 % bolnikov. Pri

1 bolniku (0,2 %) je hipertenzija povzročila trajno ukinitev zdravljenja z lenvatinibom.

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) so poročali o hipertenziji pri 65 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom. Neželeni učinek stopnje 3 ali višje se je pojavil pri 38,4 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom. Mediani čas do nastopa v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, je bil 15 dni. Prekinitev odmerjanja lenvatiniba je bila potrebna pri 11,6 % bolnic, zmanjšanje odmerjanja pri 17,7 % bolnic, ukinitev zdravljenja z lenvatinibom pa pri 2,0 % bolnic.

Proteinurija (glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključnem preskušanju 3. faze SELECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o proteinuriji pri 33,7 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri 3,1 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo.

Mediani čas do nastopa je bil 6,7 tedna. Neželeni učinek stopnje 3 se je pojavil pri 10,7 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri nobenem od bolnikov, ki so prejemali placebo. V večini primerov je prišlo do ozdravitve ali okrevanja po prekinitvi ali zmanjšanju odmerka, kar se je zgodilo pri 16,9 % oziroma 10,7 % bolnikov. Proteinurija je povzročila trajno ukinitev zdravljenja pri 0,8 % bolnikov.

HCC

V preskušanju 3. faze REFLECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o proteinuriji pri 26,3 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom. Neželeni učinek stopnje 3 se je pojavil pri 5,9 % bolnikov. Mediani čas do nastopa je bil 6,1 tedna. V večini primerov je prišlo do okrevanja po prekinitvi ali zmanjšanju odmerka, kar se je zgodilo pri 6,9 % oziroma 2,5 % bolnikov. Proteinurija je povzročila trajno ukinitev zdravljenja pri 0,6 % bolnikov.

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) so poročali o proteinuriji pri 29,6 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, pri čemer se je neželeni učinek stopnje 3 ali višje pojavil pri 5,4 % bolnic. Mediani čas do nastopa je bil 34,5 dni. Prekinitev odmerjanja lenvatiniba je bila potrebna pri 6,2 % bolnic, zmanjšanje odmerjanja pri 7,9 % bolnic, ukinitev zdravljenja z lenvatinibom pa pri 1,2 % bolnic.

Ledvična odpoved in okvara (glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključnem preskušanju 3. faze SELECT (glejte poglavje 5.1) se je pri 5,0 % bolnikov razvila odpoved ledvic, pri 1,9 % pa okvara ledvic (3,1 % bolnikov je imelo odpovedi ali okvaro ledvic stopnje ≥ 3). V skupini s placebom se je odpoved ali okvara ledvic razvila pri 0,8 % bolnikov (0,8 % jih je bilo stopnje ≥ 3).

HCC

V preskušanju 3. faze REFLECT (glejte poglavje 5.1) se je pri 7,1 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, pojavila odpovedi ali okvara ledvic. Neželeni učinek stopnje 3 ali višje se je pojavil pri 1,9 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom.

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) se je pri 18,2 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, pojavil dogodek ledvične odpovedi/okvare. Neželeni učinek stopnje 3 ali višje se je pojavil pri 4,2 % bolnic. Mediani čas do nastopa je bil 86,0 dni.

Prekinitev odmerjanja lenvatiniba je bila potrebna pri 3,0 % bolnic, zmanjšanje odmerjanja pri 1,7 % bolnic, ukinitev zdravljenja z lenvatinibom pa pri 1,2 % bolnic.

Disfunkcija srca (glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključnem preskušanju 3. faze SELECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o zmanjšani iztisni frakciji/srčnem popuščanju pri 6,5 % bolnikov (1,5 % jih je bilo stopnje ≥ 3) v skupini, zdravljeni z lenvatinibom, in pri 2,3 % v skupini s placebom (nobeden ni bil stopnje ≥ 3).

HCC

V preskušanju 3. faze REFLECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o srčni disfunkciji (vključno s kongestivnim srčnim popuščanjem, kardiogenim šokom in kardiopulmonalno

odpovedjo) pri 0,6 % bolnikov (0,4 % jih je bilo stopnje ≥ 3) v skupini, zdravljeni z lenvatinibom.

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) so poročali o srčni disfunkciji pri 1,0 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, neželeni učinek stopnje 3 ali višje pa se je pojavil pri 0,5 % bolnic. Mediani čas do nastopa je bil 112,0 dni. Zmanjšanje odmerjanja in ukinitev zdravljenja z lenvatinibom sta bila potrebna pri 0,2 % bolnic.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) / sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS)(glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključnem preskušanju 3. faze SELECT (glejte poglavje 5.1) je bil en dogodek PRES (stopnje 2) v skupini, zdravljeni z lenvatinibom, v skupini s placebom pa niso poročali o nobenem primeru.

HCC

V preskušanju 3. faze REFLECT (glejte poglavje 5.1) je bil en dogodek PRES (stopnje 2) v skupini, zdravljeni z lenvatinibom.

Med 1823 bolniki, zdravljenimi z lenvatinibom v monoterapiji v kliničnih preskušanjih, je bilo 5 primerov (0,3 %) PRES (0,2 % jih je bilo stopnje 3 ali 4), od katerih so vsi okrevali po zdravljenju in/ali prekinitvi odmerjanja ali trajni ukinitvi.

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) je bil en dogodek PRES (stopnje 1) v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, zaradi česar je bilo zdravljenje z lenvatinibom prekinjeno.

Hepatotoksičnost (glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključnem preskušanju 3. faze SELECT (glejte poglavje 5.1) so bili neželeni učinki, povezani z jetri, o katerih so najpogosteje poročali, hipoalbuminemija (9,6 % pri lenvatinibu in 1,5 % pri placebu) in zvišanja ravni jetrnih encimov, vključno z zvišanjem alanin-aminotransferaze (7,7 % pri lenvatinibu in 0 pri placebu), aspartat-aminotransferaze (6,9 % pri lenvatinibu in 1,5 % pri placebu) in bilirubina v krvi (1,9 % pri lenvatinibu in 0 pri placebu). Mediani čas do nastopa z jetri povezanih neželenih učinkov pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, je bil 12,1 tedna. Z jetri povezani neželeni učinki stopnje 3 ali višje stopnje (vključno z 1 primerom odpovedi jeter stopnje 5) so nastopili pri 5,4 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri 0,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Z jetri povezani neželeni učinki so povzročili prekinitev oziroma zmanjšanje odmerjanja pri 4,6 % oziroma 2,7 % bolnikov, trajno ukinitev pa pri 0,4 %.

Med 1166 bolniki, zdravljenimi z lenvatinibom, so bili 3 primeri (0,3 %) odpovedi jeter, vsi s smrtnim izidom. En primer je nastopil pri bolniku brez metastaz v jetrih. Tudi en primer akutnega hepatitisa je nastopil pri bolniku brez metastaz v jetrih.

HCC

V preskušanju 3. faze REFLECT (glejte poglavje 5.1) so bili neželeni učinki, povezani s hepatotoksičnostjo, o katerih so najpogosteje poročali, zvišanje bilirubina v krvi (14,9 %), zvišanje aspartat-aminotransferaze (13,7 %), zvišanje alanin-aminotransferaze (11,1 %), hipoalbuminemija (9,2 %), jetrna encefalopatija (8,0 %), zvišanje gama-glutamiltransferaze (7,8 %) in zvišanje alkalne fosfataze v krvi (6,7 %). Mediani čas do nastopa s hepatotoksičnostjo povezanih neželenih učinkov je bil 6,4 tednov. S hepatotoksičnostjo povezani neželeni učinki stopnje ≥ 3 so nastopili pri 26,1 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom. Jetrna odpoved (vključno z 12 smrtnimi izidi) je nastopila pri 3,6 % bolnikov (vsi so bili stopnje ≥ 3). Jetrna encefalopatija (vključno s 4 smrtnimi izidi) je nastopila pri 8,4 % bolnikov (5,5 % jih je bilo stopnje ≥ 3). Smrtnih izidov zaradi s hepatotoksičnostjo povezanih neželenih učinkov je bilo 17 (3,6 %) v skupini, ki je prejemala lenvatinib, in 4 (0,8 %) v skupini, ki je prejemala sorafenib. S hepatotoksičnostjo povezani neželeni učinki so pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, povzročili prekinitev oziroma zmanjšanje odmerjanja pri 12,2 % oziroma 7,4 % bolnikov, trajno ukinitev pa pri 5,5 %.

V več kliničnih preskušanjih so med 1327 bolniki, zdravljenimi z lenvatinibom zaradi indikacij, ki niso bile HCC, poročali o jetrni odpovedi (vključno s smrtnimi izidi) pri 4 bolnikih (0,3 %), jetrni poškodbi pri 2 bolnikih (0,2 %), akutnem hepatitisu pri 2 bolnikih (0,2 %) in hepatocelularni poškodbi pri 1 bolniku (0,1 %).

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) so poročali o hepatotoksičnosti pri 33,7 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, neželeni učinek stopnje 3 ali višje pa se je pojavil pri 12,1 % bolnic. Mediani čas do nastopa je bil 56,0 dni. Prekinitev odmerjanja lenvatiniba je bilo potrebno pri 5,2 % bolnic, zmanjšanje odmerjanja pri 3,0 % bolnic, ukinitev zdravljenja z lenvatinibom pa pri 1,2 % bolnic.

Arterijske trombembolije (glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključnem preskušanju 3. faze SELECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o arterijskih trombemboličnih dogodkih pri 5,4 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri 2,3 % bolnikov v skupini s placebom.

HCC

V preskušanju 3. faze REFLECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o arterijskih trombemboličnih dogodkih pri 2,3 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom.

Med 1823 bolniki, zdravljenimi z lenvatinibom v monoterapiji v kliničnih preskušanjih, je bilo 10 primerov (0,5 %) arterijskih trombembolij (5 primerov miokardnega infarkta in 5 primerov cerebrovaskularnega insulta) s smrtnim izidom.

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) so poročali o arterijskih trombembolijah pri 3,7 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, neželeni učinek stopnje 3 ali višje pa se je pojavil pri 2,2 % bolnic. Mediani čas do nastopa je bil 59,0 dni. Prekinitev odmerjanja lenvatiniba je bila potrebna pri 0,2 % bolnic, ukinitev zdravljenja z lenvatinibom pa pri 2,0 % bolnic.

Krvavitev (glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključnem preskušanju 3. faze SELECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o krvavitvah pri 34,9 % (1,9 % jih je bilo stopnje ≥ 3) bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri 18,3 % (3,1 % jih je bilo stopnje ≥ 3) bolnikov, ki so prejemali placebo. Neželeni učinki, ki so se pojavili z incidenco, za

≥ 0,75 % večjo kot pri placebu, so bili: epistaksa (11,9 %), hematurija (6,5 %), kontuzija (4,6 %), gingivalna krvavitev (2,3 %), hematohezija (2,3 %), rektalna krvavitev (1,5 %), hematom (1,1 %), krvavitev iz hemoroidov (1,1 %), laringealna krvavitev (1,1 %), petehije (1,1 %) in krvavitev v znotrajlobanjski tumor (0,8 %). V tem preskušanju je bil 1 primer smrtne znotrajlobanjske krvavitve med 16 bolniki, ki so prejemali lenvatinib in so v izhodišču imeli zasevke v centralnem živčevju.

Mediani čas do prvega nastopa pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, je bil 10,1 tedna. Nobenih razlik med bolniki, zdravljenimi z lenvatinibom, in bolniki, ki so prejemali placebo, niso opazili glede incidenc resnih neželenih učinkov (3,4 % v primerjavi s 3,8 %), tistih, ki so povzročili prezgodnjo ukinitev zdravila (1,1 % v primerjavi z 1,5 %), ali neželenih učinkov, ki so povzročili prekinitev

(3,4 % v primerjavi s 3,8 %) ali zmanjšanje odmerka (0,4 % v primerjavi z 0).

HCC

V preskušanju 3. faze REFLECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o krvavitvah pri 24,6 %, in 5,0 % jih je bilo stopnje ≥ 3. Neželeni učinki stopnje 3 so se pojaviji pri 3,4 %, stopnje 4 pri 0,2 %, 7 bolnikov (1,5 %) pa je imelo reakcijo stopnje 5, vključno z možgansko krvavitvijo, krvavitvijo iz zgornjih prebavil, krvavitvijo iz črevesja in krvavitvijo iz tumorja. Mediani čas do nastopa je bil 11,9 tednov.

Dogodek s krvavitvijo je pri bolnikih povzročili prekinitev oziroma zmanjšanje odmerjanja pri 3,2 % oziroma 0,8 % bolnikov, trajno ukinitev pa pri 1,7 %.

V več kliničnih preskušanjih, v katerih je 1327 bolnikov prejemalo zdravljenje z lenvatinibom v monoterapiji za druge indikacije kot HCC, so poročali o krvavitvi stopnje ≥ 3 ali višje stopnje pri 2 % bolnikov, 3 bolniki (0,2 %) so imeli krvavitve stopnje 4, 8 bolnikov (0,6 %) pa je imelo neželeni učinek stopnje 5, vključno z arterijsko krvavitvijo, hemoragično možgansko kapjo, znotrajlobansko krvavitvijo, krvavitvijo v znotrajlobanski tumor, hematemezo, meleno, hemoptizo in krvavitvijo v tumor.

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) so poročali o krvavitvi pri 24,4 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, neželeni učinek stopnje 3 ali višje pa se je pojavil pri 3,0 % bolnic. Mediani čas do nastopa je bil 65,0 dni. Prekinitev odmerjanja lenvatiniba je bila potrebna pri 1,7 % bolnic, zmanjšanje odmerjanja pri 1,2 % bolnic, ukinitev zdravljenja z lenvatinibom pa pri 1,7 % bolnic.

Hipokalciemija (glejte poglavje 4.4 Podaljšanje intervala QT)

DTC

V ključnem preskušanju 3. faze SELECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o hipokalciemiji pri 12,6 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri nobenem bolniku v kraku s placebom. Mediani čas do prvega nastopa pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, je bil 11,1 tedna. Neželeni učinki stopnje 3 ali 4 so nastopili pri 5,0 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri nobenem od bolnikov, ki so prejemali placebo. Večina neželenih učinkov je po podpornem zdravljenju izginila brez prekinitve ali zmanjšanja odmerka, do katerih je prišlo pri 1,5 % oziroma 1,1 % bolnikov; pri enem bolniku s hipokalciemijo stopnje 4 so zdravljenje trajno ukinili.

HCC

V preskušanju 3. faze REFLECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o hipokalciemiji pri 1,1 % bolnikov. Neželeni učinki stopnje 3 so nastopili pri 0,4 % bolnikov. Hipokalciemija je pri 1 bolniku (0,2 %) povzročila prekinitev odmerjanja, primerov zmanjšanja odmerka ali trajne ukinitve pa ni bilo.

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) so poročali o hipokalciemiji pri 3,9 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, neželeni učinek stopnje 3 ali višje pa se je pojavil pri 1,0 % bolnic. Mediani čas do nastopa je bil 148,0 dni. O spremembah odmerka lenvatiniba niso poročali.

Gastrointestinalna perforacija in nastanek fistule (glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključnem preskušanju 3. faze SELECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o dogodkih gastrointestinalne perforacije ali fistule pri 1,9 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri 0,8 % bolnikov v skupini s placebom.

HCC

V preskušanju 3. faze REFLECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o dogodkih gastrointestinalne perforacije ali fistule pri 1,9 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom.

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) so poročali o nastanku fistule pri 2,5 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, neželeni učinek stopnje 3 ali višje pa se je pojavil pri 2,5 % bolnic. Mediani čas do nastopa je bil 117,0 dni. Ukinitev zdravljenja z lenvatinibom je bila potrebna pri 1,0 % bolnic. O dogodkih gastrointestinalne perforacije so poročali pri 3,9 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, neželeni učinek stopnje 3 ali višje pa se je pojavil pri 3,0 % bolnic. Mediani čas do nastopa je bil

42 dni. Prekinitev odmerjanja lenvatiniba je bila potrebna pri 0,5 % bolnic, ukinitev zdravljenja z lenvatinibom pa pri 3,0 % bolnic.

Ne-gastrointestinalne fistule (glejte poglavje 4.4)

Uporaba lenvatiniba je povezana s primeri fistul, vključno z reakcijami, ki so se končale s smrtjo. Poročila o fistulah, ki so zajele druge telesne dele, ne želodca ali črevesja, so opazili pri različnih indikacijah. O reakcijah so poročali ob različnih časovnih točkah med zdravljenjem, od dveh tednov do več kot enega leta po uvedbi lenvatiniba, mediana latenca je bila okrog 3 mesece.

Podaljšanje intervala QT (glejte poglavje 4.4) DTC

V ključnem preskušanju 3. faze SELECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o podaljšanju intervala QT/QTc pri 8,8 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri 1,5 % bolnikov v skupini s placebom. Pogostnost podaljšanja intervala QT, večjega od 500 ms, je bila 2 % pri bolnikih, zdravljenih z lenvatinibom, v skupini s placebom pa o tem niso poročali.

HCC

V preskušanju 3. faze REFLECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o podaljšanju intervala QT/QTc pri 6,9 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom. Pojavnost podaljšanja intervala QT, večjega od 500 ms, je bila 2,4 %.

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) so poročali o podaljšanju intervala QT pri 3,9 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, neželeni učinek stopnje 3 ali višje pa se je pojavil pri 0,5 % bolnic. Mediani čas do nastopa je bil 115,5 dni. Prekinitev odmerjanja lenvatiniba je bila potrebna pri 0,2 % bolnic, zmanjšanje odmerjanja pa pri 0,5 % bolnic.

Zvišan hormon tirotropin v krvi (glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključnem preskušanju 3. faze SELECT (glejte poglavje 5.1) je imelo 88 % vseh bolnikov izhodiščno raven TSH nižjo kot 0,5 mE/l ali enako 0,5 mE/l. Pri tistih bolnikih, ki so imeli v izhodišču normalen TSH, so opazili zvišanje ravni TSH nad 0,5 mE/l po izhodišču pri 57 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom, in pri 14 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

HCC

V preskušanju 3. faze REFLECT (glejte poglavje 5.1) je imelo 89,6 % bolnikov izhodiščno raven TSH nižjo od zgornje meje normalnega razpona. Zvišanje ravni TSH nad zgornjo mejo normalnega razpona so po izhodišču ugotovili pri 69,6 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom.

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) so poročali o hipotiroidizmu pri 68,2 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, neželeni učinek stopnje 3 ali višje pa se je pojavil pri 1,2 % bolnic. Mediani čas do nastopa je bil 62,0 dni. Prekinitev odmerjanja lenvatiniba je bilo potrebno pri 2,2 % bolnic, zmanjšanje odmerjanja pa pri 0,7 % bolnic.

O povišani vrednosti TSH v krvi so poročali pri 12,8 % bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom, o neželenih učinkih stopnje 3 ali višje pa niso poročali. Prekinitev odmerjanja je bila potrebna pri 0,2 % bolnic.

Driska (glejte poglavje 4.4)

DTC

V ključnem preskušanju 3. faze SELECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o driski pri 67,4 % bolnikov v skupini, zdravljeni z lenvatinibom (9,2 % jih je bilo stopnje ≥ 3), in pri 16,8 % bolnikov v skupini s placebom (nobeden ni bil stopnje ≥ 3).

HCC

V preskušanju 3. faze REFLECT (glejte poglavje 5.1) so poročali o driski pri 38,7 % bolnikov, zdravljenih z lenvatinibom (4,2 % jih je bilo stopnje ≥ 3).

EC

V študiji 309 faze 3 (glejte poglavje 5.1) so poročali o driski pri 54,2% bolnic v skupini, ki se je zdravila z lenvatinibom v kombinaciji s pembrolizumabom (7,6 % jih je bilo stopnje ≥ 3). Prekinitev

odmerjanja lenvatiniba je bilo potrebno pri 10,6 % bolnic, zmanjšanje odmerjanja pri 11,1 % bolnic, ukinitev zdravljenja z lenvatinibom pa pri 1,2 % bolnic.

Pediatrična populacija

V pediatričnih študijah 207, 216, 230 in 231 (glejte poglavje 5.1) je bil celotni varnostni profil lenvatiniba kot samostojnega zdravila ali v kombinaciji z bodisi ifosfamidom in etopozidom ali everolimusom skladen s tistim, ki so ga opazili pri odraslih, zdravljenih z lenvatinibom.

Pri bolnikih s ponovljenim/refraktarnim osteosarkomom so o pnevmotoraksu poročali pogosteje kot pri odraslih z DTC, HCC, RCC in EC. V študiji 207 se je pnevmotoraks pojavil pri 6 bolnikih

(10,9 %), ki so bili zdravljeni z lenvatinibom kot samostojnim zdravilom, in pri 7 bolnikih (16,7 %), ki so bili zdravljeni z lenvatinibom v kombinaciji z ifosfamidom in etopozidom. Skupno sta 2 bolnika prekinila zdravljenje v študiji zaradi pnevmotoraksa. V študiji 230 so o pnevmotoraksu poročali pri skupno 14 bolnikih (11 bolnikov [28,2 %], zdravljenih z lenvatinibom ter ifosfamidom in etopozidom, in 3 bolniki [7,7 %], zdravljeni z ifosfamidom in etopozidom). V študiji 216 so poročali o pnevmotoraksu pri 3 bolnikih (4,7 %) z Ewingovim sarkomom, rabdomiosarkomom (RMS) in Wilmsovim tumorjem; vsi 3 bolniki so imeli ob izhodišču pljučne metastaze. V študiji 231 so poročali o pnevmotoraksu pri 8 bolnikih (6,3 %) z vretenastoceličnim sarkomom, nediferenciranim sarkomom, rabdomiosarkomom, malignim tumorjem ovojnice perifernega živca, sinovialnim sarkomom, vretenastoceličnim sarkomom in malignim fibromiksoidnim osifikantnim tumorjem; vseh 8 bolnikov je imelo ob izhodišču pljučne metastaze ali primarno bolezen v prsnem košu ali plevralni votlini. Za študiji 216 in 230 ni noben bolnik prekinil zdravljenja v študiji zaradi pnevmotoraksa; v študiji 231 pa je zdravljenje v študiji zaradi pnevmotoraksa prekinil en bolnik. Pojav pnevmotoraksa je bil kot kaže povezan predvsem s pljučnimi metastazami in osnovno boleznijo.

V kohorti bolnikov s samostojnim zdravilom za ugotavljanje odmerka v študiji 207 so bili najpogosteje (≥ 40 %) poročani neželeni učinki zmanjšan apetit, driska, hipotiroidizem, bruhanje, bolečine v trebuhu, pireksija, hipertenzija in zmanjšana telesna masa. V razširjeni kohorti bolnikov s ponovljenim ali refraktarnim osteosarkomom s samostojnim zdravilom pa so bili najpogosteje

(≥ 40 %) poročani neželeni učinki zmanjšan apetit, glavobol, bruhanje, hipotiroidizem in proteinurija.

V kohorti s kombinacijo zdravil za ugotavljanje odmerka v študiji 207 so najpogosteje (≥ 50 %) poročali o naslednjih neželenih učinkih zdravila: bruhanje, anemija, navzea, driska, hipotiroidizem, bolečine v trebuhu, artralgija, epistaksa, nevtropenija, zaprtje, glavobol in bolečine v okončinah; v razširjeni kohorti s kombinacijo zdravil pa so bili najpogosteje (≥ 50 %) poročani neželeni učinki anemija, navzea, zmanjšano število belih krvnih celic, driska, bruhanje in zmanjšano število trombocitov.

V fazi 1 (kohorta s kombinacijo zdravil za ugotavljanje odmerka) študije 216 so bili najpogosteje

(≥ 40 %) poročani neželeni učinki zdravila hipertenzija, hipotiroidizem, hipertrigliceridemija, bolečina v trebuhu in driska; v fazi 2 (razširjena kohorta s kombinacijo zdravil) pa so bili najpogosteje (≥ 35 %) poročani neželeni učinki zdravila hipertrigliceridemija, proteinurija, driska, zmanjšano število limfocitov, zmanjšano število belih krvnih celic, zvišana raven holesterola v krvi, utrujenost in zmanjšano število trombocitov.

V študiji OLIE (študija 230) so bili najpogosteje (≥ 35 %) poročani neželeni učinki zdravila hipotiroidizem, anemija, navzea, zmanjšano število trombocitov, proteinurija, bruhanje, bolečine v hrbtu, febrilna nevtropenija, hipertenzija, zaprtje, driska, zmanjšano število nevtrofilcev in pireksija.

V študiji 231 so bili najpogosteje (≥ 15 %) poročani neželeni učinki zdravila hipotiroidizem, hipertenzija, proteinurija, zmanjšan apetit, driska in zmanjšano število trombocitov.

Druge posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

DTC

Pri bolnikih, starih ≥ 75 let, so bile verjetnejše hipertenzija, proteinurija, zmanjšan apetit in dehidracija stopnje 3 ali 4.

HCC

Pri bolnikih, starih ≥ 75 let, so bile verjetnejše hipertenzija, proteinurija, zmanjšan apetit, astenija, dehidracija, omotica, splošno slabo počutje, periferni edem, pruritus in jetrna encefalopatija. Jetrna encefalopatija se je pojavila več kot dvakrat pogosteje pri bolnikih, starih ≥ 75 let (17,2 %), kot pri bolnikih, starih < 75 let (7,1 %). Jetrna encefalopatija je bila večinoma povezana z neugodnimi značilnostmi bolezni v izhodišču ali s sočasno uporabo zdravil. V tej starostni skupini so se pogosteje pojavljali tudi arterijski tromboembolični dogodki.

EC

Pri bolnicah, starih ≥ 75 let, so bile verjetnejše okužbe sečil in hipertenzija stopnje 3 ali višje (≥ 10 % več dogodkov v primerjavi z bolnicami, starimi < 65 let).

Spol

DTC

Pri ženskah so bile pogostejše hipertenzija (vključno s hipertenzijo stopnje 3 ali 4), proteinurija in PPE, moški pa so imeli večje incidenco zmanjšane iztisne frakcije, gastrointestinalnih perforacij in nastanka fistul.

HCC

Pri ženskah so bile pogostejše hipertenzija, utrujenost, podaljšanje intervala QT na EKG in alopecija. Moški pa so imeli večje incidenco (26,5 %) hripavosti kot ženske (12,3 %), hujšanja in zmanjšanja števila trombocitov. Odpovedi jeter so bile opažene samo pri moških bolnikih.

Rasa

DTC

Bolniki azijske rase so imeli večjo (≥ 10 % razlike) incidenco perifernih edemov, hipertenzije, utrujenosti, PPE, proteinurije, stomatitisa, trombocitopenije in mialgije kot bolniki bele rase; bolniki bele rase pa so imeli večjo incidenco diareje, znižanja telesne mase, navzeje, bruhanja, zaprtja, astenije, bolečin v trebuhu, bolečin v okončinah in suhih ust. Delež bolnikov, pri katerih so zmanjšali odmerek lenvatiniba, je bil pri bolnikih azijske rase večji kot pri bolnikih bele rase. Mediani čas do prvega zmanjšanja odmerka in povprečni dnevni odmerek sta bila pri bolnikih azijske rase nižja kot pri bolnikih bele rase.

HCC

Bolniki azijske rase so imeli večjo incidenco proteinurije, zmanjšanja števila nevtrofilcev, zmanjšanja števila trombocitov, zmanjšanja števila levkocitov in PPE kot bolniki bele rase, medtem ko so imeli bolniki bele rase večjo incidenco utrujenosti, jetrne encefalopatije, akutne poškodbe ledvic, tesnobe, astenije, siljenja na bruhanje, trombocitopenije in bruhanja.

EC

Bolnice azijske rase so imele večjo (razlika ≥ 10 %) incidenco anemije, splošnega slabega počutja, zmanjšanja števila nevtrofilcev, stomatitisa, zmanjšanja števila trombocitov, proteinurije in PPE kot bolnice bele rase, medtem ko so imele bolnice bele rase večjo incidenco vnetja sluznice, bolečin v trebuhu, driske, okužbe sečil, hujšanja, hipomagneziemije, omotice, astenije in utrujenosti.

Izhodiščna hipertenzija

DTC

Bolniki z izhodiščno hipertenzijo so imeli večjo incidenco hipertenzije, proteinurije, driske in dehidracije stopnje 3 ali 4, med njimi je bilo tudi več resnih primerov dehidracije, hipotenzije, pljučne embolije, malignega plevralnega izliva, atrijske fibrilacije in gastrointestinalnih simptomov (bolečina v trebuhu, driska, bruhanje).

Okvara jeter

DTC

Bolniki z izhodiščno okvaro jeter so imeli večjo incidenco hipertenzije in PPE in večjo incidenco hipertenzije, astenije, utrujenosti in hipokalciemije stopnje 3 ali 4 kot bolniki z normalno funkcijo jeter.

HCC

Bolniki z izhodiščno oceno Child-Pugh (CP) 6 (približno 20 % bolnikov v študiji REFLECT) so imeli večjo incidenco zmanjšanega apetita, utrujenosti, proteinurije, jetrne encefalopatije in jetrne odpovedi v primerjavi z bolniki z izhodiščno oceno CP 5. S hepatotoksičnostjo povezani neželeni učinki in krvavitve so se z večjo incidenco pojavljali pri bolnikih z oceno CP 6 v primerjavi z bolniki z oceno CP 5.

Okvara ledvic

DTC

Bolniki z izhodiščno okvaro ledvic so imeli večjo incidenco hipertenzije, proteinurije, utrujenosti, stomatitisa, perifernih edemov, trombocitopenije, dehidracije, podaljšanega intervala QT, hipotiroidizma, hiponatriemije, zvišanega hormona tirotropin v krvi in pljučnice stopnje 3 ali 4 v primerjavi s preiskovanci z normalno funkcijo ledvic. Ti bolniki so imeli tudi večjo incidenco neželenih učinkov na ledvice in so bili nagnjeni k večji incidenci neželenih učinkov na jetra.

HCC

Bolniki z izhodiščno okvaro ledvic so imeli večjo incidenco utrujenosti, hipotiroidizma, dehidracije, driske, zmanjšanega apetita, proteinurije in jetrne encefalopatije. Ti bolniki so imeli tudi večjo incidenco neželenih učinkov na ledvice in arterijskih tromboemboličnih dogodkov.

Bolniki s telesno maso < 60 kg

DTC

Bolniki z majhno telesno maso (< 60 kg) so imeli večjo incidenco PPE, proteinurije, hipokalciemije in hiponatriemije stopnje 3 ali 4 in nagnjenost k večji incidenci zmanjšanega apetita stopnje 3 ali 4.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Največja odmerka lenvatiniba, ki so ju klinično proučevali, sta bila 32 mg in 40 mg na dan. V kliničnih preskušanjih je prišlo do nehotenih napak pri dajanju zdravila, ki so imele za posledico enkratne odmerke od 40 mg do 48 mg. Najpogosteje opaženi neželeni učinki zdravila pri teh odmerkih so bili hipertenzija, navzea, driska, utrujenost, stomatitis, proteinurija, glavobol in poslabšanje PPE. Poročali so tudi o prevelikem odmerjanju lenvatiniba, kjer so bili enkratni odmerki 6-krat do 10-krat večji od priporočenega dnevnega odmerka. Ti primeri so bili povezani z neželenimi učinki, ki so se ujemali z znanim varnostnim profilom lenvatiniba (t. j. odpoved ledvic in srčno popuščanje), ali pa so bili brez neželenih učinkov.

Simptomi in zdravljenje

Za prevelik odmerek lenvatiniba ni specifičnega antidota. V primeru suma na prevelik odmerek moramo prenehati dajati lenvatinib in po potrebi zagotoviti ustrezno podporno nego.