BIXODALAN 500 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - BIXODALAN 500 mg
Zdravilo BIXODALAN je indicirano za uporabo skupaj s prednizonom ali prednizolonom:
-
za zdravljenje odraslih moških z na novo diagnosticiranim metastatskim hormonsko občutljivim rakom prostate z velikim tveganjem (mHSPC – metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer), v kombinaciji z zdravljenjem z deprivacijo androgenov (ADT – Androgen Deprivation Therapy) (glejte poglavje 5.1).
-
za zdravljenje odraslih moških z na novo diagnosticiranim nemetastatskim hormonsko občutljivim rakom prostate (HSPC - Hormone Sensitive Prostate Cancer) z velikim tveganjem, v kombinaciji z ADT in radioterapijo (glejte poglavje 5.1).
-
za zdravljenje odraslih moških s proti kastraciji odpornim metastatskim rakom prostate (mCRPC – metastatic Castration Resistant Prostate Cancer), ki so brez simptomov ali imajo blage simptome po neuspešnem zdravljenju z deprivacijo androgenov in pri katerih kemoterapija še ni klinično indicirana (glejte poglavje 5.1).
-
za zdravljenje odraslih moških z mCRPC, pri katerih je bolezen napredovala med ali po zdravljenju s kemoterapijo z docetakselom.
To zdravilo lahko predpiše le zdravnik specialist ustreznega področja. Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 1000 mg (dve 500 mg tableti) v enkratnem odmerku na dan, ki ga bolnik
ne sme zaužiti skupaj s hrano (glejte “Način uporabe” spodaj). Jemanje tablet s hrano poveča sistemsko izpostavljenost abirateronu (glejte poglavji 5.2).
Odmerek prednizona ali prednizolona
Za zdravljenje moških z metastatskim in nemetastatskim hormonsko občutljivim rakom prostate z velikim tveganjem se zdravilo BIXODALAN jemlje skupaj s 5 mg prednizona ali prednizolona na dan.
Za bolnike z mCRPC se zdravilo BIXODALAN jemlje skupaj z 10 mg prednizona ali prednizolona na dan.
Trajanje zdravljenja
Med zdravljenjem je treba pri bolnikih, ki niso bili kirurško kastrirani, nadaljevati z medikamentno kastracijo z uporabo analogov gonadorelina (luteinizirajoči hormon sproščujočega hormona, LHRH - Luteinizing Hormone Releasing Hormone).
-
Za zdravljenje odraslih moških z na novo diagnosticiranim nemetastatskim HSPC z velikim tveganjem v kombinaciji z ADT in radioterapijo se priporoča zdravljenje do napredovanja bolezni, nesprejemljive toksičnosti ali do dveh let pri bolnikih brez napredovanja bolezni.
-
Pri drugih indikacijah se zdravljenje priporoča do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Priporočeno spremljanje
Koncentracije aminotransferaz v serumu je treba izmeriti pred začetkom zdravljenja, v prvih treh mesecih zdravljenja na vsaka dva tedna, nato pa enkrat na mesec. Krvni tlak, koncentracijo kalija v serumu in zastajanje tekočine je treba spremljati enkrat na mesec. Vendar pa je pri bolnikih s pomembnim tveganjem za kongestivno srčno popuščanje le-te treba spremljati v prvih treh mesecih zdravljenja na vsaka dva tedna, nato pa enkrat na mesec (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih s predhodno obstoječo hipokaliemijo ali pri tistih, pri katerih je do hipokaliemije prišlo med zdravljenjem z abirateronom, je treba razmisliti o vzdrževanju koncentracije kalija ≥ 4,0 mmol/l.
Pri bolnikih pri katerih pride do stopnje toksičnosti ≥ 3, vključno s hipertenzijo, hipokaliemijo, edemom in drugimi nemineralokortikoidnimi toksičnostmi, je treba zdravljenje prekiniti in začeti z ustrezno medicinsko obravnavno. Zdravljenje z abirateronom lahko ponovno uvedemo šele, ko se simptomi toksičnosti povrnejo na stopnjo 1 ali na izhodiščno vrednost.
V primeru izpuščenega dnevnega odmerka zdravila BIXODALAN ali prednizona oziroma prednizolona je treba zdravljenje nadaljevati naslednji dan z običajnimi dnevnimi odmerki.
Hepatotoksičnost
Pri bolnikih, pri katerih med zdravljenjem pride do hepatotoksičnosti (povečanje koncentracije alaninaminotransferaze [ALT] ali aspartat aminotransferaze [AST] za več kot 5-kratnik zgornje meje normale (ZMN)), je treba zdravljenje takoj prekiniti (glejte poglavje 4.4). Po normalizaciji izvidov jetrnih testov na vrednosti, ki jih je bolnik imel pred začetkom zdravljenja, lahko zdravljenje ponovno uvedemo z zmanjšanim odmerkom 500 mg enkrat na dan. Pri teh bolnikih je treba najmanj vsaka dva tedna v naslednjih treh mesecih, nato pa mesečno spremljati koncentracije aminotransferaz v serumu. Če se hepatotoksičnost ponovno pojavi pri jemanju zmanjšanega odmerka 500 mg enkrat na dan, je treba zdravljenje ukiniti.
Če kadarkoli med zdravljenjem pride do pojava hude hepatotoksičnosti (koncentracija ALT ali AST 20-krat večja od zgornje normalne vrednosti), moramo zdravljenje ukiniti in ga ne smemo ponovno uvesti.
Okvara jeter
Bolnikom s predhodno obstoječo blago okvaro jeter razreda A po Child-Pughu ni treba prilagajati odmerkov.
Dokazano je, da se pri zmerni okvari jeter (Child-Pugh razreda B) po enkratnih peroralnih odmerkih 1000 mg abirateronacetata sistemska izpostavljenost abirateronu poveča za približno štiri-krat (glejte poglavje 5.2). O klinični varnosti in učinkovitosti več odmerkov abirateronacetata danih bolnikom z zmerno ali hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda B ali C) ni podatkov.
Prilagoditve odmerkov se ne da napovedati. Previdnost pri oceni uporabe abiraterona je potrebna pri bolnikih z zmerno okvaro jeter, pri katerih morajo koristi nedvoumno pretehtati možna tveganja (glejte poglavji 5.2).
Okvara ledvic
Bolnikom z okvaro ledvic ni treba prilagajati odmerkov (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Abirateron ni namenjen za uporabo pri pediatrični populaciji.
Način uporabe
Zdravilo BIXODALAN se jemlje peroralno.
Tablete je treba vzeti najmanj eno uro pred ali najmanj dve uri po obroku. Tablete je treba pogoltniti cele z vodo.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Ženske, ki so noseče oziroma bi lahko bile noseče (glejte poglavje 4.6).
-
Huda okvara jeter [Child-Pugh razreda C (glejte poglavja 5.2)].
-
Uporaba abiraterona, sočasno s prednizonom ali prednizolonom, v kombinaciji z Ra-223 (izotop radija, ki se uporablja za radioterapijo) je kontraindicirana.
Hipertenzija, hipokaliemija, zastajanje tekočin in srčno popuščanje zaradi presežka mineralokortikoidov
Abirateron lahko povzroča hipertenzijo, hipokaliemijo in zastajanje tekočin (glejte poglavje 5.1). Sočasna uporaba kortikosteroidov zavira delovanje adenokortikotropnega hormona (ACTH - AdrenoCorticoTropic Hormone), kar zmanjšuje pogostnost in izraženost navedenih neželenih učinkov. Previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov, pri katerih lahko osnovno bolezen poslabšajo zvišan krvni tlak, hipokaliemija (na primer bolniki, ki jemljejo kardiotonične glikozide) ali zastajanje tekočin (na primer bolniki s srčnim popuščanjem, hudo ali nestabilno angino pektoris, nedavnim miokardnim infarktom ali ventrikularno aritmijo in bolniki s hudo ledvično okvaro).
Pri uporabi abiraterona pri bolnikih z anamnezo kardiovaskularne bolezni je potrebna previdnost. Bolniki z neuravnano hipertenzijo, klinično pomembno boleznijo srca, kot so miokardni infarkt ali arterijski trombotični dogodki v zadnjih 6 mesecih, s hudo ali nestabilno angino pektoris ali s srčnim popuščanjem stopnje III ali IV (študija 301) ali srčnim popuščanjem razreda II do IV (študiji 3011 in 302) po klasifikaciji Newyorškega združenja za srce (NYHA - New York Heart Association) ali vrednostjo iztisnega deleža srca < 50 %, niso bili vključeni v študije faze III z abirateronom. Bolniki z atrijsko fibrilacijo ali z drugimi srčnimi aritmijami, ki so zahtevale zdravljenje, niso bili vključeni v študiji 3011 in 302. Pri bolnikih z iztisnim deležem levega prekata (LVEF – Left Ventricular Ejection Fraction) < 50 % ali s srčnim popuščanjem razreda III ali IV (študija 301) ali s srčnim popuščanjem razreda II do IV (študiji 3011 in 302) po klasifikaciji
NYHA niso dokazali varnosti uporabe abiraterona (glejte poglavji 5.1).
Pri bolnikih s pomembnim tveganjem za kongestivno srčno popuščanje (npr. anamneza srčnega popuščanja, neuravnana hipertenzija ali srčni dogodki, kot je ishemična bolezen srca) je potrebno pred začetkom zdravljenja razmisliti o izvedbi ocene srčne funkcije (ehokardiogram). Pred začetkom zdravljenja z abirateronom je treba zdraviti srčno popuščanje in optimizirati srčno funkcijo. Urediti in spremljati je treba hipertenzijo, hipokaliemijo in zastajanje tekočin. V prvih treh mesecih zdravljenja je treba na vsaka dva tedna, nato pa enkrat na mesec, spremljati krvni tlak, koncentracijo kalija v serumu, zastajanje tekočin (pridobivanje telesne mase, periferni edem) ter druge znake in simptome kongestivnega srčnega popuščanja in odpravljati nepravilnosti. Pri bolnikih s hipokaliemijo, povezano z zdravljenjem z abirateronom, so poročali o podaljšanju intervala Q-T. Če pride do klinično pomembnega zmanjšanja srčne funkcije (glejte poglavje 4.2), je treba srčno funkcijo, kot je klinično indicirano, oceniti, uvesti ustrezno zdravljenje in razmisliti o ukinitvi zdravljenja z abirateronom.
Hepatotoksičnost in okvara jeter
V nadzorovanih kliničnih študijah je prihajalo do izrazitih zvečanj koncentracij jetrnih encimov, zaradi katerih je bilo treba prekiniti zdravljenje ali prilagoditi odmerjanje zdravila (glejte poglavje 4.8).
Koncentracije aminotransferaz v serumu je treba najprej izmeriti pred začetkom zdravljenja, nato pa prve tri mesece zdravljenja vsaka dva tedna in pozneje enkrat na mesec. Če se razvijejo klinični znaki ali simptomi, ki kažejo na hepatotoksičnost, je treba takoj izmeriti koncentracijo aminotransferaz v serumu. Če kadarkoli pride do zvečanja koncentracij ALT ali AST nad 5-kratno ZMN, je treba zdravljenje takoj prekiniti in skrbno spremljati delovanje jeter. Zdravljenje je mogoče ponovno uvesti šele, ko se vrednosti testov jetrne funkcije vrnejo na bolnikove izhodiščne vrednosti, ter z manjšim odmerkom (glejte poglavje 4.2).
Če kadarkoli med zdravljenjem pride do pojava hude hepatotoksičnosti (koncentracija ALT ali AST 20-krat večja od ZMN), moramo zdravljenje ukiniti in ga ne smemo ponovno uvesti.
Bolniki z aktivnim ali simptomatskim virusnim hepatitisom niso bili vključeni v klinična preskušanja, zato ni podatkov, ki bi podpirali uporabo abiraterona pri tej populaciji.
Podatkov o klinični varnosti in učinkovitosti večkratnih odmerkov abirateronacetata danega bolnikom z zmerno do hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda B ali C) ni. Previdnost pri oceni uporabe abiraterona je potrebna pri bolnikih z zmerno okvaro jeter, pri katerih morajo koristi nedvoumno pretehtati možna tveganja (glejte poglavji 5.2).
V obdobju trženja zdravila so redko poročali o akutni odpovedi jeter in fulminantnem hepatitisu, v nakaterih primerih tudi s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8).
Prekinitev zdravljenja s kortikosteroidi in ukrepanje v stresnih situacijah
Pri ukinitvi prednizona oziroma prednizolona je potrebna previdnost, bolnika pa je treba opazovati glede razvoja adrenokortikalne insuficience. Če bolnik po ukinitvi kortikosteroidov še jemlje abirateron, ga je treba opazovati glede morebitnega pojava simptomov, ki jih povzroča presežek mineralokortikoidov (glejte informacije zgoraj).
Pri bolnikih, ki prejemajo prednizon ali prednizolon in so v za njih neobičajni stresni situaciji, je lahko pred in med to stresno situacijo ter po njej indiciran povečan odmerek kortikosteroidov.
Kostna gostota
Pri bolnikih z napredovalim metastatskim rakom prostate lahko pride do zmanjšanja kostne gostote. Jemanje abiraterona v kombinaciji z glukokortikoidi lahko ta učinek poveča.
Predhodna uporaba ketokonazola
Pri bolnikih, ki so predhodno prejemali ketokonazol za zdravljenje raka prostate, lahko pričakujemo nižjo stopnjo odziva na zdravljenje.
Hiperglikemija
Uporaba glukokortikoidov lahko poslabša hiperglikemijo, zato je potrebno pri sladkornih bolnikih pogosto meriti koncentracijo glukoze v krvi.
Hipoglikemija
Pri bolnikih s predhodno obstoječo sladkorno boleznijo, ki so prejemali pioglitazon ali repaglinid, so po dajanju abiraterona skupaj s prednizonom/prednizolonom poročali o primerih hipoglikemije (glejte poglavje 4.5), zato je potrebno pri sladkornih bolnikih pogosto spremljati koncentracijo glukoze v krvi.
Sočasna uporaba kemoterapije
Varnost in učinkovitost sočasne uporabe abiraterona in citotoksične kemoterapije nista bili
dokazani (glejte poglavje 5.1).
Intoleranca na pomožne snovi To zdravilo vsebuje laktozo.
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Morebitna tveganja
Pri bolnikih z metastatskim rakom prostate, vključno s tistimi, ki se zdravijo z abirateronom, se lahko pojavita anemija in spolna disfunkcija.
Učinki na mišično-skeletni sistem
Pri bolnikih, ki so se zdravili z abirateronom, so poročali o primerih miopatije in rabdomiolize. Do večine teh primerov je prišlo v prvih 6 mesecih zdravljenja. Ti učinki so pri bolnikih izzveneli po ukinitvi zdravljenja z abirateronom.
Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zdravili, za katera je znano, da so povezana z miopatijo/rabdomiolizo, je priporočljiva previdnost.
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
Zaradi tveganja za manjšo izpostavljenost abirateronu se med zdravljenjem izogibajte uporabi močnih induktorjev CYP3A4, razen v primerih, ko ni druge možnosti zdravljenja (glejte poglavje 4.5).
Abirateron in prednizon/prednizolon v kombinaciji z Ra-223
Zdravljenje z abirateronom in prednizonom/prednizolonom v kombinaciji z Ra-223 je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3), zaradi povečanega tveganja za zlome in trenda povečane umrljivosti med bolniki z rakom prostate, ki nimajo simptomov ali imajo blage simptome, kar so opazili v kliničnih preskušanjih.
Priporočljivo je, da se zdravljenja z Ra-223 ne uvede še najmanj 5 dni po zadnjem jemanju abiraterona v kombinaciji s prednizonom/prednizolonom.
Vpliv hrane na abirateronacetat
Jemanje zdravila skupaj s hrano bistveno poveča absorpcijo abirateronacetata. Učinkovitosti in varnosti pri jemanju skupaj s hrano niso dokazali. Zato se tega zdravila ne sme jemati skupaj s
hrano (glejte poglavji 5.2).
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
Možnost vpliva drugih zdravil na izpostavljenost abirateronu
V kliničnih farmakokinetičnih študijah medsebojnega delovanja pri zdravih osebah, predhodno zdravljenih z močnim induktorjem CYP3A4 rifampicinom v odmerku 600 mg na dan, 6 dni, ki mu je sledil enkratni 1.000 mg odmerek abirateronacetata, se je povprečna vrednost AUC∞ abiraterona v plazmi zmanjšala za 55 %.
Med zdravljenjem se uporabi močnih induktorjev CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, fenobarbital, šentjanževka [Hypericum perforatum]) izogibajte, razen v primerih, ko ni druge možnosti zdravljenja.
V drugi klinični farmakokinetični študiji medsebojnega delovanja pri zdravih osebah, sočasno dajanje ketokonazola, močnega zaviralca CYP3A4, ni klinično pomembno vplivalo na farmakokinetiko abiraterona.
Možnost vpliva abiraterona na izpostavljenost drugim zdravilom
Abirateron je zaviralec jetrnih encimov za presnovo zdravil CYP2D6 in CYP2C8.
V študiji učinkov abirateronacetata (skupaj s prednizonom) na enkraten odmerek dekstrometorfana (substrat CYP2D6) se je sistemska izpostavljenost (AUC) dekstrometorfanu povečala za približno 2,9-krat. AUC24 dekstrorfana, aktivnega presnovka dekstrometorfana, se je povečala za približno 33 %.
Pri sočasni uporabi z zdravili, ki jih aktivira ali presnavlja CYP2D6, zlasti tistimi z majhno terapevtsko širino, je potrebna previdnost. Treba je presoditi o zmanjšanju odmerka zdravil z majhno terapevtsko širino, ki jih presnavlja CYP2D6. Med zdravila, ki jih presnavlja CYP2D6, spadajo na primer metoprolol, propranolol, dezipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oksikodon in tramadol (zadnje tri učinkovine se preko CYP2D6 pretvorijo v aktivne protibolečinske presnovke).
V preskušanjih medsebojnega delovanja zdravil, ki se presnavljajo s CYP2C8, pri zdravih osebah se je AUC pioglitazona zvečala za 46 %, AUC vsakega od aktivnih presnovkov pioglitazona, M- III in M-IV, pri jemanju pioglitazona skupaj z enkratnim 1.000 mg odmerkom abirateronacetata pa sta se zmanjšali za 10 %. Bolnike je treba spremljati glede morebitnega pojava znakov toksičnosti, povezanih s sočasno uporabo substratov CYP2C8 z majhno terapevtsko širino. Med zdravila, ki jih presnavlja CYP2C8, sodita na primer pioglitazon in repaglinid (glejte poglavje 4.4).
Pokazalo se je, da glavna presnovka abirateronsulfat in abirateronsulfat-N-oksid in vitro zavirata privzemni prenašalec OATP1B1 v jetrih. Posledica je lahko zvečanje koncentracije zdravil, ki se izločajo z OATP1B1. Kliničnih podatkov, ki bi potrdili medsebojno delovanje na osnovi prenašalca, ni.
Sočasna uporaba z zdravili, ki podaljšajo interval Q-T
Zdravljenje z deprivacijo androgenov lahko podaljša interval Q-T, zato je pri uporabi abiraterona skupaj z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval Q-T, ali zdravili, ki lahko sprožijo torsade de pointes, in sicer z antiaritmiki skupine IA (na primer kinidin, dizopiramid) ali antiaritmiki skupine III (na primer amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadonom, moksifloksacinom, antipsihotiki itd., potrebna previdnost.
Sočasna uporaba s spironolaktonom
Spironolakton se veže na androgene receptorje in lahko zveča koncentracije za prostato specifičnega antigena (PSA - Prostate Specific Antigen). Sočasna uporaba z abirateronom ni
priporočljiva (glejte poglavje 5.1).
Ženske v rodni dobi
Podatkov o uporabi abiraterona med nosečnostjo pri ljudeh ni. Abirateron ni namenjen uporabi pri ženskah v rodni dobi.
Kontracepcija pri moških in ženskah
Ni znano, ali so abirateron oziroma njegovi presnovki prisotni v spermi. Če ima bolnik spolne odnose z nosečo žensko, mora uporabljati kondom. Če ima bolnik spolne odnose z žensko v rodni dobi, je treba poleg kondoma uporabljati še katero od drugih učinkovitih metod kontracepcije. V študijah pri živalih so ugotovili toksične učinke na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Nosečnost
Abirateron ni namenjen uporabi pri ženskah. Kontraindiciran je pri ženskah, ki so noseče oziroma bi lahko bile noseče (glejte poglavji 4.3 in 5.3).
Dojenje
Abirateron ni namenjen uporabi pri ženskah.
Plodnost
Abirateron je vplival na plodnost pri samicah in samcih podgan, vendar so bili njegovi učinki v celoti reverzibilni (glejte poglavje 5.3).
Abirateron nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
V analizi neželenih učinkov združenih študij faze III z abirateronom so bili neželeni učinki, ki so jih opazili pri ≥ 10 % bolnikov, periferni edem, hipokaliemija, hipertenzija, okužbe sečil ter zvečane koncentracije alanin-aminotransferaze in/ali aspartat-aminotransferaze.
Drugi pomembni neželeni učinki zdravila vključujejo srčne bolezni, hepatotoksičnost, zlome in alergijski alveolitis.
Hipertenzija, hipokaliemija in zastajanje tekočin, ki jih lahko povzroča abirateron, so farmakodinamične posledice mehanizma delovanja tega zdravila. V študijah faze III so pričakovane mineralokortikoidne neželene učinke opažali pogosteje pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo: hipokaliemijo pri 18 % v primerjavi z 8
%, hipertenzijo pri 22 % v primerjavi s 16 % in zastajanje tekočin (periferne edeme) pri 23 % v primerjavi s 17 %. Pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo, so hipokaliemijo 3. in 4. stopnje po CTCAE (CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events; verzija 4.0) opazili pri 6 % bolnikov, ki so prejemali abirateronacetat, v primerjavi z 1 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Hipertenzijo 3. in 4. stopnje po CTCAE (verzija 4.0) so opazili pri 7 % bolnikov, ki so prejemali abirateronacetat, v primerjavi s 5 % bolnikov, ki so prejemali placebo, zastajanje tekočine (periferni edem) 3. in 4. stopnje pa pri 1 % v primerjavi z 1 % bolnikov. Mineralokortikoidne neželene učinke so večinoma lahko uspešno odpravili z medicinskimi ukrepi. Sočasna uporaba kortikosteroida zmanjša pogostnost in izraženost navedenih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.4).
Seznam neželenih učinkov zdravila
V študijah so bolnikom z napredovalim metastatskim rakom prostate, ki so prejemali enega od analogov LHRH ali so bili predhodno zdravljeni z orhidektomijo (kirurško kastracijo), dajali abirateron v odmerku 1000 mg na dan v kombinaciji z majhnim odmerkom prednizona ali prednizolona (5 mg ali 10 mg na dan, odvisno od indikacije).
Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila, so navedeni spodaj po kategorijah pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V posameznih kategorijah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Neželeni učinki, poročani v kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila
| Organski sistem | Neželeni učinki in pogostnosti |
| Infekcijske in parazitske bolezni | zelo pogosti: okužba sečilpogosti: sepsa |
| Bolezni imunskega sistema | neznana pogostnost: anafilaktične reakcije |
| Bolezni endokrinega sistema | občasni: adrenalna insuficienca |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti: hipokaliemijapogosti: hipertrigliceridemija |
| Srčne bolezni | pogosti: srčno popuščanje*, angina pektoris, atrijska fibrilacija, tahikardijaobčasni: druge aritmijeneznana pogostnost: miokardni infarkt, podaljšanje intervala QT (glejte poglavji 4.4. in |
| Žilne bolezni | zelo pogosti: hipertenzija |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | redki: alergijski alveolitisa |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti: driskapogosti: dispepsija |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zelo pogosti: zvečana koncentracija alanin- aminotransferaze in/ali zvečana koncentracija aspartat-aminotransferazebredki: fulminantni hepatitis, akutna odpoved jeter |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti: izpuščaj |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | občasni: miopatija, rabdomioliza |
| Bolezni sečil | pogosti: hematurija |
| Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije | zelo pogosti: periferni edemi |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | pogosti: zlomi** |
* Srčno popuščanje vključuje tudi kongestivno popuščanje srca, disfunkcijo levega prekata in zmanjšan iztisni delež.
** Zlomi vključujejo osteoporozo in vse vrste zlomov, razen patoloških zlomov.
-
Spontana poročila v obdobju trženja zdravila.
-
Zvečane koncentracije alanin-aminotransferaze in/ali aspartat-aminotransferaze vključuje zvečanje koncentracije ALT, AST in motnje v delovanju jeter.
Pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, so se pojavili naslednji neželeni učinki 3. stopnje po CTCAE (verzija 4.0): hipokaliemija pri 5 %; okužba sečil pri 2 %, zvečanje koncentracije alanin- aminotransferaze in/ali aspartat-aminotransferaze pri 4 %, hipertenzija pri 6 %, zlomi pri 2 % ter periferni edemi, srčno popuščanje in atrijska fibrilacija vsak pri 1 %. Pri manj kot 1 % bolnikov je prišlo do hipertrigliceridemije in angine pektoris 3. stopnje po CTCAE (verzija 4.0). Do okužbe
sečil, zvečane koncentracije alanin-aminotransferaze in/ali aspartat-aminotransferaze, hipokaliemije, srčnega popuščanja, atrijske fibrilacije in zlomov 4. stopnje po CTCAE (verzija 4.0) je prišlo pri manj kot 1 % bolnikov.
Večjo incidenco hipertenzije in hipokaliemije so opažali pri populaciji hormonsko občutljivih bolnikov (študija 3011). V populaciji hormonsko občutljivih bolnikov (študija 3011) so o hipertenziji poročali pri 36,7 % bolnikov v primerjavi z 11,8 % bolnikov v študiji 301 in 20,2 % bolnikov v študiji 302. Hipokaliemijo so opažali pri 20,4 % populacije hormonsko občutljivih bolnikov (študija 3011) v primerjavi z 19,2 % bolnikov v študiji 301 in 14,9 % bolnikov v študiji 302.
Pogostnost in izraženost neželenih učinkov je bila večja v podskupini bolnikov z začetno stopnjo splošnega stanja zmogljivosti po ECOG (ECOG PS - Eastern Cooperative Oncology Group, Performance Status) 2, pa tudi pri starejših bolnikih (≥ 75 let).
Opis izbranih neželenih učinkov
Kardiovaskularni učinki
V tri študije faze III niso vključili bolnikov z neurejeno hipertenzijo ali s klinično pomembno srčno boleznijo - kot je miokardni infarkt ali arterijski trombotični dogodki v zadnjih 6 mesecih - s hudo ali z nestabilno angino pektoris ali s srčnim popuščanjem razreda III ali IV po klasifikaciji NYHA (študija
301) oziroma s srčnim popuščanjem razreda II do IV (študiji 3011 in 302) ali bolnikov z iztisnim deležem < 50 %. Vsi vključeni bolniki (tako tisti, ki so prejemali zdravilo, kot tisti, ki so prejemali placebo) so bili sočasno zdravljeni z deprivacijo androgenov, večinoma z uporabo analogov LHRH (analogov gonadorelina), kar je bilo povezano s sladkorno boleznijo, z miokardnim infarktom, s cerebrovaskularnimi zapleti (CVA – CerebroVascular Accident) in z nenadno srčno smrtjo. Incidenca kardiovaskularnih neželenih učinkov v študijah faze III pri bolnikih, ki so jemali abirateronacetat, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, je bila: atrijska fibrilacija 2,6 % v primerjavi z 2,0 %, tahikardija 1,9 % v primerjavi z 1,0 %, angina pektoris 1,7 % v primerjavi z 0,8 %, srčno popuščanje 0,7 % v primerjavi z 0,2 % in aritmija 0,7 % v primerjavi z 0,5 %.
Hepatotoksičnost
Pri bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, so poročali o hepatotoksičnosti z zvečanimi koncentracijami ALT, AST in celokupnega bilirubina. Skupaj so v kliničnih študijah faze III o hepatotoksičnosti 3. in 4. stopnje (npr. zvečanje koncentracije ALT ali AST na > 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti ali zvečanje koncentracije bilirubina na > 1,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti) poročali pri približno 6 % bolnikov, ki so prejemali abirateronacetat, večinoma v prvih 3 mesecih po začetku zdravljenja. V študiji 3011 so hepatotoksičnost 3. ali 4. stopnje opazili pri 8,4 % bolnikov, ki so se zdravili z abirateronom. Zaradi hepatotoksičnosti so zdravljenje z abirateronom prekinili pri 10 bolnikih; pri dveh bolnikih se je pojavila hepatotoksičnost 2. stopnje, pri šestih bolnikih hepatotoksičnost 3. stopnje in pri dveh bolnikih hepatotoksičnost 4. stopnje. Noben bolnik pa v študiji 3011 ni umrl zaradi hepatotoksičnosti. V kliničnih študijah faze III je bila verjetnost za zvišanje vrednosti testov jetrne funkcije večja pri bolnikih, katerih vrednosti ALT ali AST so bile zvišane že v izhodišču, kakor pri tistih bolnikih, ki so imeli v izhodišču normalne vrednosti. Ko je pri bolnikih prišlo do zvečanja koncentracije bodisi ALT bodisi AST na > 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti ali do zvečanja koncentracije bilirubina na > 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti, so zdravljenje z abirateronacetatom začasno ali dokončno prekinili. V dveh primerih je prišlo do izrazitega zvišanja vrednosti testov jetrne funkcije (glejte poglavje 4.4). Pri teh dveh bolnikih, ki sta imela v izhodišču normalno jetrno funkcijo, je prišlo do zvečanja koncentracije ALT ali AST na 15 do
40-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti in do zvečanja koncentracije bilirubina na 2 do 6- kratnik zgornje meje normalnih vrednosti. Po prekinitvi uporabe abiraterona so se vrednosti testov jetrne funkcije pri obeh bolnikih normalizirale in eden od obeh bolnikov se je spet začel
zdraviti brez ponovnega zvišanja vrednosti navedenih parametrov. V študiji 302 so pri 35 (6,5 %) bolnikih, ki so prejemali abirateronacetat, opazili 3. ali 4. stopnjo zvečanja koncentracij ALT ali AST. Zvečanje koncentracij aminotransferaz je izzvenelo pri vseh, razen pri 3 bolnikih (pri 2 bolnikih s številnimi novimi metastazami na jetrih in pri 1 bolniku z zvečanjem koncentracije AST približno 3 tedne po zadnjem odmerku abiraterona). V kliničnih študijah faze III so o prekinitvi zdravljenja zaradi zvečanja koncentracije ALT in AST ali zaradi motnje v delovanju jeter poročali pri 1,1 % bolnikov, ki so prejemali abirateronacetat, in pri 0,6 % bolnikov, ki so prejemali placebo. O smrtnih primerih zaradi hepatotoksičnosti niso poročali.
V kliničnih študijah so tveganje za hepatotoksičnost zmanjšali tako, da v študije niso vključili bolnikov z že obstoječim hepatitisom ali pomembnimi nepravilnostmi v izvidih testov jetrne funkcije. V študijo 3011 niso vključili bolnikov z izhodiščnimi koncentracijami ALT in AST na
> 2,5-kratniku zgornje normalne vrednosti, bilirubina na > 1,5-kratniku zgornje normalne vrednosti ter bolnikov z aktivnim ali simptomatskim virusnim hepatitisom oziroma kronično boleznijo jeter; bolnikov z ascitesom ali motnjami krvavitve zaradi disfunkcije jeter. V študijo 301 niso vključili bolnikov z izhodiščnimi koncentracijami ALT in AST na ≥ 2,5-kratniku zgornje meje normalnih vrednosti pri bolnikih brez jetrnih metastaz oziroma na > 5-kratniku zgornje meje normalnih vrednosti pri bolnikih s prisotnimi metastazami na jetrih. Za vključitev v študijo 302 niso bili primerni bolniki s prisotnimi metastazami na jetrih; izključili so tudi bolnike z izhodiščnimi koncentracijami ALT in AST na ≥ 2,5-kratniku zgornje meje normalnih vrednosti. Na pojav nepravilnih vrednosti testov jetrne funkcije pri bolnikih v kliničnih študijah so se takoj odzvali s predpisano prekinitvijo zdravljenja, ponovna uvedba zdravila pa je bila dovoljena šele po vrnitvi vrednosti testov jetrne funkcije na bolnikove izhodiščne vrednosti (glejte poglavje 4.2). Bolnikov z zvečanjem koncentracije ALT ali AST na > 20-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti niso začeli ponovno zdraviti. Varnost ponovnega zdravljenja pri takih bolnikih ni znana. Mehanizem toksičnega delovanja na jetra ni pojasnjen.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco
Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Izkušenj s prevelikim odmerjanjem abiraterona pri ljudeh je malo.
Specifičnega antidota ni. Če pride do prevelikega odmerjanja, je treba jemanje prekiniti in uvesti splošne podporne ukrepe, vključno s spremljanjem bolnika glede pojavljanja aritmij, hipokaliemije in znakov ter simptomov zastajanja tekočin. Preveriti je treba tudi jetrno funkcijo.
Farmakološke lastnosti - BIXODALAN 500 mg
Farmakoterapevtska skupina: endokrino zdravljenje, drugi hormonski antagonisti in sorodne učinkovine; oznaka ATC: L02BX03
Mehanizem delovanja
Abirateronacetat se in vivo pretvori v abirateron, ki je zaviralec biosinteze androgenov oziroma natančneje selektivno zavira encim 17α-hidroksilaza/C17,20-liaza (CYP17). Ta encim nastaja v tkivu mod, nadledvičnih žlezah in tumorskem tkivu prostate, kjer je njegova prisotnost potrebna za biosintezo androgenov. CYP17 katalizira pretvorbo pregnenolona in progesterona v dehidroepiandrosteron (DHEA) oziroma androstendion, ki sta predstopnji testosterona, in sicer s hidroksilacijo na mestu 17α in s cepitvijo vezi na mestih C17,20. Zaviranje CYP17 povzroča tudi povečano tvorbo mineralokortikoidov v nadledvičnih žlezah (glejte poglavje 4.4).
Karcinom prostate, občutljiv za androgene, se odziva na zdravljenje, ki znižuje ravni androgenov. Zdravljenje z deprivacijo androgenov, kot je zdravljenje z analogi gonadorelina (analogi LHRH) ali z orhidektomijo, zmanjša nastajanje androgenov v modih, ne vpliva pa na nastajanje androgenov v nadledvičnih žlezah ali v tumorju. Zdravljenje z abirateronom ob sočasni uporabi analogov gonadorelina (ali skupaj z orhidektomijo) zmanjša koncentracijo testosterona v serumu na (s komercialnimi testi) nemerljive vrednosti.
Farmakodinamični učinki
Abirateron zmanjšuje koncentracije testosterona in drugih androgenov v serumu na vrednosti, ki so nižje kot pri samostojni uporabi analogov LHRH oziroma pri orhidektomiji. To omogoča selektivno zaviranje encima CYP17, ki je potreben za biosintezo androgenov. Biološki označevalec pri bolnikih z rakom prostate je PSA. V študiji faze III je pri bolnikih, pri katerih predhodna kemoterapija s taksani ni bila uspešna, prišlo do znižanja ravni PSA za najmanj 50 % glede na izhodiščno vrednost pri 38 % bolnikov, ki so prejemali abirateronacetat, v primerjavi z 10 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost so dokazali v štirih randomiziranih, s placebom kontorliranih, multicentričnih kliničnih študijah faze III (študijah 3011, 302, 301 in STAMPEDE) pri bolnikih z mHSPC, mCRPC in nemetastaskim HSPC z velikim tveganjem. V študijo 3011 (LATITUDE) so vključili na novo diagnosticirane (največ 3 mesece pred randomizacijo) bolnike z mHSPC z velikimi prognostičnimi dejavniki tveganja. Prognoza z velikim tveganjem je bila opredeljena kot izpolnitev najmanj 2 od naslednjih 3 faktorjev tveganja; (1) ocena po Gleasonu ≥ 8;(2) prisotnost 3 ali več lezij na posnetku okostja; (3) prisotnost merljivih visceralnih metastaz (brez prisotnosti bolezni v bezgavkah). V aktivni skupini so bolniki ob standardnem zdravljenju z ADT (agonisti LHRH ali orhidektomija) prejemali 1.000 mg abiraterona skupaj z majhnim, 5 mg odmerkom prednizona, enkrat na dan. Bolniki v kontrolni skupini so prejemali ADT in placebo tako namesto abiraterona kot namesto prednizona. V študijo 302 so vključili bolnike, ki še niso prejeli docetaksela, v študijo 301 pa so vključili bolnike, ki so se že zdravili z docetakselom. Bolniki so prejemali katerega od analogov LHRH ali pa so predhodno imeli orhidektomijo. Bolniki v skupini z aktivnim zdravljenjem so prejemali abirateron v odmerku 1.000 mg na dan v kombinaciji z majhnimi odmerki prednizona ali prednizolona 5 mg dvakrat na dan. Bolniki v kontrolni skupini so prejemali placebo in majhne odmerke prednizona ali prednizolona 5 mg dvakrat na dan.
STAMPEDE je bilo multicentrično, randomizirano kontrolirano preskušanje pri bolnikih z lokalno napredovanim ali metastatskim rakom prostate, ki so začeli dolgotrajno zdravljenje z deprivacijo androgenov (ADT). Preskušanje je imelo večskupinski, večstopenjski platformni načrt, ki je vključeval nemoteno fazo 2-3. Preskušanje je ocenilo učinke dodajanja različnih zdravil, tako v monoterapiji, kot v kombinacijah s standardnimi terapijami. V preskušanje
STAMPEDE so bili vključeni bolniki, pri katerih je bil rak prostate na novo diagnosticiran in metastatski, s pozitivnimi limfnimi vozliči ali z lokalno napredovanim rakom z velikim tveganjem.
Spremembe koncentracije PSA v serumu vsaka zase ne napovedujejo vedno kliničnih koristi za bolnika. Zato so v vseh študijah priporočali, da bolniki prejemajo študijsko zdravljenje, dokler ne izpolnijo za vsako študijo v nadaljevanju opisanih prekinitvenih kriterijev.
Uporaba spironolaktona v nobeni od študij ni bila dovoljena, ker se veže na androgene receptorje in zato lahko zveča koncentracije PSA.
Metastatski hormonsko občutljivi rak prostate (mHSPC)
Študija 3011 (bolniki z na novo diagnosticiranim mHSPC z velikim tveganjem; preskušanje LATITUDE)
V študiji 3011 (n=1.199) je bila mediana starost vključenih bolnikov 67 let. Število bolnikov, zdravljenih z abirateronom glede na raso je bilo: 832 (69,4 %) kavkazijskega porekla, 246 (20,5
%) Azijcev, 25 (2,1 %) črne rase ali Afroameričanov, 80 (6,7 %) bolnikov drugih ras, 13 (1,1 %)
neznanih/ni bilo poročano in 3 (0,3 %) Severnoameriških indijancev ali staroselcev z Aljaske. Ocena stanja zmogljivosti po lestvici ECOG je bila 0 ali 1 za 97 % bolnikov. Izključili so bolnike z znanimi možganskimi metastazami, neuravnano hipertenzijo, pomembnimi boleznimi srca ali srčnim popuščanjem razreda II do IV po klasifikaciji NYHA. Bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni s farmakoterapijo, radioterapijo ali so imeli operativni poseg zaradi metastatskega raka prostate so bili izključeni, z izjemo bolnikov, ki so bili zdravljeni z ADT največ 3 mesece ali tistih z 1 paliativnim radiacijskim zdravljenjem ali kirurškim zdravljenjem simptomov zaradi metastaz. Skupna primarna končna cilja učinkovitosti sta bila celokupno preživetje (OS - Overall Survival) in radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni (rPFS- radiographic Progression-Free Survival). Mediana izhodiščna ocena bolečine po skrajšanem vprašalniku za opis bolečine (BPI-SF - Brief Pain Inventory-Short Form) je bila 2,0 tako v skupini z zdravilom kot s placebom. Poleg skupnih primarnih končnih ciljev so za oceno koristi zdravljenja uporabili tudi čas do pojava z okostjem povezanih dogodkov (SRE - Skeletal Related Events), čas do naslednjega zdravljenja raka prostate, čas do uvedbe kemoterapije, čas do napredovanja bolečine in čas do napredovanja koncentracij PSA. Z zdravljenjem so nadaljevali do napredovanja bolezni, odpovedi privolitve sodelovanja, pojava nesprejemljive toksičnosti ali smrti.
Radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni (rPFS) so ocenili s časom od randomizacije do pojava radiološko potrjenega napredovanja bolezni ali smrti zaradi katerega koli vzroka. Radiološko potrjeno napredovanje je vključevalo napredovanje glede na posnetek okostja (po prilagojenih kriterijih PCWG2 (Prostate Cancer Working Group-2)) ali napredovanje lezij mehkih tkiv, ocenjenih z računalniško tomografijo (CT - Computer Tomography) ali magnetno resonanco (MRI - Magnetic Resonance Imaging) (po merilih RECIST 1.1 (RECIST - Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)).
Med zdravljenimi skupinami so opažali pomembno razliko v rPFS (glejte Preglednico 2 in Sliko
1).
| Preglednica 2: Radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni -stratificirana analiza; populacija bolnikov z namenom zdravljenja (Intent-to-treat Population) (študija PCR3011) | ||
| AA-P | placebo | |
| Randomizirani preiskovanci | 597 | 602 |
| Dogodek | 239 (40,0 %) | 354 (58,8 %) |
| Krnenje (censored) | 358 (60,0 %) | 248 (41,2 %) |
| Čas do dogodka (meseci) | ||
| Mediana (95 % IZ) | 33,02 (29,57, NE) | 14,78 (14,69,18,27) |
| Razpon | (0,0+, 41,0+) | (0,0+, 40,6+) |
| Vrednost paRazmerje tveganja (95 % IZ)b | < 0,00010,466 (0,394, 0,550) |
Opomba: += krnjeno opažanje (censored observation), NE=ocena ni mogoča (not estimable). Za določanje rPFS dogodka se upoštevata radiološko potrjeno napredovanje in smrt. AA-P= preiskovanci, ki so prejemali abirateronacetat in prednizon.
-
Vrednost p je izračunana na osnovi log-rank testa, stratificiranega glede na rezultat ocene zmogljivosti po lestvici ECOG PS (0-1 ali 2) in glede na visceralne lezije (prisotne ali odsotne).
-
Razmerje tveganja (HR – Hazard Ratio) je izračunano s pomočjo stratificiranega proporcionalnega modela tveganj. Razmerje tveganja < 1 kaže prednost AA-P.
Slika 1: Kaplan-Meierjevi krivulji radiološko potrjenega preživetja brez napredovanja
bolezni; populacija bolnikov z namenom zdravljenja (študija PCR3011)
Opažali so statistično značilno izboljšanje v OS in 34 % zmanjšanje tveganja za smrt v prid skupine, ki je prejemala AA-P skupaj z ADT, kot v skupini, ki je prejemala placebo in ADT (HR=0,66; 95 % IZ: 0,56; 0,78; p < 0,0001) (glejte Preglednico 3 in Sliko 2).
| Preglednica 3: Celokupno preživetje bolnikov, zdravljenih z abirateronom aliplacebom v študiji PCR3011 (analiza populacije bolnikov znamenom zdravljenja) | ||
| celokupnopreživetje | abirateron in prednizon(N=597) | placebo(N=602) |
| Smrti (%) | 275 (46 %) | 343 (57 %) |
| Mediana preživetja(meseci) | 53,3 | 36,5 |
| (95 % IZ) | (48,2, NE) | (33,5; 40,0) |
| Razmerje tveganja(95 % IZ)1 | 0,66 (0,56; 0,78) | |
NE=ocena ni mogoča (not estimable)
1 Razmerje tveganja je izračunano s pomočjo stratificiranega proporcionalnega modela tveganj. Razmerje tveganj < 1 kaže prednost abiraterona skupaj s prednizonom.
Slika 2: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja bolnikov; analiza populacije bolnikov z namenom zdravljenja (študija PCR3011)
Rezultati analize podskupin dosledno kažejo v prid zdravljenja z abirateronom. Učinek zdravljenja AA-P na rPFS in OS v predhodno določenih podskupinah je bil ugoden in skladen s celotno študijsko populacijo, razen v podskupini z oceno ECOG 2, kjer trenda k izboljšanju koristi niso opazili, vendar pa majhen vzorec (n=40) omejuje možnost ugotovitve kakršnih koli pomembnih zaključkov.
Poleg opaženega izboljšanja celokupnega preživetja in rPFS so vse primerjave predhodno določenih sekundarnih opazovanih dogodkov govorile v prid koristi uporabe abiraterona v primerjavi s placebom.
Preskušanje STAMPEDE (bolniki z na novo diagnosticiranim mHSPC)
V preskušanju STAMPEDE je sodelovalo 901 bolnik z mHSPC M1, ki so bili naključno izbrani za prejemanje ADT v monoterapiji ali v kombinaciji z abirateronacetatom (1000 mg dnevno) in prednizolonom/prednizonom (5 mg dnevno, AAP), pri čemer je bila opravljena stratifikacija po merilih tveganja LATITUDE (Hoyle et al. Eur Urol. 2019).
Po merilih LATITUDE je bilo 428 (48 %) bolnikov razvrščenih v skupino bolezni z majhnim tveganjem in 473 (52 %) bolnikov ravzvrščenih v bolezen z velikim tveganjem. Skoraj vsi bolniki (95 %) so imeli na novo diagnosticirano bolezen. Mediana spremljanja je bila 42 mesecev.
Kombinacija prejemanja ADT in AAP je pokazala prednost v celokupnem preživetju pred
prejemanjem samo ADT, tj. v celokupnem preživetju in v obeh podskupinah bolezni z majhnim in velikim tveganjem po merilih LATITUDE (preglednica 4).
| Preglednica 4: Celokupno preživetje bolnikov | |||
| STAMPEDEabirateroneLATITUDE kriterij Vsi M1 bolniki | Zdravljenje samo zADTŠtevilo dogodkov/številobolnikov | Zdravljenje z ADT +AAPŠtevilo dogodkov/številobolnikov | HR; 95 % IZ |
| Celokupno | 195/452 | 135/449 | 0,61 (0,49-0,79) |
| Majhno tveganje | 53/220 | 41/208 | 0,66 (0,44-0,98) |
| Veliko tveganje | 142/232 | 94/241 | 0,54 (0,41-0,70) |
V posodobljeni analizi s 73-mesečnim spremljanjem (James et al. Int J Cancer. 2022) je bilo potrjeno boljše celokupno preživetje vseh bolnikov z metastatskim rakom prostate, ne glede ali je bila njihova bolezen z velikim ali majhnim tveganjem (celokupnI HR = 0,60 [95 % IZ: 0,50-0,71]; bolezen z majhnim tveganjem HR = 0,54 [95 % IZ: 0,40-0,74 ] in bolezen z velikim tveganjem HR = 0,54 [95 % IZ: 0,43-0,69]).
Nemetastatski HSPC z velikim tveganjem
Preskušanje STAMPEDE (bolniki z na novo diagnosticiranim nemetastatskim HSPC z velikim tveganjem)
V preskušanju STAMPEDE (Attard et al. Lancet. 2022) je bilo 914 bolnikov z nemetastatskim rakom prostate z velikim tveganjem naključno razdeljenih za prejemanje ADT v monoterapiji ali v kombinaciji z abirateronacetatom (1000 mg dnevno) in prednizolonom/prednizonom (5 mg dnevno, AAP). Bolniki so imeli bodisi pozitivna limfna vozlišča (N1) bodisi negativna limfna vozlišča (N0), lokalno napredovalo bolezen z velikim tveganjem (z vsaj dvema od naslednjih značilnosti: stadij tumorja T3 ali T4, Gleasonova ocena ≥8 in raven PSA ≥40 ng/ml). Lokalna radioterapija (v skladu z lokalnimi smernicami) je bila obvezna pri bolezni N0 in priporočljiva pri bolezni N1. ADT so prejemali tri leta, AAP pa dve leti ali do napredovanja bolezni, kar je nastopilo prej. Skoraj vsi bolniki (96 %) so imeli na novo diagnosticirano bolezen. Od teh bolnikov je imelo v skupini s kombiniranim zdravljenjem 55 % bolezen N0 in 39 % bolezen N1, medtem ko je bilo v kontrolni skupini 56 % in 41 % bolnikov. V skupini s kombiniranim zdravljenjem naj bi 82 % bolnikov prejelo lokalno radioterapijo, v kontrolni skupini pa 81 %. Mediana spremljanja bolnikov je bila 72 mesecev. Kombinacija ADT z AAP (plus radioterapija) je pokazala prednost pri celokupnem preživetju brez metastaz in pri celokupnem preživetju v primerjavi s prejemanjem samo ADT (plus radioterapija) (preglednica 5).
| Preglednica 5: Preživetje brez metastaz in celokupno preživetje | |||
| Standardna obravnava Število dogodkov/številobolnikov | Sočasna uporaba ADT in AAP Število dogodkov/številobolnikov | HR; 95 % IZ | |
| Preživetje brez metastaz | 183/455 | 111/459 | 0,54 (0,43-0,68) |
| Celokupno preživetje | 142/455 | 95/459 | 0,63 (0,48-0,82) |
Proti kastraciji odporni metastaski rak prostate
Študija 302 (bolniki, ki predhodno še niso prejeli kemoterapije)
V študijo so vključili bolnike, ki predhodno še niso prejeli kemoterapije in niso imeli simptomov ali so imeli blage simptome, pri katerih kemoterapija še ni bila klinično indicirana. Rezultat 0-1 najhujše bolečine v zadnjih 24 urah po skrajšanem vprašalniku za opis bolečine (BPI-SF) je bil ocenjen kot brez simptomov, rezultat 2-3 pa je bil ocenjen kot z blagimi simptomi.
V študiji 302 (n=1088) je bila mediana starost bolnikov, ki so se zdravili z abirateronom in prednizonom ali prednizolonom, 71 let, pri bolnikih, ki so se zdravili s placebom in prednizonom ali prednizolonom, pa 70 let. Glede na raso je bilo v zdravljenje z abirateronom vključenih 520 (95,4 %) bolnikov kavkazijskega porekla, 15 (2,8 %) črne rase, 4 (0,7 %) Azijcev in 6 (1,1 %) bolnikov drugih ras.
76 % vključenih bolnikov v obeh krakih je na lestvici ocenjevanja stanja zmogljivosti po ECOG imelo oceno 0, 24 % pa oceno 1. Samo kostne metastaze je imelo 50 % bolnikov, 31 % bolnikov je imelo kostne metastaze in metastaze v mehkih tkivih ali v bezgavkah, 19 % bolnikov pa je imelo metastaze samo v mehkih tkivih ali bezgavkah. Bolniki z visceralnimi metastazami niso bili vključeni. Skupna primarna končna cilja učinkovitosti sta bila celokupno preživetje (OS) in radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni (rPFS). Poleg skupnih primarnih končnih ciljev so za oceno koristi zdravljenja uporabili čas do uporabe opiatov za bolečino pri karcinomu, čas do uvedbe citotoksične kemoterapije, čas do poslabšanja stanja zmogljivosti za ≥ 1 točko po lestvici ECOG in čas do povečanja koncentracij PSA po kriterijih PCWG-2. Študijsko zdravljenje so prekinili, ko je bilo nedvomno ugotovljeno klinično poslabšanje. Zdravljenje so lahko po presoji raziskovalca prekinili tudi v primeru radiološko potrjenega napredovanja bolezni.
Radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni (rPFS- Radiographic Progression Free Survival) so določili na podlagi slikovnih preiskav s slikanjem zaporednih posnetkov po kriterijih PCWG2 (za kostne lezije) in po prilagojenih kriterijih za vrednotenje odziva pri solidnih tumorjih (RECIST - Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (za lezije mehkega tkiva). Pri analizi rPFS so uporabili centralno opravljeno oceno radiološkega napredovanja bolezni.
V načrtovani analizi radiološko potrjenega preživetja brez napredovanja bolezni (rPFS) je prišlo do 401 dogodkov radiološko potrjenega napredovanja bolezni ali smrti, in sicer pri 150 (28 %) bolnikih, ki so prejemali abirateron, in pri 251 (46 %) bolnikih, ki so prejemali placebo. Med skupinama so opažali pomembne razlike v rPFS (glejte Preglednico 6 in Sliko 3).
| Preglednica 6: | Študija 302: Radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni bolnikov, ki so prejemali bodisi abirateron bodisi placebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom ter so jih zdravili z analogi LHRH oziroma so imeli predhodno orhidektomijo | ||
| ABIRATERON(N = 546) | placebo (N = 542) | ||
| Radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni (rPFS) | |||
| Število napredovanj ali smrti | 150 (28 %) | 251 (46 %) | |
| Mediano rPFS v mesecih | ni doseženo | 8,3 | |
| (95 % IZ) | (11,66; NE) | (8,12; 8,54) | |
| Vrednost p* | < 0,0001 | ||
| Razmerje tveganja** (95 % IZ)b | 0,425 (0,347; 0,522) | ||
NE=ni ocenjeno (Not Estimated)
* Vrednost p je izračunana na osnovi log-rank testa, stratificiranega glede na začetno vrednost po lestvici ECOG (0 ali 1).
** Razmerje tveganja < 1 kaže prednost abiraterona.
Slika 3: Kaplan-Meierjevi krivulji radiološko potrjenega preživetja brez napredovanja bolezni bolnikov, ki so prejemali bodisi abirateron bodisi placebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom ter so jih zdravili z analogi LHRH oziroma so imeli predhodno orhidektomijo
AA = abirateron
Podatke o preiskovancih pa so še naprej zbirali do datuma druge vmesne analize celokupnega preživetja. V Preglednici 7 in na Sliki 4 je predstavljena radiološka ocena rPFS raziskovalcev, ki so jo izvedli za naknadno analizo občutljivosti.
Šeststosedem (607) preiskovancev je imelo radiološko potrjeno napredovanje bolezni ali je umrlo: od tega jih je bilo 271 (50 %) v skupini, ki je prejemala abirateronacetat, in 336 (62 %) v skupini, ki je prejemala placebo. Zdravljenje z abirateronacetatom je v primerjavi s placebom zmanjšalo tveganje za radiološko potrjeno napredovanje bolezni ali smrt za 47 % (HR=0,530; 95 % IZ: [0,451; 0,623], p < 0,0001).
Mediano rPFS je bilo v skupini, ki je prejemala abirateronacetat 16,5 mesecev in v skupini, ki je prejemala placebo 8,3 mesecev.
| Preglednica 7: | Študija 302: Radiološko potrjeno preživetje brez napredovanja bolezni bolnikov, ki so prejemali bodisi abirateron bodisi placebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom ter so jih zdravili z analogi LHRH oziroma so imeli predhodno orhidektomijo (druga vmesna analiza celokupnega preživetja-ocena raziskovalca) | ||
| ABIRATERON(N = 546) | placebo (N = 542) | ||
| Radiološko potrjeno preživetje breznapredovanja bolezni (rPFS) | |||
| Število napredovanj ali smrti | 271 (50 %) | 336 (62 %) | |
| Mediano rPFS v mesecih | 16,5 | 8,3 | |
| (95 % IZ) | (13,80; 16,79) | (8,05; 9,43) | |
| Vrednost p* | < 0,0001 | ||
| Razmerje tveganja** (95 % IZ)b | 0,530 (0,451; 0,623) | ||
* vrednost p je izračunana na osnovi log-rank testa, stratificiranega glede na začetno vrednost po lestvici ECOG (0 ali 1)
** razmerje tveganja < 1 kaže prednost abiraterona
Slika 4: Kaplan-Meierjevi krivulji radiološko potrjenega preživetjabrez napredovanja bolezni bolnikov, ki so prejemali bodisi abirateron bodisi placebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom ter so jih zdravili z analogi LHRH oziroma so imeli predhodno orhidektomijo (druga vmesna analiza celokupnega preživetja-ocena raziskovalca)
AA= abirateron
Načrtovana vmesna analiza (IA – Interim Analysis) celokupnega preživetja (OS) je bila izvedena po smrti 333 bolnikov. Podatke o študiji so bolnikom razkrili na podlagi razsežnosti opaženih kliničnih koristi, bolnikom v skupini, ki je prejemala placebo, pa ponudili zdravljenje z abirateronom.
Celokupno preživetje je bilo daljše pri abirateronu kot pri placebu, s 25 % zmanjšanjem tveganja za smrt (HR = 0,752; 95 % IZ: [0,606; 0,934], p=0,0097), vendar celokupno preživetje na tej točki še ni bilo doseženo in vmesni rezultati niso izpolnili vnaprej določene ustavitvene meje za statistično značilnost (glejte Preglednico 6). Po tej vmesni analizi so še naprej spremljali preživetje.
Načrtovana končna analiza celokupnega preživetja je bila izvedena po smrti 741 bolnikov (mediani
čas spremljanja bolnikov 49 mesecev). Umrlo je 65 % (354 od 546) bolnikov, ki so se zdravili z abirateronom, v primerjavi z 71 % (387 od 542) bolnikov, ki so prejemali placebo. Statistično značilna korist glede celokupnega preživetja bolnikov, ki so prejemali abirateron, je bila dokazana z 19,4 % zmanjšanjem tveganja za smrt (HR=0,806; 95 % IZ: [0,697; 0,931], p=0,0033) in podaljšanjem medianega celokupnega preživetja za 4,4 meseca (abirateron 34,7 meseca, placebo 30,3 meseca) (glejte Preglednico 8 in Sliko 5). To izboljšanje je bilo dokazano kljub temu, da je 44 % bolnikov iz kontrolne skupine (placebo) v nadaljevanju zdravljenja prejemalo abirateron.
| Preglednica 8 | Študija 302: Celokupno preživetje bolnikov, ki so prejemali bodisi zdravilo abirateron bodisi placebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom ter so jih zdravili z analogi LHRH oziroma so imeli predhodnoorhidektomijo | |
| ABIRATERON(N = 546) | placebo (N = 542) | |
| Vmesna analiza preživetja | ||
| Število smrti (%) | 147 (27 %) | 186 (34 %) |
| Mediana preživetja (meseci) | ni dosežena | 27,2 |
| (95 % IZ) | (NE; NE) | (25,95; NE) |
| Vrednost p* | 0,0097 | |
| Razmerje tveganja** (95 % IZ) | 0,752 (0,606; 0,934) | |
| Končna analiza preživetja | ||
| Smrti | 354 (65 %) | 387 (71 %) |
| Mediano celokupno preživetje vmesecih (95 % IZ) | 34,7 (32,7; 36,8) | 30,3 (28,7; 33,3) |
| Vrednost p* | 0,0033 | |
| Razmerje tveganja** (95 % IZ) | 0,806 (0,697; 0,931) | |
NE = ni ocenjeno (not estimated).
* Vrednost p je izračunana na osnovi log-rank testa, stratificiranega glede na začetno vrednost po lestvici ECOG (0 ali 1).
** Razmerje tveganja < 1 kaže prednost abiraterona.
Slika 5: Kaplan Meierjevi krivulji preživetja bolnikov, ki so prejemali bodisi abirateron bodisi placebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom ter so jih zdravili z analogi LHRH oziroma so imeli predhodno orhidektomijo; končna analiza
AA= abirateron
Poleg opaženega izboljšanja celokupnega preživetja in rPFS so vse primerjave pri sekundarnih opazovanih dogodkih govorile v prid uporabe abiraterona v primerjavi s placebom:
Čas do zvečevanja koncentracij PSA na podlagi kriterijev PCWG2: mediani čas do zvečevanja koncentracij PSA je bil pri bolnikih, ki so prejemali abirateron, 11,1 meseca, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 5,6 meseca (razmerje tveganja=0,488; 95 % IZ: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Čas do zvečevanja koncentracij PSA se je pri zdravljenju z abirateronom približno podvojil (razmerje tveganja=0,488). Razmerje preiskovancev s potrjenim odzivom PSA je bilo večje pri skupini, ki je prejemala abirateron, kot pri skupini, ki je prejemala placebo (62 % v primerjavi s 24 %; p < 0,0001). Pri preiskovancih z merljivimi znaki bolezni mehkih tkiv, ki so prejemali abirateron, so opazili pomembno povečanje v številu popolnih in delnih odgovorov na tumor.
Čas do uporabe opiatov za bolečino pri karcinomu: mediani čas do uporabe opiatov za bolečino pri raku prostate, v končni analizi, je bil pri bolnikih, ki so prejemali abirateron, 33,4 meseca, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 23,4 meseca (HR=0,721; 95 % IZ: [0,614; 0,846], p < 0,0001).
Čas do uvedbe citotoksične kemoterapije: mediani čas do uvedbe citotoksične kemoterapije je bil pri bolnikih, ki so prejemali abirateron, 25,2 meseca, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 16,8 meseca (HR = 0,580; 95 % IZ: [0,487; 0,691], p < 0,0001).
Čas do poslabšanja stanja zmogljivosti za ≥ 1 točko po lestvici ECOG: mediani čas do poslabšanja stanja zmogljivosti za ≥ 1 točko po lestvici ECOG je bil pri bolnikih, ki so prejemali abirateron, 10,9 meseca in pri bolnikih, ki so prejemali placebo, 10,9 meseca (HR=0,821; 95 % IZ: [0,714; 0,943], p=0,0053).
Naslednji sekundarni opazovani dogodki v študiji so pokazali statistično značilno prednost uporabe abiraterona:
Objektivni odgovor na zdravljenje: objektivni odgovor na zdravljenje je bil definiran kot delež
preiskovancev z merljivimi boleznimi (pri katerih se je dalo določiti velikost lezij), ki so dosegli popolni ali delni odgovor na podlagi meril RECIST (izhodiščna zahtevana mejna velikost bezgavke je bila ≥ 2 cm, da je bila ta obravnavana kot ciljna lezija). Delež preiskovancev z merljivimi boleznimi na začetku zdravljenja in objektivnim odgovorom na zdravljenje je bil pri skupini, ki je prejemala abiraterone, 36
%, pri skupini, ki je prejemala placebo, pa 16 % (p < 0,0001).
Bolečina: zdravljenje z abirateronom je pomembno zmanjšalo tveganje za povprečno napredovanje jakosti bolečine za 18 % v skupini, ki je prejemala abirateron, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (p=0,0490). Mediani čas do napredovanja je bil 26,7 meseca v skupini, ki je prejemala abirateron, in 18,4 meseca v skupini, ki je prejemala placebo.
Čas do poslabšanja po FACT-P (Functional Assessment of Cancer Therapy - Prostate Cancer) (skupna ocena): zdravljenje z abirateronom je zmanjšalo tveganje za poslabšanje kot ocenjeno po FACT-P (skupna ocena) za 22 % v primerjavi s placebom (p=0,0028). Mediani čas do poslabšanja po FACT-P (skupna ocena) je bil v skupini, ki je prejemala abirateron, 12,7 meseca in v skupini, ki je prejemala placebo, 8,3 meseca.
Študija 301 (bolniki, ki so že prejeli kemoterapijo)
V študijo 301 so bili vključeni bolniki, ki so predhodno prejemali docetaksel. Bolniki med zdravljenjem z docetakselom niso nujno kazali vidnih znakov napredovanja bolezni, ker je lahko že sama toksičnost te kemoterapije vodila v prekinitev zdravljenja. Bolniki so prejemali študijsko zdravljenje, dokler se ni koncentracija PSA začela zvečevati (potrjeno zvišanje za 25 % od izhodiščne/najnižje vrednosti pri bolniku), pri tem pa je šlo hkrati za radiološko potrjeno in simptomatsko ali klinično napredovanje bolezni. Bolnikov, pri katerih so pred tem rak prostate zdravili s ketokonazolom, niso vključili v študijo. Primarni končni cilj učinkovitosti je bilo celokupno preživetje.
Mediana starost vključenih bolnikov je bila 69 let (razpon 39-95). Glede na raso je bilo v zdravljenje z abirateronom vključenih 737 (93,2 %) bolnikov kavkazijskega porekla, 28 (3,5 %) bolnikov črne rase, 11(1,4 %) Azijcev in 14 (1,8 %) bolnikov drugih ras. Enajst odstotkov vključenih bolnikov je na lestvici ocenjevanja stanja zmogljivosti po ECOG doseglo oceno 2; pri 70 % je bilo napredovanje bolezni radiološko potrjeno skupaj z zviševanjem vrednosti PSA ali brez njega; 70 % bolnikov je predhodno prejelo po eno citotoksično kemoterapijo, 30 % pa po dve. Med bolniki, ki so prejemali abirateron, jih je imelo 11 % jetrne metastaze.
Po rezultatih načrtovane analize, ki so jo izvedli po tem, ko je umrlo 552 bolnikov, je med tistimi, ki so prejemali abirateron, umrlo 42 % bolnikov (333 od 797) v primerjavi s 55 % bolnikov, ki so prejemali placebo (219 od 398). Pri bolnikih, ki so prejemali abirateron, je bilo mogoče opaziti statistično značilno izboljšanje medianega celotnega preživetja (glejte Preglednico 9).
| Preglednica 9: | Celokupno preživetje bolnikov, ki so prejemali bodisi abirateron bodisiplacebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom ter so jih zdraviliz analogi LHRH oziroma so imeli predhodno orhidektomijo | |
| ABIRATERON(N = 797) | placebo (N = 398) | |
| Primarna analiza preživetja | ||
| Število smrti (%) | 333 (42 %) | 219 (55 %) |
| Mediano preživetje (meseci) | 14,8 (14,1; 15,4) | 10,9 (10,2; 12,0) |
| (95 % IZ) | ||
| Vrednost pa | < 0,0001 | |
| Razmerje tveganja (95 % IZ)b | 0,646 (0,543; 0,768) | |
| Dodatna analiza preživetja | ||
| Število smrti (%) | 501 (63 %) | 274 (69 %) |
| Mediano preživetje (meseci) | 15,8 (14,8; 17,0) | 11,2 (10,4; 13,1) |
| (95 % IZ) | ||
| Razmerje tveganja (95 % IZ)b | 0,740 (0,638; 0,859) |
-
Vrednost p je izračunana na osnovi log-rank testa, stratificiranega glede na rezultat ocene stanja zmogljivosti po lestvici ECOG (0-1 ali 2), glede na oceno bolečine (prisotna ali odsotna), število predhodnih kemoterapevtskih zdravljenj (1 ali 2) in tip napredovanja bolezni (samo PSA ali radiološko).
-
Razmerje tveganja je izračunano s pomočjo stratificiranega proporcionalnega modela tveganj. Razmerje tveganj
< 1 kaže prednost abiraterona.
V časovnih točkah opazovanja po prvih nekaj mesecih zdravljenja je bil delež preživelih med bolniki, ki so prejemali abirateron, večji kot med bolniki, ki so prejemali placebo (glejte Sliko 6).
Slika 6: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja bolnikov, ki so prejemali bodisi abirateron bodisi placebo v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom ter so jih zdravili z agonisti LHRH oziroma so imeli predhodno orhidektomijo
AA= abirateron
Rezultati analize preživetja po podskupinah dosledno kažejo boljše preživetje pri zdravljenju z abirateronom (glejte Sliko 7).
Slika 7: Celokupno preživetje po podskupinah: razmerje tveganja in 95-odstotni interval zaupanja
AA = abirateron; BPI (Brief Pain Inventory) = bolečinska lestvica; IZ = interval zaupanja; ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) = lestvica ocenjevanja stanja zmogljivosti; HR = razmerje tveganja (Hazard Ratio); NM = nemerljivo (not evaluable)
Poleg opaženega izboljšanja celokupnega preživetja so vse primerjave pri sekundarnih opazovanih dogodkih študije govorile v prid uporabe abiraterona, razlike pa so bile po prilagajanju na multipla testiranja statistično značilne, in sicer:
Pri bolnikih, ki so prejemali abirateron, je bil delež tistih z odzivom vrednosti celokupnega PSA (opredeljenim z znižanjem za ≥ 50 % od izhodiščne vrednosti PSA) bistveno večji kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo: 38 % v primerjavi z 10 %, p < 0,0001.
Mediani čas do zvečevanja koncentracije PSA je bil pri bolnikih, ki so prejemali abirateron, 10,2 meseca, v primerjavi s 6,6 meseca pri bolnikih, ki so prejemali placebo (HR = 0,580; 95 % IZ: [0,462; 0,728], p < 0,0001).
Mediani čas preživetja do radiološko potrjenega napredovanja bolezni je pri bolnikih, ki so prejemali abirateron, znašal 5,6 meseca, v primerjavi s 3,6 meseca pri bolnikih, ki so prejemali placebo (HR= 0,673; 95 % IZ: [0,585; 0,776], p < 0,0001).
Bolečina
Delež bolnikov, ki so jim paliativno lajšali bolečino, je bil statistično značilno večji v skupini z abirateronom kot v skupini s placebom (44 % v primerjavi s 27 %, p = 0,0002). Bolnik z odzivom na paliativno lajšanje bolečine je bil opredeljen kot bolnik z najmanj 30-odstotnim znižanjem ocene najhujše bolečine od izhodiščne ocene v zadnjih 24 urah (po skrajšanem vprašalniku BPI- SF) in brez zvišanja ocene porabe analgetikov, kar so ocenjevali na dveh zaporednih obiskih v razmiku 4 tednov. Analizirali so samo podatke bolnikov z izhodiščno oceno bolečine ≥ 4, pri čemer so v analizo poleg izhodiščne vključili še najmanj eno poznejšo oceno bolečine (n=512) za presojo paliativnega zdravljenja.
Pri bolnikih, ki so prejemali abirateron, je bil delež tistih z napredovanjem bolečine manjši kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo, in sicer po 6 mesecih (22 % v primerjavi z 28 %), po 12 mesecih (30 % v primerjavi z 38 %) in po 18 mesecih (35 % v primerjavi s 46 %). Napredovanje
bolečine je bilo opredeljeno kot zvečanje za ≥ 30 % od izhodiščne vrednosti ocene najhujše bolečine v zadnjih 24 urah po vprašalniku BPI-SF in brez znižanja ocene porabe analgetikov, kar so ocenjevali na dveh zaporednih obiskih, ali pa kot zvišanje za ≥ 30 % ocene porabe analgetikov med dvema zaporednima obiskoma. Vrednost 25. percentile časa do napredovanja bolečine je bila v skupini z abirateronom 7,4 meseca v primerjavi s 4,7 meseca v skupini s placebom.
Z okostjem povezani dogodki
V skupini z abirateronom je prišlo do z okostjem povezanih dogodkov pri manjšem deležu bolnikov kot v skupini s placebom, in sicer po 6 mesecih (pri 18 % v primerjavi z 28 %), po 12 mesecih (pri 30 % v primerjavi s 40 %) in po 18 mesecih (pri 35 % v primerjavi s 40 %).
Vrednost 25. percentile časa do prvega z okostjem povezanega dogodka je bila v skupini z abirateronom dvakrat višja kot v kontrolni skupini, in sicer 9,9 meseca v primerjavi s 4,9 meseca. Z okostjem povezan dogodek je bil opredeljen kot patološki zlom, kompresija hrbtenjače, paliativno obsevanje kosti ali kirurški poseg na kosteh.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje abirateron, za vse podskupine pediatrične populacije za indikacijo napredovalega raka prostate (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetične lastnosti abiraterona in abirateronacetata po jemanju abirateronacetata so preučevali pri zdravih osebah, pri bolnikih z napredovalim metastatskim rakom prostate in pri osebah brez raka, a z okvaro jeter ali ledvic. Abirateronacetat se in vivo hitro pretvori v abirateron, ki je zaviralec biosinteze androgenov (glejte poglavje 5.1).
Absorpcija
Po peroralnem jemanju abirateronacetata na tešče doseže koncentracija abiraterona v plazmi največjo vrednost v približno 2 urah.
Jemanje abirateronacetata skupaj s hrano povzroči do 10-krat [AUC] in do 17-krat [Cmax] večjo povprečno sistemsko izpostavljenost abirateronu v primerjavi z vnosom na tešče, odvisno od vsebnosti maščob v obroku. Glede na to, da se obroki med seboj običajno razlikujejo po vsebnosti in sestavi, bi lahko pri jemanju abiraterona skupaj z obroki prišlo do zelo različnih izpostavljenosti zdravilu, zato se abiraterona ne sme jemati s hrano. Zdravilo je treba vzeti najmanj eno uro pred ali najmanj dve uri po jedi. Tablete je treba pogoltniti cele z vodo (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Pri ljudeh se 14C-abirateron veže na beljakovine v plazmi v 99,8 %. Navidezni volumen porazdelitve znaša približno 5.630 l, kar kaže na to, da se abirateron obsežno porazdeli v periferna tkiva.
Biotransformacija
Po peroralnem dajanju 14C-abirateronacetata v obliki kapsul se abirateronacetat hidrolizira v abirateron, ta pa se nato večinoma v jetrih presnavlja naprej, med drugim s sulfacijo, hidroksilacijo in z oksidacijo. Večji del radioaktivnosti v obtoku (približno 92 %) prispevajo presnovki abiraterona. Izmed 15 presnovkov, ki jih je mogoče določati, dva glavna presnovka (abirateronsulfat in abirateronsulfat-N-oksid) prispevata vsak približno 43 % skupne radioaktivnosti.
Izločanje
Po podatkih zdravih oseb je povprečni razpolovni čas abiraterona v plazmi približno 15 ur. Po peroralnem jemanju 1.000 mg 14C-abirateronacetata je v blatu mogoče prestreči približno 88 % radioaktivnega odmerka, v urinu pa približno 5 %. V blatu je mogoče najti predvsem nespremenjen abirateronacetat in abirateron (približno 55 % oziroma 22 % vnešenega odmerka).
Okvara jeter
Farmakokinetične lastnosti abirateronacetata so preiskovali pri osebah z že prisotno blago ali zmerno okvaro jeter (Child-Pugh razreda A oziroma B) in pri zdravih kontrolnih osebah. Pri osebah s prisotno blago ali zmerno okvaro jeter je bila po enkratnem peroralnem odmerku 1.000 mg sistemska izpostavljenost abirateronu večja za 11 % oziroma za 260 %. Povprečen razpolovni čas abiraterona je pri osebah z blago okvaro jeter podaljšan na približno 18 ur, pri osebah z zmerno okvaro jeter pa na približno 19 ur.
V drugem preskušanju so farmakokinetiko abiraterona raziskovali pri bolnikih z obstoječo hudo okvaro jeter (n=8) (Child-Pugh razreda C) in pri 8 kontrolnih zdravih preiskovancih z normalnim delovanjem jeter. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter se je v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter AUC abirateronu zvečala za približno 600 %, delež nevezane učinkovine pa se je zvečal za 80 %.
Bolnikom z obstoječo blago okvaro jeter ni treba prilagajati odmerkov. Previdnost pri oceni uporabe abirateronacetata je potrebna pri bolnikih z zmerno okvaro jeter, pri katerih morajo koristi nedvomno pretehtati možna tveganja (glejte poglavji 4.4).
Pri bolnikih, pri katerih pride med zdravljenjem do hepatotoksičnosti, bo mogoče potrebno začasno prekiniti zdravljenje in prilagoditi odmerjanje (glejte poglavji 4.4).
Okvara ledvic
Farmakokinetične lastnosti abirateronacetata so primerjali med bolniki s končno odpovedjo ledvic, zdravljenih s stabilno dializno shemo, in med skladnimi kontrolnimi osebami z normalnim delovanjem ledvic. Po enkratnem peroralnem odmerku 1.000 mg pri bolnikih, ki so imeli končno odpoved ledvic in so se zdravili z dializo, sistemska izpostavljenost abirateronu ni bila zvečana. Pri uporabi pri bolnikih z okvaro ledvic, tudi pri tistih s hudo okvaro ledvic, ni treba zmanjševati odmerkov (glejte poglavje 4.2). Ker ni kliničnih izkušenj pri bolnikih z rakom prostate in hudo okvaro ledvic, pa je pri teh bolnikih potrebna previdnost.
