Stayveer 125 mg filmsko obložene tablete

Bosentan

Informacije za predpisovanje

Lista

Zdravilo ni na listi.

Režim izdajanja

H/Rp - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah. Izjemoma se lahko uporablja pri nadaljevanju zdravljenja na domu ob odpustu iz bolnišnice in nadaljnjem zdravljenju.

Omejitve predpisovanja

Ni podatka.

Oznake

Zdravilo je brez oznak.

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

Interakcije s/z

Hrana

Rastline

Dopolnila

Navade

Omejitve

Ledvice

Jetra

Nosečnost

Dojenje

Ostale informacije

Registrirano ime

Stayveer 125 mg filmsko obložene tablete

Sestava

bosentan 125 mg / 1 tableta

Farmacevtska oblika

filmsko obložena tableta

Imetnik dovoljenja

Janssen-Cilag International NV

Datum veljavnosti

do preklica

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

Skenirajte s kamero telefona.

4.9

Več kot 36k ocen

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

4,9 zvezdic, več kot 20k ocen

SmPC - Stayveer 125 mg

Indikacije

Zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije (PAH – Pulmonary Arterial Hypertension) za izboljšanje fizične zmogljivosti in simptomov pri bolnikih s III. funkcijskim razredom po SZO. Učinkovitost je bila ugotovljena pri:

primarni (idiopatski in dedni) pljučni arterijski hipertenziji,
pljučni arterijski hipertenziji, ki je posledica skleroderme brez resne intersticijske pljučne bolezni,
pljučni arterijski hipertenziji, povezani s kongenitalnimi sistemsko-pulmonalnimi šanti in Eisenmengerjevo fiziologijo.

Določena izboljšanja so se pokazala tudi pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo II. funkcijskega razreda SZO (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo STAYVEER se uporablja tudi za zmanjševanje števila novih razjed prstov pri bolnikih s sistemsko sklerozo in prisotno boleznijo razjed prstov (glejte poglavje 5.1).

Odmerjanje

Način uporabe

Tablete je treba zaužiti zjutraj in zvečer, s hrano ali brez nje. Filmsko obložene tablete je treba pogoltniti z vodo.

Bolnike je treba opozoriti, da sušilnega sredstva, ki ga najdejo v belih plastenkah iz polietilena visoke gostote, ne smejo zaužiti.

Odmerjanje

Pljučna arterijska hipertenzija

Zdravljenje naj začne in vodi zdravnik z izkušnjami z zdravljenjem PAH.

Opozorilna kartica za bolnika s pomembnimi varnostnimi informacijami, na katere mora biti bolnik pozoren pred in med zdravljenjem z zdravilom STAYVEER, je priložena pakiranju zdravila.

Odrasli

Pri odraslih bolnikih začnemo zdravljenje z zdravilom STAYVEER z odmerkom 62,5 mg dvakrat na dan štiri tedne, nato pa odmerek povečamo na vzdrževalnega 125 mg dvakrat na dan. Enaka priporočila veljajo ob ponovni uvedbi zdravila STAYVEER po prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Podatki pediatrične farmakokinetike so pokazali, da so bile povprečne koncentracije bosentana v plazmi pri otrocih s PAH, starih od 1 do 15 let, nižje kot pri odraslih bolnikih in da se s povečanjem odmerka zdravila STAYVEER nad 2 mg/kg telesne mase ali s povečanjem pogostnosti odmerjanja z dvakrat na dan na trikrat na dan niso zvečale (glejte poglavje 5.2). Povečanje odmerka ali pogostnosti odmerjanja verjetno ne bo imelo za posledico dodatnih kliničnih koristi.

Na podlagi teh farmakokinetičnih rezultatov je pri uporabi pri otrocih s PAH, starih 1 leto in več, priporočeni začetni in vzdrževalni odmerek 2 mg/kg zjutraj in zvečer.

Pri novorojenčkih s trdovratno pljučno hipertenzijo novorojenčka (PPHN) korist bosentana pri zdravljenju s standardno terapijo ni bila dokazana. Priporočil o odmerjanju ni mogoče dati (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Zdravljenje v primeru poslabšanja kliničnega stanja PAH

V primeru poslabšanja kliničnega stanja (npr., zmanjšanje prehojene razdalje v 6-minutnem preskusu s hojo za vsaj 10% v primerjavi z rezultatom pred začetkom zdravljenja) kljub vsaj 8-tedenskemu zdravljenju z zdravilom STAYVEER (ciljni odmerek uporabljan vsaj 4 tedne) je treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja. Nekateri bolniki, pri katerih po 8 tednih zdravljenja z zdravilom STAYVEER ne pride do odziva, se lahko ugodno odzovejo po dodatnih 4 ali 8 tednih zdravljenja.

V primeru kasnejšega poslabšanja kliničnega stanja kljub zdravljenju z zdravilom STAYVEER (tj. po nekaj mesecih zdravljenja) je treba zdravljenje ponovno oceniti. Pri nekateri bolnikih, ki se ne odzovejo dobro na 125 mg odmerek zdravila STAYVEER dvakrat na dan, je morda mogoče nekoliko izboljšati njihovo fizično zmogljivost s povečanjem odmerka na 250 mg dvakrat na dan. Skrbno je treba oceniti razmerje med koristjo in tveganjem, pri čemer je treba upoštevati, da odmerek vpliva na toksičnost za jetra (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Prekinitev zdravljenja

Izkušnje z nenadno prekinitvijo zdravljenja z zdravilom STAYVEER pri bolnikih s PAH so omejene. Znakov ponovnega pojava akutnega bolezenskega stanja niso opazili. Za preprečitev morebitnega škodljivega poslabšanja kliničnega stanja zaradi možnega ponovnega pojava bolezenskega stanja, odmerek zmanjšujem postopoma (razpolovitev odmerka v 3 do 7 dneh). V obdobju ukinjanja zdravila je priporočljivo skrbnejše spremljanje. Če se odločite za prenehanje jemanja zdravila STAYVEER, je treba to izvesti postopoma, s sočasnim uvajanjem alternativnega zdravljenja.

Sistemska skleroza s prisotno boleznijo razjed prstov

Zdravljenje sme uvesti in nadzorovati le zdravnik z izkušnjami z zdravljenjem sistemske skleroze.

Opozorilna kartica za bolnika s pomembnimi varnostnimi informacijami, na katere mora biti bolnik pozoren pred in med zdravljenjem z zdravilom STAYVEER, je priložena pakiranju zdravila.

Odrasli

Zdravljenje z zdravilom STAYVEER je treba začeti z odmerkom 62,5 mg dvakrat na dan štiri tedne, nato pa odmerek povečati na vzdrževalnega 125 mg dvakrat na dan. Enaka priporočila veljajo ob ponovni uvedbi zdravila STAYVEER po prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Izkušnje iz nadzorovane klinične študije so pri tej indikaciji omejene na 6 mesecev (glejte poglavje 5.1).

Odziv bolnika na zdravljenje in potrebo po nadaljnjem zdravljenju moramo redno ponovno ocenjevati. Skrbno je treba oceniti razmerje med koristjo in tveganjem, ob upoštevanju toksičnosti bosentana za jetra (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Pediatrična populacija

Podatkov o varnosti in učinkovitosti pri bolnikih pod 18 let ni. Farmakokinetični podatki za zdravilo STAYVEER pri majhnih otrocih s to boleznijo niso na voljo.

Posebne populacije

Okvara jeter

Zdravilo STAYVEER je kontraindicirano pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2). Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago okvaro jeter (Child-Pugh razred A) ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

Prilagajanje odmerka pri bolnikih z okvaro ledvic ni potrebno. Prilagajanje odmerka pri bolnikih na dializi ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Starostniki

Prilagajanje odmerka pri bolnikih, starejših od 65 let, ni potrebno.

Kontraindikacije

preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1
zmerna do huda okvara jeter, tj. razred B ali C po Child-Pughu (glejte poglavje 5.2),
izhodiščne koncentracije jetrnih aminotransferaz, tj. aspartat-aminotransferaze (AST) in/ali alanin-aminotransferaze (ALT), več kot 3 × višje od zgornje meje normalnih vrednosti (ZMN; glejte poglavje 4.4)
sočasna uporaba ciklosporina A (glejte poglavje 4.5)
nosečnost (glejte poglavji 4.4 in 4.6)
ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo zanesljive kontracepcije (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 4.6)

Posebna opozorila

Učinkovitost zdravila STAYVEER pri bolnikih s hudo PAH ni bila ugotovljena. Če se klinično stanje poslabša (glejte poglavje 4.2), je treba razmisliti o prehodu na zdravljenje, priporočljivo pri hudi obliki bolezni (npr. epoprostenol).

Pri bolnikih s PAH I. funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO razmerje med koristjo in tveganjem za bosentan ni bilo ugotovljeno.

Zdravljenje z zdravilom STAYVEER lahko uvedemo le, če je sistolični krvni tlak višji od 85 mm Hg. Ugodni učinki zdravila STAYVEER pri zdravljenju obstoječih razjed prstov niso bili ugotovljeni.

Delovanje jeter

Zvišane koncentracije jetrnih aminotransferaz, tj. aspartat-aminotransferaze in alanin-aminotransferaze (AST in/ali ALT), povezane z bosentanom, so odvisne od odmerka. Spremembe koncentracij jetrnih encimov se običajno pojavijo v prvih 26 tednih zdravljenja, lahko pa se pojavijo tudi pozneje med zdravljenjem (glejte poglavje 4.8). Ta povišanja so delno lahko posledica kompetitivne inhibicije izločanja žolčnih soli iz hepatocitov, vendar so v okvarjeno delovanje jeter verjetno vpleteni tudi drugi, še ne popolnoma razjasnjeni mehanizmi. Kopičenje bosentana v hepatocitih, ki lahko vodi v citolizo z morebitno hudo okvaro jeter ali imunološki mehanizem nista izključena. Tveganje za okvare delovanja jeter se lahko poveča tudi, kadar sočasno z bosentanom dajemo zdravila, ki so zaviralci eksportne črpalke žolčnih soli, npr. rifampicin, glibenklamid in ciklosporin A (glejte poglavji 4.3 in 4.5), vendar so o tem na voljo omejeni podatki.

Koncentracije jetrnih aminotransferaz je treba izmeriti pred uvedbo zdravljenja in nato v mesečnih presledkih ves čas zdravljenja z zdravilom STAYVEER. Poleg tega je treba koncentracije jetrnih aminotransferaz izmeriti 2 tedna po vsakem povečanju odmerka.

Priporočila, če so vrednosti ALT/AST povišane

Koncentracije ALT/AST Priporočila za zdravljenje in spremljanje

3 in ≤ 5 x ZMN Rezultat je treba potrditi še z dodatno jetrno preiskavo; če je potrjen, se morate za posamezni primer odločiti, ali za nadaljevanje zdravljenja z zdravilom STAYVEER, če je mogoče z manjšim odmerkom ali za prekinitev zdravljenja z zdravilom STAYVEER (glejte poglavje 4.2). Koncentracije aminotransferaz spremljajte še vsaj vsaka 2 tedna. Če se koncentracije aminotransferaz vrnejo na vrednosti pred zdravljenjem, je treba presoditi o nadaljevanju ali ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom STAYVEER v skladu s spodaj opisanimi pogoji.
5 in ≤ 8 x ZMN Rezultat je treba potrditi še z dodatno jetrno preiskavo; če je potrjen, je treba zdravljenje prekiniti in spremljati koncentracije aminotransferaz vsaj vsaka 2 tedna. Če se koncentracije aminotransferaz vrnejo na vrednosti pred zdravljenjem, je treba presoditi o ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom STAYVEER v skladu s spodaj opisanimi pogoji.
8 x ZMN Zdravljenje morate prekiniti in ponovna uvedba zdravljenja z zdravilom STAYVEER ni dovoljena.

V primeru kliničnih simptomov, povezanih z okvaro jeter, npr. slabosti, bruhanja, povišane telesne temperature, bolečin v trebuhu, zlatenice, nenavadne letargije ali utrujenosti, gripi podobnih simptomov (artralgija, mialgija, povišana telesna temperatura), morate zdravljenje prekiniti, zdravila STAYVEER pa se ne sme ponovno uvesti.

Ponovna uvedba zdravljenja

Ponovna uvedba zdravljenja z zdravilom STAYVEER je dovoljena le, če so potencialne koristi zdravljenja z zdravilom STAYVEER večje od potencialnih tveganj in so koncentracije jetrnih aminotransferaz v okviru vrednosti pred zdravljenjem. Priporočljiv je posvet s hepatologom. Ponovna uvedba zdravljenja mora biti skladna s smernicami, opisanimi v poglavju 4.2. Koncentracije aminotransferaz morate preveriti v 3 dneh po ponovni uvedbi zdravljenja, nato še enkrat po 2 tednih in nato skladno z zgornjimi priporočili.

ZMN = Zgornja meja normalnih vrednosti Koncentracija hemoglobina

Zdravljenje z bosentanom je bilo povezano z znižanjem koncentracije hemoglobina v odvisnosti od odmerka (glejte poglavje 4.8). V s placebom nadzorovanih študijah, z bosentanom povezana znižanja koncentracije hemoglobina niso napredovala in so se po prvih 4–12 tednih zdravljenja ustalila.

Priporočamo, da koncentracije hemoglobina preverite pred začetkom zdravljenja, vsak mesec v prvih štirih mesecih, nato pa vsako četrtletje. Če pride do klinično pomembnega znižanja koncentracije hemoglobina, je treba opraviti dodatna vrednotenja in preiskave z namenom ugotovitve vzroka in

potrebe po specifičnem zdravljenju. V obdobju trženja zdravila so poročali o primerih anemije, zaradi katere je bila potrebna transfuzija rdečih krvničk(glejte poglavje 4.8).

Ženske v rodni dobi

Zdravilo STAYVEER lahko povzroči neučinkovitost hormonske kontracepcije, in ob upoštevanju, da se tveganje za pljučno hipertenzijo z nosečnostjo poslabša, ter teratogenih učinkov, opaženih pri živalih:

se zdravila STAYVEER ne sme uvesti pri ženskah v rodni dobi, razen če uporabljajo zanesljivo kontracepcijo in je rezultat testa nosečnosti pred zdravljenjem negativen.
hormonski kontraceptivi ne smejo biti edina metoda kontracepcije med zdravljenjem z zdravilom STAYVEER.
se med zdravljenjem priporočajo mesečni testi nosečnosti za njeno zgodnje odkrivanje.

Za več informacij glejte poglavji 4.5 in 4.6. Pljučna venookluzivna bolezen

Pri uporabi vazodilatatorjev (zlasti prostaciklinov) pri bolnikih s pljučno venookluzivno boleznijo so poročali o primerih pljučnega edema. Zato moramo v primeru, da se pri bolnikih s PAH, ko prejemajo zdravilo STAYVEER, pojavijo znaki pljučnega edema, pomisliti na možnost z njim povezane venookluzivne bolezni. V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom STAYVEER, pri katerih so sumili na pljučno venookluzivno bolezen, redko poročali o pljučnem edemu.

Bolniki s pljučno arterijsko hipertenzijo in sočasnim popuščanjem levega prekata

Posebne študije pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo in sočasno okvaro levega prekata niso bile izvedene. Vendar pa je v s placebom nadzorovani študiji (študija AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]) s povprečnim trajanjem 1,5 leta sodelovalo 1611 bolnikov (804 bolniki so prejemali bosentan, 807 bolnikov je prejemalo placebo) s hudim kroničnim srčnim popuščanjem (CHF – Chronic Heart Failure). V tej študiji je bilo število primerov hospitalizacije zaradi CHF v prvih 4–8 tednih zdravljenja z bosentanom povečano, kar bi lahko bila posledica zadrževanja tekočine. V tej študiji se je zadrževanje tekočine pokazalo kot zgodnje povečanje telesne mase, znižanje koncentracije hemoglobina in povečanje števila primerov edemov nog. Na koncu študije med bolniki, ki so prejemali bosentan, in bolniki, ki so prejemali placebo, ni bilo razlike niti v skupnem številu hospitalizacij zaradi srčnega popuščanja niti v umrljivosti. Zato je priporočljivo opazovanje bolnikov glede pojava znakov zadrževanja tekočine (npr. povečanje telesne mase), zlasti, če je pri njih prisotna sočasna huda sistolična disfunkcija. V takšnem primeru je priporočljiva uvedba zdravljenja z diuretiki ali povečanje odmerka diuretika, ki ga bolnik že prejema. O zdravljenju z diuretiki pri bolnikih z znaki zadrževanja tekočine je treba razmisliti že pred začetkom zdravljenja z zdravilom STAYVEER.

Pljučna arterijska hipertenzija, povezana z okužbo s HIV

O uporabi zdravila STAYVEER pri bolnikih s PAH, povezanim z okužbo s HIV, ki se zdravijo s protiretrovirusnimi zdravili, obstajajo omejene izkušnje iz kliničnih študij (glejte poglavje 5.1). Študija medsebojnega delovanja bosentana in lopinavirja + ritonavirja pri zdravih osebah je pokazala zvišane plazemske koncentracije bosentana z največjo koncentracijo v prvih 4 dneh zdravljenja (glejte poglavje 4.5). Ko se zdravljenje z zdravilom STAYVEER uvede pri bolnikih, ki potrebujejo zaviralce proteaze, okrepljene z ritonavirjem, je treba prenašanje zdravila STAYVEER pri teh bolnikih skrbno spremljati, posebno na začetku faze uvajanja zaradi tveganja za pojav hipotenzije in preiskavami delovanja jeter. Pri kombinaciji bosentana in protiretrovirusnih zdravil ni mogoče izključiti povečanega dolgotrajnega tveganja za pojav jetrne toksičnosti in hematoloških neželenih učinkov.

Zaradi možnega medsebojnega delovanja povezanega z učinkom bosentana na indukcijo CYP450 (glejte poglavje 4.5), ki bi lahko vplivalo na učinkovitost protiretrovirusnega zdravljenja, je treba te bolnike skrbno spremljati glede njihove okužbe s HIV.

Pljučna hipertenzija sekundarno h kronični obstruktivni pljučni bolezni (KOPB)

Varnost in prenašanje bosentana so raziskali v raziskovalni, nenadzorovani 12-tedenski študiji z 11 bolniki s sekundarno pljučno hipertenzijo kot posledico hude KOPB (III. stopnja po razvrstitvi GOLD). Opazili so povečanje vdihov na minuto in zmanjšanje nasičenosti s kisikom, najpogostejši neželeni učinek pa je bila dispneja, ki je izzvenela s prekinitvijo uporabe bosentana.

Sočasna uporaba z drugimi zdravili

Sočasna uporaba zdravila STAYVEER in ciklosporina A je kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Sočasna uporaba zdravila STAYVEER z glibenklamidom, flukonazolom in rifampicinom ni priporočljiva. Za dodatne informacije glejte poglavje 4.5.

Izogibati se je treba sočasni uporabi zaviralcev CYP3A4 in CYP2C9 z zdravilom STAYVEER (glejte poglavje 4.5).

Interakcije

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

Bosentan je induktor izoencimov CYP2C9 in CYP3A4 citokroma P450 (CYP). Podatki in vitro kažejo tudi indukcijo CYP2C19. Zaradi tega se ob sočasni uporabi zdravila STAYVEER znižajo plazemske koncentracije snovi, ki jih presnavljajo ti izoencimi. Upoštevati je treba možnost spremenjene učinkovitosti zdravil, ki jih presnavljajo ti izoencimi. Odmerke teh zdravil bo morda treba prilagoditi po uvedbi, spremembe odmerka ali prekinitvi sočasnega zdravljenja z zdravilom STAYVEER.

Bosentan presnavljata CYP2C9 in CYP3A4. Zaviranje teh izoencimov lahko poviša koncentracijo bosentana v plazmi (glejte ketokonazol). Vpliva zaviralcev CYP2C9 na koncentracijo bosentana niso preučili. Pri uporabi te kombinacije je potrebna previdnost.

Flukonazol in drugi zaviralci CYP2C9 in CYP3A4: Sočasno dajanje s flukonazolom, ki zavira predvsem CYP2C9, do določene mere pa tudi CYP3A4, lahko vodi do velikega povišanja plazemskih koncentracij bosentana. Ta kombinacija ni priporočljiva. Iz istega razloga odsvetujemo sočasno uporabo zdravila STAYVEER z močnim zaviralcem CYP3A4 (npr. ketokonazolom, itrakonazolom ali ritonavirjem) in z zaviralcem CYP2C9 (npr. vorikonazolom).

Ciklosporin A: Sočasna uporaba zdravila STAYVEER in ciklosporina A (kalcinevrinski zaviralec) je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Pri sočasni uporabi so bile začetne najnižje koncentracije bosentana približno 30-krat višje kot koncentracije, izmerjene pri jemanju bosentana samega. V stanju dinamičnega ravnovesja so bile plazemske koncentracije bosentana 3- do 4-krat višje kot pri jemanju bosentana samega. Mehanizem tega medsebojnega delovanja je najverjetneje zaviranje s transportnimi beljakovinami posredovanega privzema bosentana v hepatocite s ciklosporinom. Koncentracije ciklosporina A (substrat CYP3A4) v krvi so se znižale za približno 50%. To je najverjetneje posledica indukcije CYP3A4 z bosentanom.

Takrolimus, sirolimus: Sočasna uporaba zdravila STAYVEER s takrolimusom ali sirolimusom pri človeku ni raziskana, vendar lahko sočasna uporaba takrolimusa ali sirolimusa z zdravilom STAYVEER povzroči povišane plazemske koncentracije bosentana kot pri sočasni uporabi ciklosporina A. Sočasno dajanje zdravila STAYVEER lahko zniža plazemske koncentracije takrolimusa in sirolimusa. Zato sočasno uporabo zdravila STAYVEER in takrolimusa ali sirolimusa odsvetujemo. Bolnike, ki to kombinacijo potrebujejo, je treba skrbno spremljati glede neželenih učinkov, povezanih z zdravilom STAYVEER, in spremljati koncentracije takrolimusa in sirolimusa v krvi.

Glibenklamid: Pri sočasni uporabi bosentana v odmerku 125 mg dvakrat na dan 5 dni se je plazemska koncentracija glibenklamida (substrat CYP3A4) znižala za 40% in potencialno pomembno zmanjšala hipoglikemični učinek. Tudi plazemske koncentracije bosentana so se znižale za 29%. Poleg tega so pri bolnikih, ki so sočasno prejemali obe zdravili, opazili povečanje incidence povišanih koncentracij aminotransferaz. Tako glibenklamid kot bosentan zavirata eksportno črpalko žolčnih soli, kar bi lahko

pojasnilo povišanje aminotransferaz. Te kombinacije se ne sme uporabljati. Za druge sulfonilsečnine podatkov o medsebojnem delovanju zdravil ni.

Rifampicin: 7-dnevno sočasno dajanje bosentana 125 mg dvakrat na dan in rifampicina, močnega induktorja CYP2C9 in CYP3A4, 9 zdravim osebam je znižalo plazemske koncentracije bosentana za 58% in to znižanje lahko v posameznem primeru doseže skoraj 90%. Zato je pri sočasnem dajanju bosentana in rifampicina pričakovati pomembno zmanjšan učinek bosentana. Sočasna uporaba rifampicina in zdravila STAYVEER ni priporočljiva. Podatki o drugih induktorjih CYP3A4, npr. karbamazepinu, fenobarbitalu, fenitoinu in šentjanževki, so pomanjkljivi, pričakujemo pa, da njihovo sočasno dajanje povzroči zmanjšano sistemsko izpostavljenost bosentanu. Klinično pomembnega zmanjšanja učinkovitosti ni mogoče izključiti.

Lopinavir in ritonavir (in drugi zaviralci proteaze, katerih učinek krepi ritonavir): Sočasna uporaba 125 mg bosentana dvakrat na dan skupaj z lopinavirjem 400 mg, ter ritonavirjem 100 mg dvakrat na dan, 9,5 dni pri zdravih prostovoljcih, je povzročila začetne najnižje plazemske koncentracije bosentana, ki so bile približno 48-krat višje od koncentracij, izmerjenih pri zdravljenju samo z bosentanom. Na 9. dan so bile plazemske koncentracije bosentana približno 5-krat višje kot pri dajanju samega bosentana. Takšno medsebojno delovanje najverjetneje povzroči zaviranje privzema s transportnimi beljakovinami v hepatocite in CYP3A4, zaradi ritonavirja, s čimer se zmanjša očistek bosentana. Pri sočasni uporabi lopinavirja in ritonavirja ali drugih zaviralcev proteaze, okrepljenimi z ritonavirjem, je treba spremljati bolnikovo prenašanje zdravila STAYVEER.

Po 9,5-dnevnem sočasnem dajanju bosentana se je plazemska izpostavljenost lopinavirju in ritonavirju zmanjšala na klinično nepomembno raven (za približno 14% oz. 17%). Vendar pa popolna indukcija z bosentanom morda ni bila dosežena, zato nadaljnjega zmanjševanja zaviralcev proteaze ni mogoče izključiti. Priporočljivo je ustrezno spremljanje zdravljenja HIV. Podobne učinke je pričakovati tudi pri uporabi drugih zaviralcev proteaze, okrepljenih z ritonavirjem (glejte poglavje 4.4).

Druga protiretrovirusna zdravila: Zaradi pomanjkanja podatkov ni mogoče dati specifičnih priporočil glede uporabe drugih razpoložljivih protiretrovirusnih zdravil. Zaradi izrazite hepatotoksičnosti nevirapina, ki bi se lahko dodatno povečala zaradi toksičnosti za jetra, ki jo povzroči bosentan, ta kombinacija ni priporočljiva.

Hormonski kontraceptivi: Pri sočasni uporabi 125 mg bosentana dvakrat na dan 7 dni s peroralnim kontraceptivom v enkratnem odmerku, ki vsebuje 1 mg noretisterona in 35 µg etinilestradiola, se je ^{vrednost AUC}τ ^{noretisterona in etinilestradiola znižala za 14% oziroma 31%. Pri posameznicah pa so} bila zmanjšanja izpostavljenosti tudi do 56% oziroma 66%. Zato zgolj hormonska kontracepcija ni zanesljiv način kontracepcije, ne glede na pot uporabe (npr. peroralno, z injiciranjem, transdermalno ali v obliki vsadka) (glejte poglavji 4.4, 4.6).

Varfarin: Pri sočasni uporabi bosentana v odmerku 500 mg dvakrat na dan 6 dni se je plazemska koncentracija S-varfarina (substrat CYP2C9) znižala za 29% in plazemska koncentracija R-varfarina (substrat CYP3A4) za 38%. Klinične izkušnje s sočasno uporabo bosentana in varfarina pri bolnikih s PAH niso pokazale klinično pomembnih sprememb v mednarodnem normaliziranem razmerju (INR – International Normalized Ratio) ali odmerku varfarina (izhodiščna vrednost v primerjavi z vrednostjo ob koncu kliničnih študij). Poleg tega je bila med študijami pogostnost sprememb odmerka varfarina zaradi sprememb INR ali zaradi neželenih učinkov podobna pri bolnikih, ki so prejemali bosentan, in pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Prilagajanje odmerka varfarina in podobnih peroralnih antikoagulantov ob začetku zdravljenja z bosentanom ni potrebno, priporočljivo pa je temeljitejše spremljanje INR, zlasti med uvajanjem zdravljenja z bosentanom in povečevanjem njegovega odmerka.

Simvastatin: Pri sočasni uporabi bosentana v odmerku 125 mg dvakrat na dan 5 dni se je plazemska koncentracija simvastatina (substrat CYP3A4) znižala za 34%, plazemska koncentracija njegovega aktivnega presnovka beta-hidroksi kisline pa za 46%. Sočasna uporaba simvastatina ni vplivala na plazemske koncentracije bosentana. Razmislite o spremljanju koncentracije holesterola in posledično prilagoditvi odmerka.

Ketokonazol: Pri 6-dnevni sočasni uporabi bosentana v odmerku 62,5 mg dvakrat na dan in ketokonazola, močnega zaviralca CYP3A4, so se plazemske koncentracije bosentana zvišale približno za dvakrat. Prilagoditev odmerka zdravila STAYVEER ni potrebna. Čeprav študije in vivo tega niso pokazale, lahko podobno povišanje plazemske koncentracije bosentana pričakujemo tudi z drugimi močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. itrakonazolom ali ritonavirjem). V kombinaciji z zaviralcem CYP3A4 obstaja pri bolnikih, ki so šibki presnavljalci CYP2C9, tveganje za izrazitejše povišanje plazemske koncentracije bosentana, kar lahko povzroči morebitne škodljive neželene učinke.

Epoprostenol: Omejeni podatki, pridobljeni v študiji (AC-052-356 [BREATHE-3]), v kateri je 10 pediatričnih bolnikov prejemalo kombinacijo bosentana in epoprostenola, kažejo, da sta bili, tako po enkratnem kot tudi po večkratnem odmerjanju, vrednosti Cmax in AUCτ ^{za bosentan podobni pri} bolnikih z neprekinjeno infuzijo epoprostenola ali brez nje (glejte poglavje 5.1).

Sildenafil: Šestdnevno sočasno dajanje 125 mg bosentana dvakrat na dan (stanje dinamičnega ravnovesja) z- 80 mg sildenafila trikrat na dan (v stanju dinamičnega ravnovesja) zdravim ^{prostovoljcem je povzročilo 63% zmanjšanje AUC}τ ^{sildenafila in 50% povečanje AUC}τ ^{bosentana. Pri} sočasni uporabi je potrebna previdnost.

Tadalafil: Bosentan (125 mg dvakrat na dan) je po sočasnem dajanju večkratnega odmerka zmanjšal sistemsko izpostavljenost tadalafilu (40 mg enkrat na dan) za 42% in Cmax za 27%. Tadalafil ni vplival na izpostavljenost (AUC in Cmax) bosentanu ali njegovim presnovkom.

Digoksin: Pri 7-dnevni sočasni uporabi bosentana v odmerku 500 mg dvakrat na dan in digoksina so se znižale vrednosti AUCτ, Cmax in Cmin digoksina za 12%, 9% oziroma 23%. Mehanizem tega medsebojnega delovanja je lahko indukcija P-glikoproteina. Malo verjetno je, da bi bilo to medsebojno delovanje klinično pomembno.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Nosečnost

Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost (teratogenost, embriotoksičnost, glejte poglavje 5.3). Na voljo ni zanesljivih podatkov o uporabi zdravila STAYVEER pri nosečnicah. Možno tveganje za ljudi še ni znano. Zdravilo STAYVEER je med nosečnostjo kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Ženske v rodni dobi

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom STAYVEER je treba pri ženskah v rodni dobi izključiti nosečnost, jim zagotoviti ustrezen nasvet v zvezi z zanesljivimi načini kontracepcije in uvesti zanesljivo kontracepcijo. Bolnice in zdravniki, ki zdravilo predpišejo, se morajo zavedati, da lahko zaradi možnih farmakokinetičnih interakcij zdravilo STAYVEER povzroči neučinkovitost hormonske kontracepcije (glejte poglavje 4.5). Zato ženske v rodni dobi hormonske kontracepcije (vključno s peroralnimi, transdermalnimi oblikami, oblikami za vbrizganje ali vsadki) ne smejo uporabljati kot edini način kontracepcije, temveč morajo uporabljati dodatno ali drugo zanesljivo metodo kontracepcije. V primeru kakršnega koli dvoma v zvezi z načinom kontracepcije, ki se svetuje posamični bolnici, se priporoča posvet z ginekologom. Zaradi možne odpovedi hormonske kontracepcije v času zdravljenja z zdravilom STAYVEER in tudi ob upoštevanju tveganja hudega poslabšanja pljučne hipertenzije v nosečnosti, se v času zdravljenja z zdravilom STAYVEER priporočajo mesečni testi nosečnosti za njeno zgodnje odkrivanje.

Dojenje

Podatki iz poročila opisujejo prisotnost bosentana v materinem mleku v nizki koncentraciji. O učinkih bosentana na dojenega otroka ni dovolj podatkov. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti.V času zdravljenja z zdravilom STAYVEER dojenje ni priporočljivo.

Plodnost

Študije pri živalih so pokazale učinke na testise (glejte poglavje 5.3). V klinični študiji, ki je preučevala učinke bosentana na funkcijo testisov pri moških bolnikih s PAH, se je šestim od 24 bolnikov (25%) po 6 mesecih zdravljenja z bosentanom koncentracija sperme zmanjšala za najmanj 50% od izhodiščne vrednosti. Na podlagi teh ugotovitev in predkliničnih podatkov ni mogoče izključiti možnosti, da ima lahko bosentan škodljiv učinek na spermatogenezo pri moških. Pri otrocih moškega spola dolgoročnega vpliva na plodnost po zdravljenju z bosentanom ni mogoče izključiti.

Sposobnost vožnje

Specifičnih študij za oceno neposrednega učinka zdravila STAYVEER na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Zdravilo STAYVEER lahko povzroči hipotenzijo s simptomi omotice, zamegljenega vida ali sinkope, ki bi lahko vplivala na sposobnost vožnje ali upravljanja strojev.

Neželeni učinki

V 20 s placebom nadzorovanih študijah, ki so jih izvedli pri številnih terapevtskih indikacijah, je bilo skupaj 2486 bolnikov zdravljenih z bosentanom z dnevnimi odmerki v razponu od 100 mg do

2000 mg in 1838 bolnikov s placebom. Zdravljenje je v povprečju trajalo 45 tednov. Neželeni učinki so bili opredeljeni kot dogodki, ki so se pojavili pri vsaj 1% bolnikov na bosentanu in z vsaj 0,5% večjo pogostnostjo kot pri bolnikih na placebu. Najpogostejši neželeni učinki so bili glavobol (11,5%), edem/zastajanje tekočine (13,2%), nenormalni testi delovanja jeter (10,9%) in anemija/znižanje koncentracije hemoglobina (9,9%).

Zdravljenje z bosentanom so povezovali z od odmerka odvisnim zvišanjem koncentracij jetrnih aminotransferaz in znižanjem koncentracije hemoglobina (glejte poglavje 4.4).

Neželeni učinki bosentana, ki so jih opazili v 20 s placebom nadzorovanih študijah in v izkušnjah v obdobju trženja z bosentanom, so razvrščeni po pogostnosti po naslednjem dogovoru: zelo pogosti

(≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Klinično pomembnih razlik v neželenih učinkih med vsemi podatki in odobrenimi indikacijami niso opazili.

Organski sistem	Pogostnost	Neželeni učinek
Bolezni krvi in limfatičnega sistema	pogosti	anemija, znižanje koncentracije hemoglobina (glejte poglavje4.4)
	neznana	anemija ali znižanje koncentracije hemoglobina, zaradi katere je bila potrebnatransfuzija rdečih krvnih celic¹
	občasni	trombocitopenija¹
	občasni	nevtropenija, levkopenija¹
Bolezni imunskega sistema	pogosti	preobčutljivostne reakcije(vključno z dermatitisom, pruritusom in izpuščajem)²
	redki	anafilaksa in/ali angioedem¹
Bolezni živčevja	zelo pogosti	glavobol³
	pogosti	sinkopa^{1, 4}
Očesne bolezni	neznana	zamegljen vid¹
Srčne bolezni	pogosti	palpitacije^{1, 4}
Žilne bolezni	pogosti	rdečica
	pogosti	hipotenzija^{1, 4}
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	pogosti	zamašenost nosu¹
Bolezni prebavil	pogosti	gastroezofagealna refluksna bolezendriska
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov	zelo pogosti	nenormalni testi delovanja jeter (glejte poglavje 4.4)
	občasni	zvišanje aminotransferaz, povezano s hepatitisom (vključno z možnim poslabšanjem osnovnega hepatitisa) in/ali zlatenico¹(glejte poglavje 4.4)
	redki	ciroza jeter, odpoved jeter¹
Bolezni kože in podkožja	pogosti	eritem
Splošne težave in spremembe namestu aplikacije	zelo pogosti	edem, zastajanje tekočine⁵

1 Pogostnosti pri podatkih, pridobljenih iz izkušenj v obdobju trženja, temeljijo na statističnem modelu podatkov s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj.

2 O preobčutljivostni reakciji so poročali pri 9,9% bolnikov na bosentanu in 9,1% bolnikov na placebu.

3 O glavobolu so poročali pri 11,5% bolnikov na bosentanu in 9,8% bolnikov na placebu.

4 Te vrste reakcij so lahko tudi posledica osnovne bolezni.

5 O edemu ali zastajanju tekočine so poročali pri 13,2% bolnikov na bosentanu in pri 10,9% bolnikov na placebu.

V obdobju trženja so poročali o redkih primerih nepojasnjene ciroze jeter po dolgotrajnem zdravljenju z zdravilom STAYVEER pri bolnikih s številnimi drugimi sočasnimi boleznimi, ki so hkrati prejemali več zdravil. Obstajajo tudi redka poročila o jetrni odpovedi. Ti primeri še poudarjajo pomen doslednosti upoštevanja mesečnega režima spremljanja delovanja jeter v času trajanja zdravljenja z zdravilom STAYVEER (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Nenadzorovane klinične študije pri pediatričnih bolnikih

Varnostni profil v prvi nenadzorovani pediatrični študiji s filmsko obloženimi tabletami (BREATHE- 3: n = 19, mediana starosti 10 let [razpon 3–15 let], odprta študija z bosentanom 2 mg/kg dvakrat na dan; trajanje zdravljenja 12 tednov) je bil podoben kot v ključnih preskušanjih pri odraslih bolnikih s PAH. V študiji BREATHE-3 so bili najpogostejši neželeni učinki rdečica (21%), glavobol in nenormalni test delovanja jeter (vsak 16%).

Združena analiza nenadzorovanih pediatričnih študij pri PAH z bosentanom 32 mg v obliki disperzibilnih tablet (FUTURE 1/2, FUTURE 3/podaljšanje) je zajela skupno 100 otrok, zdravljenih z bosentanom 2 mg/kg dvakrat dnevno (n = 33), 2 mg/kg trikrat dnevno (n = 31) ali 4 mg/kg dvakrat dnevno (n = 36). Ob vključitvi je bilo šest bolnikov starih od 3 mesecev do 1 leta, 15 otrok je bilo starih od 1 do manj kot 2 leti, 79 pa jih je bilo starih od 2 do 12 let. Mediano trajanje zdravljenja je bilo 71,8 tednov (razpon 0,4–258 tednov).

Varnostni profil v tej združeni analizi nenadzorovanih pediatričnih študij je bil podoben kot v ključnih preskušanjih pri odraslih bolnikih s PAH, z izjemo okužb, o katerih so poročali pogosteje kot pri odraslih (69,0% v primerjavi z 41,3%). To razliko v pogostnosti okužb bi lahko delno pripisali daljši mediani izpostavljenosti zdravljenju pri pediatričnih preiskovancih (mediana 71,8 tedna v primerjavi z odraslimi preiskovanci (mediana 17,4 tedna). Med najpogostejšimi neželenimi učinki so bile okužbe zgornjih dihal (25%), pljučna (arterijska) hipertenzija (20%), nazofaringitis (17%), pireksija (15%), bruhanje (13%), bronhitis (10%), bolečine v trebuhu (10%) in driska (10%). Ni bilo pomembne razlike v pogostnosti neželenih učinkov med bolniki, starejšimi in mlajšimi od 2 let, vendar ta ugotovitev temelji le na 21 bolnikih, mlajših od 2 let, vključno s 6 bolniki, starimi od 3 mesecev do 1 leta.

Neželeni učinki v obliki nenormalnih jetrnih testov in anemije/znižane koncentracije hemoglobina so se pojavili pri 9% oziroma 5% bolnikov.

V randomizirani, s placebom nadzorovani študiji pri bolnikih s PPHN (FUTURE-4), je bilo skupno 13 novorojenčkov zdravljenih z bosentanom v obliki disperzibilnih tablet v odmerku 2 mg/kg dvakrat na dan (8 bolnikov je prejemalo placebo). Mediana trajanja zdravljenja z bosentanom in placebom je bila 4,5 dni (razpon 0,5–10,0 dni) oziroma 4,0 dni (razpon 2,5–6,5 dni). Najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z bosentanom oziroma placebom, so bili v navedenem zaporedju: anemija ali znižanje koncentracije hemoglobina (7 oz. 2 bolnika), generalizirani edem (3 oz. 0 bolnikov) in bruhanje (2 oz. 0 bolnikov).

Nenormalni izvidi laboratorijskih preiskav

Nenormalne vrednosti preiskav delovanja jeter

V kliničnem programu se je zvišanje jetrnih transaminaz v odvisnosti od odmerka na splošno pojavilo v prvih 26 tednih zdravljenja. Zvišanje se je običajno pojavilo postopno in večinoma brez simptomov. V obdobju trženja so poročali o redkih primerih ciroze jeter in odpovedi jeter.

Mehanizem tega neželenega učinka ni jasen. Ta povišanja koncentracij aminotransferaz se lahko spontano znižajo z nadaljevanjem zdravljenja z vzdrževalnim odmerkom zdravila STAYVEER ali po zmanjšanju odmerka, vendar je možno, da bo treba zdravljenje prekiniti ali z njim prenehati (glejte poglavje 4.4).

V 20 integriranih s placebom nadzorovanih študijah so opazili povišanja koncentracij jetrnih aminotransferaz za ≥ 3 × vrednost ZMN, in to pri 11,2% bolnikov, ki so prejemali bosentan, in 2,4% bolnikov, ki so prejemali placebo. Zvišanja do ≥ 8 × ZMN so opazili pri 3,6% bolnikov, ki so prejemali bosentan, in 0,4% bolnikov, ki so prejemali placebo. Zvišanje aminotransferaz je bilo povezano z zvišanjem koncentracije bilirubina (≥ 2 × ZMN) brez znakov biliarne obstrukcije pri 0,2% (5 bolnikih) na bosentanu in 0,3% (6 bolnikih) na placebu.

V združeni analizi 100 otrok s PAH iz nenadzorovanih pediatričnih študij FUTURE 1/2

in FUTURE 3/podaljšanje, so povišane koncentracije jetrnih aminotransferaz ≥ 3 × ZMN opazili pri 2% bolnikov.

V študiji FUTURE-4, ki je vključevala 13 novorojenčkov s PPHN, zdravljenih z bosentanom 2 mg/kg dvakrat na dan manj kot 10 dni (razpon 0,5–10,0 dni), ni bilo primerov jetrnih aminotransferaz ≥ 3 × ZMN med zdravljenjem, vendar pa je prišlo do enega primera hepatitisa 3 dni po prenehanju zdravljenja z bosentanom.

Hemoglobin

V s placebom nadzorovanih študijah pri odraslih so poročali o znižanju koncentracije hemoglobina pod 10 g/dl od izhodiščne vrednosti pri 8,0% bolnikov, ki so prejemali bosentan, in 3,9% bolnikov, ki so prejemali placebo (glejte poglavje 4.4).

V združeni analizi 100 otrok s PAH iz nenadzorovanih pediatričnih študij FUTURE 1/2

in FUTURE 3/podaljšanje, so o znižanih koncentracijah hemoglobina od izhodiščne vrednosti do manj kot 10 g/dl poročali pri 10,0% bolnikov. Znižanj pod vrednost 8 g/dl ni bilo.

V študiji FUTURE-4 se je pri 6 od 13 novorojenčkov s PPHN, zdravljenih z bosentanom, hemoglobin med zdravljenjem znižal od vrednosti znotraj referenčnega razpona ob izhodišču do vrednosti pod spodnjo mejo normale.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje

Bosentan so zdravim osebam dajali v enkratnem odmerku do 2400 mg in bolnikom, ki niso imeli pljučne hipertenzije, temveč drugo bolezen, pa 2 meseca do 2000 mg na dan. Najpogostejši neželeni učinek je bil blag do srednje močan glavobol.

Občutno prevelik odmerek lahko povzroči izrazito hipotenzijo, ki zahteva aktivno srčnožilno podporo. V obdobju trženja so poročali o enem primeru prevelikega odmerjanja bosentana (10 000 mg) pri mladoletnem moškem. Imel je simptome navzee, bruhanja, hipotenzije, omotičnosti, potenja in zamegljenega vida. V 24 urah si je ob uravnavanju krvnega tlaka povsem opomogel. Opomba: bosentana ni mogoče odstraniti z dializo.

Farmakološke lastnosti - Stayveer 125 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapevtska skupina: drugi antihipertenzivi, oznaka ATC: C02KX01 Mehanizem delovanja

Bosentan je dvojni antagonist endotelinskih receptorjev (ERA – Endothelin Receptor Antagonist) z afiniteto za endotelinske receptorje A in B (ETA in ETB). Bosentan zmanjšuje tako pljučni kot sistemski žilni upor, kar povzroči povečan minutni volumen srca brez povišanja srčne frekvence.

Nevrohormon endotelin-1 (ET-1) je eden najmočnejših znanih vazokonstriktorjev in lahko pospeši fibrozo, razraščanje celic, srčno hipertrofijo in preoblikovanje ter pospešuje vnetna dogajanja. Te učinke posreduje endotelin, ki se veže na receptorje ETA in ETB, ki se nahajajo v endotelu in gladko- mišičnih celicah obtočil. Koncentracije ET-1 v tkivih in plazmi so povišane pri različnih srčnožilnih boleznih in boleznih vezivnega tkiva, vključno s PAH, sklerodermo, akutnim in kroničnim srčnim popuščanjem, ishemijo miokarda, sistemsko hipertenzijo in aterosklerozo, kar kaže na patogeno vlogo ET-1 pri teh boleznih. Pri PAH in srčnem popuščanju, če ni antagonizma na endotelinskih receptorjih, so povišane koncentracije ET-1 močno povezane z resnostjo in prognozo teh bolezni.

Bosentan tekmuje z vezavo ET-1 in drugih peptidov ET na receptorje ETA in ETB, z nekoliko večjo afiniteto za receptorje ETA (Ki = 4,1–43 nanomolarna)) kot za receptorje ETB (Ki = 38–

730 nanomolarna). Bosentan je specifični antagonist receptorjev ET in se na druge receptorje ne veže.

Učinkovitost

Živalski modeli

Na živalskih modelih pljučne hipertenzije se je po dolgotrajnem peroralnem dajanju bosentana zmanjšal pljučni žilni upor in izboljšala pljučna žilna hipertrofija in hipertrofija desnega prekata. Na živalskem modelu pljučne fibroze je bosentan zmanjšal kopičenje kolagena v pljučih.

Učinkovitost pri odraslih bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo

Opravljeni sta bili dve randomizirani dvojno slepi multicentrični s placebom nadzorovani študiji in sicer pri 32 (študija AC-052-351) in 213 (študija AC-052-352 [BREATHE-1]) odraslih bolnikih s PAH III. do IV. funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO (primarna pljučna hipertenzija ali sekundarna pljučna hipertenzija predvsem zaradi skleroderme). Po 4 tednih jemanja bosentana v odmerku 62,5 mg dvakrat na dan so bolniki, vključeni v študijo AC-052-351, prejemali vzdrževalni odmerek 125 mg dvakrat na dan, bolniki vključeni v študijo AC-052-352, pa odmerka 125 mg dvakrat na dan in 250 mg dvakrat na dan.

Bosentan so dodali k obstoječemu zdravljenju bolnikov, ki je lahko vključevalo kombinacijo antikoagulantov, vazodilatatorjev (npr. zaviralci kalcijevih kanalčkov), diuretikov, kisika in digoksina, ne pa epoprostenola. Kontrolna skupina je prejemala placebo in obstoječe zdravljenja.

Primarni cilj za vsako študijo je bila sprememba prehojene razdalje v 6 minutah hoje po 12 tednih v prvi študiji in po 16 tednih v drugi študiji. V obeh študijah je zdravljenje z bosentanom bistveno izboljšalo telesne zmogljivosti. S placebom popravljeno podaljšanje prehojene razdalje v primerjavi z izhodiščno vrednostjo je bilo 76 metrov (p = 0,02; t-test) za prvo študijo in 44 metrov (p = 0,0002; Mann-Whitney U test) za drugo študijo na primarni končni točki vsake študije. Razlike med skupinama z odmerkom 125 mg dvakrat na dan in 250 mg dvakrat na dan niso bile statistično značilne, čeprav je bil prisoten trend izboljšanja fizične zmogljivosti v skupini, ki je prejemala odmerek 250 mg dvakrat na dan.

Podaljšanje prehojene razdalje je bilo opazno po 4 tednih zdravljenja, očitno po 8 tednih zdravljenja, učinek pa se je ohranil do 28 tednov dvojno slepega zdravljenja v podskupini populacije bolnikov.

Retrospektivna analiza odziva, ki je temeljila na spremembi prehojene razdalje, funkcijskega razreda po SZO in dispneje pri 95 bolnikih, randomiziranih na 125 mg bosentana dvakrat na dan v preskušanjih nadzorovanih s placebom, je bilo ugotovljeno,, da se je po 8 tednih pri 66 bolnikih stanje izboljšalo, pri 22 bolnikih je bilo stanje stabilno, pri 7 bolnikih pa se je stanje poslabšalo. Od 22 v 8. tednu stabilnih bolnikov se je pri 6 bolnikih stanje izboljšalo v 12./16. tednu, pri 4 bolnikih pa se je stanje v primerjavi z izhodiščnim stanjem poslabšalo. Od 7 bolnikov s poslabšanjem stanja v 8. tednu se je pri 3 bolnikih stanje izboljšalo v 12./16. tednu, pri 4 bolnikih pa se je stanje v primerjavi z izhodiščnim stanjem poslabšalo.

Invazivne hemodinamske parametre so ocenjevali samo v prvi študiji. Zdravljenje z bosentanom je povzročilo pomembno povečanje srčnega indeksa, povezanega s pomembnim znižanjem pljučnega arterijskega tlaka, pljučnega žilnega upora in povprečnega tlaka v desnem preddvoru.

Pri zdravljenju z bosentanom so poročali o manj pogostih simptomih PAH. Meritve dispneje med preskusi s hojo so pokazale izboljšanje pri bolnikih, ki so prejemali bosentan. V študiji AC-052-352 so 92% od 213 bolnikov ob začetku študije razvrstili v III. funkcijski razred po klasifikaciji SZO, 8% pa v IV. razred. Zdravljenje z bosentanom je pri 42,4% bolnikov povzročilo izboljšanje funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO (placebo 30,4%). Skupna sprememba funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO v obeh študijah je bila bistveno boljša med bolniki, ki so prejemali bosentan, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Zdravljenje z bosentanom so v 28. tednu povezovali s pomembnim zmanjšanjem stopnje kliničnega poslabšanja v primerjavi s placebom (10,7% pri bosentanu proti 37,1% pri placebu, p = 0,0015).

V randomizirani, dvojno slepi, multicentrični, s placebom nadzorovani študiji (AC-052-364; EARLY) je 185 bolnikov s PAH II. funkcijskega razreda po SZO (srednja izhodiščna vrednost 435 metrov

prehojenih v 6 minutah) prejemalo bosentan 62,5 mg dvakrat na dan 4 tedne in nato 125 mg dvakrat na dan (n = 93), ali placebo (n = 92) 6 mesecev. Vključeni bolniki še niso bili zdravljeni zaradi PAH (n = 156) ali so prejemali stalni odmerek sildenafila (n = 29). Dodatna primarna opazovana dogodka sta bila odstotna sprememba pljučnega žilnega upora (PŽU) in sprememba prehojene razdalje v 6 minutah od izhodišča do 6. meseca v primerjavi s placebom. Spodnja preglednica kaže predspecificirane analize protokola.

	PŽU (din.s/cm5)		Razdalja, prehojena v 6 minutah (m)
	placebo (n = 88)	bosentan (n = 80)	placebo (n=91)	bosentan (n = 86)
Izhodiščna vrednost (IV); srednja vrednost (SD)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Sprememba od IV;povprečje (SD)	128 (465)	–69 (475)	–8 (79)	11 (74)
Učinki zdravljenja	–22,6%		19
95-% MZ	–34, –10		–4, 42
Vrednost p	< 0,0001		0,0758

MZ = meja zaupanja PŽU = pljučno-žilni upor, SD = standardna deviacija

Zdravljenje z bosentanom so povezali z zmanjšanjem stopnje kliničnega poslabšanja, opredeljeno kot kombinacija napredovanja simptomov, hospitalizacije zaradi PAH in smrti v primerjavi s placebom (sorazmerno zmanjšanje tveganja 77%, 95-% interval zaupanja [IZ] 20%–94%, p = 0,0114). Učinki zdravljenja so temeljili na izboljšanju napredovanja posameznih simptomov. Zaradi poslabšanja PAH je bila hospitalizirana ena oseba iz skupine z bosentanom in tri osebe iz skupine s placebom. V vsaki skupini je v času 6-mesečne dvojno slepe študije umrla po ena oseba, zato o preživetju ni mogoče sklepati.

Dolgoročni podatki so pridobljeni pri vseh 173 bolnikih, zdravljenih z bosentanom v nadzorovani fazi in/ali so v odprti fazi podaljšane študije EARLY s placeba prešli na bosentan. Povprečno trajanje izpostavljenosti zdravljenju z bosentanom je bilo 3,6 ± 1,8 let (do 6,1 let), pri čemer je bilo 73% bolnikov zdravljenih vsaj 3 leta in 62% vsaj 4 leta. Bolniki so lahko prejemali dodatno zdravljenje PAH, kot je bilo potrebno v odprti podaljšani fazi. Pri večini bolnikov so diagnosticirali idiopatsko ali dedno PAH (61%). Na splošno je 78% bolnikov ostalo v II. funkcijskem razredu po klasifikaciji SZO. Kaplan-Meierjeva ocena preživetja je bila 90% po 3 letih zdravljenja in 85% po 4 letih po začetku zdravljenja. V istih obdobjih opazovanja se pri 88% oziroma 79% bolnikov PAH ni poslabšala (opredeljeno kot smrt zaradi kakršnega koli razloga, presaditev pljuč, atrijska septostomija ali začetek intravenskega ali subkutanega zdravljenja s prostanoidi). Relativni prispevki predhodnega zdravljenja s placebom v dvojno slepi fazi in drugih zdravil, uvedenih med odprto podaljšano fazo, niso znani.

V prospektivni multicentrični randomizirani dvojno slepi s placebom nadzorovani študiji (AC-052-405 [BREATHE-5]) so bolniki s PAH III. Funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO in Eisenmengerjevo fiziologijo, povezano s prirojeno srčno boleznijo, 4 tedne prejemali bosentan 62,5 mg dvakrat na dan, nato pa nadaljnjih 12 tednov 125 mg dvakrat na dan (n = 37, med katerimi jih je imelo 31 pretežno desno-levi obojesmerni šant). Primarni cilj je bil pokazati, da bosentan ni poslabšal hipoksemije. Po 16 tednih je bila v skupini, ki je prejemala bosentan, povprečna nasičenost s kisikom za 1,0% (95-% IZ– 0,7%–2,8%) večja kot v skupini, ki je prejemala placebo (n = 17), kar je dokazalo, da bosentan ni poslabšal hipoksemije. V skupini, ki je prejemala bosentan, je bil povprečni upor pljučnih žil pomembno zmanjšan (pri čemer so največji učinek opazili pri podskupini bolnikov z obojesmernim intrakardialnim šantom). Po 16 tednih je bilo povprečje s placebom korigiranega podaljšanja razdalje, prehojene v 6 minutah, 53 metrov (p = 0,0079), kar odraža izboljšanje telesnih zmogljivosti. Med 24- tedenskim odprtim podaljšanjem študije BREATHE-5 (AC-052-409) je 26 bolnikov še naprej prejemalo bosentan (povprečno trajanje zdravljenja = 24,4 ± 2,0 tedna) in učinkovitost se je na splošno ohranila.

V odprti, neprimerjalni študiji (AC-052-362 [BREATHE-4]) je sodelovalo šestnajst bolnikov s PAH

III. funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO, povezanih z okužbo HIV. Bolniki so prejemali bosentan 62,5 mg dvakrat na dan štiri tedne, nato pa nadaljnjih 12 tednov 125 mg dvakrat na dan. Po 16 tednih zdravljenja so opazili pomembno izboljšanje telesnih zmogljivosti glede na izhodiščne vrednosti:

povprečno povečanje razdalje, prehojene v 6-minutah je znašalo 91,4 metra glede na povprečno izhodiščno razdaljo, ki je bila 332,6 metra (p < 0,001). Uradnih zaključkov o učinkih bosentana na učinkovitost protiretrovirusnih zdravil ni mogoče sprejeti (glejte tudi poglavje 4.4).

Študije o koristnih učinkih zdravljenja z zdravilom STAYVEER na preživetje bolnikov niso bile izvedene. Vendar so v dveh ključnih s placebom nadzorovanih študijah (AC-052-351 in AC-052-352) in/ali njunih dveh odprtih, nenadzorovanih podaljšanjih pri vseh 235 bolnikih, ki so prejemali bosentan, zabeležili dolgoročni vitalni status. Povprečno trajanje izpostavljenosti bosentanu je bilo 1,9 let ± 0,7 let; (najmanj 0,1 let, največ 3,3 leta), bolnike pa so opazovali povprečno 2,0 ± 0,6 let. Pri večini bolnikov so diagnosticirali primarno pljučno hipertenzijo (72%), razvrščeni pa so bili v III. funkcijski razred po klasifikaciji SZO (84%). V tej skupni populaciji je bila po 1 letu zdravljenja z bosentanom ocena preživetja po metodi Kaplan-Meier 93-odstotna, po 2 letih zdravljenja pa

84-odstotna. Ocenjeno preživetje je bilo manjše v podskupini bolnikov s PAH, ki se je razvila zaradi sistemske skleroze. Pri 43/235 bolnikov je na oceno morda vplivala uvedba zdravljenja z epoprostenolom.

Študije pri otrocih s pljučno arterijsko hipertenzijo

BREATHE-3 (AC-052-356)

Filmsko obložene tablete z bosentanom so ocenili v nenadzorovani študiji z znanim zdravilom pri 19 pediatričnih bolnikih s PAH, starih od 3 do 15 let. Ta študija je bila zasnovana predvsem kot farmakokinetična študija (glejte poglavje 5.2). Bolniki so imeli primarno pljučno hipertenzijo

(10 bolnikov) ali PAH, povezano s prirojenimi boleznimi srca (9 bolnikov) in so bili po klasifikaciji Svetovne zdravstvene organizacije ob izhodišču razvrščeni v II. funkcijski razred (n = 15, 79%) ali

III. razred (n = 4, 21%). Bolnike so razvrstili v tri skupine glede na telesno maso in jim določili odmerek bosentana približno 2 mg/kg dvakrat dnevno, ki so ga prejemali 12 tednov. Polovica bolnikov v vsaki skupini je že prejemala epoprostenol intravensko, odmerek epoprostenola je med trajanjem študije ostal nespremenjen.

Hemodinamske kazalce so merili pri 17 bolnikih. Povprečno povečanje srčnega indeksa od izhodiščne vrednosti je bilo 0,5 l/min/m², povprečno znižanje povprečnega pljučnega arterijskega tlaka je bilo

8 mm Hg in povprečno zmanjšanje PŽU 389 din·s·cm^-5. Ta izboljšanja hemodinamskih kazalcev glede na izhodiščno vrednost so bila podobna, ne glede na to, ali so bolniki sočasno prejemali epoprostenol ali ne. Spremembe parametrov za vadbeni preskus so bile v 12. tednu glede na izhodiščne vrednosti zelo spremenljive in nobena ni bila značilna.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 je bila odprta, nenadzorovana študija, ki so jo izvedli z bosentanom v obliki disperzibilnih tablet v vzdrževalnem odmerku 4 mg/kg dvakrat na dan, ki so ga dajali 36 bolnikom, starim od 2 do 11 let. Zasnovana je bila predvsem kot farmakokinetična študija (glejte poglavje 5.2). V izhodišču so bolniki imeli idiopatsko (31 bolnikov [86%] ali družinsko (5 bolnikov [14%] ) PAH, in so bili po klasifikaciji SZO v II. funkcijskem razredu (n = 23, 64%) ali III. razredu (n = 13, 36%). V študiji FUTURE 1 je bila mediana izpostavljenost študijskemu zdravljenju 13,1 tedna (razpon: 8,4 do 21,1). 33 od teh bolnikov je nadaljevalo zdravljenje z disperzibilnimi tabletami bosentana v odmerku

4 mg/kg dvakrat dnevno v nenadzorovani podaljšani fazi študije FUTURE 2, kjer je skupno mediano trajanje zdravljenja trajalo 2,3 leta (razpon: 0,2 do 5,0 let). Ob izhodišču je v študiji FUTURE 1

9 bolnikov prejemalo epoprostenol. 9 bolnikom so na novo uvedli za PAH specifično zdravilo med trajanjem študije. Po Kaplan-Meierjevem izračunu je bilo po 2 letih brez dogodkov poslabšanja PAH (smrt, presaditev pljuč ali hospitalizacija zaradi poslabšanja PAH) 78,9% bolnikov. .Kaplan-Meierjeva ocena celokupnega preživetja po 2 letih je bila 91,2%.

FUTURE 3 (AC-052-373)

V tej odprti, randomizirani študiji z bosentanom v obliki 32 mg disperzibilnih tablet je bilo 64 otrok s stabilno PAH, starih od 3 mesecev do 11 let, randomiziranih v 24-tedensko zdravljenje z bosentanom 2 mg/kg dvakrat dnevno (n = 33) ali 2 mg/kg trikrat dnevno (n = 31). 43 otrok (67,2%) je bilo starih od ≥ 2 leti do 11 let, 15 (23,4%) je bilo starih od 1 do 2 leti, 6 (9,4%) pa je bilo starih od 3 mesecev do 1 leta. Študija je bila zasnovana predvsem kot farmakokinetična študija (glejte poglavje 5.2) in opazovani dogodki so bili le raziskovalni. Etiologija PAH po klasifikaciji Dana Point je vključevala idiopatsko PAH (46%), dedno PAH (3%), PAH po korektivni srčni operaciji (38%) in PAH, povezani

s prirojeno boleznijo srca, povezano s sistemsko pljučnimi šanti, vključno z Eisenmengerjevim sindromom (13%). Bolniki so bili na začetku študije po klasifikaciji SZO v I. funkcijskem razredu (n = 19, 29%), II. razredu (n = 27, 42%) ali III. razredu (n = 18, 28%). Ob vstopu v študijo so bili bolniki zdravljeni z zdravili za PAH (najpogosteje samo z zaviralcem fosfodiesteraze tipa 5 [sildenafil]

[35,9%], samo bosentanom [10,9%] in s kombinacijo bosentana, iloprosta in sildenafila [10,9%] ter so nadaljevali s svojim zdravljenjem PAH med trajanjem študije.

Ob začetku študije je bila več kot polovica vključenih bolnikov (45,3% [29/64]) zdravljena samo z bosentanom, brez kombinacije z drugim zdravilom za PAH. 40,6% (26/64) jih je ostalo na monoterapiji z bosentanom med 24-tedenskim študijskim zdravljenjem, ne da bi doživeli poslabšanje PAH. Analiza celotne vključene populacije (64 bolnikov) je pokazala, da jih je v času zdravljenja večina ostala vsaj stabilnih (to je, brez poslabšanja) na podlagi ocenjene razvrstitve v funkcijske razrede po pediatrično nespecifični klasifikaciji SZO (97% ob zdravljenju dvakrat na dan, 100% trikrat dnevno) ter na podlagi splošne klinične ocene zdravnika (94% dvakrat dnevno, 93% trikrat dnevno).

Kaplan-Meierjeva ocena dogodkov brez poslabšanja PAH (smrt, presaditev pljuč ali hospitalizacija zaradi poslabšanja PAH) je bila po 24 tednih 96,9% v skupini z odmerjanjem dvakrat na dan in 96,7% v skupini z odmerjanjem trikrat na dan.

Ni dokazov o klinični koristi odmerjanja 2 mg/kg trikrat na dan v primerjavi z odmerjanjem 2 mg/kg dvakrat na dan.

Študija opravljena pri novorojenčkih s trdovratno pljučno hipertenzijo novorojenčkov (PPHN): FUTURE 4 (ac-052-391)

To je bila dvojno slepa, s placebom nadzorovana, randomizirana študija pri nedonošenih ali donošenih novorojenčkih (gestacijska starost 36–42 tednov) s PPHN. Bolniki s suboptimalnim odzivom na vdihani dušikov oksid (iNO) kljub vsaj 4 ure trajajoči neprekinjeni terapiji so prejemali disperzibilne tablete bosentana 2 mg/kg dvakrat na dan (N = 13) ali placebo (N = 8) po nazogastrični sondi kot dodatno terapijo poleg iNO do popolne ukinitve iNO ali do neuspeha zdravljenja (opredeljen kot potreba po izventelesni membranski oksigenaciji [ECMO] ali uvedba alternativnega pljučnega vazodilatatorja), in to največ 14 dni.

Mediana izpostavljenost študijskemu zdravljenju je bila v skupini z bosentanom 4,5 (razpon 0,5–10,0) dni, v skupini s placebom pa 4,0 (razpon 2,5–6,5) dni.

Rezultati ne kažejo na dodatno korist bosentana pri tej populaciji:

mediana časa do popolne ukinitve iNO je bila pri bosentanu 3,7 dni (95-% meje zaupanja [MZ] 1,17, 6,95), pri placebu pa 2,9 dni (95-% meje zaupanja [MZ] 1,26; 4,23) (p = 0,34).
mediana časa do popolne ukinitve mehanske ventilacije je bila pri bosentanu 10,8 dni (95-% meje zaupanja [MZ] 3,21; 12,21 dni), pri placebu pa 8,6 dni (95-% meje zaupanja [MZ] 3,71; 9,66 dni)

(p = 0,24).
Pri enem bolniku v skupini z bosentanom zdravljenje ni bilo uspešno (potreba po ECMO po opredelitvi v protokolu), kar je bilo ugotovljeno na podlagi naraščajočih vrednosti oksigenacijskega indeksa v 8 urah po prvem odmerku študijskega zdravila. Ta bolnik je v 60- dnevnem obdobju spremljanja okreval.

Kombinacija z epoprostenolom

Kombinacijo bosentana in epoprostenola so raziskovali v dveh študijah: AC-052-355 (BREATHE-2) in AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 je bila randomizirana multicentrična dvojno slepa študija, v kateri so s pomočjo vzporedne skupine primerjali bosentan s placebom pri 33 bolnikih s hudo PAH, ki so sočasno prejemali epoprostenol. AC-052-356 je bila nenadzorovana odprta študija; 10 od 19 pediatričnih bolnikov je v času 12-tedenske študije sočasno prejemalo bosentan in epoprostenol. Varnostni profil kombinacije se ni razlikoval od profila, ki bi ga pričakovali za vsako posamezno zdravilo, kombinirano zdravljenje pa so dobro prenašali tako otroci kot odrasli. Klinične koristi kombinacije niso dokazali.

Sistemska skleroza z boleznijo razjed prstov

Opravili so dve randomizirani dvojno slepi multicentrični s placebom nadzorovani študiji in sicer pri 122 (študija AC-052-401 [RAPIDS-1]) in 190 (študija AC-052-331 [RAPIDS-2]) odraslih bolnikih s sistemsko sklerozo in boleznijo razjed prstov (bodisi nastajajočimi razjedami prstov ali z anamnezo razjed prstov v prejšnjem letu). V študiji AC-052-331 so bolniki morali imeti vsaj eno razjedo na prstih, ki je nastopila nedavno in v obeh študijah je 85% bolnikov na začetku imelo nastajajoče razjede prstov. Po 4 tednih jemanja bosentana v odmerku 62,5 mg dvakrat na dan je bil vzdrževalni odmerek, preučevan v teh študijah, 125 mg dvakrat na dan. Dvojno slepa terapija je v študiji AC-052-401 trajala 16 tednov in v študiji AC-052-331 24 tednov.

Osnovna zdravljenja za sistemsko sklerozo in razjede prstov so bila dovoljena, če so ostala nespremenjena vsaj en mesec pred začetkom zdravljenja in med dvojno slepo študijo.

Primarni opazovani dogodek obeh študij je bilo število novih razjed prstov od izhodišča do konca študije. Zdravljenje z bosentanom je v primerjavi s placebom pripeljalo do manj novih razjed prstov med trajanjem terapije. V študiji AC-052-401 so bolniki v skupini, zdravljeni z bosentanom, med 16-tedensko dvojno slepo terapijo razvili povprečno 1,4 nove razjede prstov v primerjavi s pojavom 2,7 novih razjed prstov v skupini, zdravljeni s placebom (p = 0,0042). V študiji AC-052-331 so bile ustrezne številke med 24-tedensko dvojno slepo terapijo 1,9 proti 2,7 nove razjede prstov v enakem zaporedju (p = 0,0351). V obeh študijah se je izkazalo, da so bolniki, zdravljeni z bosentanom, imeli manj možnosti za pojav novih razjed prstov med študijo in so potrebovali več časa za razvoj vsake

naslednje razjede prstov kot bolniki, ki so prejemali placebo. Učinek bosentana na zmanjšanje števila novih razjed prstov je bil izrazitejši pri bolnikih z več razjedami prstov.

Učinka bosentana na čas ozdravljenja razjed prstov niso opazili v nobeni študiji.

Farmakokinetika

Farmakokinetiko bosentana so večinoma dokumentirali pri zdravih osebah. Omejeni podatki o bolnikih kažejo, da je izpostavljenost bosentanu pri odraslih bolnikih s PAH približno 2-krat večja kot pri zdravih odraslih osebah.

Pri zdravih osebah je farmakokinetika bosentana odvisna od odmerka in časa. Očistek in volumen porazdelitve se zmanjšujeta s povečevanjem intravenskih odmerkov in večata s časom. Po peroralnem dajanju je sistemska izpostavljenost sorazmerna odmerku do 500 mg. Pri večjih peroralnih odmerkih se Cmax in AUCτ ^{zvišujeta manj kot sorazmerno odmerku.}

Absorpcija

Pri zdravih osebah je absolutna biološka uporabnost bosentana približno 50% in ni odvisna od hrane. Največje plazemske koncentracije so dosežene v 3–5 urah.

Porazdelitev

Bosentan se v veliki meri veže (> 98%) na plazemske beljakovine, zlasti na albumine. Bosentan ne prodre v eritrocite.

Po intravenskem odmerku 250 mg je bil ugotovljeni volumen porazdelitve (Vss) približno 18 litrov. Biotransformacija in izločanje

Po enkratnem intravenskem odmerku 250 mg je bil očistek 8,2 l/h. Končni razpolovni čas izločanja (t1/2) je 5,4 ure.

Po večkratnem odmerjanju se plazemske koncentracije bosentana postopoma znižajo na 50–65% koncentracij po enkratnem odmerku. To znižanje je verjetno posledica avtoindukcije presnavljajočih encimov v jetrih. Stanje dinamičnega ravnovesja se vzpostavi v 3–5 dneh.

Bosentan se presnavlja v jetrih z izoencimi citokroma P450 (CYP2C9 in CYP3A4) in se nato izloči z žolčem. Manj kot 3% prejetega peroralnega odmerka se izloči z urinom.

Pri presnovi bosentana nastanejo trije presnovki in samo eden med njimi je farmakološko aktiven. Ta presnovek se večinoma izloči v nespremenjeni obliki z žolčem. Odrasli bolniki so bolj izpostavljeni aktivnemu presnovku kot zdrave osebe. Pri bolnikih z znaki holestaze je lahko izpostavljenost aktivnemu presnovku povečana.

Bosentan je induktor izoencimov CYP2C9 in CYP3A4 ter morda tudi CYP2C19 in P-glikoproteina. In vitro bosentan v hepatocitnih kulturah zavira eksportno črpalko žolčnih soli.

Podatki in vitro so pokazali, da bosentan ni imel nobenega pomembnega zaviralnega učinka na testirane izoencime CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Zato ne pričakujemo, da bi bosentan povišal plazemske koncentracije zdravil, ki jih presnavljajo ti izoencimi.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Na podlagi raziskanega razpona za vsako spremenljivko ni pričakovati, da bi na farmakokinetiko bosentana pomembno vplival spol, telesna masa, rasa ali starost odrasle populacije.

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko pri pediatričnih bolnikih so preučevali v 4 kliničnih študijah (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 in FUTURE-4, glejte poglavje 5.1). Zaradi pomanjkljivih podatkov pri otrocih, mlajših od 2 let, ostaja farmakokinetika pri tej starostni skupini slabše opredeljena.

V študiji AC-052-356 (BREATHE-3) so ocenjevali farmakokinetiko enkratnega in večkratnih peroralnih odmerkov bosentana v obliki filmsko obloženih tablet pri 19 otrocih, starih od 3 do 15 let, s PAH, katerih odmerke so določili na podlagi telesne mase in so znašali 2 mg/kg dvakrat na dan. V tej študiji se je izpostavljenost bosentanu manjšala s časom na način, ki se je ujemal z znanimi ^{samoindukcijskimi lastnostmi bosentana. Srednja vrednost AUC}τ ^{(CV%) bosentana pri pediatričnih} bolnikih, ki so prejemali 31,25 mg bosentana dvakrat na dan, je bila 3496 (49) ng·h/ml, pri 62,5 mg dvakrat na dan 5428 (79) ng·h/ml ter pri 125 mg dvakrat na dan 6124 (27) ng·h/ml. Te vrednosti so bile nižje kot vrednost 8149 (47) ng·h/ml, izmerjena pri odraslih bolnikih s PAH, ki so prejemali

125 mg dvakrat na dan. Sistemska izpostavljenost pri pediatričnih bolnikih, ki so tehtali 10–20 kg, 20– 40 kg in > 40 kg, je bila v stanju dinamičnega ravnovesja 43%, 67% oziroma 75% sistemske izpostavljenosti pri odraslih.

V študiji AC-052-365 (FUTURE 1) je 36 otrok s PAH, starih 2–11 let prejemalo disperzibilne tablete. Sorazmernosti odmerka niso opazili, saj so bile koncentracije bosentana v plazmi v stanju ^{dinamičnega ravnovesja in AUC}τ ^{pri peroralnih odmerkih 2 in 4 mg/kg podobne (AUC}τ^{: 3577 ng·h/ml} pri 2 mg/kg dvakrat na dan in 3371 ng·h/ml pri 4 mg/kg dvakrat na dan). Povprečna izpostavljenost bosentanu pri teh bolnikih je bila približno polovica izpostavljenosti odraslih bolnikov z vzdrževalnim odmerkom 125 mg dvakrat na dan, vendar je kazala veliko prekrivanje z izpostavljenostjo pri odraslih.

V študiji AC-052-373 (FUTURE 3) z disperzibilnimi tabletami je bila izpostavljenost bosentanu pri bolnikih, zdravljenih z 2 mg/kg dvakrat na dan, primerljiva s tisto v študiji FUTURE 1. Pri celotni populaciji (n = 31) z odmerkom 2 mg/kg dvakrat na dan je bila dnevna izpostavljenost 8535 ng·h/ml, ^AUCτ pa 4268 ng·h/ml (CV: 61%). Pri bolnikih, starih od 3 mesecev do 2 leti, je bila dnevna izpostavljenost 7879·ng h/ml, AUCτ pa 3939·ng h/ml (CV: 72%). Pri bolnikih, starih od 3 mesece do 1 leta (n = 2), je bila AUCτ 5914 ng·h/ml (CV: 85%), pri bolnikih, starih od 1 do 2 leti (n = 7) pa 3507·ng h/ml (CV: 70%). Pri bolnikih, starejših od 2 let (n = 22) je bila dnevna izpostavljenost 8820·ng h/ml, AUCτ pa 4410 ng·h/ml (CV: 58%). Odmerjanje bosentana 2 mg/kg trikrat dnevno ni povečalo izpostavljenosti, dnevna izpostavljenost je bila 7275·ng/ml (CV: 83%, n = 27).

Na podlagi izsledkov študij BREATHE-3, FUTURE 1 in FUTURE-3 kaže, da doseže izpostavljenost bosentanu vrhunec pri pediatričnih bolnikih z manjšimi odmerki kot pri odraslih in da odmerki, višji od 2 mg/kg dvakrat na dan (4 mg/kg dvakrat na dan ali 2 mg/kg trikrat na dan) pri pediatričnih bolnikih ne bodo povzročili večje izpostavljenosti bosentanu.

V študiji AC-052-391 (FUTURE 4), ki so jo izvedli pri novorojenčkih, so koncentracije bosentana v prvem intervalu odmerjanja počasi in stalno naraščale, kar je imelo za posledico nizko izpostavljenost (AUC0-12 v polni krvi: 164 ng·h/ml, n = 11). V stanju dinamičnega ravnovesja je bila AUCτ

6165 ng·h/ml (CV: 133%, n = 7), kar je podobno izpostavljenosti, ki so jo opazili pri odraslih bolnikih s PAH, ki so prejemali 125 mg dvakrat na dan, in upoštevaje razmerje porazdelitve v krvi/plazmi 0,6.

Posledice teh izsledkov glede hepatotoksičnosti niso znane. Spol in sočasna uporaba intravenskega epoprostenola nimata značilnega učinka na farmakokinetiko bosentana.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago okvaro jeter (Child-Pugh razred A) niso opazili pomembnih sprememb v ^{farmakokinetiki. V stanju dinamičnega ravnovesja je bila vrednost AUC}τ ^{bosentana za 9% višja in vrednost AUC}τ ^{za aktivni presnovek, Ro 48-5033, za 33% višja pri bolnikih z blago okvaro jeter kot} pri zdravih prostovoljcih.

Vpliv zmerne okvare jeter (Child-Pugh razred B) na farmakokinetiko bosentana in njegov primarni presnovek Ro 48-5033 so raziskali v študiji, v katero je bilo vključenih 5 bolnikov s pljučno hipertenzijo, povezano s portalno hipertenzijo in okvaro jeter razreda B po klasifikaciji Child-Pugh, in 3 bolniki s PAH zaradi drugih razlogov in normalnim delovanjem jeter. Pri bolnikih z okvaro jeter ^{razreda B po klasifikaciji Child-Pugh je bil povprečni (95-% IZ) AUC}τ ^{v stanju dinamičnega ravnovesja za bosentan 360 (212–613) ng·h/ml, tj., 4,7-krat višji, povprečni (95-% IZ) AUC}τ aktivnega presnovka Ro 48-5033 pa je bil 106 (58,4–192) ng·h/ml, tj. 12,4-krat višji kot pri bolnikih z ^{normalnim delovanjem jeter (bosentan: povprečje [95-% IZ] AUC}τ^{: 76,1 [9,07–638] ng·h/ml; Ro 48–}

5033: povprečje [95-% IZ] AUCτ ^{8,57 [1,28–57,2] ng·h/ml). Čeprav je bilo število vključenih} bolnikov omejeno in so se med seboj močno razlikovali, ti podatki kažejo na izrazito povečanje izpostavljenosti bosentanu in njegovemu primarnemu presnovku Ro 48-5033 pri bolnikih z zmerno okvaro delovanja jeter (Child-Pugh razred B).

Farmakokinetike bosentana pri bolnikih z okvaro jeter razreda C po klasifikaciji Child-Pugh niso raziskali. Zdravilo STAYVEER je kontraindicirano pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter, tj. razreda B ali C po klasifikaciji Child-Pugh (glejte poglavje 4.3).

Okvara ledvic

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15–30 ml/min) so se plazemske koncentracije bosentana znižale za približno 10%. Pri teh bolnikih so se plazemske koncentracije presnovkov bosentana povišale za približno 2-krat v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic.

Prilagajanje odmerka pri bolnikih z okvaro ledvic ni potrebno. Specifičnih kliničnih izkušenj pri bolnikih na dializi ni. Na podlagi fizikalno-kemičnih lastnosti in visoko stopnjo vezave na beljakovine ni pričakovati bistvenega odstranjevanja bosentana iz krvnega obtoka zaradi zdravljenja z dializo (glejte poglavje 4.2).