Farmakoterapevtska skupina: drugi antihipertenzivi, oznaka ATC: C02KX01 Mehanizem delovanja

Bosentan je dvojni antagonist endotelinskih receptorjev (ERA – Endothelin Receptor Antagonist) z afiniteto za endotelinske receptorje A in B (ETA in ETB). Bosentan zmanjšuje tako pljučni kot sistemski žilni upor, kar povzroči povečan minutni volumen srca brez povišanja srčne frekvence.

Nevrohormon endotelin-1 (ET-1) je eden najmočnejših znanih vazokonstriktorjev in lahko pospeši fibrozo, razraščanje celic, srčno hipertrofijo in preoblikovanje ter pospešuje vnetna dogajanja. Te učinke posreduje endotelin, ki se veže na receptorje ETA in ETB, ki se nahajajo v endotelu in gladko- mišičnih celicah obtočil. Koncentracije ET-1 v tkivih in plazmi so povišane pri različnih srčnožilnih boleznih in boleznih vezivnega tkiva, vključno s pljučno arterijsko hipertenzijo, sklerodermo, akutnim in kroničnim srčnim popuščanjem, ishemijo miokarda, sistemsko hipertenzijo in aterosklerozo, kar kaže na patogeno vlogo ET-1 pri teh boleznih. Pri pljučni arterijski hipertenziji in srčnem popuščanju, če ni antagonizma na endotelinskih receptorjih, so povišane koncentracije ET-1 močno povezane z resnostjo in prognozo teh bolezni.

Bosentan tekmuje z vezavo ET-1 in drugih peptidov ET na receptorje ETA in ETB, z malo večjo afiniteto za receptorje ETA (Ki = 4,1–43 nanomolarna)) kot za receptorje ETB (Ki = 38-730 nanomolarna). Bosentan je specifični antagonist receptorjev ET in se na druge receptorje ne veže.

Učinkovitost

Živalski modeli

Na živalskih modelih pljučne hipertenzije se je po dolgotrajnem peroralnem dajanju bosentana zmanjšal pljučni žilni upor in izboljšala pljučna žilna hipertrofija in hipertrofija desnega prekata. Na živalskih modelih pljučne fibroze je bosentan zmanjšal kopičenje kolagena v pljučih.

Učinkovitost pri odraslih bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo

Opravili so dve randomizirani dvojno slepi multicentrični s placebom nadzorovani študiji in sicer pri 32 (študija AC-052-351) in 213 (študija AC-052-352 [BREATHE-1]) odraslih bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo funkcijskega razreda III-IV po klasifikaciji Svetovne zdravstvene organizacije (primarna pljučna hipertenzija ali sekundarna pljučna hipertenzija predvsem zaradi skleroderme). Po 4 tednih jemanja bosentana v odmerku 62,5 mg dvakrat na dan so bili vzdrževalni odmerki, preučevani v teh študijah, 125 mg dvakrat na dan v AC-052-351 ter odmerek 125 mg dvakrat na dan in 250 mg dvakrat na dan v AC-052-352.

Bosentan so dodali k tedanji terapiji bolnikov, ki je lahko vključevala kombinacijo antikoagulantov, vazodilatatorjev (denimo, zaviralcev kalcijevih kanalčkov), diuretike, kisik in digoksin, ne pa epoprostenola. Kontrolna skupina je prejemala placebo in redno terapijo.

Primarni opazovani dogodek obeh študij je bila sprememba v prehojeni razdalji v 6 minutah hoje po 12. tednu v prvi študiji in po 16. tednu v drugi študiji. V obeh študijah je zdravljenje z bosentanom pripeljalo do pomembnega povečanja fizične zmogljivosti. Za placebo popravljeno podaljšanje prehojene razdalje v primerjavi z izhodiščno vrednostjo je bilo 76 metrov (p = 0,02; t-test) za prvo študijo oziroma 44 metrov (p = 0,0002; Mann-Whitney U test) za drugo študijo. Razlike med skupinama z odmerkom 125 mg dvakrat na dan in 250 mg dvakrat na dan niso bile statistično značilne, čeprav je bil prisoten trend izboljšanja fizične zmogljivosti v skupini, ki je jemala odmerek 250 mg dvakrat na dan.

Podaljšanje prehojene razdalje je bilo opazno po 4 tednih zdravljenja, očitno po 8 tednih zdravljenja in je vztrajalo vseh 28 tednov dvojno slepega zdravljenja v podskupini populacije bolnikov.

Za bolnike, ki so se odzvali na zdravljenje, je kasnejša retrospektivna analiza na podlagi spremembe prehojene razdalje, funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO in dispneje pri 95 bolnikih, ki so v randomiziranih s placebom nadzorovanih preskušanjih jemali bosentan v odmerku 125 mg dvakrat na dan, pokazala, da je po 8 tednih pri 66 bolnikih prišlo do izboljšanja stanja, pri 22 bolnikih je bilo stanje stabilno, pri 7 bolnikih pa je prišlo do poslabšanja. Od 22 v 8. tednu stabilnih bolnikov se je pri 6 bolnikih stanje izboljšalo v 12./16. tednu, pri 4 bolnikih pa se je stanje v primerjavi z izhodiščnim stanjem poslabšalo. Od 7 bolnikov s poslabšanjem stanja v 8. tednu se je pri 3 bolnikih stanje izboljšalo v 12./16. tednu, pri 4 bolnikih pa se je stanje v primerjavi z izhodiščnim stanjem poslabšalo.

Invazivne hemodinamske parametre so ocenjevali samo v prvi študiji. Zdravljenje z bosentanom je povzročilo pomembno povečanje srčnega indeksa, povezanega s pomembnim znižanjem pljučnega arterijskega tlaka, pljučnega žilnega upora in povprečnega tlaka v desnem preddvoru.

Pri zdravljenju z bosentanom so poročali o manj pogostih simptomih pljučne arterijske hipertenzije. Meritve dispneje med preskusi s hojo so pokazale izboljšanje pri bolnikih, ki so jemali bosentan. V študiji AC-052-352 so 92 % od 213 bolnikov izhodiščno opredelili v funkcijski razred III po klasifikaciji SZO, 8 % pa v razred IV. Zdravljenje z bosentanom je pri 42,4 % bolnikov povzročilo izboljšanje funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO (placebo 30,4 %). Skupna sprememba funkcijskega razreda po klasifikaciji Svetovne zdravstvene organizacije v obeh študijah je bila pomembno boljša med bolniki, ki so jemali bosentan, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo.

Zdravljenje z bosentanom so v 28. tednu povezovali z pomembnim zmanjšanjem stopnje kliničnega poslabšanja v primerjavi s placebom (10,7 % pri bosentanu proti 37,1 % pri placebu, p = 0,0015).

V randomizirani, dvojno slepi, multicentrični, s placebom nadzirani študiji (AC-052-364; EARLY) je

185 bolnikov s PAH II. funkcijskega razreda po SZO (srednja izhodiščna vrednost 435 metrov prehojenih v 6 minutah) prejemalo bosentan 62,5 mg dvakrat na dan 4 tedne in nato 125 mg dvakrat na teden (n = 93), ali placebo (n = 92) 6 mesecev. Vključeni bolniki še niso bili zdravljeni zaradi PAH (n =

156) ali so prejemali stalni odmerek sildenafila (n = 29). Dodatni primarni opazovani dogodki so bile spremembe od izhodiščne vrednosti pri pljučno-žilnem uporu (PŽU) in sprememba prehojene razdalje v

6 minutah hoje od izhodiščne vrednosti do 6. meseca proti placebu. Spodnja preglednica kaže predspecificirane analize protokola.

	PŽU (din.s/cm5)		Razdalja, prehojena v 6 minutah (m)
	Placebo (n = 88)	Bosentan (n = 80)	Placebo (n=91)	Bosentan (n = 86)
Izhodiščna vrednost (IV); srednja vrednost (SD)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Sprememba od IV; povprečje (SD)	128 (465)	-69 (475)	-8 (79)	11 (74)
Učinek zdravljenja	-22,6 %		19
95-% IZ	-34, -10		-4, 42
Vrednost p	< 0,0001		0,0758

PŽU = pljučno-žilni upor

Zdravljenje z bosentanom so povezali z zmanjšanjem stopnje kliničnega poslabšanja, opredeljeno kot sklop simptomatičnega napredovanja, hospitalizacije zaradi PAH in smrti v primerjavi s placebom (sorazmerno zmanjšanje tveganja 77 %, 95-% IZ 20 %–94 %, p = 0,0114). Vodilo učinkov zdravljenja je bilo izboljšanje napredovanja posameznih simptomov. V zvezi s poslabšanjem PAH je bila hospitalizirana ena oseba iz skupine z bosentanom in tri osebe iz skupine s placebom. V vsaki skupini je v času 6-mesečnega obdobja dvojno slepe študije umrla po ena oseba, zato o preživetju ni mogoče sklepati.

Dolgoročni podatki so pridobljeni na podlagi vseh 173 bolnikov, zdravljenih z bosentanom v kontrolirani fazi in/ali ki so prešli s placeba na bosentan v fazi odprtega podaljšanja študije EARLY. Povprečno trajanje izpostavljenosti zdravljenju z bosentanom je bilo 3,6 ± 1,8 let (do 6,1 let), pri čemer je bilo 73 % bolnikov zdravljenih vsaj 3 leta in 62 % vsaj 4 leta. Bolniki so lahko prejemali dodatno zdravljenje PAH, kot je bilo potrebno v odprtem podaljšku. Večina bolnikov je bila diagnosticirana z idiopatsko ali podedovano pljučno arterijsko hipertenzijo (61 %). Na splošno je 78 % bolnikov ostalo v

II. funkcijskem razredu po merilih SZO. Ocena preživetja po metodi Kaplan-Meier je bila 90 % 3 leta in 85 % 4 leta po začetku zdravljenja. V istih časovnih točkah ni prišlo do poslabšanja PAH pri 88 % in 79 % bolnikov (opredeljenega kot smrt zaradi vseh razlogov, presaditev pljuč, atrijska septostomija ali začetek intravenskega ali subkutanega prostanoidnega zdravljenja). Relativni prispevek predhodnega

zdravljenja s placebom v dvojno slepi fazi in druga zdravila, uvedena v obdobju odprtega podaljška, niso znani.

V prospektivni multicentrični randomizirani dvojno slepi s placebom nadzorovani študiji (AC-052-405 [BREATHE-5]) so bolniki s PAH razreda III po klasifikaciji SZO in Eisenmengerjevo fiziologijo, povezano s kongenitalno srčno boleznijo, 4 tedne prejemali bosentan 2,5 mg dvakrat na dan, nato pa nadaljnjih 12 tednov 125 mg dvakrat na dan (n = 37, med katerimi jih je imelo 31 pretežno desno-levi dvosmerni šant). Primarni cilj je bil pokazati, da bosentan ni poslabšal hipoksemije. Po 16 tednih je bila v skupini, ki je prejemala bosentan, povprečna saturacija s kisikom za 1,0 % (95-% IZ–0,7 %–2,8 %) večja kot v skupini, ki je prejemala placebo (n = 17 bolnikov), kar je dokazalo, da bosentan ni poslabšal hipoksemije. V skupini, ki je prejemala bosentan, je bil povprečni upor pljučnih žil pomembno manjši (pri čemer so največji učinek opazili pri podskupini bolnikov z dvosmernim intrakardialnim šantom).

Po 16 tednih je bilo povprečje s placebom korigiranega podaljšanja razdalje, prehojene v 6 minutah, 53 metrov (p = 0,0079), kar je kazalo izboljšanje zmogljivosti bolnikov za telesno vadbo. V fazi odprtega podaljška je šestindvajset bolnikov še naprej prejemalo bosentan v nadaljnjem 24-tedenskem obdobju zdravljenja (AC-052-409) študije BREATHE-5 (povprečno trajanje zdravljenja = 24,4 ± 2,0 tedna), pri čemer se je učinek na splošno ohranil.

V odprti, neprimerjalni študiji (AC-052-362 [BREATHE-4]) je sodelovalo šestnajst bolnikov s PAH razreda III po klasifikaciji SZO, povezanim z okužbo HIV. Štiri tedne so prejemali bosentan 62,5 mg dvakrat na dan, nato pa nadaljnjih 12 tednov 125 mg dvakrat na dan . Po 16 tednih so opazili pomembna izboljšanja od izhodiščne zmogljivosti za telesno vadbo: povprečno povečanje razdalje, prehojene v 6-minutnem preizkusu s hojo: 91,4 metra s povprečne izhodiščne razdalje 332,6 metra

(p < 0,001). O učinkih bosentana na učinkovitost protiretrovirusnih zdravil ni bilo mogoče sklepati (glejte tudi poglavje 4.4).

Raziskav, s katerimi bi pokazali koristne učinke zdravljenja z zdravilom STAYVEER na preživetje bolnikov, ni. Vendar so v dveh ključnih s placebom nadzorovanih študijah (AC-052-351 in AC-052-

352) in/ali njunih dveh nekontroliranih podaljšanjih z znanim zdravilom pri vseh 235 bolnikih, ki so jih zdravili z bosentanom, dolgoročno spremljali vitalno stanje. Povprečno trajanje izpostavljenosti bosentanu je bilo 1,9 let ± 0,7 let; (najmanj 0,1 let, največ 3,3 leta), bolnike pa so opazovali povprečno 2,0 ± 0,6 let. Pri večini bolnikov so ugotovili primarno pljučno hipertenzijo (72 %), bili pa so v III. funkcijskem razredu po merilih SZO (84 %). V tej skupni populaciji je bila po 1 letu zdravljenja z bosentanom ocena preživetja po metodi Kaplan-Meier 93-odstotna, po 2 letih zdravljenja pa 84- odstotna. Ocenjeno preživetje je bilo manjše v podskupini bolnikov s PAH, ki se je razvila zaradi sistemske skleroze. Pri 43/235 bolnikih je na oceno morda vplivalo zdravljenje z epoprostenolom.

Študije pri otrocih s pljučno arterijsko hipertenzijo

BREATHE-3 (AC-052-356)

Filmsko obložene tablete z bosentanom so ocenili v nenadzorovani študiji z znanim zdravilom pri 19 pediatričnih bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo , starih od 3 do 15 let. Ta študija je bila zasnovana predvsem kot farmakokinetična študija (glejte poglavje 5.2). Bolniki so imeli primarno pljučno hipertenzijo (10 bolnikov) ali pljučno arterijsko hipertenzijo, povezano s prirojenimi boleznimi srca (9 bolnikov) in so bili po klasifikaciji Svetovne zdravstvene organizacije ob izhodišču razvrščeni v funkcijski razred II (n = 15 bolnikov, 79 %) ali razred III (n = 4 bolniki, 21%). . Bolnike so razvrstili v tri skupine glede na telesno maso in jim določili odmerek bosentana približno 2 mg/kg dvakrat dnevno, ki so ga prejemali 12 tednov. Polovica bolnikov v vsaki skupini je že prejemala epoprostenol intravensko, odmerek epoprostenola je med trajanjem študije ostal nespremenjen.

Hemodinamske kazalce so merili pri 17 bolnikih. Povprečno povečanje srčnega indeksa od izhodiščne vrednosti je bilo 0,5 l/min/m2, povprečno znižanje povprečnega pljučnega arterijskega tlaka je bilo

8 mm Hg in povprečno zmanjšanje PŽU 389 din·s·cm-5. Ta izboljšanja hemodinamskih kazalcev glede

na izhodiščno vrednost so bila podobna, ne glede na to, ali so bolniki sočasno prejemali epoprostenol

ali ne. Spremembe parametrov za vadbeni preskus so bile v 12. tednu glede na izhodiščne vrednosti zelo spremenljive in nobena ni bila značilna.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 je bila odprta, nenadzorovana študija, ki so jo izvajali z bosentanom v obliki disperzibilnih tablet v vzdrževalnem odmerku 4mg/kg dvakrat dnevno, ki so ga dajali 36 bolnikom, starim od 2 do 11 let. Zasnovana je bila predvsem kot farmakokinetična študija (glejte poglavje 5.2). V izhodišču so bolniki imeli idiopatsko (31 bolnikov [86 %] ali družinsko (5 bolnikov [14 %] ) PAH, in so bili po klasifikaciji SZO v funkcijskem razredu II (n = 23 bolnikov, 64 %) ali razredu III (n = 13 bolnikov, 36%). V študiji FUTURE 1 je bila mediana izpostavljenost raziskovanemu zdravljenju 13,1 tednov (razpon: 8,4 do 21,1). 33 od teh bolnikov je nadaljevalo zdravljenje z disperzibilnimi tabletami bosentana v odmerku 4 mg/kg dvakrat dnevno v nenadzorovani podaljšani fazi študije FUTURE 2, kjer je skupno mediano trajanje zdravljenja znašalo 2,3 leta (razpon: 0,2 do 5,0 let). Ob izhodišču je v študiji FUTURE 1 9 bolnikov jemalo epoprostenol. 9 bolnikov je na novo začelo dobivati za PAH specifično zdravilo med trajanjem študije. Po Kaplan-Meierjevem izračunu je bilo po 2 letih brez dogodkov poslabšanja PAH (smrt, presaditev pljuč ali hospitalizacija zaradi poslabšanja PAH) 78,9 % bolnikov. Po Kaplan-Meierjevem izračunu je bilo skupno preživetje po 2 letih 91,2%.

FUTURE 3 (AC-052-373)

V tej odprti, randomizirani študiji z bosentanom v obliki 32 mg disperzibilnih tablet je bilo 64 otrok s stabilno PAH, starih od 3 mesecev do 11 let, randomiziranih v 24-tedensko zdravljenje z bosentanom

2 mg/kg dvakrat dnevno (n = 33) ali 2 mg/kg trikrat dnevno (n = 31). 43 otrok (67,2 %) je bilo starih od

≥ 2 leti do 11 let, 15 (23,4 %) je bilo starih od 1 do 2 leti, 6 (9,4 %) pa je bilo starih od 3 mesece do 1 leta. Študija je bila zasnovana predvsem kot farmakokinetična študija (glejte poglavje 5.2) in opazovani dogodki so bili zgolj raziskovalni. Etiologija PAH po klasifikaciji Dana Point je vključevala idiopatsko PAH (46 %), dedno PAH (3 %), PAH po korektivni srčni operaciji (38 %) in PAH-CHD, povezano s sistemsko pljučnim šantom, vključno z Eisenmengerjevim sindromom (13 %). Bolniki so bili ob začetku zdravljenja po klasifikacji SZO v funkcijskem razredu I (n = 19 bolnikov, 29 %), razredu II (n

= 27 bolnikov, 42 %) ali razredu III (n = 18 bolnikov, 28 %). Ob vstopu v študijo so bili bolniki zdravljeni z zdravili za PAH (najpogosteje samo z zaviralcem PDE-5 [sildenafil] [35,9 %], samo bosentanom [10,9 %] in s kombinacijo bosentana, iloprosta in sildenafila pri 10,9 % bolnikov) ter so nadaljevali s svojim zdravljenjem PAH med trajanjem študije.

Ob začetku študije je bila več kot polovica vključenih bolnikov (45,3 % = 29/64) zdravljena samo z bosentanom, brez kombinacije z drugim zdravilom za PAH. 40,6 % (26/64) jih je ostalo na monoterapiji z bosentanom med 24-tedenskim študijskim zdravljenjem, ne da bi doživeli poslabšanje PAH. Analiza celotne vključene populacije (64 bolnikov) je pokazala, da jih je v času zdravljenja večina ostala vsaj stabilnih (to je, brez poslabšanja) na podlagi ocenjene razvrstive v funkcijske razrede po pediatrično nespecifični klasifikaciji SZO (97 % ob zdravljenju dvakrat dnevno, 100 % trikrat dnevno) ter na podlagi splošne klinične ocene zdravnika (94% dvakrat dnevno, 93% trikrat dnevno).

Po Kaplan-Meierjevem izračunu je bilo po 24 tednih brez dogodkov poslabšanja PAH (smrt, presaditev pljuč ali hospitalizacija zaradi poslabšanja PAH) 96,9 % bolnikov izmed tistih, ki so prejemali zdravilo dvakrat dnevno, in 96,7 % tistih, ki so prejemali zdravilo trikrat dnevno.

Ni dokazov o klinični koristi odmerjanja 2 mg/kg trikrat dnevno v primerjavi z odmerjanjem 2 mg/kg dvakrat dnevno.

Študija opravljena pri novorojenčkih s trdovratno pljučno hipertenzijo novorojenčkov (PPHN): FUTURE 4 (ac-052-391)

To je bila dvojno-slepa, s placebom nadzorovana, randomizirana študija pri nedonošenih in donošenih

novorojenčkih (gestacijska starost 36 - 42 tednov) s PPHN. Bolniki s suboptimalnim odzivom na vdihavanje duškovega oksida (iNO) kljub vsaj 4 ure trajajoči neprekinjeni terapiji so prejemali disperzibilne tablete bosentana 2 mg/kg dvakrat dnevno (N = 13) ali placebo (N = 8) po nazogastrični sondi kot dodatno terapijo poleg iNO do popolne ukinitve iNO ali do neuspeha zdravljenja (opredeljen

kot potreba po izventelesni membranski oksigenaciji [ECMO] ali uvedba alternativnega pljučnega vazodilatatorja) in to največ 14 dni.

Mediana izpostavljenost študijskemu zdravljenju je bila v skupini z bosentanom 4,5 (razpon 0,5 - 10.0) dni, v skupini s placebom pa 4,0 (razpon 2,5 - 6,5) dni.

Rezultati ne kažejo na dodatno korist bosentana pri tej populaciji:

mediana časa do popolne ukinitve iNO je bila pri bosentanu 3,7 dni (95 % CLs 1,17, 6,95), pr placebu pa 2,9 dni (95% CLs 1,26, 4,23) (p = 0,34).
mediana časa do popolne ukinitve mehanske ventilacije je bila pri bosentanu 10,8 dni (95% CLs 3,21, 12,21 dni), pri placebu pa 8,6 dni (95% CLs 3,71, 9,66 dni) (p = 0,24).
Pri enem bolniku v skupini z bosentanom zdravljenje ni bilo uspešno (potreba po ECMO po opredelitvi v protokolu), kar je bilo ugotovljeno na podlagi naraščajočih vrednosti oksigenacijskega indeksa v 8 urah po prvem odmerku študijskega zdravila. Ta bolnik je v 60-dnevnem obdobju spremljanja okreval.

Kombinacija z epoprostenolom

Kombinacijo bosentana in epoprostenola so raziskovali v dveh študijah: AC-052-355 (BREATHE-2) in AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 je bila randomizirana multicentrična dvojno-slepa študija, v kateri so s pomočjo vzporedne skupine primerjali bosentan s placebom pri 33 bolnikih s hudo pljučno arterijsko hipertenzijo, ki so sočasno prejemali epoprostenol. AC-052-356 je bila nenandzorovana študija z znanim zdravilom; 10 od 19 pediatričnih bolnikov je v času 12-tedenske študije sočasno jemalo bosentan in epoprostenol. Varnostni profil kombinacije se ni razlikoval od profila, ki bi ga

pričakovali za vsako posamezno zdravilo, kombinirano zdravljenje pa so dobro prenašali tako otroci kot odrasli. Klinične koristi kombinacije niso dokazali.

Sistemska skleroza z boleznijo razjed prstov

Opravili so dve randomizirani dvojno slepi multicentrični s placebom nadzorovani študiji in sicer pri 122 (študija AC-052-401 [RAPIDS-1]) in 190 (študija AC-052-331 [RAPIDS-2]) odraslih bolnikih s sistemsko sklerozo in boleznijo razjed prstov (bodisi nastajajočimi razjedami prstov ali z anamnezo razjed prstov v prejšnjem letu). V študiji AC-052-331 so bolniki morali imeti vsaj eno razjedo na prstih, ki je nastopila nedavno in v obeh študijah je 85% bolnikov imelo nastajajoče razjede prstov. Po 4 tednih jemanja bosentana v odmerku 62,5 mg dvakrat na dan je bil vzdrževalni odmerek, preučevani v teh študijah, 125 mg dvakrat na dan. Dvojno slepa terapija je v študiji AC-052-401 trajala 16 tednov in v študiji AC-052-331 24 tednov.

Osnovna zdravljenja za sistemsko sklerozo in razjede prstov so bila dovoljena, če so ostala nespremenjena vsaj en mesec pred začetkom zdravljenja in med dvojno slepo študijo.

Primarni opazovani dogodek obeh študij je bila število novih razjed prstov od izhodišča do konca študije. Zdravljenje z bosentanom je v primerjavi s placebom pripeljalo do manj novih razjed prstov med trajanjem terapije. V študiji AC-052-401 so bolniki v skupini, zdravljeni z bosetanom, med 16- tedensko dvojno slepo terapijo razvili povprečno 1,4 nove razjede na prstih nasproti 2,7 novim razjedam v skupini, zdravljeni s placebom (p = 0,0042). V študiji AC-052-331 so bile ustrezne številke med 24-tedensko dvojno slepo terapijo 1,9 proti 2,7 novih razjed prstov v enakem zaporedju (p = 0,0351). V obeh študijah so bolniki, zdravljeni z bosetanom, med študijo razvili manj novih razjed na prstih in so potrebovali dlje, da so razvili vsako naslednjo razjedo kot bolniki, zdravljeni s placebom. Učinek bosetana na zmanjšanje števila novih razjed prstov je bil jasnejši pri bolnikih z več razjedami.

Učinka bosetana na čas ozdravljenja razjed prstov niso opazili v nobeni študiji.