Aldurazyme 100 e/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Aldurazyme 100 e/ml
Zdravilo Aldurazyme je namenjeno dolgoročni terapiji z nadomestnimi encimi pri bolnikih s potrjeno diagnozo mukopolisaharidoze tipa I (MPS I; pomanjkanje α-L-iduronidaze), in sicer za zdravljenje nenevroloških znakov bolezni (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje z zdravilom Aldurazyme mora nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje pri zdravljenju bolnikov z mukopolisaharidozo tipa I ali drugimi dednimi boleznimi presnove. Zdravilo Aldurazyme morate uporabljati v ustreznem kliničnem okolju, kjer imate na razpolago opremo za oživljanje v primerih, ko je potrebna nujna zdravstvena oskrba.
Odmerjanje
Priporočeni režim odmerjanja je pri zdravilu Aldurazyme enkrat tedensko z odmerkom 100 e/kg telesne mase.
Pediatrična populacija
Prilagajanje odmerka za pediatrično populacijo ni potrebno.
Starejši
Varnost in učinkovitost zdravila Aldurazyme pri bolnikih, starejših od 65 let, nista bili dokazani, zato pri teh bolnikih ne moremo priporočati režima odmerjanja.
Okvarjeno delovanje ledvic in jeter
Varnost in učinkovitost zdravila Aldurazyme pri bolnikih z jetrno ali ledvično okvaro ni ocenjena, zato pri teh bolnikih ne moremo priporočati režima odmerjanja.
Način uporabe
Zdravilo Aldurazyme se daje v obliki intravenske infuzije.
Začetno hitrost infuzije 2 e/kg/h lahko postopoma povečujete vsakih petnajst minut, če bolnik to dobro prenaša, do največje hitrosti 43 e/kg/h. Bolnik mora prejeti celoten odmerek zdravila v približno
3 do 4 urah. Informacije glede predhodnega zdravljenja so v poglavju 4.4. Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem, glejte poglavje 6.6.
Infundiranje na domu
Infundiranje zdravila Aldurazyme na domu pride v poštev pri bolnikih, ki infuzije dobro prenašajo in nekaj mesecev v anamnezi nimajo zmernih ali hudih IAR. Odločitev, da bolnik preide na infundiranje na domu, je treba sprejeti po oceni in na priporočilo lečečega zdravnika.
Zagotoviti je treba infrastrukturo, vire in postopke (vključno z usposabljanjem) za infundiranje na domu, ki morajo biti na voljo zdravstvenemu delavcu. Infundiranje na domu mora nadzirati zdravstveni delavec, ki mora biti vedno na voljo med in tudi še določen čas po infundiranju na domu. Pred začetkom infundiranja na domu mora lečeči zdravnik in/ali medicinska sestra bolniku in/ali skrbniku posredovati ustrezne informacije.
Med infundiranjem na domu morata odmerek in hitrost infundiranja ostati nespremenjena in se ju ne sme spreminjati brez nadzora zdravstvenega delavca.
Če se bolniku med infundiranjem zdravila na domu pojavijo neželeni učinki, je treba infundiranje nemudoma ustaviti in uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Nadaljnja infundiranja bo morda treba opraviti v bolnišnici ali v ustreznem ambulantnem okolju, dokler takšni neželeni učinki ne izginejo.
Huda preobčutljivost (npr. anafilaktična reakcija) na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Preobčutljivostne reakcije (vključno z anafilaksijo)
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Aldurazyme, so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilaksijo (glejte poglavje 4.8). Nekatere od teh reakcij so bile smrtno nevarne in so vključevale dihalno odpoved/dihalno stisko, stridor, obstruktivno motnjo dihal, hipoksijo, hipotenzijo, bradikardijo in urtikarijo.
Tam, kjer se zdravilo Aldurazyme infundira, mora biti na voljo ustrezna medicinska podpora, vključno z opremo za kardiopulmonalno reanimacijo.
V primeru anafilaksije ali druge hude preobčutljivostne reakcije, je treba infundiranje zdravila Aldurazyme nemudoma prekiniti. Če pri bolnikih z MPS I razmišljate o uporabi adrenalina, morate biti previdni, ker je pri teh bolnikih prevalenca bolezni koronarnih arterij večja. Pri bolnikih s hudo preobčutljivostjo pride v poštev postopek desenzibilizacije na zdravilo Aldurazyme. V primeru odločitve za ponovno uporabo zdravila je potrebna skrajna previdnost in na voljo mora biti vse, kar je potrebno za reanimacijo.
Če se pojavi blaga ali zmerna preobčutljivostna reakcija, je treba hitrost infundiranja upočasniti ali infundiranje začasno ustaviti.
Ko bolnik infuzijo prenaša, je odmerek mogoče povečati, da je dosežen odobreni odmerek. Z infundiranjem povezane reakcije (IAR - Infusion-associated reactions)
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Aldurazyme, so poročali o IAR. Opredeljene so bile kot kakršen
koli povezan dogodek med infundiranjem ali do konca dneva, ko je bilo zdravilo infundirano (glejte poglavje 4.8).
Kot kaže, je tveganje za IAR večje pri bolnikih, ki imajo v času infundiranja zdravila Aldurazyme kakšno akutno osnovno bolezen. Pred dajanjem zdravila Aldurazyme je zato treba natančno ugotoviti bolnikovo klinično stanje.
Ob začetku uporabe zdravila Aldurazyme ali ob ponovni uporabi po prekinitvi zdravljenja se priporoča predhodno zdravljenje bolnika (z antihistaminiki in/ali antipiretiki) približno 60 minut pred infuzijo, kar bo zmanjšalo možnosti pojava IAR. Če je to klinično indicirano, premislite o predhodni terapiji z zdravili in poznejšimi infuzijami zdravila Aldurazyme. Izkušenj z nadaljevanjem zdravljenja po daljši prekinitvi je malo, zato bodite previdni, saj obstaja teoretična nevarnost pojava preobčutljivostnih reakcij po prekinitvi zdravljenja.
Hude IAR so se ob infuziji pojavile pri bolnikih, ki so imeli že prej močno prizadeta zgornja dihala, zato je treba te bolnike nenehno skrbno opazovati, zdravilo Aldurazyme pa se jim lahko infundira le v ustrezni klinični ustanovi, kjer imajo pri roki opremo za oživljanje za reševanje nujnih zdravstvenih primerov.
Če se pojavi enkratna težka IAR, morate zdravljenje z infuzijo prekiniti, dokler so simptomi prisotni in razmisliti o simptomatskem zdravljenju (npr. z antihistaminiki in antipiretiki/protivnetnimi zdravili).
Po hudih IAR je treba razmisliti o koristih in tveganjih ponovnega dajanja zdravila Aldurazyme. V nadaljevanju lahko dajete bolniku infuzijo s hitrostjo, ki je za četrtino do polovico manjša od hitrosti, ob kateri je prišlo do reakcije.
V primeru ponavljajočih se zmernih IAR ali ponovni nevarnosti po enkratni težki IAR ob infuziji, bo morda potrebno predhodno zdravljenje (z antihistaminiki in antipiretiki/protivnetnimi zdravili in/ali kortikosteroidi) in zmanjšanje hitrosti infundiranja na četrtino do polovico hitrosti, pri kateri se je pojavila prejšnja reakcija.
Ob pojavu blage ali zmerne IAR je treba razmisliti o simptomatskem zdravljenju (npr. z antihistaminiki in antipiretiki/protivnetnimi zdravili) in/ali za polovico zmanjšati hitrost infundiranja, ob kateri je prišlo do reakcije.
Ko bolnik infuzijo prenaša, je odmerek mogoče povečati, da je dosežen odobreni odmerek. Imunogenost
Izsledki randomiziranega, dvojno slepega, s placebom nadzorovanega kliničnega preskušanja 3. faze kažejo, da se pri skoraj vseh bolnikih pojavijo protitelesa IgG proti laronidazi, večinoma v prvih
3 mesecih zdravljenja.
Kot pri vseh zdravilih s proteini za intravensko uporabo obstaja možnost pojava težkih alergičnih reakcij. IAR in preobčutljivostne reakcije se lahko pojavijo neodvisno od razvoja protiteles proti zdravilu (ADA - anti-drug antibodies).
Pri bolnikih, ki so se jim razvila protitelesa ali imajo simptome IAR, je zdravilo Aldurazyme treba uporabljati previdno (glejte poglavji 4.8).
Bolnike, zdravljene z zdravilom Aldurazyme, je treba natančno nadzorovati in poročati je treba o vseh IAR, zapoznelih reakcijah ali morebitnih imunoloških reakcijah. Stanje protiteles, vključno s protitelesi IgG, IgE, nevtralizacijskimi protitelesi za encimsko aktivnost ali ponoven privzem encimov, je treba redno kontrolirati in o njem poročati.
V kliničnih študijah je bilo IAR po navadi mogoče obvladati z upočasnitvijo infundiranja in (predhodno) uporabo antihistaminikov in/ali antipiretikov (paracetamola ali ibuprofena), tako da je bolnik lahko nadaljeval zdravljenje.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje 30 mg natrija na vialo kar je enako 1,5% priporočenega največjega dnevnega vnosa natrija s hrano za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g in se ga infundira v obliki 0,9
% intravenske raztopine natrijevega klorida (glejte poglavje 6.6).
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Glede na metabolizem laronidaze ni verjetno, da bi pri uporabi te učinkovine prišlo do interakcij, povezanih s citokromom P450.
Zdravila Aldurazyme ne smete dajati sočasno s klorokinom ali prokainom, ker obstaja nevarnost pojava motenj v znotrajceličnem privzemu laronidaze.
Nosečnost
Ni natančnih podatkov o uporabi zdravila Aldurazyme pri nosečnicah. Študije na živalih ne kažejo na neposredne ali posredne škodljive učinke na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3.) Možno tveganje za ljudi ni znano. Zato zdravila Aldurazyme ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno.
Dojenje
Obstaja verjetnost, da se laronidaza izloča v materino mleko. Ker ni podatkov o novorojenčkih, ki so z materinim mlekom prejemali laronidazo, materam priporočamo, da med zdravljenjem z zdravilom Aldurazyme prekinejo dojenje.
Plodnost
Kliničnih podatkov o vplivu laronidaze na plodnost ni. Neklinični podatki ne kažejo pomembnih neželenih učinkov (glejte poglavje 5.3).
Povzetek varnostnega profila
Večino z zdravilom povezanih neželenih dogodkov v kliničnih preskušanjih so opredelili kot z infundiranjem povezane reakcije (infusion associated reactions, IARs)), do katerih je prišlo pri 53 % bolnikov v tretji fazi študije (zdravljenje do 4 let) in 35 % bolnikov mlajših od 5 let (zdravljenje do 1 leta). Nekatere od IARs so bile resne. Sčasoma se je število teh reakcij zmanjšalo. Najpogostejši neželeni učinki zdravila so bili: glavobol, navzea, bolečine v trebuhu, izpuščaji, artlargija, bolečine v hrbtu, bolečine v udih, navali vročine, pireksija, reakcije na mestih infuzije, zvišani krvni tlak, zmanjšana nasičenost s kisikom, tahikardija in mrzlica. V obdobju trženja so pri infundiranju zaznali pojave cianoze, hipoksije, tahipneje, pireksije, bruhanja, mrzlice in eritema; nekatere od teh reakcij so bile resne.
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki zdravila Aldurazyme, o katerih so poročali v tretji fazi študije in njenem podaljšanju pri 45 bolnikih, starih 5 let in več ter zdravljenih do 4 leta, so razporejeni v spodnji preglednici po naslednjih kategorijah pogostosti: zelo pogosto (≥1/10); pogosto (≥1/100 do < 1/10), občasno (≥1/1.000 do <1/100), redko (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redko (<1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Zaradi majhnega vzorca bolnikov je bil neželeni učinek zdravila, ki se je pojavil pri enem samem bolniku, označen kot pogost.
| razred organskega sistema(po MedDRA) | zelo pogosti | pogosti | neznana |
| bolezni imunskega sistema | anafilaktična reakcija | preobčutljivost | |
| psihiatrične motnje | nemirnost |
| bolezni živčevja | glavobol | parestezija, omotica | |
| srčne bolezni | tahikardija | bradikardija | |
| žilne bolezni | navali vročine | hipotenzija, bledica, mrzle okončine | hipertenzija |
| bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | težave z dihanjem, dispneja, kašelj | cianoza, hipoksija, tahipneja, bronhospazem, dihalni zastoj, laringealni edem, dihalna odpoved, edem žrela, stridor, obstruktivna motnja dihal | |
| bolezni prebavil | navzea, abdominalne bolečine | bruhanje, driska | oteklost ustnic, otečen jezik |
| bolezni kože in podkožja | izpuščaji | angioedem, otekanje obraza, urtikarija, pruritus, hladno znojenje, alopecija, hiperhidroza | eritem, otekanje obraza |
| bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artropatija, artralgija, bolečine v hrbtu, bolečine v okončinah | bolečine v mišicah in kosteh | |
| splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pireksija, reakcija na mestu infuzije | mrzlica, občutek vročine, občutek mraza, utrujenost, gripi podobna bolezen, bolečina na mestu injiciranja | ekstravazacija, periferni edem |
| preiskave | zvišana telesna temperatura, zmanjšana nasičenost s kisikom | specifična protitelesa proti zdravilu, nevtralizacijska protitelesa, zvišan krvni tlak |
*Med kliničnimi preskušanji in izkušnjami po prihodu zdravila na trg so reakcije na mestu infundiranja ali injiciranja zdravila vključevale zlasti oteklino, eritem, edem, nelagodje, koprivnico, bledico, makule in toploto.
Pri bolniku z že obstoječo boleznijo dihal je tri ure po začetku infuzije (v 62. tednu zdravljenja) prišlo do hude reakcije v obliki koprivnice in oviranega pretoka zraka, zaradi katere je bila potrebna traheostomija. Pri tem bolniku je bil test z IgE pozitiven.
Poleg tega so se pri nekaj bolnikih, ki so imeli zaradi MPS I hudo prizadeta zgornja dihala in pljuča, pojavile hude reakcije, vključno z bronhospazmom, zastankom dihanja in obraznim edemom (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Neželeni učinki zdravila Aldurazyme, zabeleženi v drugi fazi študije pri 20 bolnikih, mlajših od 5 let in v glavnem s hujšo obliko fenotipa, zdravljenih do 12 mesecev, so navedeni v spodnji preglednici. Vsi neželeni učinki so bili blagi ali zmerni.
| organski sistem (po MedDRA) | prednostni izraz (po MedDRA) | pogostost |
| srčne bolezni | tahikardija | zelo pogosto |
| splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pireksija | zelo pogosto |
| mrzlica | zelo pogosto | |
| preiskave | povišan krvni pritisk | zelo pogosto |
| zmanjšana nasičenost s kisikom | zelo pogosto |
V 4. fazi študije je 33 bolnikov z MPS I prejemalo 1 izmed 4 režimov odmerjanja: 100 e/kg i.v. vsak teden (priporočeni odmerek), 200 e/kg i.v. vsak teden, 200 e/kg i.v. vsaka 2 tedna ali 300 e/kg i.v. vsaka 2 tedna. V skupini, ki je prejemala priporočeni odmerek, je bilo najmanjše število bolnikov z neželenimi učinki zdravila ali reakcijami ob infuziji. Vrste reakcij ob infuziji so bile podobne tistim, ki so jih opazili v drugih kliničnih študijah.
Opis izbranih neželenih učinkov
Imunogenost
Pri skoraj vseh bolnikih je prišlo do tvorbe protiteles IgG na laronidazo. Pri večini bolnikov se je pojavila serokonverzija v 3 mesecih od začetka zdravljenja; čeprav se je serokonverzija pri bolnikih, mlajših od 5 let, s hujšo obliko fenotipa pojavila predvsem v prvem mesecu (povprečno 26 dni proti 45 dni pri bolnikih, starih 5 let in več). Do zaključka tretje faze študije (ali ob času zgodnjega umika iz študije) pri 13 bolnikih (od 45 bolnikov) radioimunološki obarjalni preskus (RIP) ni zaznal protiteles, vključno pri 3 bolnikih, pri katerih ni nikoli prišlo do serokonverzije. Pri bolnikih brez protiteles ali z nizkimi vrednostmi protiteles so se GAG vrednosti v urinu izrazito znižale, medtem ko so se pri bolnikih z visokimi titri protiteles vrednosti GAG v urinu različno nižale. Poleg tega so bili višji titri ADA opaženi tudi pri bolnikih s hudo boleznijo v registru MPS I. Pri bolnikih s trajno visokimi titri ADA je bilo zmanjšanje vrednosti GAG v urinu manjše.
V drugi in tretji fazi študije so bili pri 60 bolnikih opravljeni preizkusi za in-vitro nevtralizacijske učinke. Pri štirih bolnikih (treh iz tretje faze študije in enem iz druge faze študije) je bila opažena mejna do nizka in vitro inhibicija encimske aktivnosti laronidaze, ki ni imela očitnega vpliva na klinično učinkovitost in/ali zmanjšanje vrednosti GAG v urinu.
Pri bolnikih s kliničnim poslabšanjem je treba razmisliti o oceni vrednosti GAG v urinu, ADA in nevtralizacijskih protiteles.
Prisotnost protiteles ni bila dosledno povezana s pojavom z infundiranjem povezanih reakcij, čeprav so se z infundiranjem povezane reakcije navadno pojavile skupaj s tvorbo IgG protiteles. Klinična preskušanja in opazovalne študije kažejo, da je le majhno število bolnikov pozitivnih na protitelesa IgE. Razvoj protiteles IgE je lahko povezan s preobčutljivostnimi ali anafilaktičnimi reakcijami.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Neustrezno dajanje laronidaze (preveliko odmerjanje in/ali infundiranje, hitrejše od priporočenega) je lahko povezano z neželenimi učinki zdravila. Pretirano hitro dajanje laronidaze lahko povzroči navzeo, bolečine v trebuhu, glavobol, omotico in dispnejo.
V takšnih okoliščinah in glede na bolnikovo klinično stanje je treba infundiranje takoj prekiniti ali hitrost infundiranja upočasniti. Potrebno je lahko dodatno ukrepanje, če je medicinsko potrebno.
Farmakološke lastnosti - Aldurazyme 100 e/ml
Farmakoterapevtska skupina: encimi. Oznaka ATC: A16AB05.
Mukopolisaharidoza tipa I
Motnje v shranjevanju mukopolisaharidov povzroča pomanjkanje specifičnih lizosomskih encimov, potrebnih za katabolni metabolizem glikozaminoglikanov. Mukopolisaharidoza tipa I je heterogena in multisistemska motnja, za katero je značilno pomanjkanje α-L-iduronidaze, lizosomske hidrolaze, ki katalizira hidrolizo α-L-iduronskih ostankov dermatan sulfata in heparan sulfata. Zmanjšano delovanje ali odsotnost α-L-iduronidaze povzroča kopičenje glikozaminoglikanov, dermatan sulfata in heparan sulfata v mnogih vrstah celic in tkiv.
Mehanizem delovanja
Osnovni cilj terapije z nadomestnimi encimi je obnovitev encimske aktivnosti na raven, ki zadošča za hidrolizo nakopičenih substratov in preprečevanje njihovega nadaljnjega kopičenja. Po intravenski infuziji laronidaza hitro zapusti krvni obtok in celice jo zajamejo v lizosome, najverjetneje z receptorji za manozo-6-fosfat.
Očiščena laronidaza je glikoprotein z molekularno maso približno 83 kDa. Laronidaza je po odcepitvi N-terminala sestavljena iz 628 aminokislin. Molekula vsebuje 6 mest za reakcije z oligosaharidi, vezanih z dušikom.
Klinična učinkovitost in varnost
Z zdravilom Aldurazyme so bila opravljena tri klinična preskušanja za ocenitev njegove učinkovitosti in varnosti. Ena klinična študija je bila osredotočena predvsem na ocenjevanje učinka zdravila Aldurazyme na sistemske znake mukopolisaharidoze I, kot so slaba vzdržljivost, , restriktivna pljučna bolezen, obstrukcija zgornjih dihalnih poti, zmanjšan obseg gibanja sklepov, hepatomegalija in poslabšanje vida. V eni študiji so ocenjevali predvsem varnost in farmakokinetiko zdravila Aldurazyme pri bolnikih, mlajših od 5 let, vključenih pa je bilo tudi nekaj meritev učinkovitosti. Tretja klinična študija pa je ocenjevala farmakodinamiko in varnost različnih režimov odmerjanja zdravila Aldurazyme. Ni kliničnih podatkov, ki bi prikazali kakršnekoli izboljšave nevroloških manifestacij te motnje.
Varnost in učinkovitost zdravila Aldurazyme je bila ocenjena v randomizirani dvojno slepi in s placebom nadzorovani tretji fazi študije na 45 bolnikih, starih od 6 do 43 let. Bolniki, ki so sodelovali v študiji, so sicer predstavljali celoten spekter bolezni, vendar jih je večina imela srednji fenotip bolezni, samo en bolnik pa težjo obliko. Sodelovali so bolniki s forsirano vitalno kapaciteto (FVC) manj kot 80 % od predvidene vrednosti ter so bili zmožni stati 6 minut in prehoditi 5 metrov. Študija je trajala 26 tednov in bolniki so vsak teden prejeli 100 e/kg zdravila Aldurazyme ali placeba.
Osnovna merila učinkovitosti so bile spremembe v odstotku predvidene normalne forsirane vitalne kapacitete in absolutne razdalje, ki so jo bili zmožni prehoditi v 6-minutnem preizkusu (6MWT). Pozneje so vsi bolniki sodelovali v razširjeni odprti študiji, kjer so vsi vsak teden dobivali 100 e/kg zdravila Aldurazyme dodatnih 3,5 let (182 tednov).
Po 26 tednih zdravljenja se je pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Aldurazyme, izboljšala dihalna funkcija in zmožnost hoje v primerjavi s placebom, kot je prikazano spodaj.
| 3. faza, 26 tednov zdravljenja V primerjavi s placebom | ||||
| vrednost p | Interval zaupanja (95 %) | |||
| predvideni odstotek FVC | srednja vrednost | 5,6 | - | |
| (odstotna točka) | mediana | 3,0 | 0,009 | 0,9 – 8,6 |
| 6MWT(metri) | srednja vrednost | 38,1 | - | |
| mediana | 38,5 | 0,066 | - 2,0 – 79,0 |
Razširjena odprta študija je pokazala izboljšanje in/ali vzdrževanje navedenih učinkov do 208 tedna pri skupini, ki je prejemala Aldurazyme/Aldurazyme, in 182 tednov pri skupini, ki je prejemala placebo/Aldurazyme, kot je navedeno spodaj.
| Aldurazyme/Aldurazyme | Placebo/Aldurazyme | |
| po 208 tednih | po 182 tednih | |
| povprečna sprememba glede na izhodišče pred zdravljenjem | ||
| predvideni odstotek FVC (%)1 | - 1,2 | - 3,3 |
| 6 MWT (metri) | + 39,2 | + 19,4 |
| Indeks apneja/hipopneja (IAH) | - 4,0 | - 4,8 |
| obseg gibanja ramena (stopinje) | + 13,1 | + 18,3 |
| CHAQ/HAQ indeks invalidnosti2 | - 0,43 | - 0,26 |
1 Znižanje predvidenega odstotka FVC ni klinično pomembno v tem časovnem okviru, celotni volumen pljuč pa se je še naprej zviševal sorazmerno s spremembami v višini pediatričnih bolnikov, ki še rastejo.
2 Obe skupini sta prekoračili najnižjo klinično pomembno razliko (-0,24)
Izmed 26 bolnikov z abnormalnimi volumni jeter glede na izhodiščno točko, jih je 22 (85 %) doseglo normalno velikost jeter do zaključka študije. Hitro znižanje v izločanju GAG v urinu (µg/mg kreatinina) se je pojavilo v roku prvih 4 tednov in se nadaljevalo do zaključka študije. Vrednosti GAG v urinu so se znižale za 77 % pri placebo/Aldurazyme skupini oziroma 66 % pri Aldurazyme/Aldurazyme skupini. Ob zaključku študije je ena tretjina bolnikov (15 od 45) dosegla normalne vrednosti GAG v urinu.
Heterogenost manifestacije bolezni pri bolnikih smo obravnavali z uporabo sestavljene končne vrednosti, ki je povzela klinično pomembne spremembe petih spremenljivk učinkovitosti (predvideni normalni odstotek FVC, razdalja 6 min preizkusa hoje (MWT), obseg gibanja ramena, IAH in ostrina vida); globalni odgovor je bil izboljšanje pri 26 bolnikih (58 %), brez spremembe pri 10 bolnikih
(22 %) in poslabšanje pri 9 bolnikih (20 %).
Opravljena je bila druga faza odprte enoletne študije, v kateri je bila ocenjena predvsem varnost in farmakokinetika zdravila Aldurazyme pri 20 bolnikih, ki so bili v času vključitve v študijo mlajši od 5 let (16 bolnikov je imelo hudo, 4 pa srednjo obliko fenotipa bolezni). Bolniki so 52 tednov tedensko prejemali infuzije zdravila Aldurazyme po 100 e/kg. Pri štirih bolnikih se je zadnjih 26 tednov študije odmerek povišal na 200 e/kg zaradi zvišanih vrednosti GAG v urinu v 22. tednu.
Osemnajst bolnikov je zaključilo študijo. Aldurazyme so dobro tolerirali pri obeh odmerkih. Srednja vrednost GAG v urinu se je znižala za 50 % v 13. tednu in za 61 % ob zaključku študije. Po zaključku študije je bilo pri vseh bolnikih opazno zmanjšanje velikosti jeter in 50 % (9/18) je imelo normalno velika jetra. Odstotek bolnikov z blago hipertropijo na levem prekatu se je znižal s 53 % (10/19) na 17 % (3/18), srednja masa levega prekata se je normalizirala, saj se je telesna površina znižala za
0,9 Z-Score (n=17). Pri več bolnikih smo opazili povečano višino (n=7) in težo (n=3) za starost Z- štetja. Mlajši bolniki z resnim fenotipom (< 2,5 let) in vsi 4 bolniki z vmesnim fenotipom so pokazali normalno stopnjo mentalnega razvoja, medtem ko so starejši bolniki z resnim fenotipom kazali omejen napredek ali nobenega napredka v kogniciji.
V 4. fazi študije so ocenjevali farmakodinamične učinke vrednosti GAG v urinu, volumen jeter in vrednosti 6MWT pri različnih režimih odmerjanja zdravila Aldurazyme. V tej 26-tedenski odprti študiji je 33 bolnikov z MPS I prejemalo 1 izmed 4 režimov odmerjanja: 100 e/kg i.v. vsak teden (priporočeni odmerek), 200 e/kg i.v. vsak teden, 200 e/kg i.v. vsaka 2 tedna ali 300 e/kg i.v. vsaka 2 tedna. Niso opazili izrazitih prednosti višjih odmerkih v primerjavi s priporočenim odmerkom.
Režim z odmerkom 200 e/kg i.v. vsaka 2 tedna je sprejemljivi alternativni režim za bolnike, ki imajo
težave pri tedenskih infuzijah, vendar pa ni dokazov o ekvivalentnosti dolgotrajnejše klinične učinkovitosti teh dveh režimov odmerjanja.
Po intravenski uporabi laronidaze s časom infundiranja 240 minut in z odmerkom 100 e/kg telesne mase so merili farmakokinetične lastnosti v 1., 12. in 26. tednu zdravljenja.
| Parameter | Infuzija 1Srednja vrednost ± SD | Infuzija 12Srednja vrednost ± SD | Infuzija 26Srednja vrednost ± SD |
| Cmax (E/ml) | 0,197 ± 0,052 | 0,210 ± 0,079 | 0,302 ± 0,089 |
| AUC∞ (h•E/ml) | 0,930 ± 0,214 | 0,913 ± 0,445 | 1,191 ± 0,451 |
| CL (ml/min/kg) | 1,96 ± 0,495 | 2,31 ± 1,13 | 1,68 ± 0,763 |
| Vz (l/kg) | 0,604 ± 0,172 | 0,307 ± 0,143 | 0,239 ± 0,128 |
| Vss (l/kg) | 0,440 ± 0,125 | 0,252 ± 0,079 | 0,217 ± 0,081 |
| t1/2 (h) | 3,61 ± 0,894 | 2,02 ± 1,26 | 1,94 ± 1,09 |
Vrednost Cmax je sčasoma naraščala. Volumen porazdelitve se je z nadaljevanjem zdravljenja zmanjšal, kar je verjetno povezano s tvorbo protiteles in/ali pomanjšanjem jeter. Farmakokinetični profil pri bolnikih, mlajših od 5 let, je bil podoben profilu manj prizadetih starejših bolnikov.
Laronidaza je beljakovina in naj bi se presnavljala s hidrolizo peptidov. Zato ni verjetno, da bi poslabšano delovanje jeter v klinično pomembni meri vplivalo na farmakokinetiko laronidaze. Za laronidazo velja, da se skozi ledvice izloča le v manjši meri (glejte poglavje 4.2).
