Myalepta 5,8 mg prašek za raztopino za injiciranje

Zdravilo Myalepta je indicirano kot dodatek prehrani kot nadomestna terapija za zdravljenje zapletov zaradi pomanjkanja leptina pri bolnikih s lipodistrofijo (LD):

• s potrjeno prirojeno generalizirano lipodistrofijo (LD) (Berardinelli-Seipov sindrom) ali pridobljeno generalizirano LD (Lawrenceov sindrom) pri odraslih in otrocih, starih 2 leti ali več;

• s potrjeno familiarno parcialno LD ali pridobljeno parcialno LD (Barraquer-Simonsov sindrom) pri odraslih in otrocih, starih 12 let ali več, za katere standardno zdravljenje ni doseglo zadostne urejenosti presnove.

Zdravljenje mora predpisati in spremljati usposobljen zdravstveni delavec, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem presnovnih motenj.

Odmerjanje

Priporočen dnevni odmerek metreleptina je odvisen od telesne mase, kot je določeno v preglednici 1.

Da bi bolniki in negovalci razumeli pravilni odmerek za injiciranje, mora zdravnik, ki zdravilo predpiše, določiti ustrezen odmerek tako v miligramih kot tudi v mililitrih. V izogib napakam pri dajanju zdravila, vključno s prekomernim odmerjanjem, je treba upoštevati spodnji izračun za odmerek ter smernice za prilagajanje odmerka. Pri uporabi zdravila Myalepta se vsakih 6 mesecev priporoča preverjanje bolnikove tehnike samoinjiciranja zdravila.

Pri izračunu odmerka je treba vedno uporabiti bolnikovo telesno maso na začetku zdravljenja.

Preglednica 1 Priporočen odmerek metreleptina

Prilagoditve odmerka

Na osnovi kliničnega odziva (npr. neustrezen nadzor presnove) ali drugih dejavnikov (npr. težave z intoleranco, prekomerna izguba telesne mase, predvsem pri pediatričnih bolnikih) je mogoče odmerek zmanjšati ali povečati do največjega odmerka, navedenega v Preglednica 1. Največji toleriran odmerek je lahko manjši od največjega dnevnega odmerka, navedenega v Preglednica 1, če prihaja do prekomerne izgube telesne mase, četudi metabolni odziv ni popoln.

Najmanjši klinični odziv je opredeljen kot vsaj:

• 0,5-odstotno zmanjšanje HbA1c in/ali 25-odstotno zmanjšanje potrebe po insulinu in/ali

• 15-odstotno zmanjšanje trigliceridov (TG)

  Če po 6 mesecih zdravljenja klinični odziv ni opazen, se mora zdravnik prepričati, ali bolnik pravilno izvaja tehniko injiciranja in ali prejema pravilni odmerek ter upošteva dieto. Preden prekinete zdravljenje, je treba poskusiti s povečanjem odmerka.

  Na osnovi nepopolnega kliničnega odziva po najmanj 6 mesecih zdravljenja lahko poskusite povečati odmerek metreleptina pri odraslih in otrocih, kar omogoča sočasno zniževanje insulina, peroralnih antidiabetikov in/ali zdravil za zniževanje lipidov.

  Zmanjšanja HbA1c in TG morda pri otrocih ne bodo opazna, saj presnovne nepravilnosti ob začetku zdravljenja morda še niso prisotne. Predvideva se, da bo treba pri večini otrok odmerek na kg povečati, predvsem ob dosegu pubertete. Zaradi morebitnih opaženih nepravilnosti v TG in HBA1c bo morda treba povečati odmerek. Odmerke pri otrocih brez presnovnih nepravilnosti je treba prilagajati glede na spremembo telesne mase.

  Odmerka ni priporočljivo povečevati pogosteje kot vsake 4 tedne. Zmanjšanje odmerka zaradi izgube telesne mase je možno enkrat tedensko.

  Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Myalepta in jemljejo zdravila proti sladkorni bolezni, obstaja nevarnost hipoglikemije. V začetnih fazah zdravljenja bo morda treba odmerek insulina zmanjšati tudi do 50 % ali več glede na potrebe pred začetkom zdravljenja. Ko se potrebna količina insulina stabilizira, bo pri nekaterih bolnikih treba prilagoditi tudi druge antidiabetike, da zmanjšate tveganje za hipoglikemijo (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

  Prekinitev pri bolnikih s tveganjem za pankreatitis

  Ob prekinitvi jemanja zdravila Myalepta pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za pankreatitis (npr. anamneza pankreatitisa, huda hipertrigliceridemija), se priporoča postopno zmanjšanje odmerka v obdobju dveh tednov, hkrati z dieto z malo maščobami. V tem času spremljajte ravni trigliceridov in po potrebi uvedite ali prilagodite odmerek zdravila za zniževanje ravni lipidov. Ob pojavu znakov in/ali simptomov pankreatitisa je treba izvesti ustrezen klinični pregled (glejte poglavje 4.4).

  Izpuščen odmerek

  Če bolnik izpusti odmerek, ga mora vzeti takoj, ko to opazi, ter naslednji dan nadaljevati z normalnim odmerjanjem.

  Posebna populacija

  Starejši

  V kliničnih študijah metreleptina ni sodelovalo dovolj bolnikov, starejših od 65 let, da bi bilo mogoče določiti, ali se na učinkovino odzivajo drugače od mlajših. Na splošno je treba biti pri izboru odmerka in prilagoditvi slednjega pri starejših bolnikih previden, čeprav posebna prilagoditev odmerka ni priporočena.

  Okvara ledvic in jeter

  Metreleptin ni bil preučen pri bolnikih z okvarami ledvic ali jeter. Priporočil za odmerjanje ni mogoče podati.

  Pediatrična populacija

  Varnost in učinkovitost metreleptina pri otrocih, starih od 0 do 2 leti, z generalizirano LD, in otrocih, starih od 0 do 12 let, s parcialno LD, še nista bili dokazani. Za otroke z generalizirano LD, še posebej za mlajše od 6 let, je podatkov zelo malo.

  Način uporabe

  Subkutana uporaba.

  Zdravstveni delavci morajo bolnike in negovalce ustrezno poučiti o rekonstituciji zdravila in pravilni tehniki subkutanega injiciranja, da se pri bolnikih z minimalnim subkutanim adipoznim tkivom prepreči injiciranje v mišico.

  Bolniki in/ali negovalci morajo pripraviti in injicirati prvi odmerek zdravila pod nadzorom kvalificiranega medicinskega strokovnjaka.

  Zdravilo je treba injicirati vsak dan ob isti uri. Zdravilo je mogoče injicirati kadar koli čez dan, ne glede na obroke.

  Rekonstituirano raztopino je treba injicirati v tkivo na trebuhu, stegnu ali nadlahti. Priporočeno je, da si bolnik vsak dan zdravilo injicira na drugo mesto, kadar si ga injicira na isti predel. Odmerke, ki presegajo 1 ml, je mogoče injicirati v dveh injekcijah (dnevni odmerek razdelite na enaka odmerka), da se zmanjša morebitno neugodje na mestu injiciranja zaradi injicirane količine. Kadar zaradi količine razdelite odmerke, ju lahko injicirate enega za drugim na različnih mestih injiciranja.

  Ko so predpisani majhni odmerki/volumni (npr. pri otrocih), bodo po odvzemu potrebnega odmerka viale ostale skoraj popolnoma napolnjene z zdravilom. Ostanek rekonstituirane raztopine je treba po uporabi zavreči.

  Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6 in informacije za bolnike v priloženih navodilih v priročniku za uporabo (7. poglavje).

  Preglednica 2 Izračun začetnega odmerka

  Telesna masa in spol	Izračun začetnega odmerka
  Za moške in ženske≤ 40 kg enkratni dnevni odmerek	Telesna masa (kg) x 0,06 mg/kg = individualni dnevni začetni odmerek za bolnika v mgTelesna masa (kg) x 0,012 ml/kg = individualni dnevni začetni volumen za injiciranje za bolnika v mlPrimer:Bolnik, ki tehta 25 kg, na začetku prejme 0,06 mg/kg zdravila Myalepta. Individualni odmerek za bolnika = 1,5 mgBolnik, ki tehta 25 kg, na začetku prejme 0,012 ml/kg = 0,3 ml raztopine zdravila Myalepta za injiciranje
  Za moške > 40 kg enkratni dnevniodmerek	Individualni enkratni dnevni odmerek za bolnika v mg = 2,5 mg Volumen za injiciranje enkratnega dnevnega odmerka = 0,5 ml
  Za ženske > 40 kgenkratni dnevni odmerek	Individualni enkratni dnevni odmerek za bolnika v mg = 5 mg Volumen za injiciranje enkratnega dnevnega odmerka = 1 ml

  Preglednica 3 Potrebna brizga za rekonstitucijo zdravila Myalepta z vodo za injekcije

  Brizga	Premer in dolžina igle
  Myalepta 3 mg prašek za raztopino za injiciranje
  1,0 ml	premer 21G 40 mm igla
  Myalepta 5,8 mg prašek za raztopino za injiciranje
  3,0 ml	premer 21G 40 mm igla
  Myalepta 11,3 mg prašek za raztopino za injiciranje
  3,0 ml	premer 21G 40 mm igla

  Preglednica 4 Potrebna brizga na odmerek zdravila Myalepta

  Brizga	Merilo in dolžina igle	Razpon odmerka zdravila Myalepta za uporabo
  0,3 ml insulinska brizga U100	premer 31G 8 mm igla	Za odmerke:≤ 1,5 mg/≤ 0,3 ml dnevno
  1,0 ml	premer 30G 13 mm igla	Za odmerke:> 1,5 mg−5 mg/0,3−1,0 ml dnevno
  3,0 ml	premer 30G 13 mm igla	Za odmerke:> 5 mg−10 mg/> 1,0 ml dnevno

  Pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 40 kg, je treba za izračun odmerka uporabiti dejansko telesno maso na začetku zdravljenja; pri bolnikih, ki tehtajo 25 kg ali manj, za začetni odmerek glejte Preglednica 5.

  Preglednica 5 Pretvorbena preglednica za 0,3-mililitrsko insulinsko brizgo U100

  Telesna masa otroka	Odmerek zdravila Myalepta	Dejanski volumen raztopine*	Zaokrožen volumen raztopine	"Enota" volumna za injiciranje v 0,3-mililitrski brizgi
  9 kg	0,54 mg	0,108 ml	0,10 ml	10
  10 kg	0,60 mg	0,120 ml	0,12 ml	12
  11 kg	0,66 mg	0,132 ml	0,13 ml	13
  12 kg	0,72 mg	0,144 ml	0,14 ml	14
  13 kg	0,78 mg	0,156 ml	0,15 ml	15
  14 kg	0,84 mg	0,168 ml	0,16 ml	16
  15 kg	0,90 mg	0,180 ml	0,18 ml	18
  16 kg	0,96 mg	0,192 ml	0,19 ml	19
  17 kg	1,02 mg	0,204 ml	0,20 ml	20
  18 kg	1,08 mg	0,216 ml	0,21 ml	21
  19 kg	1,14 mg	0,228 ml	0,22 ml	22
  20 kg	1,20 mg	0,240 ml	0,24 ml	24
  21 kg	1,26 mg	0,252 ml	0,25 ml	25
  22 kg	1,32 mg	0,264 ml	0,26 ml	26
  23 kg	1,38 mg	0,276 ml	0,27 ml	27
  24 kg	1,44 mg	0,288 ml	0,28 ml	28
  25 kg	1,50 mg	0,300 ml	0,30 ml	30

  *Opomba: Začetne odmerke in prirastke odmerka je treba zaokrožiti navzdol na najbližjih 0,01 ml

  Enkratni dnevni odmerek zdravila Myalepta se lahko povečuje v korakih, kot je prikazano v tabeli 6, do največjega dnevnega odmerka.

  Preglednica 6 Izračun prilagoditve odmerka

  Prilagodite odmereksledeče(po potrebi)	Dejanje
  Moški in ženske≤ 40 kg	Telesna masa (kg) x 0,02 mg/kg = volumen prilagoditve odmerka v mg Skupni dnevni volumen za injiciranje je celotni odmerek v mg, deljeno s 5.Primer: Bolnik, ki tehta15 kg, na začetku prejme 0,06 mg/kg zdravila Myalepta. Individualni odmerek bolnika = 0,9 mg. S povečanjem odmerka v koraku po 0,02 mg/kg se dnevni odmerek poveča na 0,08 mg/kg = 1,2 mg. Skupni dnevni volumen za injiciranje je celotni odmerek v mg deljeno s 5, ki je v tem primeru 1,2 mg/5 = 0,24 ml, kar je enako 24 enotam na0,3-mililitrski insulinski brizgi.Največji dnevni odmerek pri moških in ženskah je 0,13 mg/kg ali 0,026 ml/kg injekcijskega volumna.
  Moški in ženske> 40 kg	Pri vseh bolnikih, ki tehtajo več kot 40 kg, se dnevni odmerek povečuje v korakih po 1,25 mg ali 0,25 ml injiciranega volumna.Skupni dnevni volumen za injiciranje je celotni odmerek v mg, deljeno s 5.Primer: Moški bolnik na začetku prejme 2,5 mg zdravila Myalepta dnevno. S povečanjem v koraku po 1,25 mg se dnevni odmerek poveča na 3,75 mg.Skupni dnevni volumen za injiciranje je 3,75 mg/5 = 0,75 ml.Največji dnevni odmerek pri moških in ženskah je 10 mg ali 2 ml injiciranega volumna.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Podatki iz kliničnih študij ne podpirajo varnosti in učinkovitosti pri bolnikih z LD v povezavi z virusom HIV.

Preobčutljivostne reakcije

Pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Myalepta, so bili poročani primeri generalizirane preobčutljivosti (npr. anafilaksija, koprivnica, generaliziran izpuščaj) (glejte poglavje 4.8). Anafilaktične reakcije se lahko pojavijo takoj po uporabi zdravila. Če pride do anafilaktične reakcije ali druge resne alergijske reakcije, je treba takoj prenehati z dajanjem zdravila in uvesti ustrezno terapijo.

Akutni pankreatitis zaradi prekinitve jemanja zdravila Myalepta

Nepravilno zdravljenje ali nenadna prekinitev jemanja zdravila Myalepta lahko povzroči poslabšanje hipertrigliceridemije in povezanega pankreatitisa, predvsem pri bolnikih z dejavniki tveganja za pankreatitis (npr. anamneza pankreatitisa, huda hipertrigliceridemija) (glejte poglavje 4.8). Če bolnik zboli za pankreatitisom med jemanjem metreleptina, se priporoča, da metreleptin uporablja še naprej, saj bi nenadna prekinitev zdravljenja lahko stanje še poslabšala. Če je treba iz kakršnega koli razloga prekiniti z uporabo metreleptina, se priporoča postopno zmanjšanje odmerka v obdobju dveh tednov,

hkrati z dieto z nizko vsebnostjo maščob; glejte poglavje 4.2. V tem času spremljajte ravni trigliceridov in po potrebi uvedite ali prilagodite odmerek zdravila za zniževanje ravni lipidov. Ob pojavu znakov in/ali simptomov pankreatitisa je treba izvesti ustrezen klinični pregled.

Hipoglikemija ob sočasni uporabi insulina in drugih antidiabetikov

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Myalepta in hkrati jemljejo tudi antidiabetike, predvsem insulin ali insulinske sekretagoge (npr. sulfonilsečnine), obstaja tveganje hipoglikemije. V prvih

2 tednih zdravljenja bo morda treba odmerek zmanjšati tudi do 50 % ali več glede na potrebe pred začetkom zdravljenja. Ko se potrebna količina insulina stabilizira, bo pri nekaterih bolnikih treba prilagoditi tudi druge antidiabetike, da zmanjšate tveganje hipoglikemije.

Glukozo v krvi pri bolnikih, ki sočasno prejemajo insulin, predvsem pri tistih z visokimi odmerki, ali tistih, ki jemljejo insulinske sekretagoge oz. kombinacijo zdravil, je treba natančno spremljati. Bolnike in negovalce je treba opomniti, da morajo biti pozorni na znake in simptome hipoglikemije.

V kliničnih študijah so hipoglikemijo obvladali z zaužitjem hrane/pijače in s prilagajanjem odmerka antidiabetikov. V primeru hipoglikemičnih dogodkov, ki niso hudi, lahko glede na mnenje lečečega zdravnika namesto prilagoditve odmerka antidiabetikov pride v poštev prilagoditev diete.

Pri bolnikih, ki hkrati jemljejo insulin (ali druga subkutana zdravila) in zdravilo Myalepta, se priporoča rotacija mest injiciranja.

T-celični limfom

V kliničnih študijah so bili poročani primeri pojava T-celičnega limfoma (glejte poglavje 4.8) med uporabo metreleptina. Povezanost med zdravljenjem z zdravilom in nastankom in/ali napredovanjem limfoma ni bila dokazana.

Koristi in tveganja zdravljenja je treba skrbno pretehtati pri bolnikih z generalizirano LD in/ali bolnikih s hudimi hematološkimi motnjami (vključno z levkopenijo, nevtropenijo, boleznimi kostnega mozga, limfomom in/ali limfadenopatijo).

Imunogenost

V kliničnih študijah so se protitelesa proti zdravilu (ADA - antidrug antibodies) na metreleptin pri bolnikih pojavila zelo pogosto (88 %). Aktivnost zaviranja reakcije med metreleptinom in receptorjem za rekombinantni leptin je bila ugotovljena in vitro v krvi večine bolnikov, vendar vpliva na učinkovitost metreleptina ni bilo mogoče jasno določiti (glejte poglavje 4.8).

Četudi s kliničnimi študijami to ni bilo potrjeno, bi nevtralizirajoča protitelesa teoretično lahko vplivala na aktivnost endogenega leptina.

Resne in hude okužbe

Pri bolnikih z resnimi in hudimi okužbami se mora lečeči zdravnik odločiti, ali naj bolnik nadaljuje z uporabo metreleptina ali ne. Povezave med nastankom zaviralne aktivnosti proti metreleptinu ter resnimi in hudimi okužbami ni mogoče izključiti (glejte poglavje 4.8).

Avtoimunske bolezni

Pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z metreleptinom, so opazili napredovanje/poslabšanje avtoimunske bolezni, vključno s hudim avtoimunskim hepatitisom, vendar vzročna povezava med zdravljenjem z zdravilom Myalepta in napredovanjem avtoimunske bolezni ni bila ugotovljena. Priporočljivo je natančno spremljanje izbruhov avtoimunske bolezni (pojav nenadnih in hudih simptomov). Pri bolnikih z avtoimunskimi boleznimi je treba skrbno pretehtati morebitne koristi in tveganja zdravljenja z zdravilom Myalepta.

Nosečnost

Zaradi obnove sproščanja luteinizirajočega hormona (LH) se lahko pojavi nenačrtovana nosečnost; glejte poglavje 4.6.

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

Študij medsebojnega delovanja pri ljudeh niso izvedli.

Leptin je citokin in lahko spremeni tvorbo encimov citokroma P450 (CYP450). Ker ni mogoče izključiti, da lahko metreleptin zmanjša izpostavljenost substratom CYP3A z indukcijo encima, se lahko učinkovitost hormonskih kontraceptivov zmanjša, če se uporabljajo sočasno z metreleptinom (glejte poglavje 4.6). Zato je treba med zdravljenjem razmisliti o dodatni, nehormonski metodi kontracepcije. Učinek metreleptina na encime CYP450 je lahko klinično relevanten za substrate CYP450 z ozkim terapevtskim indeksom, kjer se odmerek prilagaja individualno. Po začetku ali prekinitvi uporabe metreleptina je treba pri bolnikih, ki se zdravijo s tovrstnimi učinkovinami, spremljati učinek (npr. varfarin) ali koncentracije zdravila (npr. ciklosporin ali teofilin) ter po potrebi prilagoditi posamezni odmerek učinkovine. Na začetku zdravljenja z zdravilom Myalepta pri bolnikih, ki prejemajo antidiabetike, predvsem insulin ali insulinske sekretagoge (glejte poglavje 4.4), obstaja nevarnost hipoglikemije.

Ženske v rodni dobi

Bolnicam v rodni dobi je treba svetovati, da med zdravljenjem z metreleptinom po potrebi uporabljajo ustrezno kontracepcijo. Sočasna uporaba zdravila Myalepta s hormonskimi kontraceptivi lahko zmanjša biološko uporabnost hormonskih kontraceptivov (glejte poglavje 4.5). Ženskam je treba svetovati, naj pri uporabi zdravila Myalepta s hormonskimi kontracepcijskimi sredstvi uporabljajo alternativno nehormonsko metodo kontracepcije.

Nosečnost

Zdravila Myalepta ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije. Pri ženskah, ki so bile med nosečnostjo izpostavljene metreleptinu, so bili poročani primeri splavov, mrtvorojenosti in predčasnih porodov, čeprav trenutno ni nobenih dokazov za vzročno povezanost teh dogodkov z zdravljenjem. Študije na živalih so pokazale določen škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Ni znano, ali se metreleptin ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. V materinem mleku je prisoten endogeni leptin.

Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ne moremo izključiti.

Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Myalepta, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Obstajajo podatki, ki kažejo, da lahko metreleptin poveča plodnost zaradi učinka na LH, zaradi česar obstaja možnost nenačrtovane nosečnosti (glejte poglavje 4.4).

Študije na živalih niso pokazale neželenih učinkov na plodnost pri samcih ali samicah (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Myalepta ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev zaradi utrujenosti in omotice.

Povzetek varnostnega profila

Med kliničnimi študijami je metreleptin prejelo skupno 148 bolnikov z generalizirano in parcialno LD.

Podatki o varnosti in učinkovitosti so bili analizirani v podskupini bolnikov s parcialno LD z naslednjimi značilnostmi: starostjo 12 let ali več in ravnmi leptina < 12 ng/ml, TG ≥ 5,65 mmol/l in/ali HbA1c ≥ 8 %.

Neželeni učinki, poročani pri bolnikih z generalizirano LD in to podskupino s parcialno LD, so našteti v tabeli 7. Poleg tega so predstavljeni tudi neželeni učinki iz virov po začetku trženja zdravila.

Najpogostejša neželena učinka, ki sta se pojavila v kliničnih študijah, sta bila hipoglikemija (14 %) in izguba telesne mase (17 %).

Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki so razvrščeni v Preglednica 7 glede na organske sisteme MedDRA in absolutno pogostost. Pogostosti so opredeljene kot zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Zaradi števila bolnikov z generalizirano ali parcialno LD, ki so se zdravili v kliničnih študijah, ni mogoče z gotovostjo zaznati dogodkov, ki se pojavljajo s pogostostjo < 1 %.

Preglednica 7 Neželeni učinki, poročani pri zdravljenju z zdravilom Myalepta pri > 1 bolniku med kliničnimi študijami z bolniki z generalizirano LD in podskupino bolnikov s parcialno LD, in iz izkušenj po začetku trženja zdravila

*Globalne izkušnje po začetku trženja zdravila Opis izbranih neželenih učinkov

Akutni pankreatitis zaradi prekinitve jemanja metreleptina

V kliničnih študijah se je pri 6 bolnikih (4 z generalizirano LD in 2 s parcialno LD) pojavil pankreatitis zaradi zdravljenja. Vsi bolniki so imeli anamnezo pankreatitisa in hipertrigliceridemijo. Obstaja možnost, da sta pri 2 bolnikih za pojav pankreatitisa bila odgovorna nenadna prekinitev in/ali nepravilno odmerjanje metreleptina. Mehanizem za pankreatitis pri teh bolnikih je domnevno povratek hipertrigliceridemije in posledično povečano tveganje za pankreatitis ob prekinitvi učinkovite terapije za hipertrigliceridemijo.

Hipoglikemija

Metreleptin lahko zmanjša odpornost na insulin pri diabetikih, kar lahko pri bolnikih z LD in sočasno sladkorno boleznijo vodi do hipoglikemije. Hipoglikemija, ki se smatra kot povezana z zdravljenjem z metreleptinom, se je pojavila pri 14,2 % bolnikov v študiji. Vsi pojavi hipoglikemije pri bolnikih z generalizirano LD in v podskupini bolnikov s parcialno LD so bili blage narave in brez vzorca nastanka ali kliničnih posledic. Večino dogodkov je bilo mogoče obvladati z zaužitjem hrane, le v relativno malo primerih je prišlo do sprememb pri odmerjanju antidiabetikov.

T-celični limfom

V kliničnih študijah so bili poročani trije primeri pojava T-celičnega limfoma med uporabo metreleptina. Vsi trije bolniki so imeli generalizirano LD. Dva od teh bolnikov sta med prejemanjem zdravila dobila diagnozo perifernega T-celičnega limfoma. Oba bolnika sta pred začetkom zdravljenja že imela imunsko pomanjkljivost in hude hematološke motnje, vključno s hudimi motnjami kostnega mozga. Pri pediatričnem bolniku, ki je prejemal zdravilo, vendar pred začetkom zdravljenja ni imel hematoloških motenj, je bil poročan ločen primer anaplastičnega velikoceličnega limfoma.

Imunogenost

V kliničnih študijah (študiji NIH 991265/20010769 in FHA101) je incidenca ADA pri bolnikih z generalizirano in parcialno LD, za katere so bili na voljo podatki, znašala 88 % (65 od 74 bolnikov). Zaviralna aktivnost reakcije med metreleptinom in receptorjem za rekombinantni leptin je bila ugotovljena in vitro v krvi večine bolnikov iz razširjenega nabora (98 od 102 bolnikov ali 96 %), vendar vpliva na učinkovitost metreleptina ni bilo mogoče jasno določiti.

Pri 5 bolnikih z generalizirano LD so se pojavile resne in/ali hude okužbe, ki so bile časovno povezane z > 80 % zaviralno aktivnostjo proti metreleptinu. Ti dogodki so vključevali 1 epizodo resnega in hudega vnetja slepiča pri 1 bolniku, 2 epizodi resne in hude pljučnice, eno epizodo resne in hude sepse in ne-resnega hudega gingivitisa pri 1 bolniku, 6 dogodkov resne in hude sepse ali bakteremije ter

1 dogodek ne-resnega hudega vnetja ušesa pri 1 bolniku. Eno resno in hudo vnetje slepiča je bilo časovno povezano z aktivnostjo blokiranja metreleptina pri bolniku s parcialno LD, ki pa ni bil v podskupini bolnikov s parcialno LD.

Čeprav je časovno povezano, na podlagi trenutno razpoložljivega dokaznega gradiva ni mogoče nedvoumno potrditi ali zavrniti neposredne povezave z zdravljenjem z metrelepinom. Bolniki z LD, ki so imeli zaviralno aktivnost proti metreleptinu in hkratne okužbe, so se odzvali na standardno zdravljenje (glejte poglavje 4.4).

Reakcije na mestu injiciranja

Reakcije na mestu injiciranja so bile poročane pri 3,4 % bolnikov, pri katerih so LD zdravili z metreleptinom. Vsi dogodki, poročani v kliničnih študijah pri bolnikih z LD, so bili blagi ali zmerni, in v nobenem primeru zdravljenja ni bilo treba prekiniti. Večina dogodkov se je pojavila v prvih

1−2 mesecih po začetku zdravljenja. Pediatrična populacija

V dveh zaključenih kliničnih študijah (NIH 991265/20010769 in FHA101) je sodelovalo

52 pediatričnih bolnikov (4 v podskupini bolnikov s parcialno LD in 48 z generalizirano LD), ki so bili izpostavljeni metreleptinu. Za otroke, mlajše od 2 let z generaliziranim LD, in mlajše od 12 let s parcialnim LD, je na voljo le malo kliničnih podatkov.

Na splošno sta varnost in toleranca za metreleptin pri otrocih in odraslih podobni.

Pri bolnikih z generalizirano LD je bila pogostost pojava neželenih učinkov podobna ne glede na starost. Resna neželena učinka sta bila poročana pri 2 bolnikih in sicer poslabšanje hipertenzije in anaplastični velikocelični limfom.

Pri bolnikih s parcialno LD je zaradi majhne velikosti vzorca ocena po starostnih skupinah omejena. Pri pediatričnih bolnikih v podskupini bolnikov s parcialno LD o neželenih učinkih niso poročali.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

V enem primeru po prihodu zdravila na trg je bil dojenček 8 mesecev izpostavljen 10-kratnemu prevelikemu odmerku metreleptina. V tem primeru je zaradi dolgotrajnega prevelikega odmerjanja prišlo do hude anoreksije, posledica česar so bili pomanjkanje vitaminov in cinka, slabokrvnost zaradi pomanjkanja železa, podhranjenost z vidika kalorij iz beljakovin ter slabo pridobivanje telesne mase. Stanje se je po podpornem zdravljenju in prilagoditvi odmerka popravilo.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnike pozorno spremljati glede znakov ali simptomov neželenih učinkov ter uvesti podporno zdravljenje.